BRPI0812250B1 - Composição farmacêutica de liberação lenta de uma triptorelina agonista de lhrh feita de micropartículas e uso da mesma - Google Patents

Composição farmacêutica de liberação lenta de uma triptorelina agonista de lhrh feita de micropartículas e uso da mesma Download PDF

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Catherine Curdy
Marie-Anne Bardet
Hervé Porchet
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Abstract

composição farmacêutica de liberação lenta feita de micropartículas a presente invenção refere-se a composição farmacêutica feita de micropartículas para a liberação lenta de uma substância ativa pelo menos durante um período cobrindo o 6º mês após a injeção da referida composição, compreendendo a referida composição um grupo de micropartículas feitas de um copolímero do tipo plga que incorpora uma substância ativa na forma de um sal de peptídeo insolúvel em água; compreendendo o referido copolímero ainda pelo menos 75% de ácido lático e uma viscosidade inerente entre o, 1 e 0,9 dl/g, conforme determinado em clorofórmio a 25ºc e em uma concentração de polímero de 0,5 dl/g; tendo ainda as referidas micropartículas uma distribuição de tamanho definida como a seguir: - d (v,0,1) situa-se entre 10 e 30 micrômetros, - d (v,0,5) situa-se entre 10 e 70 micrômetros, - d (v,0,9) situa-se entre 50 e 11 o micrômetros.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO LENTA DE UMA TRIPTORELINA AGONISTA DE LHRH FEITA DE MICROPARTÍCULAS E USO DA MESMA.
Campo da Invenção [0001] A invenção refere-se a composições farmacêuticas feitas de micropartículas que são usadas para a liberação lenta de uma substância ativa.
[0002] Refere-se precisamente a tais composições que compreendem um copolímero de ácido lático e glicólico (PLGA) incorporando, como substância ativa, um sal de peptídeo insolúvel em água.
Estado da Técnica [0003] As composições conforme definidas acima estão reveladas na patente suíça CH 679 207 A5.
Definições [0004] No presente texto, o termo micropartícula deve ser entendido como um objeto sólido de qualquer forma, por exemplo, microesfera ou microgrânulo, tendo um diâmetro médio menor do que 250 micrômetros.
[0005] A expressão D (v, 0,5), também mencionada como diâmetro médio significa que 50% das micropartículas têm um diâmetro menor do que o valor indicado.
[0006] Consequentemente, se D (v,0,5) = 55 micrômetros, 50% das micropartículas têm um diâmetro menor do que 55 micrômetros.
[0007] Do mesmo modo, D (V,0,1) significa que 10% das micropartículas têm um diâmetro menor do que o valor indicado e D (v,0,9) significa que 90% das micropartículas têm um diâmetro menor do que o valor indicado.
[0008] Todos os valores acima são determinados por difração a
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2/11 laser.
[0009] O termo microgrânulo refere-se a um objeto que é o resultado de uma operação de moagem em um produto alongado tal como um extrudado.
[00010] O termo PLGA XX/XY refere-se a um poli(D,L lactídeo-coglicolídeo), onde XX representa o teor de latídeo, e YY representa o teor de glicolídeo, sendo a relação lactídeo/glicolídeo expressa em percentagem molar.
[00011] O termo mês refere-se a 28 dias.
Descrição Geral da Invenção [00012] O objetivo da invenção é oferecer vários aperfeiçoamentos em relação ao estado da técnica.
[00013] Um dos aperfeiçoamentos é fornecer uma liberação lenta contínua e eficiente da substância ativa pelo menos por um período cobrindo o 6o mês após a injeção da composição.
[00014] Para este efeito a invenção refere-se a uma composição farmacêutica feita de micropartículas para a liberação lenta de uma substância ativa pelo menos durante um período cobrindo o 6o mês após a injeção da referida composição, compreendendo a referida composição um grupo de micropartículas feitas de um copolímero do tipo PLGA que incorpora uma substância ativa na forma de um sal de peptídeo insolúvel em água; o referido copolímero compreendendo ainda pelo menos 75% de ácido lático e uma viscosidade inerente entre 0,1 e 0,9 dl/g, conforme determinado em clorofórmio a 25°C e em uma concentração de polímero de 0,5 g/dl; tendo as referidas micropartículas ainda uma distribuição de tamanho definida como a seguir:
- D (v,0,1) situa-se entre 10 e 30 micrômetros,
- D (v,0,5) situa-se entre 30 e 70 micrômetros,
- D (v,0,9) situa-se entre 50 e 110 micrômetros.
[00015] Em uma primeira modalidade, a composição consiste em um
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3/11 único grupo de micropartículas. Naquele caso, o teor de lactídeo do PLGA é de pelo menos 85% e a viscosidade inerente situa-se entre 0,1 e 0,4 dl/g.
[00016] Uma liberação durante pelo menos 6 meses pode ser obtida com a composição desta primeira modalidade.
[00017] As micropartículas podem ser microesferas ou microgrânulos.
[00018] Em uma segunda modalidade, a composição compreende um grupo de micropartículas em que o teor de lactídeo do PLGA é de pelo menos 85% e a viscosidade inerente situa-se preferencialmente entre 0,5 e 0,9 dl/g e mais preferencialmente entre 0,63 e 0,67 dl/g.
[00019] As micropartículas podem ser microesferas ou microgrânulos.
[00020] O grupo de micropartículas definido na segunda modalidade pode ser usado para propiciar uma liberação lenta e significativa durante pelo menos um período começando no 4o mês após a injeção da composição até e incluindo o 6o mês.
[00021] Em uma terceira modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda um outro grupo de micropartículas feitas de um copolímero do tipo PLGA tendo um teor de lactídeo entre 70% e 80% que incorpora a referida substância ativa.
[00022] Ambos os grupos de micropartículas podem estar presentes em uma razão de doses (expressa em teor de peptídeo) próxima de 50:50.
[00023] A viscosidade inerente de cada grupo situa-se entre 0,5 e 0,9 dl/g.
[00024] Preferencialmente, a viscosidade inerente do outro grupo situa-se entre 0,60 e 0,70 dl/g e em particular 0,65 dl/g e a viscosidade inerente do primeiro grupo é a mesma que aquela definida na segunda modalidade.
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4/11 [00025] As micropartículas do outro grupo podem ser microgrânulos ou microesferas.
[00026] Vantajosamente, ambos os grupos de micropartículas são microgrânulos.
[00027] Um grupo de micropartículas é vantajosamente obtido misturando-se, em um processo livre de solvente, tal PLGA com o sal de peptídeo insolúvel em água.
[00028] Quando estão presentes dois grupos, um grupo pode ser usado para propiciar uma liberação lenta e significativa do sal de peptídeo insolúvel em água durante pelo menos os três primeiros meses após a injeção da composição, enquanto o outro grupo é usado para a liberação a partir do 4o mês.
[00029] Em uma modalidade preferida, a substância ativa é uma triptorelina agonista de LHRH (usada como sal insolúvel em água tal como sal de pamoato da mesma) que pode ser eficientemente usada no tratamento de câncer da próstata.
[00030] A triptorelina agonista de LHRH é liberada em uma quantidade imediata importante dentre horas seguida de injeção e em seguida apresenta uma liberação constante e significativa por um longo período de pelo menos 168 dias, ou seja, 6 meses.
Descrição Detalhada da Invenção [00031] A invenção é discutida abaixo de uma maneira mais detalhada com exemplos, o primeiro sendo ilustrado pela seguinte figura:
a Figura 1 mostra níveis séricos de triptorelina, agonista de LHRH, obtidos com a composição farmacêutica biodegradável do exemplo 1, a Figura 2 mostra níveis séricos de triptorelina, agonista de LHRH, obtidos com a composição farmacêutica biodegradável do exemplo 3,
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5/11 a Figura 3 mostra níveis séricos de triptorelina, agonista de LHRH, obtidos com a composição farmacêutica biodegradável do exemplo 4.
[00032] Nos exemplos seguintes, a viscosidade é expressa em dl/g e é determinada em uma concentração de polímero de 0,5 g/dl. Exemplo 1 [00033] Uma formulação de microgrânulos de pamoato de triptorelina é preparada com o seguinte processo.
[00034] Aproximadamente 12% (p/p) de pamoato de triptorelina são misturados com aproximadamente 88% (p/p) de PLGA 75/25 tendo uma viscosidade de 0,65 dl/g, à temperatura ambiente. A mistura especificada é devidamente homogeneizada, submetida à compressão progressiva e simultaneamente a um aquecimento progressivo, antes da extrusão. O extrudado é cortado em peletes e moído em uma temperatura de cerca de -100°C. Os microgrânulos obtidos após moagem são peneirados abaixo de 180 micrômetros. Sua distribuição é definida como a seguir:
D (v,0,1) = 23 micrômetros
D (v,0,5) = 55 micrômetros
D (v,0,9) = 99 micrômetros [00035] Uma formulação de microesferas de pamoato de triptorelina e PLGA 85/15 tendo uma viscosidade inerente de 0,68 dl/g é preparada como a seguir:
[00036] a fase aquosa é preparada misturando-se, sob agitação magnética, em uma temperatura de 40°C, 240 g de álcool polivinílico e 11760 g de água purificada. Em paralelo, a fase orgânica é preparada através de dissolução total de 12 g de polímero poli (D,L lactídeo-coglicolídeo) (PLGA) 85/15 em 45 g de acetato de etila sob agitação magnética.
[00037] 3000 mg de pamoato de triptorelina são suspensos em 30 g
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6/11 de acetato de etila e postos sob agitação magnética. Esta solução é incorporada à fase orgânica previamente preparada. A fase orgânica é então introduzida em uma câmara de homogeneização com a referida fase aquosa. Ambas as fases são misturadas a fim de obter uma emulsão e a extração do solvente da fase orgânica e para isolar uma suspensão de microesferas.
[00038] Finalmente, a formulação de microesferas é recuperada por filtração e seca por liofilização.
[00039] As microesferas têm uma distribuição de tamanho definida como a seguir:
D (v,0,1) = 15,6 micrômetros
D (v,0,5) = 33,4 micrômetros
D (v,0,9) = 60,8 micrômetros [00040] A formulação de microesferas e a formulação de microgrânulos são misturadas em um frasco com a finalidade de ter uma razão de doses de 50:50 de cada formulação. A mistura é suspensa em um meio aquoso apropriado, liofilizada e esterilizada por radiação gama. [00041] A pureza determinada na composição farmacêutica biodegradável é de 98,3% e a ruptura avaliada in vitro (em um tampão de fosfato pH 7,4) em um período de 6 horas é de 22,1 %.
[00042] Neste exemplo, a formulação farmacêutica obtida é testada in vivo e o modelo animal é o rato. A formulação conforme descrito acima é suspensa em água para injeção e é administrada em uma dose de concentração de 18 mg/kg a 6 ratos.
[00043] A triptorelina agonista de LHRH da referida composição farmacêutica biodegradável é liberada em uma quantidade imediata importante dentro de horas em seguida a injeção e então apresenta uma liberação constante e significativa por um longo período de tempo de pelo menos 168 dias, ou seja, 6 meses.
Exemplo 2
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7/11 [00044] Uma formulação de microesferas de pamoato de triptorelina é preparada conforme descrito no exemplo 1.
[00045] Uma formulação de microesferas de pamoato de triptorelina é preparada conforme descrito no exemplo 1 com PLGA 90/10 e uma viscosidade inerente de 0,7 dl/g. As microesferas têm uma distribuição de tamanho definida como a seguir:
D (v,0,1) = 17,6 micrômetros
D (v,0,5) = 39,9 micrômetros
D (v,0,9) = 84,2 micrômetros [00046] A formulação de microesferas e a formulação de microgrânulos são misturadas em um frasco com a finalidade de se ter uma razão de doses de 50:50 de cada formulação. A mistura é suspensa em um meio aquoso apropriado, liofilizada e esterilizada por radiação gama.
[00047] A pureza determinada na composição farmacêutica biodegradável é de 98,3% e a ruptura avaliada in vitro (em um tampão de fosfato pH 7,4) em um período de 6 horas é de 19,4 %.
[00048] A triptorelina agonista de LHRH da referida composição farmacêutica biodegradável é liberada em uma quantidade imediata importante dentro de horas seguido à injeção e em seguida apresenta uma liberação constante e significativa por um longo período de tempo de pelo menos 168 dias, ou seja, 6 meses.
Exemplo 3 [00049] Uma formulação de microgrânulos de pamoato de triptorelina é preparada conforme descrito no exemplo 1.
[00050] Uma outra formulação de microgrânulos é preparada conforme descrito no exemplo 1 com PLGA 85/15 tendo uma viscosidade inerente de 0,66 dl/g.
[00051] Aproximadamente 20% (p/p) de pamoato de triptorelina são misturados com aproximadamente 80% (p/p) de PLGA 85/15 à
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8/11 temperatura ambiente. A mistura especificada é devidamente homogeneizada, submetida à compressão progressiva e simultaneamente a um aquecimento progressivo, antes da extrusão. O extrudado é cortado em peletes e moído em uma temperatura de cerca de -100°C. Os microgrânulos obtidos após moagem são peneirados abaixo de 180 micrômetros. Sua distribuição é definida como a seguir:
D (v,0,1) = 20,5 micrômetros
D (v,0,5) = 51,7 micrômetros
D (v,0,9) = 98,9 micrômetros [00052] As 2 formulações de microgrânulos são misturadas em um frasco com a finalidade de se ter uma razão de doses 50:50 de cada formulação. A mistura é suspensa em um meio aquoso apropriado, liofilizada e esterilizada por radiação gama.
[00053] A pureza determinada na composição farmacêutica biodegradável é de 98,8% e a ruptura avaliada in vitro (em um tampão de fosfato pH 7,4) em um período de 6 horas é de 45,0 %.
[00054] Neste exemplo, a formulação farmacêutica obtida é testada in vivo e o modelo animal é o rato. A formulação conforme descrito acima é suspensa em água para injeção e é administrada em uma dose de concentração de 18 mg/kg a 6 ratos.
[00055] A triptorelina agonista de LHRH da referida composição farmacêutica biodegradável é liberada em uma quantidade imediata importante dentro de horas seguida à injeção e em seguida apresenta uma liberação constante e significativa por um longo período de tempo de pelo menos 168 dias, ou seja, 6 meses (ver Fig. 2).
Exemplo 4 [00056] Uma formulação de microesferas de pamoato de triptorelina e PLG 95/5 tendo uma viscosidade inerente de 0,18 dl/g é preparada como a seguir:
[00057] A fase aquosa é preparada misturando-se, sob agitação
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9/11 magnética, em uma temperatura de 40°C, 800 g de álcool polivinílico e 40 g de água purificada. Em paralelo, a fase orgânica é preparada através de dissolução total de 80 g de PLGA 95/5 em 334 g de acetato de isopropila sob agitação magnética.
[00058] 20 g de pamoato de triptorelina são suspensos em 100 g de acetato de isopropila e postos sob agitação magnética. Esta solução é incorporada à fase orgânica previamente preparada. A fase orgânica é então introduzida em uma câmara de homogeneização com a referida fase aquosa. Ambas as fases são misturadas a fim de obter uma emulsão e a extração do solvente da fase orgânica e para isolar uma suspensão de microesferas.
[00059] Finalmente, a formulação de microesferas é recuperada por filtração e seca por liofilização.
[00060] As microesferas têm uma distribuição de tamanho definida como a seguir:
D (v,0,1) = 17,8 micrômetros
D (v,0,5) = 37,1 micrômetros
D (v,0,9) = 74,8 micrômetros [00061] Esta formulação é suspensa em um meio aquoso apropriado, lioflizada e esterilizada por irradiação gama.
[00062] A pureza determinada na composição farmacêutica biodegradável é de 99,2% e a ruptura avaliada in vitro (em um tampão de fosfato pH 7,4) em um período de 6 horas é de 10,9 %.
[00063] Neste exemplo, a formulação farmacêutica obtida é testada in vivo e o modelo animal é o rato. A formulação conforme descrito acima é suspensa em água para injeção e é administrada em uma dose de concentração de 18 mg/kg a 6 ratos.
[00064] A triptorelina agonista de LHRH da referida composição farmacêutica biodegradável é liberada em uma quantidade imediata importante dentro de horas seguida à injeção e 3m seguida apresenta
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10/11 uma liberação constante e significativa por um longo período de tempo de pelo menos 168 dias, ou seja, 6 meses (ver Fig. 3).
Exemplo 5 [00065] Com a finalidade de aumentar a aceitação e conveniência dos pacientes os inventores desenvolveram também uma formulação conforme definida no exemplo 3 anterior que permite uma injeção a cada 6 meses (24 semanas). O estudo discutido neste exemplo investigou a eficácia e segurança desta formulação após 2 injeções intramusculares consecutivas de 22,5 mg de pamoato de triptorelina em 120 pacientes com câncer de próstata avançado. Avaliações de testosterona a cada quatro semanas foram realizadas em um período de 48 semanas.
[00066] As concentrações séricas de testosterona caíram para níveis de castrado (<1,735 nmols/l) em 97,5% dos pacientes no D29, e 93% dos pacientes mantiveram castração da semana 8 a 48. Cinco de 8 pacientes que escaparam da castração tiveram apenas um aumento isolado de testosterona sem elevação do PSA (Prostate Specific Antigen - Antígeno Específico da Próstata), indicando manutenção da eficácia. Apenas um desses aumentos isolados foi um fenômeno agudo-sobrecrônico após a segunda injeção.
[00067] As diminuições relativas médias do PSA a partir da linha base foram de 96,9% na Semana 24, e de 96,4% na Semana 48, quando 80,9% dos pacientes tinham um PSA normal.
[00068] O tipo e incidência de EAs (Efeitos Adversos) foram comparáveis com aqueles observados com as formulações de triptorelina registradas. Como com os outros agonistas de GnRH, os EAs mais freqüentes relacionados com fármacos foram fluxos de calor (71,7% dos pacientes). O fármaco de estudo foi muito bem tolerado localmente.
[00069] O estudo discutido acima mostra que a formulação de
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11/11 triptorelina de 6 meses é eficaz e segura na indução da castração química em pacientes com câncer de próstata avançado. Esta nova formulação conveniente requer apenas 1 injeção a cada 24 semanas, e mostra eficácia e segurança comparáveis com as formulações de 1 e 3 meses comercializadas.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica feita de micropartículas para a liberação lenta de uma triptorelina agonista de LHRH, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de um primeiro grupo de micropartículas e um segundo grupo de micropartículas, em que
    a) as micropartículas do referido primeiro grupo são feitas de um copolímero do tipo PLGA que incorpora a referida triptorelina na forma de um sal de pamoato insolúvel em água; o referido copolímero compreendendo pelo menos 85% (molar) de ácido lático e possuindo uma viscosidade inerente entre 0,5 e 0,9 dl/g, conforme determinado em clorofórmio a 25°C e em uma concentração de polímero de 0,5 dl/g;
    b) as micropartículas do referido segundo grupo são feitas de um copolímero do tipo PLGA que incorpora a referida triptorelina na forma de um sal de pamoato insolúvel em água e que compreende um quantidade de ácido lático entre 70% e 80% (molar);
    as micropartículas do referido primeiro e segundo grupo possuindo ainda uma distribuição de tamanho definida como a seguir:
    - D (v,0,1) situa-se entre 10 e 30 micrômetros,
    - D (v,0,5) situa-se entre 30 e 70 micrômetros,
    - D (v,0,9) situa-se entre 50 e 110 micrômetros, a referida composição farmacêutica liberando a triptorelina pelo menos durante um período cobrindo o 6o mês após a injeção da referida composição.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido copolímero no primeiro grupo compreende pelo menos 85% (molar) de ácido lático e possui uma a viscosidade inerente entre 0,55 e 0,75 dl/g.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que as referidas micropartículas do referido primeiro grupo, ou do referido segundo grupo, ou de ambos os
    Petição 870190097712, de 30/09/2019, pág. 28/31
    2/4 grupos, são microesferas.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que as referidas micropartículas do referido primeiro grupo, ou do referido segundo grupo, ou de ambos os grupos, são microgrânulos.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a viscosidade inerente do copolímero no referido segundo grupo é entre 0,5 e 0,9 dl/g.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a viscosidade inerente do copolímero no referido segundo grupo entre 0,60 e 0,70 dl/g.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que ambos os grupos de micropartículas situam-se em uma razão de doses, expressa em teor de peptídeo, de 50:50.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que pelo menos um grupo de micropartículas é obtido misturando-se, em um processo livre de solvente, o referido PLGA com o referido sal de peptídeo insolúvel em água.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 1 para a liberação lenta do agonista LHRH triptorelina, caracterizada pelo fato de que
    a) as micropartículas da referida primeira formulação são microesferas feitas de um copolímero do tipo PLGA que incorpora o referido agonista LHRH na forma de um sal de pamoato; o referido copolímero compreendendo 85% (molar) de ácido lático e possuindo uma viscosidade inerente entre 0,55 e 0,75 dl/g, conforme determinado em clorofórmio a 25°C e em uma concentração de polímero de 0,5 dl/g;
    b) as micropartículas da referida segunda formulação são
    Petição 870190097712, de 30/09/2019, pág. 29/31
    3/4 microgrânulos feitos de um copolímero do tipo PLGA que incorpora o referido agonista LHRH na forma de um sal de pamoato, o referido copolímero compreendendo 75 % (molar) de ácido lático.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 1 para a liberação lenta do agonista LHRH triptorelina, caracterizada pelo fato de que
    a) as micropartículas do referido primeiro grupo são feitas de um copolímero do tipo PLGA que incorpora o referido agonista LHRH na forma de um sal de pamoato; o referido copolímero compreendendo 90% (molar) de ácido lático e possuindo uma viscosidade inerente entre 0,55 e 0,75 dl/g, conforme determinado em clorofórmio a 25°C e em uma concentração de polímero de 0,5 dl/g;
    b) as micropartículas do referido segundo grupo são microgrânulos feitos de um copolímero do tipo PLGA que incorpora o referido agonista LHRH na forma de um sal de pamoato, o referido copolímero compreendendo 75 % (molar) de ácido lático.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 1 para a liberação lenta do agonista LHRH triptorelina, caracterizada pelo fato de que
    a) as micropartículas do referido primeiro grupo são feitas de um copolímero do tipo PLGA que incorpora o referido agonista LHRH na forma de um sal de pamoato; o referido copolímero compreendendo 85% (molar) de ácido lático e possuindo uma viscosidade inerente entre 0,55 e 0,75 dl/g, conforme determinado em clorofórmio a 25°C e em uma concentração de polímero de 0,5 dl/g;
    b) as micropartículas do referido segundo grupo são microgrânulos feitos de um copolímero do tipo PLGA que incorpora o referido agonista LHRH na forma de um sal de pamoato, o referido copolímero compreendendo 75 % (molar) de ácido lático.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma
    Petição 870190097712, de 30/09/2019, pág. 30/31
    4/4 das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de próstata, em que a referida composição adequada para administração uma vez a cada 6 meses.
  13. 13. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um fármaco no tratamento de câncer de próstata, em que a referida composição adequada para administração uma vez a cada 6 meses.
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