CN101553212A - 在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 - Google Patents

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Abstract

由挤压制备得到的皮下植入剂包括包含有分散在PLGA基质中的活性成分的(1)微粒5，以及任选地由所述相同活性成分组成的微粒(2)或由不同活性成分组成的(2′)，所述不同的活性成分优选地属于与包含在(1)中的活性成分的类别相同，所有所述微粒(1)被分散在PLGA基质(3)中，该PLGA基质(3)具有的玻璃转化温度低于包含在(1)中的PLGA的玻璃转化温度。

Description

在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂
发明领域
本发明涉及
Figure A20078003650400041
由挤压制备得到的用于皮下给药的植入剂，包括包含有分散在PLGA中的活性成分的微粒，以及包含有相同或其他活性成分的微粒，所述其他活性成分与包含在PLGA微粒中活性成分的治疗类别(therapeutic category)相同，所有所述颗粒被分散在一PLGA基质中，该PLGA基质具有的玻璃转化温度低于包含在前述微粒中的所述PLGA的玻璃转化温度；
制备所述植入剂的相关方法。
背景技术
使用包含有控制释放药物的植入剂的优点在本领域已是众所周知。多数活性成分在人体内或哺乳动物体内被快速代谢消除，因此需要频繁给药以维持足够的治疗浓度。
控制释放植入剂的一个代表性例子是皮下植入剂。
在众多已知的植入剂中，在WO00/33809中描述的所述皮下植入剂表示出比现有皮下植入剂有了净改进，其包括一种分散在聚乳酸-羟基乙酸(glycolicacid)基质中的多肽作为活性成分，以使他们能在6个月内释放上述活性成分。在所述早先的专利申请中描述的皮下植入剂也有不同，因为他们基本上表现出三相的释放特性，而不是两相释放特性即：单纯扩散导致的释放、溶胀控制扩散导致的释放和聚合物降解导致的扩散。
因此该进展允许延长释放时间。事实上当这些植入剂被引入水性介质中时，水介质扩散通过所述聚合物基质到达最靠近表面的肽颗粒，接着到达所述植入剂的内部区域。
所述植入剂基本上保持未改变约6周，并且在这个时期释放将近30％的肽。
单纯扩散的这个阶段的持续时间基本上取决于肽分子大小的不均匀性水平，以及速率基本上取决于PLGA基质中颗粒的含量。
由于活性成分具有多样性的大小，在溶解的第一阶段后仍能维持充足数量的肽，并在提及的相继的阶段释放，也就是由扩散和溶胀导致释放，或由聚合物分解导致释放。
虽然这些皮下植入剂表现出相当多的优点，但是他们也具有以下的缺点。
由于具有三-释放特性的特征，在第一个药物释放阶段之后和第二个释放阶段开始之前，观察到在一些例子中出现持续许多天的一滞后时间，这时药物释放不充分或不释放。
在一些例子以及考虑到一些治疗方案时，应该避免药物释放的阻断，且可能需要提供更线性的释放特性。
因此需要克服所述缺点。
发明概要
申请人现发现了能解决上述问题的皮下植入剂。
这些用于皮下给药的植入剂，由挤压制备得到，包括包含有分散在PLGA中的活性成分的微粒，以及由所述相同活性成分组成的微粒，所有所述微粒被分散在一PLGA基质中，该PLGA基质具有的玻璃转化温度低于所述包含在前述微粒中的PLGA的玻璃转化温度。
本发明的进一步目的是提供皮下植入剂，该皮下植入剂包含前述PLGA微粒和任选的微粒，该前述PLGA微粒中分散有所述活性成分，该任选微粒由与包含在所述PLGA颗粒中的活性成分的治疗类别相同的不同的活性成分组成。
实际上，申请人发现对于本发明的进一步目的的这些皮下植入剂，从PLGA微粒中释放的药物与包含两倍重量的相同活性成分的传统皮下植入剂非常相似。
此外，对于本发明的皮下植入剂，保护活性药物的含量使得活性药物在溶解过程结束时释放是能够做到的。在释放的起始阶段，主要释放分散在形成植入基质的PLGA中的活性成分，而包含在PLGA颗粒中的活性成分更多的被保护不受水和外部的PLGA的酸度影响，并以后释放。
附图说明
图1表示本发明所述的皮下植入剂沿1-1轴的剖视示意图。
图2显示由实施例2所述方法制备的皮下植入剂2#1和2#2的活性成分释放特性(纵坐标表示％释放总量，相应地，横坐标表示时间)。
图3显示由实施例2描述的方法制备得到的皮下植入剂2#3的总的肽释放特性(纵坐标表示％释放的含量，相应地，横坐标表示皮下植入剂的时间)、阿伏瑞林释放和亮丙瑞林释放。
图4表示阿伏瑞林从传统皮下植入剂2#1中释放(纵坐标表示％释放总量，相应地，横坐标表示皮下植入剂的时间)与阿伏瑞林从由实施例2描述的方法制备得到的本发明的皮下植入剂2#3中释放相比较。
图5表示甲孕酮(MPA)从传统皮下植入剂3#1和本发明所述皮下植入剂3#3中释放(纵坐标表示％释放含量，相应地，横坐标表示所述皮下植入剂的时间)。
图6表示甲孕酮(MPA)从传统皮下植入剂3#2和本发明所述皮下植入剂3#4中释放(纵坐标表示％释放总量，相应地，横坐标表示所述皮下植入剂的时间)。
图7表示枸橼酸芬太尼从传统植入剂4#1和所述皮下植入剂4#2中释放特性(纵坐标表示％药物释放含量，相应地，横坐标表示时间)。
图8表示枸橼酸芬太尼从本发明仅有的植入剂4#2中释放(纵坐标表示％药物释放含量，相应地，横坐标表示时间)。
发明详述
优选地，在本发明所述的皮下植入剂中，所述微粒包含在PLGA中分散的活性成分，并由包含下列步骤的方法制备得到：
a)干法混合PLGA与所述活性成分，或(a′)湿法制粒PLGA与活性成分的混合物，
b)任选地干燥步骤(a′)制得的湿颗粒状混合物，得到包含有最小液体含量范围从0.1％至3％的残留物，
c)挤压步骤(b)制得的混合物或步骤(a)制得的干燥混合物。
d)研磨并筛分步骤(c)制得的挤压产品，从而得到具有由筛分决定的大小低于500μm的微粒，更优选的粒度等级[50；250μm]。
任选地步骤(a′)所使用的溶剂是例如乙醇或水。
本发明所述的皮下植入剂优选地包括一选自下列组的活性成分：一肽、一可增加骨密度的活性成分、一镇痛-麻醉性活性成分、一用于绝经期激素治疗以及用于避孕的类固醇激素。
更优选地，所述肽选自：阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林以及亮丙瑞林。
所述能增加骨密度的活性成分优选自：可药用的二膦酸及其盐、维生素D或其类似物以及性激素。
关于这些二膦酸及它们的可药用的相关盐，我们叙述这些具有通式(I)的化合物作为例子：
Figure A20078003650400071
其中M1、M2、M3和M4是一价阳离子和/或H，这里所述一价阳离子选自碱性金属，或脂肪族阳离子或环状脂肪胺阳离子，及甚至更优选地所述阳离子是Na+，我们引用那些其中R1和R2如下表1所示的化合物作为例子：
表1
  二膦酸盐   R1   R2
  依替膦酸盐   OH   CH3
  Chlodronate   Cl   Cl
  帕米膦酸盐   OH   CH2CH2NH2
  阿仑膦酸盐(Alendronate)   OH   CH2CH2CH2NH2
  利塞膦酸盐   OH   CH2-3-pyridine
  替鲁膦酸盐   H   CH2-S-phenyl-4Cl
  伊班膦酸盐   OH   CH2CH2N(CH3)pentyl
  唑来膦酸盐   OH   CH2CH2-1-imidazole
  米诺膦酸盐(Minodronate)   OH   CH2CH2-2-imidazopyridinyl
  伊卡膦酸盐   OH   N-(cycloheptyl)
  奥帕膦酸盐   OH   CH2CH2N(CH3)2
  奈立膦酸盐(Neridronate)   OH   CH2CH2CH2CH2CH2NH2
  EB1053   OH   CH2-1-pyrrolidinyl
特别优选的是依替膦酸钠、阿仑磷酸二钠(alendronate disodium)以及帕米膦酸二钠。
优选地所述性激素选自下列组：雌激素以及孕酮，且后者，更优选采用促雄性征的孕酮(androgenic progestins)。
雌激素是属于类固醇类，并选自下列组：雌二醇、戊酸雌二醇、环丙酸雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐(estrone sulphate)或非类固醇类的雌激素例如己烯雌酚、p-p′-DDT，双-苯基-A(bis-phenyl-A)。
在雄性孕酮中，那些优选自下列组包括：炔诺酮、异炔诺酮(norethinodrel)、炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯。
关于“具有麻醉镇痛性活性的药物”，优选是吗啡以及吗啡喃，例如具有化学结构和活性与吗啡以及μ受体激动剂相似的化合物，但也包括具有吗啡类活性的化合物，换言之也包括但具有不同的化学结构例如那些属于苯基哌啶类(phenylpiperidines)的μ受体激动剂。(Goodman&Gilman′s″The pharmacologicalbasis of therapeutics″Ninth Edition Chapter 23pages 521-555)。
我们所引用的苯基哌啶类μ受体激动剂优选的，至少一种活性成分，选自下列组包括哌替啶、芬太尼和相关的可药用盐、芬太尼同源物，例如舒芬太尼(sufentanyl)、阿芬太尼(alfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、瑞芬太尼(remifentanyl)及它们的可药用盐。
存在于本发明所述颗粒中的活性成分可表现出非均匀的大小或能具有一更均匀的粒度分布。
优选地，在本发明所述皮下植入剂中，包含在PLGA颗粒中的活性成分和分散在形成所述植入剂基质的PLGA中的活性成分，显示一非均匀的粒度分布范围从1至63μm或从1至100μm。
包含在本发明所述皮下植入剂中的微粒中的PLGA优选地具有一平均分子量范围从50000Da至150000Da，且乳酸/羟基乙酸的摩尔比例范围从50/50至75/25。
形成本发明所述的皮下植入剂基质的PLGA优选地具有平均分子量范围从10000Da至40000Da，以及乳酸/羟基乙酸摩尔比例范围从50/50至60/40。
图1为本发明所述皮下植入剂优选实施例的剖视示意图，该皮下植入剂包括除了PLGA颗粒(1)外还包括有颗粒(2)或(2′)，所述PLGA颗粒(1)中分散有本发明所述活性成分，所述颗粒(2)具有与包含在(1)中的活性成分相同的活性成分或所述(2′)具有与(1)不同的活性成分。在该图中，(3)表示形成所述植入剂的支架且具有的玻璃转化温度低于用于制备(1)的PLGA的玻璃转化温度的一PLGA。
本发明进一步涉及制备本发明所述的皮下植入剂的方法，包括以下步骤：
(A)干法混合下列组分(1)本发明所述的微粒以及(2)仅由与(1)相同的活性成分组成的颗粒，或(2′)由不同的活性成分组成的颗粒，所述不同的活性成分优选与(1)包含的活性成分的治疗类别相同，以及(3)具有玻璃转化温度低于用于制备(1)的PLGA的玻璃转化温度的PLGA，或(A′)湿法制粒在适当溶剂中例如水或较低级醇，优选乙醇，包含所述组分(1)、(3)和任选的(2)或(2′)的混合物，
(B)干燥步骤(A′)制得的湿颗粒状混合物，
(C)挤压步骤(A)制得的混合物或步骤(B)制得的混合物。
我们一并报告制备本发明所述的颗粒的下列实施例，是为了举例说明但不限制本发明的目的。
实施例1-制备包含阿伏瑞林和PLGA的所述微粒。
包含25％w/w阿伏瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比54/56-平均分子量51,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备，并用旋转粉碎机(rotating mill)磨碎。接着筛分选取包括在粒度等级[50；250μm]区间内的微粒。
实施例2-制备包含肽的皮下植入剂
配方2#1：包含25％w/w阿伏瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比50/50-平均分子量100,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备。
配方2#2：包含39％w/w阿伏瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比50/50-平均分子量100,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备，并用实施例1所述的旋转滚刀研磨机(rotating knife grinder)磨碎。接着筛分选取包括在粒度等级[50；250μm]区间内的颗粒。
制备包含有25％m/m阿伏瑞林的皮下植入剂，通过混合挤压13％m/m阿伏瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm)、57％m/m PLGA(L/G摩尔比50/50-平均分子量17,000Da)以及30％m/m如前所述方法制备得到的颗粒。在那些植入剂中(包含25％m/m阿伏瑞林)，12％m/m来自所述颗粒，13％m/m来自所述外部基质。
配方2#3：
制备包含有26％w/w LHRH促效剂的皮下植入剂，通过混合挤压14％w/w亮丙瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm)、56％w/w PLGA(L/G摩尔比50/50-平均分子量13,000Da)以及30％m/m如前所述方法制备得到的颗粒。在那些植入剂中(包含26％w/w LHRH促效剂)，12％w/w(阿伏瑞林)来自所述颗粒，14％w/w(亮丙瑞林)来自所述外部基质。
在该配方中的阿伏瑞林的含量与配方2#2植入剂的颗粒中阿伏瑞林的含量是相同的。在该例子中，包含在所述外部基质中的肽(亮丙瑞林)是非常相似但不完全相同的。那么，亮丙瑞林和阿伏瑞林溶解的含量可在体外溶出实验期间的每个抽样时间点分别估计。这允许在没有从外部基质释放的肽引起的任何分析干扰情况下，了解从所述颗粒释放的阿伏瑞林的释放特性。
图2显示了所述活性成分从配方2#1和2#2中释放的释放特性(％释放剂量与浸入后时间对比)。
从配方2#2得到的释放特性比从配方2#1得到的释放特性更接近于线性。
图3显示了所述活性成分从所述皮下植入剂2#3中释放的释放特性(％释放总量与浸入后时间对比)。
在这个例子中，解释了每种肽从所述颗粒或所述基质中释放的方式。
图4显示了所述活性成分从配方2#1中释放的释放特性(％释放总量与浸入后时间对比)以及所述阿伏瑞林从所述皮下植入剂2#3中释放的释放特性(％释放阿伏瑞林剂量与浸入后时间对比)。
已经观察到配方2#3的颗粒和植入剂Nr2#1的颗粒，它们的阿伏瑞林的释放特性(％释放剂量与时间对比)非常相似，尽管本发明所述皮下植入剂的该活性成分含量是2#1包含的该活性成分含量的一半。
实施例3-制备包含甲孕酮(MPA)的皮下植入剂
配方3#1：包含30％w/w MPA(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比75/25-平均分子量120,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备。
配方3#2：包含40％w/w MPA(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比75/25-平均分子量120,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备。
配方3#3：包含55％w/w MPA(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比75/25-平均分子量120,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备(挤压温度120℃)，并用旋转滚刀研磨机磨碎。接着筛分所述颗粒以选取包括在粒度等级[50；250μm]区间内的颗粒。
制备包含有30％w/w MPA的皮下植入剂，通过混合挤压(挤压温度95℃)21％w/w MPA(具有粒度分布范围从1至63μm)、62％w/w PLGA(L/G摩尔比60/40-平均分子量53,000Da)以及17％w/w如前所述方法制备得到的颗粒。在那些植入剂中(包含30％w/w MPA)，9％w/w来自所述颗粒，21％w/w来自所述外部基质。
配方3#4：包含25％w/w MPA(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比75/25-平均分子量120,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备(挤压温度120℃)，并用旋转滚刀研磨机磨碎。接着筛分所述颗粒以选取包括在粒度等级[50；250μm]区间内的颗粒。
制备包含有40％w/w MPA的皮下植入剂，通过混合挤压(挤压温度95℃)13％w/w MPA(具有粒度分布范围从1至63μm)、37％w/w PLGA(L/G摩尔比60/40-平均分子量53,000Da)以及50％w/w如前所述方法制备得到的颗粒。在那些植入剂中(包含40％w/w MPA)，27％w/w来自所述颗粒，13％w/w来自所述外部基质。
图5表示比较所述活性成分从配方3#1和3#3(装载30％w/w MPA的长效制剂)释放的释放特性(％释放总量与浸入后时间对比)。
图6表示比较所述活性成分从配方3#2和3#4(装载40％w/w MPA的长效制剂)释放的释放特性(％释放总量与浸入后时间对比)。
在两个例子中，所述“装载颗粒的长效制剂”提供了更线性的释放特性。这主要是通过缩短从标准长效制剂的14天至42天观察到的弱溶出时间而获得。
实施例4-制备包含枸橼酸芬太尼的皮下植入剂
配方4#1：包含42％w/w枸橼酸芬太尼(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比75/25-平均分子量120,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备。
配方4#2：包含36％w/w枸橼酸芬太尼(具有粒度分布范围从1至63μm)以及PLGA(L/G摩尔比75/25-平均分子量120,000Da)的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备(挤压温度120℃)，并用旋转滚刀研磨机磨碎。接着筛分所述颗粒以选取包括在粒度等级[50；250μm]区间内的颗粒。
制备包含有42％w/w枸橼酸芬太尼的皮下植入剂，通过混合挤压(挤压温度95℃)22％w/w枸橼酸芬太尼(具有粒度分布范围从1至63μm)、22％w/wPLGA(L/G摩尔比55/45-平均分子量51,000Da)以及56％w/w如前所述方法制备得到的颗粒。在那些植入剂中(包含42％w/w枸橼酸芬太尼)，20％w/w来自所述颗粒，22％w/w来自所述外部基质。
图7表示比较所述活性成分从配方4#1和4#2释放的释放特性(％释放总量与浸入后时间对比)。这里“装载颗粒的长效制剂”也提供了更线性的释放特性。在这个例子中，配方4#2实际上导致相当线性的释放特性(线性回归法计算1周至7周的％释放＝f(t)的R2＝0.9705-见图8)。

Claims (21)

1.通过挤压制得的皮下植入剂，包括包含有一分散在PLGA基质中的活性成分的(1)微粒，所有所述微粒(1)被分散在PLGA基质(3)中，该PLGA基质(3)具有的玻璃转化温度低于包含在(1)中的PLGA的玻璃转化温度。
2.如权利要求1所述的皮下植入剂，其中所述微粒(1)通过研磨或滚圆(spheronising)成一包含有在其中分散的所述活性成分的挤出的PLGA。
3.如权利要求2所述的皮下植入剂，其中所述微粒(1)的制备方法包括以下步骤：
a)干法混合PLGA和所述活性成分，或任选地(a′)湿法制粒PLGA以及活性成分的混合物，
b)干燥步骤(a′)制得的湿颗粒状混合物以获得包含最小液体含量范围从0.1至3％的残留物，
c)挤压步骤(b)制得的混合物或步骤(a)制得的干燥混合物，
d)研磨并筛分步骤(c)制得的挤压产品从而得到具有由筛分决定的大小低于500μm的微粒。
4.如权利要求3所述的皮下植入剂，其中在步骤(d)中所述挤压产品被磨碎直到制备得到具有由筛分决定的大小在级数[50；250μm]内的微粒。
5.如权利要求1-4任一项所述的皮下植入剂，包括除所述微粒(1)之外，还包括由所述与(1)的活性成分相同的活性成分组成的微粒(2)，或由不同活性成分组成的微粒(2′)。
6.如权利要求5所述的皮下植入剂，其中微粒(2′)的活性成分的治疗类别与(1)含有的活性成分的治疗类别相同。
7.如权利要求5或6所述的皮下植入剂，其中包含在(1)和微粒(2)或(2′)中的所述活性成分选自下列组包括：一肽、一能增加骨密度的活性成分、一镇痛-麻醉性的活性成分、一用于绝经期期间激素治疗以及用于避孕的类固醇激素。
8.如权利要求7所述的皮下植入剂，其中所述肽选自下列组包括阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林。
9.如权利要求7所述的皮下植入剂，其中所述能增加骨密度的活性成分选自下列组：可药用的二膦酸及其可药用盐、维生素D或其类似物以及性激素。
10.如权利要求9所述的皮下植入剂，其中这些二膦酸盐选自依替膦酸钠、阿仑膦酸二钠以及帕米膦酸二钠。
11.如权利要求9所述的皮下植入剂，其中所述的性激素选自下列组包括雌激素以及促雄性征的孕酮。
12.如权利要求11所述的皮下植入剂，其中所述雌激素选自下列组包括雌二醇、戊酸雌二醇、环丙酸雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐或非类固醇类的雌激素。
13.如权利要求11所述的皮下植入剂，其中所述促雄性征的孕酮选自下列组包括炔诺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯。
14.如权利要求7所述的皮下植入剂，其中具有麻醉镇痛性活性的所述活性成分选自下列组包括吗啡和吗啡喃，以及μ受体激动剂。
15.如权利要求14所述的皮下植入剂，其中所述μ受体激动剂是苯基哌啶类，选自下列组包括：哌替啶、芬太尼和相关的可药用盐、芬太尼同源物。
16.如权利要求11-15任一项所述的皮下植入剂，其中包含在(1)或所述微粒(2)或(2′)中的所述活性成分具有均匀的或非均匀的粒度分布。
17.如权利要求16所述的皮下植入剂，其中所述活性成分具有一非均匀的粒度分布。
18.如权利要求17所述的皮下植入剂，其中所述不均匀的粒度分布范围从1至63μm或从1至100μm。
19.如权利要求1-18任一项所述的皮下植入剂，其中所述包含在(1)中的PLGA具有平均分子量范围从50000Da至150000Da，以及乳酸/羟基乙酸摩尔比范围从50/50至75/25。
20.如权利要求1-19任一项所述的皮下植入剂，其中所述PLGA(3)具有平均分子量范围从10000Da至40000Da，以及乳酸/羟基乙酸摩尔比范围从50/50至60/40。
21.一种制备如权利要求1-19任一项所述的皮下植入剂的方法，包括以下步骤：
A)干法混合颗粒(1)和PLGA(3)以及任选的所述活性成分(2)或(2′)或(A′)湿法制粒颗粒(1)和PLGA(3)以及任选的(2)或(2′)
B)干燥步骤(A′)制得的湿颗粒状混合物，
C)挤压步骤(A)制得的混合物或步骤(B)制得的混合物。
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