PT2054037E

PT2054037E - Implantes subcutâneos de libertação de um princípio activo durante um período prolongado

Info

Publication number: PT2054037E
Application number: PT07788137T
Authority: PT
Inventors: Patrice Mauriac; Pierre Marion
Original assignee: Mediolanum Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-08-01
Publication date: 2010-03-24
Also published as: ATE451913T1; HK1129835A1; PL2054037T3; ITMI20061545A1; ES2337419T3; EP2054037B1; EA200900247A1; JP2009545564A; EA017292B1; KR20090037946A; CA2659441A1; EP2054037A2; WO2008015238A3; MX2009001232A; WO2008015238A2; CN101553212A; US20100003298A1; DE602007003854D1; AU2007280397A1; WO2008015238A8

Description

DESCRIÇÃO

IMPLANTES SUBCUTÂNEOS DE LIBERTAÇÃO DE UM PRINCÍPIO ACTIVO DURANTE UM PERÍODO PROLONGADO

Campo da invenção A presente invenção refere-se a: >- Implantes para a administração subcutânea, obtidos por extrusão, contendo micropartículas compreendendo um ingrediente activo disperso em PLGA e micropartículas compostas do mesmo ou de um outro ingrediente activo, de preferência da mesma categoria terapêutica como as contidas em micropartículas de PLGA, sendo as ditas partículas dispersas num matriz PLGA, com uma temperatura de transição vítrea menor que a do PLGA contido nas referidas micropartículas; > o processo relativo à preparação desses implantes.

Estado da técnica A vantagem do uso de implantes contendo medicamentos de libertação controlada é bem conhecida no estado da técnica. Muitos ingredientes activos são rapidamente metabolizados e eliminados pelo organismo humano ou de mamíferos, necessitando de administração frequente do medicamento com o objectivo de manter uma concentração terapêutica adequada. 1

Um exemplo de implantes de libertação controlada é representado por implantes subcutâneos.

Entre os vários implantes já conhecidos, os implantes subcutâneos descritos na WO00/33809 representam uma melhoria real, se comparados aos implantes subcutâneos anteriores contendo como principio activo um polipeptideo disperso numa matriz de ácido poliláctico-glicólico em que são capazes de libertar o referido principio activo em 6 meses. Os implantes subcutâneos descritos na referido patente anterior diferem também em que apresentam um perfil de libertação essencialmente trifásico e não bifásico ou seja: liberação por difusão pura, liberação por difusão controlada do inchaço e libertação por degradação do polímero.

Esta progressão, portanto, permite um prolongamento do tempo de libertação. Na verdade, quando estes implantes são introduzidos num meio aquoso, a água difunde através da matriz polimérica atingindo as partículas de peptídeo mais próximas da superfície e, posteriormente, as zonas interiores do implante. 0 implante permanece substancialmente não modificado por cerca de 6 semanas e neste período liberta cerca de 30% do peptídeo. 2 A duração desta fase de difusão pura é, essencialmente, determinado pelo grau de heterogeneidade das dimensões do peptideo e a taxa é essencialmente determinada pelo teor de partículas na matriz PLGA.

Como o princípio activo apresenta uma diversidade de dimensões, uma quantidade suficiente de peptideo permanece após a primeira fase de dissolução e pode ser lançado em sucessivas fases mencionadas, que é a libertação por difusão e inchaço, ou a libertação pela desintegração do polímero.

Estes implantes, embora representem uma vantagem considerável, sofrem da seguinte desvantagem.

Sendo caracterizada por ter um perfil de libertação em trio, acontece que após a primeira fase de lançamento do medicamento e antes do início do lançamento da segunda fase, um tempo de latência é observado com duração de muitos dias, em alguns casos, em que o medicamento é mal ou não libertado.

Em alguns casos e para alguns protocolos terapêuticos essa interrupção na libertação de medicamentos deve ser evitada e um perfil de libertação mais linear poderia vir a tornar-se necessário. 3 A necessidade foi sentida, por conseguinte, para superar esta desvantagem.

Resumo da invenção

Agora, o requerente encontrou implantes subcutâneos que resolvem os problemas mencionados

Estes implantes para a administração subcutânea, que são obtidos por extrusão, contêm microparticulas compreendendo ingredientes activos dispersos em PLGA e microparticulas consistindo na mesma substância activa, sendo as ditas microparticulas dispersas numa matriz de PLGA, com uma temperatura de transição vítrea menor que a do PLGA contido nas referidas microparticulas.

Um assunto adicional da presente invenção refere-se a implantes subcutâneos contendo as microparticulas de PLGA acima em que se encontra disperso o princípio ativo e, opcionalmente, microparticulas que consiste em um ingrediente activo diferente da mesma categoria terapêutica como a contida nas partículas de PLGA.

Na verdade, o requerente concluiu que com estes implantes subcutâneos ainda objecto da presente invenção, o medicamento libertado em microparticulas de PLGA é muito semelhante ao do implante subcutâneo convencional contendo o dobro do peso do mesmo ingrediente activo. 4

Além disso, com os implantes subcutâneos da invenção é possível proteger a quantidade de agente activo a ser libertado no final do processo de dissolução. Durante a fase inicial de libertação, o ingrediente activo libertado, principalmente, é o que está disperso em PLGA formando o implante da matriz, enquanto o ingrediente activo contido nas partículas de PLGA está mais protegido da água e da acidez do PLGA exterior e é libertado mais tarde.

Descrição das figuras A Figura 1 representa uma visão esquemática de uma secção ao longo do eixo I-I dos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção. A Figura 2 mostra o perfil de libertação de ingrediente activo (% do total lançado em relação ao tempo em abcissas dos implantes subcutâneos 2#1 e 2#2, preparado como descrito no Exemplo 2. A Figura 3 mostra o perfil de libertação total do peptídeo (% do montante libertado em relação ao tempo em abcissas dos implantes subcutâneos), a libertação avorelina e a libertação leuprorelina do implante subcutâneo 2#3, preparada como descrito no Exemplo 2. A Figura 4 mostra a libertação avorelina (% do total lançado em relação ao tempo em abcissas dos implantes subcutâneos do implante subcutâneo convencional 2#1 em comparação com a libetação avorelina do implante subcutâneo 2#3 da invenção como preparado no Exemplo 2 . A Figura 5 mostra a libertação do acetato de medroxiprogesterona (MPA) (% do montante libertado em 5 relação ao tempo em abcissas dos implantes subcutâneos) do implante subcutâneo convencional 3#1 e o implante subcutâneo da invenção 3#3. A Figura 6 mostra o perfil de libertação do acetato de medroxiprogesterona (MPA) (% do total lançado em relação ao tempo em abcissas dos implantes subcutâneos) do implante subcutâneo convencional 3#2 e o implante subcutâneo da invenção 3#4. A Figura 7 mostra o perfil de libertação do citrato de fentanil (% da quantidade de medicamento libertado em relação ao tempo em abcissas) dos implantes convencionais 4#1 e os implantes subcutâneos 4#2. A Figura 8 mostra a libertação do citrato de fentanil (% da quantidade de medicamento libertado em relação ao tempo em abcissas), do implante da invenção 4#2.

Descrição detalhada da invenção

De preferência nos implantes subcutâneos da invenção as microparticulas contendo o ingrediente activo disperso em PLGA são obtidas com um processo que compreende as seguintes etapas: a) mistura seca de PLGA com o ingrediente activo, ou (a') granulação húmida da mistura de PLGA e ingrediente activo, b) opcionalmente secar a mistura granulada húmida obtida na etapa (a') para obter um resíduo que contém um teor mínimo de líquido entre 0,1 e 3%, 6 c) extrusão da mistura proveniente do passo (b) ou a mistura seca vinda da etapa (a) . d) moagem e peneiramento do produto extrusado vindo da etapa (c) , obtendo assim microparticulas tendo um tamanho determinado pelo peneiramento inferior a 500pm, mais preferencialmente na fracção [50; 250pm]. O solvente utilizado, opcionalmente, na etapa (a') é por exemplo o etanol ou a água.

Os implantes subcutâneos da presente invenção contém, de preferência, um ingrediente activo escolhido do grupo consistindo em: um peptideo, um principio activo capaz de aumentar a densidade óssea, um principio activo analgésico narcótico, uma hormona esteróide, para tratamentos hormonais durante a menopausa e para a contracepção .

Mais preferencialmente o dito peptideo é escolhido a partir de: avorelina, triptorelina, goserelina e leuprorelina. O ingrediente activo capaz de aumentar a densidade óssea é escolhido de preferência: ácidos bisfosfónicos farmaceuticamente aceitáveis e seus sais, vitamina D ou seus análogos e hormonas sexuais. 7

Destes ácidos bisfosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis relacionados, podemos citar, por exemplo, os compostos de fórmula geral (I) : f ΙΜ3—Ρ- £ ' Π2

Ri— μ*0“~Ρ“Ομ3 0 no qual Mi, M2, M3 e M4 são catiões monovalentes e/ou H, em que os ditos catiões monovalentes são escolhidos a partir de metais alcalinos, ou catiões de aminas alifáticas ou cicloalifáticas, e ainda mais preferivelmente os ditos catiões são N +, cita-se, por exemplo, aqueles em que Ri e r2 têm os significados indicados na tabela 1: 8

Tabela 1

Bifosfonato Ri r2 Etidronato OH ch3 Clodronato Cl Cl Pamidronato OH CH2CH2NH2 Alendronato OH ch2 ch2 ch2 nh2 Risedronato OH CH2~3-piridina Tiludronato H CH2-S-fenil-4Cl Ibandronato OH CH2CH2 N (CH3)pentil Zoledronato OH CH2 CH2-l-imidazole Minodronato OH CH2 CH2-2-imidazopiridinil Incadronato OH N-(cicloheptil) Olpadronato OH ch2ch2n (ch3) 2 Neridronato OH CH2CH2CH2CH2CH2NH2 EB1053 OH CH2-l-pirrolidinil

Particularmente preferidos são etidronato dissódico, alendronato dissódico e pamidronato dissódico.

De preferência, as hormonas sexuais são seleccionadas a partir do grupo de estrogénios e progesterona e, da última, as progestinas androgénicas são as mais utilizadas preferencialmente. Os estrogénios são do tipo esteróide e são escolhidos a partir da classe consistindo em estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogénios do tipo não-esteróide, por exemplo, dietilestilbestrol, ρ-ρ'-DDT, bisfenil-A. 9

Entre as progestinas masculinas preferidas são aqueles escolhidos a partir da classe consistindo em noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimato.

Como "medicamentos com actividade analgésica narcótica" preferidos são a morfina e os morfinanos, ou seja, compostos de estrutura quimica e actividade semelhante à da morfina e agonistas do receptor μ, mas também compostos com actividade morfinica típica, em outras palavras, também agonistas do receptor μ, mas com uma estrutura química diferente, como os pertencentes à classe da fenilpiperidina. (Goodman & Gilman "The pharmacological basis of therapeutics", Nona Edição, Capítulo 23 páginas 521-555) . Como os agonistas do receptor μ da fenilpiperidina citamos como preferenciais, tem, pelo menos, um princípio activo escolhido da classe que consiste em meperidina, fentanil e sais farmaceuticamente aceitáveis relativos, congéneres de fentanil, por exemplo, sufentanil, alfentanil, lofentanil, carfentanil, remifentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis 0 princípio activo presente nas partículas da invenção pode apresentar dimensões heterogéneas ou pode ter uma distribuição de tamanho mais homogénea de partículas.

De preferência, nos implantes subcutâneos da invenção o ingrediente activo contido nas partículas de PLGA e o ingrediente activo disperso no PLGA formando a matriz do 10 implante, mostra uma distribuição de tamanho heterogéneo variando de 1 a 63pm ou de 1 a 100 pm. O PLGA contidas nas microparticulas nos implantes subcutâneos da invenção têm, de preferência, um peso molecular médio variando de 50.000 Da a 150.000 Da e uma razão molar de ácido láctico/ácido glicólico que vai de 50/50 a 75/25. O PLGA formando a matriz dos implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção têm, de preferência, um peso molecular médio variando de 10000 Da a 40000 Da e uma razão molar de ácido láctico/ácido glicólico que vai de 50/50 a 0/40. A Figura 1 mostra uma visão esquemática da secção de uma modalidade preferida do implante subcutâneo de acordo com a presente invenção contendo além de partículas de PLGA (1) em que se encontra disperso um ingrediente activo de acordo com a presente também as partículas (2) da mesma substância activa ou de um ingrediente activo diferente (2') do que aquele contido em (1) . Nesta figura (3) indica um PLGA formando a estrutura do implante e com uma temperatura de transição vítrea inferior à utilizada para a preparação (D . 11 A presente invenção refere-se, ainda, à preparação de implantes subcutâneos de acordo com a presente invenção com um processo que compreende as seguintes etapas: (A) mistura em seco dos seguintes componentes (1) microparticulas de acordo com a presente invenção e (2) partículas consistindo apenas num mesmo ingrediente activo contido (1) ou (2') partículas consistindo num ingrediente activo diferente, de preferência, estando na mesma categoria terapêutica dos contidos em (1), e (3) PLGA com uma temperatura de transição vítrea menor que o de PLGA utilizado para preparar (1) ou (A') granulação húmida num solvente adequado, como a água ou um álcool inferior, de preferência etanol, uma mistura composta pelos componentes (1), (3) e, opcionalmente, (2) ou (2'), (B) secagem da mistura granulada húmida proveniente da etapa (A'), (C) extrusão da mistura vinda da etapa (A) ou a partir da etapa (B).

Apresentamos em anexo os seguintes exemplos de preparação das partículas de acordo com a presente invenção. EXEMPLO 1 - preparação do microparticels contendo avorelina e PLGA.

Implantes subcutâneos contendo 25% peso/peso de avorelina (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 12 ym) e PLGA (razão molar UG 54/4 6 - peso molecular médio 51.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809 e moídos num moinho rotativo. Isto é seguido por peneiração das micropartículas para seleccionar aquelas abrangidas pela fracção [50 ym; 250ym]. EXEMPLO 2-implantes subcutâneos contendo peptídeos

Formulação 2#1: implantes subcutâneos contendo 25% peso/peso de avorelina (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 ym) e PLGA (razão molar UG 50/50 - peso molecular médio 100.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809

Formulação 2#2: implantes subcutâneos contendo 39% peso/peso de avorelina (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 ym) e PLGA (razão molar UG 50/50 - peso molecular médio 100.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809 usando um triturador de faca rotativa, tal como descrito no Exemplo 1. Isto é seguido por peneiração das partículas, a fim de seleccionar as partículas que compõem esse intervalo [50; 250 ym].

Implantes subcutâneos contendo 25% m/m de avorelina são preparados por mistura e extrusão de 13% m/m de avorelina (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 ym), 57% m/m de PLGA (razão molar UG 50/50 - peso molecular 13 médio 17.000 Da) e 30% m/de partículas obtidas como descrito anteriormente. Nestas implantes (contendo 25% m/m de avorelina), 12% m/m provêm das partículas e 13% m/m da matriz externa.

Formulação 2#3:

Implantes subcutâneos contendo 26% peso/peso de um agonista LHRH são preparados por mistura e extrusão de 14% peso/peso de Leuprorelina (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 pm), 56% peso/peso de PLGA (razão molar UG 50 / 50 - peso molecular médio 13.000 Da) e 30% peso/peso de partículas obtidas como descrito anteriormente. Nestes implantes (contendo 26% peso/peso de agonistas LHRH), 12% peso/peso (avorelina) vêm das partículas e 14% peso/peso (Leuprorelina) a partir da matriz externa. A quantidade de avorelina é idêntica nesta formulação e nas partículas incluídas nos implantes da Formulação 2#2. Neste caso, o peptídeo contido na matriz externa é muito semelhante (leuprorelina), mas não idêntico. Em seguida, os montantes de Leuprorelina e avorelina dissolvidos podem ser calculados separadamente em cada momento de amostragem durante o ensaio de dissolução in vitro. Isto permite conhecer o perfil de libertação de avorelina das partículas, sem qualquer interferência analítica do peptídeo libertado que forma a matriz externa. 14 A Figura 2 mostra os perfis de libertação do ingrediente activo (% da dose liberada em função do tempo após a imersão) das formulações 2#1 e 2#2. 0 perfil de libertação obtido com a formulação 2#2 está mais próximo da linearidade que o obtido com a formulação 2#1. A Figura 3 mostra os perfis de libertação dos ingredientes activos (% do valor total libertado em função do tempo após a imersão) a partir do implante subcutâneo 2#3.

Neste caso, é mostrada a forma como cada peptideo é libertado tanto das partículas ou da matriz. A Figura 4 mostra os perfis de libertação do ingrediente activo (% do valor total libertado em função do tempo após a imersão) da formulação 2#1 e do perfil de libertação avorelina (% da dose de avorelina libertada em função do tempo após a imersão) dos implantes subcutâneos 2#3.

Um perfil de libertação de avorelina muito semelhante (% da dose libertada em função do tempo) é observado entre as partículas contidas na formulação 3#2 e os implantes Nr. 2#1, apesar de nos implantes subcutâneos da invenção o conteúdo deste ingrediente activo ser metade do contido no 2#1. 15 EXEMPLO 3 - preparação do implante subcutâneo contendo acetato de medroxiprogesterona (MPA)

Formulação 3#1: implantes subcutâneos contendo 30% peso/peso de MPA (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 pm) e PLGA (razão molar UG 75/25 - peso molecular médio 120.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809.

Formulação 3#2: implantes subcutâneos contendo 40% peso/peso de MPA (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 pm) e PLGA (razão molar UG 75/25 - peso molecular médio 120.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809.

Formulação 3#3: implantes subcutâneos contendo 55% peso/peso de MPA (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 pm) e PLGA (razão molar UG 75/25 - peso molecular médio 120.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809 (extrusão temperatura 120°C) usando um triturador de faca rotativa. Isto é seguido por peneiração das partículas, a fim de seleccionar as partículas que compõem esse intervalo [50; 250 pm].

Implantes subcutâneos contendo 30% peso/peso de MPA são preparados por mistura e extrusão (temperatura de extrusão 95°C), de 21% peso/peso de MPA (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 pm), 62% peso/peso de PLGA 16 (razão molar UG 60/40 - peso molecular média 53.000 Da) e 17% peso/peso de partículas obtidas como descrito anteriormente. Nestes implantes (contendo 30% peso/peso de MPA) , 9% peso/peso vem das partículas e 21% peso/peso da matriz externa.

Formulação 3#4: implantes subcutâneos contendo 25% peso/peso de MPA (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 pm) e PLGA (razão molar UG 75/25 - peso molecular médio 120.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809 (extrusão temperatura 120°C) usando um triturador de faca rotativa. Isto é seguido por peneiração das partículas, a fim de seleccionar as partículas que compõem esse intervalo [50; 250 pm].

Implantes subcutâneos contendo 40% peso/peso de MPA são preparados por mistura e extrusão (temperatura de extrusão 95°C), de 13% peso/peso de MPA (distribuição de tamanho de partículas variando de 1 a 63 pm), 37% peso/peso de PLGA (razão molar L/G 60/40 - peso molecular médio 53.000 Da) e 50% peso/peso de partículas obtidas como descrito anteriormente. Nestes implantes (contendo 40% peso/peso de MPA), 27% peso/peso vem das partículas e 13% peso/peso da matriz externa. A Figura 5 apresenta uma comparação dos perfis de libertação do ingrediente activo (% do valor total libertado em função do tempo após a imersão) das 17 formulações 3#1 e 3#3 (30% peso/peso de depósitos carregados de MPA). A Figura 6 apresenta uma comparação dos perfis de libertação do ingrediente activo (% do valor total libertado em função do tempo após a imersão) das formulações 3# 2 e 3#4 (40% peso/peso de depósitos carregados de MPA).

Em ambos os casos, os "depósitos carregados de partículas" fornecem um perfil de libertação mais linear. Esta foi obtida principalmente pelo encurtamento do período de dissolução fraca observado do dia 14 ao 42 com depósitos padrão. EXEMPLO 4 - preparação do implante subcutâneo contendo citrato de fentanil

Formulação 4#1: implantes subcutâneos contendo 42% peso/peso de citrato de fentanil (com distribuição granulométrica variando de 1 a 63 pm) e PLGA (razão molar UG 75/25 - peso molecular médio 120.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809.

Formulação 4#2: implantes subcutâneos contendo 36% peso/peso de citrato de fentanil (com distribuição granulométrica variando de 1 a 63 pm) e PLGA (razão molar 18 UG 75/25 - peso molecular médio 120.000 Da) preparados conforme descrito no documento WO00/33809 (extrusão a temperatura de 120 0 C) usando um triturador de faca rotativa. Isto é seguido por peneiração das partículas, a fim de seleccionar as partículas que compõem esse intervalo [50; 250 ym].

Implantes subcutâneos contendo 42% peso/peso de citrato de fentanil são preparados por mistura e extrusão (temperatura de extrusão 95°C) de 22% peso/peso de citrato de fentanil (com distribuição granulométrica variando de 1 a 63 ym), 22% peso/peso de PLGA (razão molar L/G 55/45 - peso molecular médio 51.000 Da) e 56% peso/peso de partículas obtidas como descrito anteriormente. Nestes implantes (contendo 42% preso/peso de citrato de fentanil), 20% peso/peso vem das partículas e 22% peso/peso da matriz externa. A Figura 7 apresenta uma comparação dos perfis de libertação do ingrediente activo (% do valor total libertado em função do tempo após a imersão) das formulações 4#1 e 4#2. Novamente aqui "depósitos carregados de partículas" fornecem um perfil de libertação mais linear. Neste caso, a formulação 4#2 realmente leva a um perfil de libertação bastante linear (R2 = 0,9705 para % de libertação = f(t) a partir da semana 1 à 7 calculada por regressão linear - ver Figura 8). 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Implantes subcutâneos obtidos por extrusão contendo (1) micropartículas contendo um ingrediente aCtivo disperso numa matriz de PLGA, sendo todas as ditas micropartículas (1) dispersas numa matriz de PLGA (3), com uma temperatura de transição vítrea menor que a do PLGA contido (1).
2. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 1, em que as micropartículas (1) são obtidas por trituração ou esferonização de um PLGA extrusado contendo dispersos nele este ingrediente activo.
3. Implantes subcutâneos acordo com a reivindicação 2, em que as ditas micropartículas (1) são preparadas com um processo que compreende as seguintes etapas: a) mistura seca de PLGA com o ingrediente activo, ou opcionalmente, (a') mistura de granulação húmida de PLGA e ingrediente activo, b) secagem da mistura granulada húmida obtida na etapa (a') para obter um resíduo que contém um teor mínimo de líquido entre 0,1 e 3%, c) extrusão da mistura proveniente da etapa (b) ou a mistura seca vinda da etapa (a), d) moagem e peneiramento do produto extrusado vindo da etapa (c) , obtendo-se, assim, micropartículas tendo um tamanho determinado pelo peneiramento inferior a 500pm.
4. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 3, em que na etapa (d) o produto extrusado é moído até à 1 obtenção de micropartículas tendo um tamanho determinado pelo peneiramento na fracção de [50; 250 pm] .
5. Implantes subcutâneos de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, contendo, além das micropartículas (1) também as micropartículas (2) consistindo num mesmo ingrediente activo contido em (1) ou as micropartículas (2'), consistindo num ingrediente activo diferente.
6. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 5, em que as micropartículas (2') são de um ingrediente activo da mesma categoria terapêutica da do ingrediente activo contido em (1).
7. Implantes subcutâneos de acordo com as reivindicações 5 ou 6, em que o ingrediente activo contido em (1) e as micropartículas (2) ou (2') são seleccionadas do grupo consistindo num peptídeo, um princípio activo capaz de aumentar a densidade óssea, um princípio activo analgésico-narcótico, uma hormona esteróide para tratamento hormonal durante a menopausa e à contracepção.
8. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 7, em que o peptídeo é seleccionado do grupo consistindo em avorelina, triptorelina, goserelins e leuprorelina.
9. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 7, em que o ingrediente activo capaz de aumentar a densidade óssea é escolhido a partir de: ácidos bisfosfónicos farmaceuticamente aceitáveis e seus sais 2 farmaceuticamente aceitáveis, vitamina D ou seus análogos e hormonas sexuais.
10. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 9, em que estes sais de ácido bifosfónico são seleccionados a partir de etidronate dissódico, alendronato dissódico e pamidronato dissódico.
11. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 9, em que as ditas hormonas sexuais são seleccionadas a partir do grupo de estrogénios e progestinas androgénicas.
12. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 11, em que os ditos estrogénios são escolhidos a partir da classe consistindo em estradiol, valerato de estradiol, cipionato de estradiol, estrona, sulfato de estrona ou estrogénios do tipo não-esteróides.
13. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 11, em que as ditas progestinas androgénicas são escolhidas a partir da classe consistindo em noretindrona, noretinodrel, norgestrel, desogestrel, norgestimato.
14. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 7, em que o ingrediente activo com atividade analgésico-narcótica é seleccionado do grupo consistindo em morfina e morfinanos, e os agonistas do receptor μ.
15. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 14, em que os ditos agonistas do receptor μ são fenilpiperidinas seleccionadas do grupo constituído 3 por: meperidina, fentanil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, congéneres de fentanil.
16. Implantes subcutâneos de acordo com qualquer das reivindicações 11-15, em que o ingrediente activo contido em (1) ou as micropartículas (2) ou (2') têm uma distribuição de tamanho de partículas homogénea ou heterogénea.
17. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 16, em que o ingrediente activo tem uma distribuição de tamanho de partículas heterogénea.
18. Implantes subcutâneos de acordo com a reivindicação 17, em que a distribuição de tamanho de partículas heterogénea varia de 1 a 63pm ou de 1 a 100 μπι.
19. Implantes subcutâneos de acordo com qualquer das reivindicações 1-18, em que o PLGA contido em (1) tem um peso molecular médio variando de 50.000 Da a 150.000 Da e uma razão molar de ácido láctico/ácido glicólico que vai de 50/50 a 75/25.
20. Implantes subcutâneos de acordo com qualquer das reivindicações 1-19, em que o PLGA (3) tem um peso molecular médio variando de 10000 Da a 40000 Da e uma razão molar de ácido láctico/ácido glicólico que vai de 50/50 a 60/40.
21. Processo para preparar um implante subcutâneo de acordo com qualquer das reivindicações 1-19, compreendendo as seguintes etapas: 4 A) mistura seca de partículas (1) com PLGA (3) e opcionalmente o ingrediente activo (2) ou (2') ou (A') mistura húmida de partículas (1) com PLGA (3) e opcionalmente com (2) ou (2'), B) secagem da mistura granulada húmida vinda da etapa (A'), C) extrusão da mistura vinda da etapa (A) ou da etapa (B) . 5