KR20090037946A - 장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제 - Google Patents

장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제 Download PDF

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KR20090037946A
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파트리스 모리악
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메디올라늄 파마슈티컬즈 리미티드
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Abstract

압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA 매트릭스에 분산된 활성성분을 포함하는 미세립자 (1) 및, 이 미세립자 (1)에 함유된 것과 동일한 치료 범주에 속하는 것과 동일한 활성성분으로 구성된 미세립자 (2) 또는 상이한 활성성분으로 구성된 미세립자 (2')를 포함하고, 상기 미세입자 (1)은 PLGA 매트릭스 (3)에 분산되어 있고 또한 상기 미세립자 (1)에 함유된 PLGA보다 낮은 유리전이온도를 갖는 것으로된 피하 이식제를 제공한다.

Description

장기간에 걸쳐 활성원을 방출하는 피하 이식제 {SUBCUTANEOUS IMPLANTS RELEASING AN ACTIVE PRINCIPLE OVER AN EXTENDED PERIOD OF TIME}
본 발명은:
압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA에 분산된 활성성분을 포함하는 미세립자 및, 이 PLGA 미세립자에 함유된 것과 동일한 치료 범주에 속하는 동일하거나 상이한 활성성분으로 구성된 미세립자를 포함하고, 상기 입자들은 모두 PLGA 매트릭스에 분산되어 있고 또한 상기 미세립자에 함유된 PLGA보다 낮은 유리전이온도를 갖는 것을 특징으로 하는 피하 투여형 이식제; 및
상기 이식제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
방출 제어된 약물을 함유하는 이식제의 장점에 대하여는 널리 공지되어 있다. 다수의 활성성분이 인체 혹은 포유동물의 기관으로부터 신속 대사를 거쳐 제거되므로, 적정한 치료 농도를 유지하기 위해서는 약물을 충분한 양으로 투여해야 한다.
제어 방출 이식제의 예로는 피하 이식제가 대표적이다.
상술한 다수의 이식제 중에서, WO 00/33809에 개시된 피하 이식제는 활성원으로서 폴리락트산-글리콜산 매트릭스에 분산된 폴리펩티드를 함유하는 종래의 피 하 이식제와 비교하여, 상술한 활성원을 6개월간 방출할 수 있다는 우수한 개선점을 보여준다. 상술한 공지 특허의 피하 이식제는 또한 하기의 기술과 같이, 2상계가 아닌 3상계 방출 프로파일을 나타내는 점에서 상이하다: 즉, 3상계 방출 프로파일은 순수 확산에 따른 방출; 팽윤에 따른 방출 확산; 및 고분자 분해에 의해 방출을 포함한다.
따라서 이러한 방출 전개는 방출 시간의 연장을 가져온다. 실제로 상기 이식제가 수성 매질에 도입되는 경우, 물은 고분자 매트릭스를 통해 확산되어 펩티드 입자들을 표면 및 그 내부 영역까지로 도달시킨다.
이식제는 변형없이 약 6주간 유지되며 이 기간 동안 약 30%의 펩티드를 방출한다.
순수 확산 단계의 소요 기간은 기본적으로 펩티드 크기의 상이도에 의해 결정되며 속도는 PLGA 매트릭스내 입자 함량에 의해 결정된다.
활성원은 불규칙한 크기를 갖기 때문에 충분한 양의 펩티드가 처음 용해 단계 후에 존속하고 그 후속 단계에서 방출될 수 있다. 이들은 확산이나 팽윤 혹은 고분자의 붕해에 의해서 방출된다.
이러한 이식제는 큰 장점에도 불구하고 다음과 같은 결점을 안고 있다.
즉 3상계 방출 프로파일을 특징으로 하기 때문에, 제1 약물 방출상 종료후 및 제2 방출상 시작 사이에는 경우에 따라 다수일에 걸친 지체시간이 관측되고 이동안 약물은 거의 혹은 전혀 방출되지 않는다.
어떤 경우 또한 특정의 치료 규약에 따라 이러한 약물 방출 장애를 극복할 수 있으며 필요시 선형성이 더 우수한 방출 프로파일이 제시되기도 한다.
따라서 상기와 같은 결점을 극복하는 것이 요구되었다.
본 출원인은 상술한 문제점을 극복할 수 있는 피하 이식제를 발견하였다.
이러한 피하 투여용 이식제는 압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA에 분산된 활성성분을 포함하는 미세립자 및 상기 활성성분으로 구성된 미세립자를 함유하고, 상기 입자들은 모두 PLGA 매트릭스에 분산되어 있고 또한 상기 미세립자에 함유된 PLGA보다 낮은 유리전이온도를 갖는다.
본 발명의 또다른 목적은 활성원이 분산된 상술한 PLGA 미세립자 및, 선택적으로 PLGA 미세립자에 함유되어 있는 것과 동일한 치료 범주에 속하는 상이한 활성원으로 구성된 미세립자를 포함한 피하 이식제에 관한 것이다.
실제로 본 출원인은 이러한 본원 발명에 따른 피하 이식제를 이용할 경우, PLGA 미세립자에서 방출된 약물이 동일 활성원을 2배 중량으로 함유하는 종래의 피하 이식제와 거의 유사하다는 사실을 발견하였다.
또한 본 발명의 피하 이식제와 더불어, 용해 과정 종료시 활성제가 방출되는 것을 방지할 수도 있다. 방출 초기 단계에는 활성성분이 주로 이식제 매트릭스를 형성하는 PLGA에 분산된 상태로 방출되는 반면, PLGA 입자에 함유된 활성성분은 물 및 다른 PLGA의 산성 조건에 대한 방호력이 커서 더 나중에 방출된다.
도 1은 본 발명에 따른 피하 이식제를 도시하는 축 (I-I) 방향의 단면도;
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 피하 이식제 (2#1 및 2#2)에 관하여 총 방출량의 %를 세로좌표로 하고 시간을 가로좌표로 한 활성성분 방출 프로파일을 도시하고;
도 3은 실시예 2에 따라 제조된 피하 이식제 (2#3)로부터의 펩티드 방출 프로파일, 아보렐린 방출 프로파일 및 레우프로렐린 방출 프로파일 (피하 이식제의 방출량의 % (세로좌표) vs. 시간 (가로좌표))을 도시하며;
도 4는 종래의 피하 이식제 (2#1)로부터의 아보렐린 방출 프로파일 (피하 이식제의 총 방출량의 % (세로좌표) vs. 시간 (가로좌표))을, 실시예 2에 따라 제조된 본 발명의 피하 이식제 (2#3)로부터의 아보렐린 방출 프로파일과 비교하여 도시하고;
도 5는 종래의 피하 이식제 (3#1) 및 본 발명의 피하 이식제 (3#3)로부터의 메드록시 프로게스테론 아세테이트 (MPA) 방출 프로파일 (피하 이식제의 총 방출량의 % (세로좌표) vs. 시간 (가로좌표))을 도시하고;
도 6은 종래의 피하 이식제 (3#2) 및 본 발명의 피하 이식제 (3#4)로부터의 MPA 방출 프로파일 (피하 이식제의 총 방출량의 % (세로좌표) vs. 시간 (가로좌표))을 도시하고;
도 7은 종래의 피하 이식제 (4#1) 및 본 발명의 피하 이식제 (4#2)로부터의 펜타닐 시트레이트 방출 프로파일 (약물의 총 방출량의 % (세로좌표) vs. 시간 (가로좌표))을 도시하고; 및
도 8은 본 발명의 단일 이식제 (4#2)로부터의 펜타닐 시트레이트 방출 프로 파일 (약물 방출량의 % (세로좌표) vs. 시간 (가로좌표))을 도시한다.
본 발명의 피하 이식제에 있어서 바람직하게, PLGA에 분산된 활성성분을 함유하는 미세립자는:
(a) PLGA를 활성성분과 함께 건조 혼합 또는 (a') PLGA와 활성성분의 혼합물을 습식 과립화 처리하고;
(b) 선택적으로 상기 단계(a')에서 얻은 습윤 과립화된 혼합물을 건조시켜 0.1 내지 3% 범위의 최소 액상 함량의 잔사를 얻고;
(c) 상기 단계(b)에서 나온 혼합물 혹은 상기 단계(a)에서 나온 건조 혼합물을 압출하고;
(d) 상기 단계(c)에서 나온 압출 산물을 분쇄 혹은 체에 걸러 500㎛ 미만, 바람직하게는 50 내지 250㎛ 범위 ([50;250㎛])의 크기를 가진 미세립자를 수득하는 단계들을 포함하는 방법에 의해 얻어진다.
단계(a')에서 선택적으로 사용되는 용매는 예를 들어 에탄올이나 물이다. 본 발명의 피하 이식제는 바람직하게 펩티드, 골밀도를 증가시킬 수 있는 활성원, 진통성 나르코틴산 활성원, 스테로이드 호르몬, 갱년기 호르몬 치료 및 피임용 스테로이드 호르몬 등으로 이루어진 군에서 선택된 활성성분을 함유한다.
더 바람직하게, 상기 펩티드는 아보렐린, 트립토렐린, 고세렐린 및 레우프로렐린으로 이루어진 군에서 선택된다.
골밀도 증가용 활성성분은 바람직하게 악제학적 수용가능한 비스포스폰산 및 그의 염, 비타민 D 혹은 그 유사체 또한 성 호르몬 중에서 선택된다.
상기 비스포스폰산과 그의 약제학적 수용가능한 염 중에서, 다음의 일반식 (I)으로 표시되는 화합물을 예로 들 수 있다:
Figure 112009009594493-PCT00001
여기서, M1, M2, M3 및 M4 은 1가 양이온 및/또는 H 이고 상기 1가 양이온은 알칼리금속이나 지방족 혹은 고리지방족 아민의 양이온 중에서 선택되며, 더 바람직하게는 Na+ 이다. 특히 R1 및 R2가 다음의 표 1에 열거된 바와 같은 의미를 가지는 것들을 예로 들 수 있다.
표 1
비포스포네이트 R1 R2
에티드로네이트 OH CH3
클로드로네이트 Cl Cl
파미드로네이트 OH CH2CH2NH2
알렌드로네이트 OH CH2CH2CH2NH2
리제드로네이트 OH CH2-3-피리딘
틸루으로네이트 H CH2-S-페닐-4Cl
이반드로네이트 OH CH2CH2N(CH3)펜틸
졸레드로네이트 OH CH2CH2-1-이미다졸
미노드로네이트 OH CH2CH2-2-이미다조피리디닐
인카드로네이트 OH N-(시클로헵틸)
올파드로네이트 OH CH2CH2N(CH3)2
네리드로네이트 OH CH2CH2CH2CH2CH2NH2
EB 1053 OH CH2-1-피롤리디닐
특히 바람직한 것은 에티드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 디소듐 및 파미드로네이트 디소듐 등이다.
성 호르몬은 바람직하게 에스트로겐 및 프로게스틴 중에서 선택되며 후자의 경우 안드로겐성 프로게스틴이 더욱 바람직하게 이용된다.
에스트로겐은 스테로이드 종류로서 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트론, 에스트론 설페이트 또는, 예컨대 디에틸스틸베스트롤, p-p'-DDT, 비스-페닐-A 등의 비스테로이드형 에스트로겐 중에서 선택된다.
안드로겐성 프로게스틴 중에서는 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스트렐, 데소게스트렐 및 노르게스티메이트로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
"나르코틴산 진통 작용 약물"로 바람직한 것은 모르핀, 모르핀과 유사한 화학구조 및 활성을 가진 화합물인 모르피난, μ 수용체 길항제, 또한 모르핀형 활성을 가진 화합물로서 예컨대 페닐피페리딘 종류에 속하는 것과 같이 상이한 구조를 가진 또다른 μ 수용체 길항제 등을 들 수 있다 (Goodman & Gilman's "The pharmacological basis of therapeutics "Ninth Edition Chapter 23 pages 521-555).
페닐피페리딘 μ 수용체 길항제에 있어서 바람직한 것은, 메페리딘, 펜타닐 및 이에 관련된 약제학적 수용가능한 염, 또는 수펜타닐, 알펜타닐, 로펜타닐, 카르펜타닐, 레미펜타닐 등의 펜타닐 이성체 및 그의 약제학적 수용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 활성원이다.
본 발명의 입자에 존재하는 활성원은 불균일한 크기를 나타낼 수 있거나 또는 더 균일한 입자크기 분포를 가질 수도 있다.
바람직하게는 본 발명의 피하 이식제에서, PLGA 입자에 함유된 활성성분 및 이식제의 매트릭스를 형성할 PLGA에 분산된 활성성분은 모두 1 내지 63㎛ 혹은 1 내지 100㎛ 범위의 불균일한 입자크기 분포를 보여준다.
본 발명에 따른 피하 이식제에 함유된 PLGA는 바람직하게 50,000 내지 150,000 Da의 평균 분자량 및 50/50 내지 75/25 범위의 락트산/글리콜산 몰비를 갖는다.
본 발명에 따른 피하 이식제의 매트릭스를 형성하는 PLGA는 바람직하게, 10,000 내지 40,000 Da의 평균 분자랑 및 50/50 내지 60/40 범위의 락트산/글리콜산 몰비를 갖는다.
도 1은 본 발명에 따른 활성성분이 분산되어 있는 PLGA 입자 (1) 이외에도, 상기 입자 (1)에 함유된 것과 동일한 활성성분의 입자 (2) 혹은 상이한 활성성분의 입자 (2')를 더 포함하는 본 발명에 따른 피하 이식제의 바람직한 구현예의 개략도를 도시한다. 이 도면에서, (3)은 상기 (1)을 제조하는데 이용한 것보다 더 낮은 유리전이온도를 갖고 이식제의 스카폴드를 형성하는 PLGA를 가리킨다.
또한 본 발명은 상기와 같은 본 발명에 따른 피하 이식제의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은:
(A) 본 발명에 따른 미세립자 (1) 및, 상기 (1)에 함유된 것과 동일한 치료 범주에 속하는 것으로서 (1)에 함유된 것과 동일한 활성성분으로만 구성된 입자 (2) 혹은 상이한 활성성분으로 구성된 입자 (2'), 또한 상기 (1)을 제조하는데 이용되는 PLGA 보다 낮은 유리전이온도를 가진 PLGA (3)을 건조 혼합하거나 또는 (A') 물이나 저급 알코올, 바람직하게는 에탄올 같은 적절한 용매 내에서 상기 성분들 (1), (3) 및 선택적으로 (2)나 (2')로 된 혼합물을 습식 과립화 처리하고;
(B) 상기 단계 (A')에서 나온 습윤 과립화된 혼합물을 건조하고;
(C) 상기 단계 (A)나 (B)에서 나온 혼합물을 압출시키는 단계들을 포함한다.
본 발명을 제한하지 않고 구체적으로 설명하기 위하여 본 발명에 따른 입자물 제조에 관한 실시예를 다음과 같이 기술한다.
실시예 1
아보렐린 및 PLGA를 함유하는 미세립자의 제조
25중량% 아보렐린 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 54/46 - 평균 분자량 51,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제하고 회전 밀을 이용해 분쇄한다. 다음, 소정 범위 [50㎛;250㎛] 내의 입자를 선택하기 위하여 상기 미세립자를 체로 거른다.
실시예 2
펩티드 함유 피하 이식제
제형 (2#1): 25중량% 아보렐린 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 50/50 - 평균 분자량 100,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제한다.
제형 (2#2): 39중량% 아보렐린 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 50/50 - 평균 분자량 100,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제하고 실시예 1에 기술된 바와 같이 회전식 나이프형 그라인더를 이용하여 분쇄한다. 다음, 소정 범위 [50㎛;250㎛] 내의 입자를 선택하기 위하여 상기 입자들을 체로 거른다.
25중량% 아보렐린을 함유하는 피하 이식제는 13중량% 아보렐린 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진), 57중량% PLGA (L/G 몰비 50/50 - 평균 분자량 17,000 Da) 및 상술한 바와 같이 수득한 30중량% 입자를 혼합 및 압출하여 제조한다. 상기 이식제 (25중량% 아보렐린 함유)에서, 12중량%은 상기 입자로부터 얻고 13중량%는 외부 매트릭스로부터 수득된다.
제형 (2#3): 26중량% LHRH 길항제를 함유하는 피하 이식제는 14중량% 레우프로렐린 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진), 56중량% PLGA (L/G 몰비 50/50 - 평균 분자량 13,000 Da) 및 상술한 바와 같이 수득한 30중량% 입자를 혼합 및 압출하여 제조한다. 상기 이식제 (26중량% LHRH 길항제 함유)에서, 12중량% (아보렐린)은 상기 입자로부터 얻고 14중량% (레우프로렐린)는 외부 매트릭스로부터 수득된다.
아보렐린의 양은 상기 제형 및 또한 제형(2#2) 이식제에 함유된 입자물에서 동일하다. 이 경우, 외부 매트릭스에 함유된 펩티드 (레우프로렐린)는 매우 유사하나 동일하지는 않다. 다음, 용해된 레우프로렐린 및 아보렐린의 양은 체외 용해 시험에서 각 시료 채취시 각각 별도로 계산할 수 있다. 이에 따라, 분석시 외부 매트릭스에서 방출된 펩티드에 의한 방해를 받지 않고 입자로부터 아보렐린 방출 프로 파일을 확인할 수 있다.
도 2는 제형 (2#1 및 2#2)으로부터 얻은 활성성분 방출 프로파일 (방출량의 % 대 침지후의 시간)을 도시한다.
제형 (2#2)을 이용하여 얻은 방출 프로파일은 제형 (2#1)을 이용하여 얻은 것보다 선형에 더 가깝다.
도 3은 피하 이식제 (2#3)에서 얻은 활성성분 방출 프로파일 (총 방출량의 % vs. 침지후의 시간)을 도시한다. 이는 각 펩티드가 입자나 매트릭스로부터 방출되는 방식을 보여준다.
도 4는 제형 (2#1)으로부터의 활성성분 방출 프로파일 (총 방출량의 % vs. 침지후의 시간) 및 피하 이식제 (2#3)로부터의 아보렐린 방출 프로파일 (아보렐린 방출량의 % vs. 침지후의 시간)을 도시한다.
상기 제형 (2#1) 및 이식제 (2#3)에 함유된 입자들 간에 매우 유사한 아보렐린 방출 프로파일 (방출량의 % vs. 침지후의 시간)을 관측할 수 있다. 그러나 본 발명의 피하 이식제 경우, 상기 활성성분의 함량은 제형 (2#1)에 함유된 것의 절반에 불과하다.
실시예 3
메드록시 프로게스테론 아세테이트 (MPA) 함유 피하 이식제의 제조
제형 (3#1): 30중량% MPA (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 75/25 - 평균 분자량 120,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제한다.
제형 (3#2): 40중량% MPA (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 75/25 - 평균 분자량 120,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제한다.
제형 (3#3): 55중량% MPA (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 75/25 - 평균 분자량 120,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제하고 (압출 온도 120℃) 회전식 나이프형 그라인더를 이용하여 분쇄한다. 다음, 소정 범위 [50㎛;250㎛] 내의 입자를 선택하기 위하여 상기 입자들을 체로 거른다.
30중량% MPA를 함유하는 피하 이식제는 21중량% MPA (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진), 62중량% PLGA (L/G 몰비 60/40 - 평균 분자량 53,000 Da) 및 상술한 바와 같이 수득한 17중량% 입자를 혼합 및 압출하여 제조한다 (압출 온도 95℃). 상기 이식제 (30중량% MPA 함유)에서, 9중량%은 상기 입자로부터 얻고 21중량%는 외부 매트릭스로부터 수득된다.
제형 (3#4): 25중량% MPA (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 75/25 - 평균 분자량 120,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제하고 (압출 온도 120℃) 회전식 나이프형 그라인더를 이용하여 분쇄한다. 다음, 소정 범위 [50㎛;250㎛] 내의 입자를 선택하기 위하여 상기 입자들을 체로 거른다.
40중량% MPA를 함유하는 피하 이식제는 13중량% MPA (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진), 37중량% PLGA (L/G 몰비 60/40 - 평균 분자량 53,000 Da) 및 상술한 바와 같이 수득한 50중량% 입자를 혼합 및 압출하여 제조한다 (압출 온도 95℃). 상기 이식제 (40중량% MPA 함유)에서, 27중량%은 상기 입자로부터 얻고 13중량%는 외부 매트릭스로부터 수득된다.
도 5는 제형 (3#1) 및 (3#3) (30중량% MPA 함유 저장체)으로부터의 활성성분 방출 프로파일 (총 방출량의 % vs. 침지후의 시간)을 서로 비교 도시한다.
도 6은 제형 (3#2) 및 (3#4) (40중량% MPA 함유 저장체)으로부터의 활성성분 방출 프로파일 (총 방출량의 % vs. 침지후의 시간)을 서로 비교 도시한다.
상기 양측에 있어서 "입자 함유 저장체"는 선형성이 더 우수한 프로파일을 제공한다. 이는 보통 표준 저장체 이용시 14일 내지 42일 정도에서 관측되는 저용해 기간을 단축시킴으로써 얻을 수 있었다.
실시예 4
펜타닐 시트레이트를 함유하는 피하 이식제의 제조
제형 (4#1): 42중량% 페네틸 시트레이트 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 75/25 - 평균 분자량 120,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제한다.
제형 (4#2): 36중량% 페네틸 시트레이트 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진) 및 PLGA (L/G 몰비 75/25 - 평균 분자량 120,000 Da)을 함유하는 피하 이식제를 WO 00/33809에 기술된 바와 같이 조제하고 (압출 온도 120℃) 회전식 나이프형 그라인더를 이용하여 분쇄한다. 다음, 소정 범위 [50㎛;250㎛] 내의 입자를 선택하기 위하여 상기 입자들을 체로 거른다.
42중량% 페네틸 시트레이트를 함유하는 피하 이식제는 22중량% 페네틸 시트레이트 (1 내지 63㎛ 범위의 입자크기 분포를 가진), 22중량% PLGA (L/G 몰비 55/45 - 평균 분자량 51,000 Da) 및 상술한 바와 같이 수득한 56중량% 입자를 혼합 및 압출하여 제조한다 (압출 온도 95℃). 상기 이식제 (42중량% 페네틸 시트레이트 함유)에서, 20중량%은 상기 입자로부터 얻고 22중량%는 외부 매트릭스로부터 수득된다.
도 7은 제형 (4#1 및 4#2)으로부터의 활성성분 방출 프로파일 (총 방출량의 % vs. 침지후의 시간)을 비교 도시한다. 여기서 "입자 함유 저장체"는 선형성이 더 우수한 프로파일을 제공한다. 이 경우, 제형 (4#2)는 우수한 선형 방출 프로파일을 유도한다 (선형 회귀법에 따라 계산된 제1주 내지 7주간의 방출율 (%) = f(t)에 대하여 R2= 0.9705, 도 8 참조).

Claims (21)

  1. 압출에 의해 수득되는 것으로서, PLGA 매트릭스에 분산된 활성성분을 함유하는 미세립자 (1)을 포함하고 상기 입자들은 모두 PLGA 매트릭스 (3)에 분산되어 있으며 상기 (1)에 함유된 PLGA보다 낮은 유리전이온도를 갖는 것으로된 피하 이식제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 미세립자 (1)은 활성성분이 분산되어 있는 PLGA의 압출 산물을 분쇄하거나 과립화 처리하여 수득하는 것으로된 피하 이식제.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 미세립자 (1)은:
    (a) PLGA를 활성성분과 함께 건조 혼합 또는 (a') PLGA와 활성성분의 혼합물을 습식 과립화 처리하고;
    (b) 상기 단계(a')에서 얻은 습윤 과립화된 혼합물을 건조시켜 0.1 내지 3% 범위의 최소 액상 함량의 잔사를 얻고;
    (c) 상기 단계(b)에서 나온 혼합물 혹은 상기 단계(a)에서 나온 건조 혼합물을 압출하고;
    (d) 상기 단계(c)에서 나온 압출 산물을 분쇄 혹은 체에 걸러 500㎛ 미만의 크기를 가진 미세립자를 수득하는 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것으로된 피하 이식제.
  4. 제 3항에 있어서,
    단계 (d)에서, 압출 산물은 체로 걸러 50 내지 250㎛ 범위로 결정된 입자크기를 가진 미세립자를 수득할 때까지 분쇄하는 것으로된 피하 이식제.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세립자 (1) 이외에도 이 미세립자 (1)에 함유된 것과 동일한 활성성분으로 구성된 미세립자 (2) 또는 다른 활성성분으로 구성된 미세립자 (2')를 포함하는 것으로된 피하 이식제.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 미세립자 (2')는 상기 미세립자 (1)에 함유된 것과 동일한 치료 범주의 활성성분을 함유하는 것으로된 피하 이식제.
  7. 제 5항 또는 6항에 있어서,
    상기 미세립자 (1) 및 미세립자 (2) 또는 (2')에 함유된 활성성분은 펩티드, 골밀도를 증가시킬 수 있는 활성성분, 진통성 나르코틴산 활성원, 또한 갱년기 호르몬 치료용 및 피임용 스테로이드 호르몬으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 펩티드는 아보렐린, 트립토렐린, 고세렐린 및 레우프로렐린으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  9. 제 7항에 있어서,
    골밀도 증가용 활성성분은 약제학적 수용가능한 비포스폰산 및 그의 염, 비타민 D 또는 그의 유사체와 성 호르몬 중에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 비포스폰산 염은 에티드로네이트 디소듐, 알렌드로네이트 디소듐 및 파미드로네이트 디소듐 중에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 성호르몬은 에스트로겐과 안드로겐성 프로게스틴 중에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 에스트로겐은 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트론, 에스트론 설페이트 또는 비스테로이드성 에스트로겐으로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 안드로겐성 프로게스틴은 노레틴드론, 노레티노드렐, 노르게스트렐, 데소게스트렐, 노르게스티메이트로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  14. 제 7항에 있어서,
    나르코틴산 진통 활성을 가진 활성성분은 모르핀, 모르피난 및 μ 수용체 길항제로 이루어진 군에서 선택되는 것으로된 피하 이식제.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 μ 수용체 길항제는 메페리딘, 펜타닐 및 이에 관련된 약제학적 수용가능한 염, 펜타닐 이성체로 이루어진 군에서 선택된 페닐피페리딘인 것으로된 피하 이식제.
  16. 제 11항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세립자 (1) 또는 미세립자 (2)나 (2')에 함유된 활성성분은 균일 혹은 불균일한 입자크기 분포를 갖는 것으로된 피하 이식제.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 활성성분은 불균일 입자크기 분포를 갖는 것으로된 피하 이식제.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 불균일 입자크기 분포는 1 내지 63㎛ 또는 1 내지 100㎛의 범위인 것으로된 피하 이식제.
  19. 제 1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미세립자 (1)에 함유된 PLGA는 50,000 내지 150,000 Da 범위의 평균 분자량 및 50/50 내지 75/25 범위의 락트산/글리콜산 몰비를 갖는 것으로된 피하 이식제.
  20. 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    PLGA (3)은 10,000 내지 40,000 Da 범위의 평균 분자량 및 50/50 내지 60/40 범위의 락트산/글리콜산 몰비를 갖는 것으로된 피하 이식제.
  21. 제 1항 내지 19항 중 어느 한 항에 따른 피하 이식제를 제조하는 것으로서,
    (A) 입자 (1)을 PLGA (3) 및 선택적으로 활성성분 (2)나 (2')와 건조 혼합하고 또는 (A') 상기 입자 (1)을 PLGA (3) 및 선택적으로 (2)나 (2')와 함께 습식 과립화 처리하고;
    (B) 상기 단계(A')에서 나온 습윤 과립화된 혼합물을 건조하고;
    (C) 상기 단계(A) 혹은 (B)에서 나온 혼합물을 압출하는 단계들을 포함하는 피하 이식제 제조방법.
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1311686C (en) * 1986-06-25 1992-12-22 John Weldon Shell Controlled release bioerodible drug delivery system
US5490962A (en) * 1993-10-18 1996-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of medical devices by solid free-form fabrication methods
US5942253A (en) * 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
EP1638535B1 (en) * 2003-06-26 2007-07-25 Mediolanum Pharmaceuticals Limited Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof
WO2005084710A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Nanocell drug delivery system

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