CN101522170B - 在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 - Google Patents
在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101522170B CN101522170B CN2007800364398A CN200780036439A CN101522170B CN 101522170 B CN101522170 B CN 101522170B CN 2007800364398 A CN2007800364398 A CN 2007800364398A CN 200780036439 A CN200780036439 A CN 200780036439A CN 101522170 B CN101522170 B CN 101522170B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- plga
- active component
- subcutaneous implant
- extruding
- subcutaneous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
由挤压制备得到的皮下植入剂包括在PLGA基质中分散的一活性成分,所述PLGA基质通过研磨下列混合物的挤压产品而获得:至少两种具有不同的乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA,或者一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA。
Description
发明领域
本发明涉及在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂,包括在PLGA聚合物基质中分散的一活性成分,所述PLGA聚合物基质通过研磨下列混合物的挤压产品而获得:至少两种具有不同的乳酸/羟基乙酸(glycolic acid)摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA,一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA。本发明还涉及制备所述植入剂的相关方法。
背景技术
多数治疗药物在人体内或哺乳动物体内被快速代谢消除,因此需要频繁给药以维持足够的治疗浓度。
使用包含控制释放药物的植入剂的优点在本领域已是众所周知。
在众多本领域已知的皮下植入剂中,在WO00/33809中描述的那些皮下植入剂表示出比现有皮下植入剂有了净改进,其包括一分散在聚乳酸-羟基乙酸(glycolic acid)基质中的多肽作为活性成分,以使他们能在6个月内释放上述活性成分。在所述早先的专利申请中描述的皮下植入剂也有不同,因为他们基本上表现出三相的释放特性,而不是两相释放特性即:单纯扩散导致的释放、溶胀后控制扩散导致的释放和聚合物降解导致的扩散。
因此该进展允许延长释放时间。事实上当这些植入剂被引入水性介质中时,水介质扩散通过所述聚合基质到达最靠近表面的肽颗粒,接着到达所述植入剂的内部区域。
所述植入剂基本上保持未改变约6周,并且在这个时期释放将近30%的肽。
单纯扩散的这个阶段持续时间基本上取决于肽分子大小的不均匀性水平,以及速率基本上取决于PLGA基质中颗粒的含量。
由于所述活性成分具有不均匀大小的颗粒,在溶解的第一阶段后仍能维持充足数量的肽,并在提及的相继的阶段释放,也就是由扩散和溶胀导致释放,以及由聚合物分解导致释放。
所有皮下植入剂(包括那些先前提及的那些皮下植入剂)都具有以下的缺点,该缺点基本上由所述事实引起,即一旦所述相同的皮下植入剂被给药进入人体,主要是在最初的日子里他们每天释放相当高总量的活性成分(在一些例子中显然高于允许的每天最大给药剂量)。
这基本上是由于所述活性成分的立即溶解引起的,这种现象已知是最初的“爆发”,其在随后的日子里不会减少但在一些时间里会在纯量级数(scalarprogression)地增加。因此在这些例子中可以证实,虽然如果与给药的所述皮下植入剂包含的总活性成分的数量相比较,从这些系统释放的药物的数量是少的,但是在一些例子中,对于这种类型的药物如果伴随有这种最初的爆发,接近或超过所述允许的每天最大给药剂量,那么从这些系统释放的药物的数量可认为是危险的。
具有限制最初释放所述活性成分从而具有线性多样化释放它的皮下植入剂,包括:
一核(i)包括分散在聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)共聚物的聚合物基质中的活性成分,
一薄膜型包衣(ii),基本上包括一乳酸-羟基乙酸共聚物,以及制备所述植入剂的相关方法已在WO 2005/000278A1中描述。
发明概要
申请人现意外地发现了能克服上述缺点的基于PLGA的皮下植入剂配方,这些缺点就是释放特性缺乏线性,以及重要的初始释放率或爆发释放,而无需如前述WO 2005/000278A1中强调的包覆所述植入剂。
因此本发明涉及通过挤压制备得到的包含有在PLGA基质中分散的活性成分的皮下植入剂,其中所述基质通过研磨下列混合物的挤压产品而制得:
·至少两种具有不同乳酸/羟基乙酸摩尔比和不同重量平均分子量的PLGA,或
·一PLGA以及具有不同重量平均分子量的PLA。
这种植入剂导致以一种相当线性的方式释放它们的活性成分或者,更普遍地说,以一种符合用于特定配方目的的一组特有的标准的方式释放(例如通过限制最初爆发释放来延长总体释放持续时间)。
附图说明
图1显示如实施例1中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
图2显示如实施例1中所述制备的单一的皮下植入剂1#3的活性成分总体释放特性,纵坐标为%总量,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
图3显示如实施例2中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
图4显示如实施例3中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
图5显示如实施例4中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
图6显示如实施例5中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
发明详述
本发明所述的皮下植入剂优选地包括选自下列组的活性成分:一肽、一能增加骨密度的活性成分、一镇痛-麻醉性活性成分、一用于绝经期激素治疗以及用于避孕的类固醇激素。
更优选地所述肽是选自:阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林以及亮丙瑞林。
所述能增加骨密度的活性成分优选自:可药用的二膦酸及其盐、维生素D或其类似物以及性激素。
关于这些二膦酸及它们的可药用的相关盐,我们叙述这些具有通式(I)的化合物作为例子:
其中M1、M2、M3和M4是一价阳离子和/或H,这里所述一价阳离子选自碱性金属,或脂肪族阳离子或环状脂肪胺阳离子,及甚至更优选地所述阳离子是Na+,我们引用那些其中R1和R2如下表1所示的化合物作为例子:
表1
二膦酸盐 | R1 | R2 |
依替膦酸盐 | OH | CH3 |
Chlodronate | Cl | Cl |
帕米膦酸盐 | OH | CH2CH2NH2 |
阿仑膦酸盐(Alendronate) | OH | CH2CH2CH2NH2 |
利塞膦酸盐 | OH | CH2-3-pyridine |
替鲁膦酸盐 | H | CH2-S-phenyl-4Cl |
伊班膦酸盐 | OH | CH2CH2N(CH3)pentyl |
唑来膦酸盐 | OH | CH2CH2-1-imidazole |
米诺膦酸盐(Minodronate) | OH | CH2CH2-2-imidazopyridinyl |
伊卡膦酸盐 | OH | N-(cycloheptyl) |
奥帕膦酸盐 | OH | CH2CH2N(CH3)2 |
奈立膦酸盐(Neridronate) | OH | CH2CH2CH2CH2CH2NH2 |
EB1053 | OH | CH2-1-pyrrolidinyl |
特别优选的是依替膦酸钠、阿仑膦酸二钠(alendronate disodium)以及帕米膦酸二钠。
优选地所述性激素选自下列组:雌激素以及孕酮,且后者,更优选采用促雄性征的孕酮(androgenic progestins)。
雌激素是属于类固醇类,并选自下列组:雌二醇、戊酸雌二醇、环丙酸雌二醇、雌酮、雌酮硫酸盐(estrone sulphate)或非类固醇类的雌激素例如己烯雌酚、p-p′-DDT,双-苯基-A(bis-phenyl-A)。
在雄性孕酮中,那些优选自下列组包括:炔诺酮、异炔诺酮(norethinodrel)、炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯。
关于“具有麻醉镇痛性活性的药物”,优选是吗啡以及吗啡喃,例如具有化学结构和活性与吗啡例如μ受体激动剂相似的化合物,但也包括具有吗啡类活性的化合物,换言之也包括但具有不同的化学结构例如那些属于苯基哌啶类(phenylpiperidines)的μ受体激动剂。(Goodman&Gilman′s″The pharmacologicalbasis of therapeutics″Ninth Edition Chapter 23 pages521-555)。
我们所引用的苯基哌啶类μ受体激动剂优选的,至少一种活性成分,选自下列组包括哌替啶、芬太尼和相关的可药用盐、芬太尼同源物,例如舒芬太尼(sufentanyl)、阿芬太尼(alfentanyl)、洛芬太尼(lofentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、瑞芬太尼(remifentanyl)及它们的可药用盐。
存在于本发明所述皮下植入剂中的活性成分可表现出非均匀的大小或能具有更均匀的粒度分布。
优选地,当在本发明所述皮下植入剂中包含一肽作为活性成分时,他们显示一非均匀的粒度分布,更优选地范围从1至63μm或从1至100μm。
具体地,当本发明所述皮下植入剂包含具有上述非均匀粒度大小的所述肽时,所述得到的包含在本发明所述皮下植入剂中的挤压混合的PLGA,优选地具有乳酸/羟基乙酸摩尔比范围从50/50至90∶10,以及一重量平均分子量范围从50000至150000。
制备本发明所述皮下植入剂的方法,包括以下步骤:
a)混合至少两种具有不同重量平均分子量和不同的乳酸/羟基乙酸摩尔比的PLGA,
b)挤压步骤(a)制得的粉末状混合物,然后研磨所述挤压的PLGA混合物,从而制得所述混合的挤压的PLGA颗粒
c)干法混合颗粒状的所述活性成分与步骤(b)制得的混合的挤压的PLGA颗粒,或(c′)在适合的溶剂例如水或低级醇中,湿法制粒所述活性成分颗粒和步骤(b)制得的挤压的混合的PLGA颗粒,
d)干燥步骤(c′)湿法制粒得到的颗粒状产品,从而得到包含最大液体含量从0.1至3%的残留物,
e)挤压步骤(c)制得的干燥混合物或步骤(d)制得的干燥颗粒状产品。
我们一并报告制备本发明所述的颗粒的下列实施例,是为了举例说明但不限制本发明的目的。
实施例1-制备包含戈舍瑞林的皮下植入剂(配方No.1#1、1#2和1#3)
包含23.5%w/w戈舍瑞林(具有粒度分布范围从1至63μm),以及具有组合物、L/G摩尔比和分子量如下表限定的PLGA的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备
图1显示如实施例1中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
图2显示如实施例1中所述制备的单一的皮下植入剂1#3的活性成分总体释放特性,纵坐标为%总量,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。
从图1可观察到,如果与包含具有与1#2和1#3采用的得到的混合的PLGA的下述平均分子量和L/G摩尔比相同的单一的PLGA的皮下植入剂MedRH108的释放特性相比较,包含具有得到的重量平均分子量为60000Da和L/G比例为59/41的混合的挤压的PLGA的皮下植入剂1#2和1#3在最初的3-4周可得到更慢的释放特性。在该实施例中,所述配方(1#3)实际上导致更线性释放特性(线性回归法计算1周至7周的%活性成分释放=f(t)的R2=0.9820-见图2)。
实施例2-制备包含亮丙瑞林的皮下植入剂(配方No.2#1和2#2)
包含23.5%w/w亮丙瑞林(具有粒度分布范围从1至100μm),以及具有组合物、L/G摩尔比和分子量如下表限定的PLGA的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备
图3显示如实施例2中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间,且更小的线图表示在释放的最初7天以mg表示的活性成分的释放特性。
已观察到,当与单一的75/25-高分子量PLGA的最初释放率和释放特性相比较,加入更高比例的乙交酯和更低分子量的PLGA实际上导致更低的最初释放率和更线性释放特性。
实施例3-制备包含亮丙瑞林的皮下植入剂(配方No.3#1和3#2)
包含27%w/w亮丙瑞林(具有粒度分布范围从1至100μm),以及具有组合物、L/G摩尔比和分子量如下表限定的PLGA的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备
图4显示如实施例3中所述制备的皮下植入剂的活性成分总体释放特性,纵坐标为mg数,相应地,横坐标为浸入水性介质后以天数表示的时间。已观察到,当与向具有75/25L/G和高分子量的PLGA中加入具有低重量平均分子量和51/49L/G的PLGA而得到的最初释放率和释放持续时间相比较,加入更低分子量的PLGA实际上导致更低的最初释放率和更长释放持续时间。
实施例4-制备包含枸橼酸芬太尼的皮下植入剂
包含40.0%m/m枸橼酸芬太尼(具有粒度分布范围从1至63μm),以及具有组合物、L/G摩尔比和分子量如下表限定的PLGA的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备
图5表示实施例4所述的各种皮下植入剂的活性成分释放特性(%释放剂量对比浸入后时间)。
该实施例表明,如果与单一的PLGA释放特性(配方4#1)相比较,所述配方(配方4#2)允许在第7天至第25天也实现更线性释放特性。
实施例5-制备包含甲孕酮的皮下植入剂
包含55%m/m甲孕酮(具有粒度分布范围从1至63μm),以及具有组合物、L/G摩尔比和分子量如下表限定的PLGA的皮下植入剂如WO00/33809所述方法制备
图6表示实施例5所述的各种皮下植入剂的活性成分释放特性(%释放剂量对比浸入后时间)。
由于所述两个释放特性的比较,结果是本发明所述配方5#2也在第40天后,包含PLGA混合物的皮下植入剂比包含具有相似L/G摩尔比和大致相似平均分子量的单一PLGA的皮下植入剂能实现更线性的释放特性。
Claims (5)
1.通过挤压获得的皮下植入剂,包括一分散在PLGA基质中的活性成分,其中所述基质通过研磨包含下列混合物的挤压制品而制得:
·至少两种具有乳酸/羟基乙酸摩尔比范围从50/50至90:1,比例范围从3:1至1:3和重量平均分子量范围从50000至150000的PLGA,
其中所述活性成分选自下列组包括:一肽,其选自下列组包括阿伏瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林以及亮丙瑞林,
促雄性征的孕激素,其选自下列组包括:炔诺酮、异炔诺酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯以及甲孕酮柠檬酸盐,
一镇痛麻醉性活性成分,其为μ受体激动剂,所述μ受体激动选自下列组包括:哌替啶、芬太尼和相关的可药用盐、芬太尼同源物,所述芬太尼同源物选自舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼以及它们的可药用盐。
2.如权利要求1所述的皮下植入剂,其中,所述包含在其中的活性成分具有均匀的或非均匀的粒度分布。
3.如权利要求1或2所述的皮下植入剂,其中,当所述活性成分是一肽,其显示了非均匀的粒度分布包括从1至100μm。
4.如权利要求1或2所述的皮下植入剂,其中,当所述活性成分是一肽,其显示了非均匀的粒度分布包括从1至63μm。
5.一种制备如权利要求1-4任一项所述的皮下植入剂的方法,包括以下步骤:
a)混合至少两种具有乳酸/羟基乙酸摩尔比范围从50/50至90:1,比例范围从3:1至1:3和重量平均分子量范围从50000至150000的PLGA,
b)挤压步骤(a)制得的粉末状混合物,然后研磨所述挤压的PLGA混合物,从而制得所述混合的挤压的PLGA颗粒
c)干法混合颗粒状的所述活性成分与步骤(b)制得的所述混合的挤压的PLGA颗粒,或(c′)在适合的溶剂中,湿法制粒所述活性成分颗粒和步骤(b)制得的挤压的混合的PLGA颗粒,
d)干燥步骤(c)湿法制粒制得的颗粒状产品,从而得到包含最大液体含量从0.1至3%的残留物,
e)挤压步骤(c)制得的干燥混合物或步骤(d)制得的干燥颗粒状产品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2006A001538 | 2006-08-02 | ||
IT001538A ITMI20061538A1 (it) | 2006-08-02 | 2006-08-02 | Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo |
PCT/EP2007/057967 WO2008015236A1 (en) | 2006-08-02 | 2007-08-01 | Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101522170A CN101522170A (zh) | 2009-09-02 |
CN101522170B true CN101522170B (zh) | 2013-04-24 |
Family
ID=37776598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800364398A Expired - Fee Related CN101522170B (zh) | 2006-08-02 | 2007-08-01 | 在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100062037A1 (zh) |
EP (1) | EP2054029B9 (zh) |
JP (1) | JP2009545563A (zh) |
KR (1) | KR20090048463A (zh) |
CN (1) | CN101522170B (zh) |
AT (1) | ATE471711T1 (zh) |
AU (1) | AU2007280395A1 (zh) |
BR (1) | BRPI0714820A2 (zh) |
CA (1) | CA2659440A1 (zh) |
DE (1) | DE602007007338D1 (zh) |
EA (1) | EA015795B1 (zh) |
ES (1) | ES2347716T3 (zh) |
HK (1) | HK1131547A1 (zh) |
IT (1) | ITMI20061538A1 (zh) |
MX (1) | MX2009001230A (zh) |
PL (1) | PL2054029T3 (zh) |
PT (1) | PT2054029E (zh) |
WO (1) | WO2008015236A1 (zh) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2664323B1 (en) | 2007-04-16 | 2020-07-29 | Corium, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
CN104288844A (zh) * | 2007-10-18 | 2015-01-21 | 杜雷科特公司 | 具有可控堆积密度的可生物降解植入物 |
ES2719595T3 (es) | 2010-05-04 | 2019-07-11 | Corium Int Inc | Método y dispositivo para la administración transdérmica de la hormona paratiroidea usando una matriz de microproyección |
ES2642312T3 (es) * | 2011-08-04 | 2017-11-16 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroides para el tratamiento del dolor de articulaciones |
EP2934660B1 (en) | 2012-12-21 | 2019-07-17 | Corium, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and method of making same |
CA2903748C (en) | 2013-03-12 | 2021-11-02 | Corium International, Inc. | Microprojection applicators |
WO2014150285A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Corium International, Inc. | Multiple impact microprojection applicators and methods of use |
CN105246458B (zh) | 2013-03-15 | 2020-09-15 | 考里安公司 | 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法 |
AU2014237279B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-22 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use |
CN103446041B (zh) * | 2013-08-27 | 2015-06-10 | 青岛东辉医药科技发展有限公司 | 一种亮丙瑞林缓控释药棒及其制备方法 |
WO2016036866A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
US10857093B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-12-08 | Corium, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
RU2612826C1 (ru) * | 2015-12-30 | 2017-03-13 | Артур Магомедович Омаров | Блок имплантата для реконструкции дефектной части альвеолярного отростка и способ реконструкции дефектной части альвеолярного отростка |
DE102018127200B3 (de) * | 2018-10-31 | 2019-07-25 | Andreas Haas | Implantat zum subkutanen implantieren |
GB202106973D0 (en) * | 2021-05-14 | 2021-06-30 | Locate Bio Ltd | Osteoconductive implant material with BMP-2 delivery |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
JPH08157370A (ja) * | 1994-12-06 | 1996-06-18 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | フィナステリド含有徐放性組成物 |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
EP1001743B1 (fr) * | 1997-06-04 | 2006-02-01 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Implants pour la liberation controlee de principes pharmaceutiquement actifs et procede pour leur fabrication |
IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
US20070116738A1 (en) * | 2003-06-26 | 2007-05-24 | Patrice Mauriac | Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof |
US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
-
2006
- 2006-08-02 IT IT001538A patent/ITMI20061538A1/it unknown
-
2007
- 2007-08-01 KR KR1020097003185A patent/KR20090048463A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-01 PL PL07788135T patent/PL2054029T3/pl unknown
- 2007-08-01 JP JP2009522273A patent/JP2009545563A/ja active Pending
- 2007-08-01 BR BRPI0714820-8A patent/BRPI0714820A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 US US12/309,771 patent/US20100062037A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-01 AT AT07788135T patent/ATE471711T1/de active
- 2007-08-01 CN CN2007800364398A patent/CN101522170B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-01 CA CA002659440A patent/CA2659440A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-01 MX MX2009001230A patent/MX2009001230A/es active IP Right Grant
- 2007-08-01 ES ES07788135T patent/ES2347716T3/es active Active
- 2007-08-01 AU AU2007280395A patent/AU2007280395A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-01 DE DE602007007338T patent/DE602007007338D1/de active Active
- 2007-08-01 WO PCT/EP2007/057967 patent/WO2008015236A1/en active Application Filing
- 2007-08-01 PT PT07788135T patent/PT2054029E/pt unknown
- 2007-08-01 EA EA200900246A patent/EA015795B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 EP EP07788135A patent/EP2054029B9/en not_active Not-in-force
-
2009
- 2009-11-02 HK HK09110172.0A patent/HK1131547A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Alexandra Rothen-Wemhold et al.Analysis of the influence of polymer characteristics and core loading on the in vivo release of a somatostatin analogue.《European Journal of Pharmaceutical Sciences》.1997,第5卷303-313. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101522170A (zh) | 2009-09-02 |
KR20090048463A (ko) | 2009-05-13 |
CA2659440A1 (en) | 2008-02-07 |
ITMI20061538A1 (it) | 2008-02-03 |
JP2009545563A (ja) | 2009-12-24 |
EP2054029B9 (en) | 2011-02-02 |
PT2054029E (pt) | 2010-10-04 |
EP2054029A1 (en) | 2009-05-06 |
EA015795B1 (ru) | 2011-12-30 |
AU2007280395A1 (en) | 2008-02-07 |
WO2008015236A1 (en) | 2008-02-07 |
HK1131547A1 (en) | 2010-01-29 |
DE602007007338D1 (de) | 2010-08-05 |
EA200900246A1 (ru) | 2009-06-30 |
BRPI0714820A2 (pt) | 2013-05-21 |
ATE471711T1 (de) | 2010-07-15 |
MX2009001230A (es) | 2009-04-28 |
ES2347716T3 (es) | 2010-11-03 |
EP2054029B1 (en) | 2010-06-23 |
US20100062037A1 (en) | 2010-03-11 |
WO2008015236A8 (en) | 2008-06-05 |
PL2054029T3 (pl) | 2010-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101522170B (zh) | 在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 | |
CN100592904C (zh) | 具有有效成分的有限起始释放及随后线性变化延长释放的皮下植入物 | |
CA2624088C (en) | Sustained release small molecule drug formulation | |
JP5923493B2 (ja) | 注射可能なデポー組成物の調製方法 | |
JPH10502673A (ja) | 持続性の局所麻酔を施すための製剤および方法 | |
TW200529842A (en) | Excipients in drug delivery vehicles | |
JP2013527213A5 (zh) | ||
CN101522169B (zh) | 在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 | |
CN101553212A (zh) | 在延长的一段时间里释放活性成分的皮下植入剂 | |
AU2013202598B2 (en) | Sustained release small molecule drug formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130424 Termination date: 20130801 |