ES2337419T3 - Implantes subcutaneos que liberan un principio activo durante un periodo de tiempo prolongado. - Google Patents
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Abstract
Implantes subcutáneos obtenidos mediante extrusión, que contienen: (1) micropartículas que contienen un ingrediente activo dispersado en una matriz de PLGA, encontrándose la totalidad de dichas micropartículas (1) dispersadas en una matriz de PLGA (3) que presenta una temperatura de transición vítrea inferior a la del PLGA contenido en (1).
Description
Implantes subcutáneos que liberan un principio
activo durante un periodo de tiempo prolongado.
La presente invención se refiere a:
- \ding{226}
- Implantes para la administración subcutánea obtenidos mediante extrusión, que contienen micropartículas que comprenden un ingrediente activo dispersado en PLGA, y micropartículas que consisten del mismo o de otro ingrediente activo, preferentemente de la misma categoría terapéutica que el contenido en las micropartículas de PLGA, encontrándose la totalidad de dichas partículas dispersadas en una matriz de PLGA, presentando una temperatura de transición vítrea inferior a la del PLGA contenido en las micropartículas anteriormente indicadas;
- \ding{226}
- el procedimiento correspondiente para la preparación de dichos implantes.
La ventaja de utilizar implantes que contienen
fármacos de liberación controlada es bien conocida en el estado de
la técnica. Muchos ingredientes activos resultan rápidamente
metabolizados y eliminados por el organismo humano o de mamífero,
resultando necesaria, por lo tanto, la administración frecuente del
fármaco con el fin de mantener una concentración terapéutica
adecuada.
Un ejemplo de implantes de liberación controlada
se encuentra representado por los implantes subcutáneos.
Entre los numerosos implantes ya conocidos, los
implantes subcutáneos descritos en la patente WO nº 00/33809
representan una mejora neta en comparación con los implantes
subcutáneos anteriores que contienen como principio activo un
polipéptido dispersado en una matriz de ácido
poliláctico-glicólico en el aspecto de que son
capaces de liberar el principio activo anteriormente indicado en 6
meses. Los implantes subcutáneos descritos en dicha patente
anterior difieren también en que presentan un perfil de liberación
esencialmente trifásico y no bifásico: liberación por difusión
pura, liberación por hinchado controlado por difusión y liberación
por degradación del polímero.
Por lo tanto, esta progresión permite la
prolongación de los tiempos de liberación. De hecho, al introducir
estos implantes en un medio acuoso, el agua se difunde a través de
la matriz polimérica, alcanzando las partículas peptídicas más
próximas a la superficie, y posteriormente a las zonas internas del
implante.
El implante sigue sin resultar sustancialmente
modificado durante aproximadamente 6 semanas, y durante este periodo
libera aproximadamente 30% del péptido.
La duración de esta etapa de difusión pura se
encuentra determinada esencialmente por el nivel de heterogeneidad
de las dimensiones del péptido, y la tasa se encuentra determinada
esencialmente por el contenido de partículas en la matriz de
PLGA.
Debido a que el principio activo presenta una
diversidad de dimensiones, queda una cantidad suficiente de péptido
tras la primera etapa de disolución y puede liberarse en las etapas
sucesivas mencionadas, es decir las etapas de liberación por
difusión e hinchado, o de liberación por desintegración del
polímero.
Dichos implantes, aunque representan una ventaja
considerable, adolecen de la desventaja siguiente.
Debido a que se caracterizan porque presentan un
perfil de tres liberaciones, sucede que, tras la primera etapa de
liberación de fármaco y antes de que se inicie la segunda etapa de
liberación, se observa un tiempo de retardo que dura en algunos
casos muchos días, durante el cual el fármaco es liberado a nivel
reducido o no es liberado en absoluto.
En algunos casos y para algunos protocolos
terapéuticos, esta interrupción de la liberación de fármaco debe
evitarse y puede resultar necesario un perfil de liberación más
lineal.
Por lo tanto, se percibe la necesidad de superar
dicha desventaja.
Ahora, el presente solicitante ha encontrado
implantes subcutáneos que resuelven los problemas anteriormente
indicados.
Dichos implantes para la administración
subcutánea, que se obtuvieron mediante extrusión, contenían
micropartículas que comprendían ingredientes activos dispersados en
PLGA y micropartículas consistentes del mismo ingrediente activo,
encontrándose la totalidad de dichas micropartículas dispersadas en
una matriz de PLGA, presentando una temperatura de transición
vítrea inferior a la del PLGA contenido en las micropartículas
anteriormente indicadas.
Un objetivo adicional de la presente invención
se refiere a implantes subcutáneos que contienen las micropartículas
de PLGA anteriormente indicadas en las que se dispersa el principio
activo y opcionalmente micropartículas que consisten de un
ingrediente activo diferente, de la misma categoría terapéutica que
el contenido en las partículas de PLGA.
De hecho, el solicitante ha encontrado que,
mediante la utilización de dichos implantes subcutáneos, que son un
objetivo adicional de la presente invención, la cantidad de fármaco
liberado a partir de las micropartículas de PLGA es muy similar a
la liberada por un implante subcutáneo convencional que contiene dos
veces el peso del mismo ingrediente activo.
Además, con los implantes subcutáneos de la
invención resulta posible proteger la cantidad de agente activo que
se liberará al final del procedimiento de disolución. Durante la
etapa inicial de la liberación, se libera principalmente el
ingrediente activo que se encuentra dispersado en el PLGA que forma
la matriz del implante, mientras que el ingrediente activo
contenido en las partículas de PLGA se encuentra más protegido
frente al agua y a la acidez del PLGA exterior y se libera más
tarde.
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La figura 1 representa una vista esquemática de
una sección a lo largo del eje I-I de los implantes
subcutáneos según la presente invención.
La figura 2 muestra el perfil de liberación de
ingrediente activo (% de la cantidad total liberada en la ordenada
frente al tiempo en las abscisas de los implantes subcutáneos 2.1 y
2.2 preparados tal como se ha descrito en el Ejemplo 2).
La figura 3 muestra el perfil de liberación de
péptido total (% de la cantidad liberada en la ordenada frente al
tiempo en las abscisas de los implantes subcutáneos), la liberación
de avorelina y de leuprorelina del implante subcutáneo 2.3 preparado
tal como se ha descrito en el Ejemplo 2.
La figura 4 muestra la liberación de avorelina
(% de la cantidad total liberada en la ordenada frente al tiempo en
las abscisas de los implantes subcutáneos del implante subcutáneo
convencional 2.1 en comparación con la liberación de avorelina del
implante subcutáneo 2.3 de la invención tal como se preparó en el
Ejemplo 2).
La figura 5 muestra la liberación de acetato de
medroxi progesterona (MPA) (% de la cantidad liberada en la ordenada
frente al tiempo en las abscisas de los implantes subcutáneos) a
partir del implante subcutáneo convencional 3.1 y del implante
subcutáneo 3.3 de la invención.
La figura 6 muestra el perfil de liberación de
acetato de medroxi progesterona (MPA) (% de la cantidad total
liberada en la ordenada frente al tiempo en las abscisas de los
implantes subcutáneos) del implante subcutáneo convencional 3.1 y
del implante subcutáneo 3.4 de la invención.
La fig. 7 muestra el perfil de liberación de
citrato de fentanilo (% de la cantidad de fármaco liberada en la
ordenada frente al tiempo en las abscisas) a partir de los implantes
convencionales 4.1 y de los implantes subcutáneos 4.2.
La fig. 8 muestra la liberación de citrato de
fentanilo (% de la cantidad de fármaco liberada en la ordenada
frente al tiempo en las abscisas) a partir del único implante de la
invención 4.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, en los implantes subcutáneos de
la invención, las micropartículas que contienen el ingrediente
activo dispersado en PLGA se obtienen mediante un procedimiento que
comprende las etapas siguientes:
- a)
- mezclado en seco de PLGA con el ingrediente activo, o (a'), granulado en seco de la mezcla de PLGA e ingrediente activo,
- b)
- opcionalmente, secado de la mezcla granulada húmeda obtenida en la etapa (a'), con el fin de obtener un residuo que contenga un contenido líquido mínimo de entre 0,1% y 3%,
- c)
- extrusionado de la mezcla procedente de la etapa (b) o de la mezcla seca procedente de la etapa (a),
- d)
- molido y tamizado del producto extrusionado procedente de la etapa c), obteniendo de esta manera micropartículas que presentan un tamaño, determinado mediante tamizado, inferior a 500 \mum, más preferentemente comprendido dentro de la fracción [50; 250 \mum].
\vskip1.000000\baselineskip
El solvente opcionalmente utilizado en la etapa
(a') es, por ejemplo, etanol o agua.
Los implantes subcutáneos de la presente
invención preferentemente contienen un ingrediente activo
seleccionado de entre el grupo que consiste de: un péptido, un
principio activo capaz de incrementar la densidad ósea, un principio
activo analgésico-narcótico, una hormona esteroidea
destinada a tratamientos hormonales durante la menopausia y a la
anticoncepción.
Más preferentemente, dicho péptido se selecciona
de entre: avorelina, triptorelina, goserelina y leuprorelina.
El ingrediente activo capaz de incrementar la
densidad ósea preferentemente se selecciona de entre: ácidos
bisfosfónicos farmacéuticamente aceptables y las sales de los
mismos, vitamina D o análogos de la misma y hormonas sexuales.
De entre dichos ácidos bisfosfónicos y las sales
farmacéuticamente aceptables relacionadas de los mismos, los
presentes inventores mencionan, por ejemplo, los compuestos que
presentan la fórmula general (I):
en la que M_{1}, M_{2}, M_{3}
y M_{4} son cationes monovalentes y/o H, en los que dichos
cationes monovalentes se seleccionan de entre metales alcalinos o
cationes de aminas alifáticos o cicloalifáticas, y todavía más
preferentemente dichos cationes son Na^{+}, se mencionan, por
ejemplo, aquellos en los que R_{1} y R_{2} presentan los
significados proporcionados en la Tabla 1, a
continuación:
Resultan particularmente preferentes: etidronato
sódico, alendronato sódico y pamidronato sódico.
Preferentemente, las hormonas sexuales se
seleccionan de entre el grupo de los estrógenos y las progestinas,
y de entre éstas últimas más preferentemente se utilizan las
progestinas androgénicas. Los estrógenos son del tipo esteroide y
se seleccionan de entre la clase que consiste de estradiol, valerato
de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona o
estrógenos de tipo no esteroideo, por ejemplo dietilestilbestrol,
p-p'-DDT y
bisfenilo-A.
Entre las progestinas masculinas resultan
preferentes aquéllas seleccionadas de entre la clase consistente de
noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel y
norgestimato.
Entre los "fármacos con actividad analgésica
narcótica" preferentes se encuentran la morfina y los morfinanos,
es decir compuestos que presentan una estructura química y
actividad similares a la de la morfina y de los agonistas de
receptor \mu, aunque también compuestos con actividad de tipo
morfínico, en otras palabras, también agonistas de receptor \mu
aunque con una estructura química diferente, tales como aquellos
pertenecientes a la clase fenilpiperidina ("The Pharmacological
basis of therapeutics" de Goodman y Gilman, novena edición,
capítulo 23, páginas 521 a 555). Como fenilpiperidinas agonistas de
receptor \mu se citan como preferentes por lo menos un principio
activo seleccionado de entre la clase que consiste de meperidina,
fentanilo y sales farmacéuticamente aceptables relativas,
congéneres de fentanilo, por ejemplo sufentanilo, alfentanilo,
lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El principio activo presente en las partículas
de la invención puede presentar dimensiones heterogéneas o puede
presentar una distribución de tamaños de partícula más
homogénea.
Preferentemente, en los implantes subcutáneos de
la invención, el ingrediente activo contenido en las partículas de
PLGA y el ingrediente activo dispersado en el PLGA que forma la
matriz del implante, muestran una distribución de tamaños
heterogénea comprendida entre 1 y 63 \mum, o entre 1 y 100
\mum.
El PLGA contenido en las micropartículas en los
implantes subcutáneos de la invención presenta preferentemente un
peso molecular medio comprendido entre 50.000 Da y 150.000 Da, y una
proporción molar de ácido láctico/ácido glicólico comprendida entre
50/50 y 75/25.
El PLGA que forma la matriz de los implantes
subcutáneos según la presente invención preferentemente presenta un
peso molecular medio comprendido entre 10.000 Da y 40.000 Da, y una
proporción molar de ácido láctico/ácido glicólico comprendida entre
50/50 y 60/40.
La figura 1 proporciona una vista esquemática de
una sección de una realización preferente del implante subcutáneo
según la presente invención, que contiene, además de partículas de
PLGA (1) en las que se encuentra dispersado un ingrediente activo
según la presente invención, también partículas del mismo
ingrediente activo (2) o de un ingrediente activo diferente (2')
del contenido en (1). En esta figura, (3) indica un PLGA que forma
un andamiaje del implante y que presenta una temperatura de
transición vítrea inferior a la utilizada para preparar (1).
Además, la presente invención se refiere a la
preparación de los implantes subcutáneos según la presente invención
mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- (A)
- mezclado en seco de los componentes siguientes: (1) las micropartículas según la presente invención, y (2) partículas que consisten únicamente del mismo ingrediente activo contenido en las partículas de (1) o en las partículas (2'), que consisten de un ingrediente activo diferente, siendo preferentemente de la misma categoría terapéutica que el contenido en (1), y (3) PLGA que presenta una temperatura de transición vítrea inferior a la del PLGA utilizado para preparar (1), o (A') granulado en húmedo en un solvente adecuado, tal como agua o un alcohol inferior, preferentemente etanol, de una mezcla que consiste de los componentes (1), (3) y opcionalmente (2) o (2'),
- (B)
- secado de la mezcla granulada húmeda procedente de la etapa (A'), y
- (C)
- extrusionado de la mezcla procedente de la etapa (A) o de la etapa (B).
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes inventores proporcionan los
ejemplos de preparación siguientes de las partículas según la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 25% p/p de avorelina (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum) y PLGA
(proporción molar UG 54/46; peso molecular medio: 51.000 Da) tal
como se describe en la patente WO nº 00/33809 y se molieron
utilizando un molino giratorio. A continuación, se tamizaron las
micropartículas para seleccionar aquéllas comprendidas dentro de la
fracción [50 \mum; 250 \mum].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Formulación
2.1
Se prepararon implantes subcutáneos que
contienen 25% p/p de avorelina (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum) y PLGA
(proporción molar HUG 50/50; peso molecular medio: 100.000 Da) tal
como se describe en la patente WO nº 00/33809.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2.2
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 39% p/p de avorelina (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum) y PLGA
(proporción molar UG de 50/50; peso molecular medio: 100.000 Da) tal
como se describe en la patente WO nº 00/3309 y se molieron
utilizando un triturador de cuchilla giratorio tal como se describe
en el Ejemplo 1. A continuación, se tamizaron las partículas con el
fin de seleccionar las partículas comprendidas en el intervalo [50;
250 \mum].
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 25% m/m avorelina mediante mezcla y extrusión de 13% m/m
de avorelina (que presentaba una distribución de tamaños de
partícula comprendida entre 1 y 63 \mum), 57% m/m de PLGA
(proporción molar UG de 50/50; peso molecular medio: 17.000 Da) y
30% m/m de partículas obtenidas tal como se ha indicado
anteriormente. En aquellos implantes (que contenían 25% m/m de
avorelina), 12% m/m procedía de las partículas y 13% m/m, de la
matriz externa.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2.3
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 26% p/p de agonista LHRH mediante la mezcla y extrusión de
14% p/p de leuprolina (que presentaba una distribución de tamaños
comprendida entre 1 y 63 \mum), 56% p/p de PLGA (proporción molar
UG de 50/50; peso molecular medio: 13.000 Da) y 30% p/p de
partículas obtenidas tal como se ha indicado anteriormente. En
aquellos implantes (que contenían 26% p/p de agonistas de LHRH), 12%
p/p (avorelina) procedía de las partículas y 14% p/p (leuprorelina),
de la matriz externa.
La cantidad de avorelina era idéntica en la
presente formulación y en las partículas incluidas en los implantes
de formulación 22. En este caso, el péptido contenido en la matriz
externa era muy similar (leuprorelina), aunque no idéntico. De esta
manera, las cantidades disueltas de leuprorelina y de avorelina
pueden estimarse separadamente en cada tiempo de muestreo durante el
ensayo de disolución in vitro. Esto permite conocer el perfil
de liberación de la avorelina a partir de las partículas sin ninguna
interferencia analítica del péptido liberado de la matriz
externa.
La figura 2 muestra los perfiles de liberación
de ingrediente activo (% de la dosis liberada frente al tiempo
posterior a la inmersión) a partir de las formulaciones 2.1 y
2.2.
El perfil de liberación obtenido con la
formulación 2.2 se encuentra más próximo a la linealidad que el
obtenido con la formulación 2.1.
La figura 3 muestra los perfiles de liberación
de los ingredientes activos (% de la cantidad total liberada frente
al tiempo posterior de la inmersión) a partir del implante
subcutáneo 2.3.
En el presente caso, se determina la manera en
que se libera cada péptido de las partículas o de la matriz.
La figura 4 muestra los perfiles de liberación
de ingrediente activo (% de la cantidad total liberada frente al
tiempo posterior a la inmersión) a partir de la formulación 2.1, y
el perfil de liberación de avorelina (% de la dosis de avorelina
liberada frente al tiempo posterior a la inmersión) a partir de los
implantes subcutáneos 2.3.
Se observó un perfil de liberación de avorelina
muy similar (% de la dosis liberada frente al tiempo) en partículas
contenidas en la formulación 2.3 y los implantes nº 2.1, aunque en
los implantes subcutáneos de la invención el contenido de dicho
ingrediente activo era la mitad del contenido en 2.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3.1
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 30% p/p de MPA (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum) y PLGA
(proporción molar UG de 75/25; peso molecular medio: 120.000 Da) tal
como se describe en la patente WO nº 00/33809.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Formulación
3.2
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 40% p/p de MPA (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum) y PLGA
(proporción molar UG de 75/25; peso molecular medio: 120.000 Da) tal
como se describe en la patente WO nº 00/33809.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3.3
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 55% p/p de MPA (que presentaba una distribución de tamaños
de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum) y PLGA (proporción
molar UG de 75/25; peso molecular medio: 120.000 Da) tal como se
describe en la patente WO nº 00/33809 (temperatura de extrusión:
120ºC) y se molieron utilizando un molino de cuchilla giratoria. A
continuación, se tamizaron las partículas con el fin de seleccionar
las partículas comprendidas en el intervalo [50; 250 \mum].
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 30% p/p de MPA mediante mezcla y extrusión (temperatura de
extrusión: 95ºC), 21% p/p de MPA (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum), 62% p/p de
PLGA (proporción molar UG de 60/40; peso molecular medio: 53.000 a)
y 17% p/p de partículas obtenidas tal como se ha indicado
anteriormente. En aquellos implantes (que contenían 30% p/p de MPA),
9% p/p procedía de las partículas y 21% p/p, de la matriz
externa.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3.4
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 25% p/p de MPA (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum) y PLGA
(proporción molar UG de 75/25; peso molecular medio: 120.000 Da) tal
como se describe en la patente WO nº 00/33809 (temperatura de
extrusión: 120ºC) y se molieron utilizando un molino de cuchilla
giratoria. A continuación, se tamizaron las partículas con el fin de
seleccionar las partículas comprendidas dentro del intervalo [50;
250 \mum].
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 40% p/p de MPA mediante mezcla y extrusión (temperatura de
extrusión: 95ºC), 13% p/p de MPA (que presentaba una distribución de
tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63 \mum), 37% p/p de
PLGA (proporción molar L/G de 60/40; peso molecular medio: 53.000
Da) y 50% p/p de partículas obtenidas tal como se ha indicado
anteriormente. En aquellos implantes (que contenían 40% p/p de MPA),
27% p/p procedía de las partículas y 13% p/p, de la matriz
externa.
La figura 5 presenta una comparación entre los
perfiles de liberación de ingrediente activo (% de la cantidad total
liberada frente al tiempo posterior a la inmersión) a partir de las
formulaciones 3.1 y 3.3 (depósitos cargados de 30% p/p de MPA).
La figura 6 presenta una comparación entre los
perfiles de liberación de ingrediente activo (% de la cantidad total
liberada frente al tiempo posterior a la inmersión) a partir de las
formulaciones 3.2 y 3.4 (depósitos cargados con 40% p/p de MPA).
En ambos casos, los "depósitos cargados de
partículas" proporcionaban un perfil de liberación más lineal.
Esto se consiguió principalmente mediante acortando el periodo con
un nivel reducido de disolución, observado entre los días 14 y 42 al
utilizar depósitos estándares.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4.1
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 42% p/p de citrato de fentanilo (que presentaba una
distribución de tamaños de partícula comprendida entre 1 y 63
\mum) y PLGA (proporción molar UG de 75/25; peso molecular medio:
120.000 Da) tal como se describe en la patente WO nº 00/33809.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4.2
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 36% p/p de citrato de fentanilo (que presentaba una
distribución de tamaños de partida comprendida entre 1 y 63 \mum)
y PLGA (proporción molar UG de 75/25; peso molecular medio: 120.000
Da) tal como se describe en la patente WO nº 00/33809 (temperatura
de extrusión: 120ºC) y se molieron utilizando un molino de cuchilla
giratoria. A continuación, se tamizaron las partículas con el fin de
seleccionar las partículas comprendidas dentro del intervalo [50;
250 \mum].
Se prepararon implantes subcutáneos que
contenían 42% p/p de citrato de fentanilo mediante mezcla y
extrusión (temperatura de extrusión: 95ºC), 22% p/p de citrato de
fentanilo (que presentaban una distribución de tamaños de partícula
comprendida entre 1 y 63 \mum), 22% p/p de PLGA (proporción molar
L/G de 55/45; peso molecular medio: 51.000 Da) y 56% p/p de
partículas obtenidas tal como se ha indicado anteriormente. En
dichos implantes (que contenían 42% p/p de citrato de fentanilo),
20% p/p procedía de las partículas y 22% p/p, de la matriz
externa.
La figura 7 presenta una comparación entre los
perfiles de liberación de ingrediente activo (% de la cantidad total
liberada frente al tiempo posterior a la inmersión) a partir de las
formulaciones 4.1 y 4.2. Nuevamente los "depósitos cargados de
partículas" proporcionaron un perfil de liberación más lineal. En
este caso, la formulación 4.2 de hecho condujo a un perfil de
liberación bastante lineal (R^{2} =0,9705 para el %
liberado=f(t) entre las semanas 1 y 7, calculado mediante
regresión lineal, ver la figura 8).
Claims (21)
1. Implantes subcutáneos obtenidos mediante
extrusión, que contienen: (1) micropartículas que contienen un
ingrediente activo dispersado en una matriz de PLGA, encontrándose
la totalidad de dichas micropartículas (1) dispersadas en una matriz
de PLGA (3) que presenta una temperatura de transición vítrea
inferior a la del PLGA contenido en (1).
2. Implantes subcutáneos según la reivindicación
1, en los que las micropartículas: (1) se obtienen mediante molido o
esferonización de un PLGA extrusionado que, contiene dispersado en
el mismo, dicho ingrediente activo.
3. Implantes subcutáneos según la reivindicación
2, en los que dichas micropartículas (1) se preparan mediante un
procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- a)
- mezclado en seco de PLGA con el ingrediente activo, u opcionalmente (a') granulado húmedo de la mezcla de PLGA e ingrediente activo,
- b)
- secado de la mezcla granulada húmeda obtenida en la etapa (a') para obtener un residuo que contiene un contenido líquido mínimo de entre 0,1% y 3%,
- c)
- extrusionado de la mezcla procedente de la etapa (b) o de la mezcla seca procedente de la etapa (a),
- d)
- molido y tamizado del producto extrusionado procedente de la etapa (c), obteniendo de esta manera micropartículas que presentan un tamaño, determinado mediante tamizado, inferior a 500 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Implantes subcutáneos según la reivindicación
3, en los que, en la etapa (d), el producto extrusionado se muele
hasta obtener micropartículas que presentan un tamaño, determinado
mediante tamizado, comprendido en la fracción [50; 250 \mum].
5. Implantes subcutáneos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que también contienen, además de las
micropartículas (1), las micropartículas (2), que consisten del
mismo ingrediente activo contenido en (1), o las micropartículas
(2'), que consisten de un ingrediente activo diferente.
6. Implantes subcutáneos según la reivindicación
5, en los que las micropartículas (2') están constituidas de un
ingrediente activo de la misma categoría terapéutica que la del
ingrediente activo contenido en (1).
7. Implantes subcutáneos según la reivindicación
5 ó 6, en los que el ingrediente activo contenido en (1) y las
micropartículas (2) o (2') se seleccionan de entre el grupo que
consiste de un péptido, un ingrediente activo capaz de incrementar
la densidad ósea, un principio activo
analgésico-narcótico, y una hormona esteroidea
destinada a tratamientos hormonales durante la menopausia y a la
anticoncepción.
8. Implantes subcutáneos según la reivindicación
7, en los que el péptido se selecciona de entre el grupo que
consiste de avorelina, triptorelina, goserelina y leuprorelina.
9. Implantes subcutáneos según la reivindicación
7, en los que el ingrediente activo capaz de incrementar la densidad
ósea se selecciona de entre: ácidos bisfosfónicos farmacéuticamente
aceptables y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
vitamina D o análogos de la misma y hormonas sexuales.
10. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 9, en los que dichas sales de ácido bifosfónico se
seleccionan de entre etidronato disódico, alendronato sódico y
pamidronato disódico.
11. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 9, en los que dichas hormonas sexuales se seleccionan
de entre el grupo de los estrógenos y las progestinas
androgénicas.
12. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 11, en los que dichos estrógenos se seleccionan de
entre la clase que consiste de estradiol, valerato de estradiol,
cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona o estrógenos de
tipo no esteroideo.
13. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 11, en los que dichas progestinas androgénicas se
seleccionan de entre la clase que consiste de noretindrona,
noretinodrel, norgestrel, desogestrel y norgestimato.
14. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 7, en los que el ingrediente activo que presenta
actividad narcótica-analgésica se selecciona de
entre el grupo que consiste de morfina y morfinanos, y agonistas de
receptores \mu.
15. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 14, en los que dichos agonistas de receptor \mu son
fenilpiperidinas seleccionadas de entre el grupo que consiste de:
meperidina, fentanilo y sales farmacéuticamente aceptables
relacionadas y congéneres de fentanilo.
16. Implantes subcutáneos según cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 15, en los que el ingrediente activo
contenido en (1) o las micropartículas (2) o (2') presentan una
distribución de tamaños de partícula homogénea o heterogénea.
17. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 16, en los que el ingrediente activo presenta una
distribución de tamaños de partícula heterogénea.
18. Implantes subcutáneos según la
reivindicación 17, en los que la distribución de tamaños de
partícula heterogénea se encuentra comprendida entre 1 y 63 \mum o
entre 1 y 100 \mum.
19. Implantes subcutáneos según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, en los que el PLGA contenido en (1)
presenta un peso molecular medio comprendido entre 50.000 Da y
150.000 Da, y una proporción molar de ácido láctico/ácido glicólico
comprendida entre 50/50 y 75/25.
20. Implantes subcutáneos según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, en los que el PLGA (3) presenta un peso
molecular medio comprendido entre 10.000 Da y 40.000 Da, y una
proporción molar de ácido láctico/ácido glicólico comprendida entre
50/50 y 60/40.
21. Procedimiento para la preparación del
implante subcutáneo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19,
que comprende las etapas siguientes:
- (A)
- mezclado en seco de las partículas (1) con PLGA (3) y opcionalmente con el ingrediente activo (2) o (2'), o (A') granulado húmedo de las partículas (1) con PLGA (3) y opcionalmente con (2) o (2'),
- (B)
- secado de la mezcla granulada húmeda procedente de la etapa (A'),
- (C)
- extrusionado de la mezcla procedente de la etapa (A) o de la etapa (B).
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