JP2009545564A - 長時間にわたって活性本体を放出する皮下移植物 - Google Patents
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Abstract
Description
押出で得た皮下投与用移植物であって、PLGAに分散された活性成分を有する微小粒子及び同じ又はPLGA微小粒子に含まれるものと好ましく同じ治療分野の異なる活性成分からなる微小粒子を含有し、全ての粒子は、PLGAに分散され、上記の微小粒子に含まれるPLGAよりも低いガラス転移温度を有する、移植物;及び
この移植物を調製する相対的方法;
に関する。
(a)活性成分をPLGAと乾燥混合するステップ、又は(a’)PLGA及び活性成分の混合物を湿式造粒するステップと;
(b)0.1〜3%の最小液体含量を含有する残渣を得るように、ステップ(a’)で得た湿式造粒された混合物を任意に乾燥するステップと;
(c)ステップ(b)に由来の混合物、又はステップ(a)に由来の乾燥混合物を押し出すステップと;
(d)ステップ(c)に由来の押出産物を研磨しふるいにかけ、ふるいにより同定された500μm未満、より好ましくは[50;250μm]の画分の寸法を有する微小粒子を得るステップと;
を有する。
(B)ステップ(A’)に由来の湿式造粒混合物を乾燥するステップと;
(C)ステップ(A)又はステップ(B)に由来の混合物を押し出すステップと;
を有する。
アボレリン及びPLGAを含有する微小粒子の調製
25%w/wのアボレリン(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比54/46、平均分子量51,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製し、回転ミルを用いて研磨する。その後、微小粒子のふるいを行い、[50μm;250μm]の画分からなるものを選択する。
ペプチドを含有する皮下移植物
処方2#1:
25%w/wのアボレリン(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比50/50、平均分子量100,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製する。
39%w/wのアボレリン(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比50/50、平均分子量100,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製し、例1に述べる通り、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、微小粒子のふるいを行い、[50μm;250μm]間隔の画分からなる粒子を選択する。
14%w/wのロイプロレリン(1〜63μmの粒径分布を有するもの)、56%w/wのPLGA(L/Gモル比50/50、平均分子量13,000Da)及び上記の通り得た30%w/wの粒子を混合し且つ押し出すことで、26%w/wのLHRHアゴニストを調製する。この移植物(26%w/wのLHRHアゴニストを含有するもの)において、12%w/w(アボレリン)が粒子に由来し、14%w/w(ロイプロレリン)が外部マトリックスに由来する。
酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)を含有する皮下移植物の調製
処方3#1
30%w/wのMPA(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比75/25、平均分子量120,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製する。
40%w/wのMPA(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比75/25、平均分子量120,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製する。
55%w/wのMPA(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比75/25、平均分子量120,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製し(押出温度120℃)、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、微小粒子のふるいを行い、[50μm;250μm]間隔の画分からなる粒子を選択する。
25%w/wのMPA(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比75/25、平均分子量120,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製し(押出温度120℃)、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、粒子のふるいを行い、[50μm;250μm]間隔の画分からなる粒子を選択する。
クエン酸フェンタニルを含有する皮下移植物の調製
処方4#1
42%w/wのクエン酸フェンタニル(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比75/25、平均分子量120,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製する。
36%w/wのクエン酸フェンタニル(1〜63μmの粒径分布を有するもの)及びPLGA(L/Gモル比75/25、平均分子量120,000Da)を含有する皮下移植物を、特許文献1に開示の通り調製し(押出温度120℃)、回転ナイフグラインダーを用いて研磨する。その後、粒子のふるいを行い、[50μm;250μm]間隔の画分からなる粒子を選択する。
2 任意の微小粒子
2’ 任意の微小粒子
3 PLGA
Claims (21)
- PLGAマトリックスに分散された活性成分を含有する(1)微小粒子を含有する、押出で得られる皮下移植物であって、前記微小粒子(1)の全ては、PLGA(3)のマトリックスに分散され、(1)に含まれるPLGAよりも低いガラス転移温度を有することを特徴とする皮下移植物。
- 前記微小粒子(1)は、活性成分が分散されて含まれる押し出されたPLGAを研磨又は球形化することで、得られることを特徴とする請求項1に記載の皮下移植物。
- 前記微小粒子(1)は:
(a)PLGAを活性成分と乾燥混合するステップ、又は(a’)PLGA及び活性成分の混合物を湿式造粒する任意のステップと;
(b)0.1〜3%の最小液体含量を含有する残渣を得るように、ステップ(a’)で得た湿式造粒された混合物を乾燥するステップと;
(c)ステップ(b)に由来の混合物、又はステップ(a)に由来の乾燥混合物を押し出すステップと;
(d)ステップ(c)に由来の押出産物を研磨しふるいにかけ、ふるいにより同定された500μm未満の寸法を有する微小粒子を得るステップと;
を有する方法により調製されることを特徴とする請求項2に記載の皮下移植物。 - ステップ(d)において、押出産物は、[50;250μm]の画分をふるいにかけることにより同定された寸法を有する微小粒子を得るまで、研磨されることを特徴とする請求項3に記載の皮下移植物。
- 微小粒子(1)に加えて、(1)に含まれる同じ活性成分からなる微小粒子(2)又は異なる活性成分からなる微小粒子(2’)を含有することを特徴とする請求項1乃至4のいずれか一項に記載の皮下移植物。
- 微小粒子(2’)は、(1)に含まれるものと同じ治療分野の活性成分からなることを特徴とする請求項5に記載の皮下移植物。
- (1)及び微小粒子(2)又は(2’)に含まれる活性成分は、ペプチド、骨密度を増加し得る活性成分、鎮痛−麻薬性活性本体、及び更年期障害のホルモン処置用又は避妊用ステロイドホルモンからなる群から選択されることを特徴とする請求項5又は6に記載の皮下移植物。
- 前記ペプチドは、アボレリン、トリプトレリン、ゴセレリン及びロイプロレリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の皮下移植物。
- 前記の骨密度を増加し得る活性成分は、医薬的に許容な二リン酸及びその塩、ビタミンD又はそのアナログ及び性ホルモンから選択されることを特徴とする請求項7に記載の皮下移植物。
- 前記の二リン酸の塩は、エチドロネート二ナトリウム、アレンドロネート二ナトリウム及びパミドロネート二ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項9に記載の皮下移植物。
- 前記性ホルモンは、エストロゲン類及びアンドロゲン性プロゲスチン類からなる群から選択されることを特徴とする請求項9に記載の皮下移植物。
- 前記エストロゲン類は、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストロン、硫酸エストロン及び非ステロイド型エストロゲンからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項11に記載の皮下移植物。
- 前記アンドロゲン性プロゲスチンは、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、デソゲストレル及びノルゲスチメートからなるクラスから選択されることを特徴とする請求項11に記載の皮下移植物。
- 前記の麻薬性鎮痛活性を有する活性成分は、モルヒネ、モルヒナン及びμ受容体アゴニストからなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の皮下移植物。
- 前記μ受容体アゴニストは、メペリジン、フェンタニル及び関連する医薬的に許容な塩、並びにフェンタニルと同種の薬物からなる群から選択されたフェニルピペリジン類であることを特徴とする請求項14に記載の皮下移植物。
- (1)又は微小粒子(2)若しくは(2’)に含まれる活性成分は、均一又は不均一な粒子径分布を有することを特徴とする請求項11乃至15のいずれか一項に記載の皮下移植物。
- 前記活性成分は、不均一な粒子径分布を有することを特徴とする請求項16に記載の皮下移植物。
- 前記の不均一な粒子径分布は、1〜63μm、又は1〜100μmの範囲であることを特徴とする請求項17に記載の皮下移植物。
- (1)に含まれるPLGAは、50000〜150000の範囲の平均分子量、及び50/50〜75/25の範囲の乳酸/グリコール酸モル比を有することを特徴とする請求項1乃至18のいずれか一項に記載の皮下移植物。
- 前記PLGA(3)は、10000Da〜40000Daの範囲の平均分子量及び50/50〜60/40の範囲の乳酸/グリコール酸のモル比を有することを特徴とする請求項1乃至19のいずれか一項に記載の皮下移植物。
- 請求項1乃至19のいずれか一項に記載の皮下移植物の調製方法であって:
(A)粒子(1)を、PLGA(3)、及び任意で微小粒子(2)又は(2’)と乾燥混合するステップ、又は(A’)粒子(1)を、PLGA(3)、及び任意で微小粒子(2)又は(2’)と湿式造粒するステップと;
(B)ステップ(A’)に由来の湿式造粒混合物を乾燥するステップと;
(C)ステップ(A)又はステップ(B)に由来の混合物を押し出すステップと;
を有することを特徴とする調製方法。
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