EA015795B1 - Подкожные имплантаты, высвобождающие активный компонент в течение продолжительного периода времени - Google Patents

Подкожные имплантаты, высвобождающие активный компонент в течение продолжительного периода времени Download PDF

Info

Publication number
EA015795B1
EA015795B1 EA200900246A EA200900246A EA015795B1 EA 015795 B1 EA015795 B1 EA 015795B1 EA 200900246 A EA200900246 A EA 200900246A EA 200900246 A EA200900246 A EA 200900246A EA 015795 B1 EA015795 B1 EA 015795B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
subcutaneous implant
implant according
rbsl
subcutaneous
Prior art date
Application number
EA200900246A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900246A1 (ru
Inventor
Патрис Морьяк
Пьер Марьон
Original Assignee
Медиоланум Фармасьютикалз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медиоланум Фармасьютикалз Лтд. filed Critical Медиоланум Фармасьютикалз Лтд.
Publication of EA200900246A1 publication Critical patent/EA200900246A1/ru
Publication of EA015795B1 publication Critical patent/EA015795B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Подкожные имплантаты, полученные с помощью прессования, содержащие активный ингредиент, диспергированный в PLGA-матриксе, полученном с помощью размалывания спрессованного продукта, состоящего из смеси по меньшей мере двух PLGA, имеющих различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы, или PLGA и PLA, имеющих различную усредненную молекулярную массу.

Description

Настоящее изобретение относится к подкожным имплантатам, высвобождающим активный компонент в течение продолжительного периода времени, содержащим активный ингредиент, диспергированный в полимерном РЬСА (полимер молочной и гликолевой кислот) матриксе, полученном путем размалывания спрессованного продукта смеси по меньшей мере двух РЬСА, имеющих различные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы; к РЬСА и РЬЛ (полимолочная кислота), имеющим различную усредненную молекулярную массу, и к соответствующему способу получения указанных имплантатов.
Предшествующий уровень техники
Многие терапевтические средства быстро метаболизируются и разрушаются в организме человека или млекопитающих, поэтому для поддержания достаточной терапевтической концентрации требуется частое введение лекарственного средства.
Преимущество применения имплантатов, содержащих лекарственные средства с контролируемым высвобождением, хорошо известны в этой области техники.
Среди множества подкожных имплантатов, известных в этой области техники, в патентной заявке XVО 00/33809 описаны такие, которые демонстрируют действительное преимущество по отношению к предшествующим подкожным имплантатам, содержащим в качестве активного компонента полипептид, диспергированный в матриксе полимолочной-гликолевой кислоты, в котором они способны высвобождать указанный выше активный компонент в течение 6 месяцев. Подкожные имплантаты, описанные в указанной выше патентной заявке, также отличаются тем, что они демонстрируют преимущественно трехфазный, а не двухфазный профиль высвобождения, то есть высвобождение с помощью чистой диффузии, контролируемой диффузии с последующим набуханием и высвобождением при разрушении полимера.
Эта последовательность событий делает возможным увеличение продолжительности времени высвобождения. Действительно, если эти имплантаты помещают в водную среду, то вода диффундирует через полимерный матрикс, достигая частицы пептида, находящиеся в непосредственной близости к поверхности, и затем внутренние зоны.
Имплантат остается в значительной степени немодифицированным примерно в течение 6 недель и за это время высвобождает около 30% пептида.
Продолжительность этой стадии чистой диффузии преимущественно определяется уровнем гетерогенности размеров пептида, а скорость существенно зависит от содержания частиц в РЬСЛ-матриксе.
Так как активный компонент представляет собой гетерогенные по размерам частицы, значительное количество пептида сохраняется после первой стадии растворения и может высвобождаться в указанных выше последующих стадиях, то есть при высвобождении с помощью диффузии и набухания и высвобождении с помощью разрушения полимера.
Все подкожные имплантаты, включая те, которые были указаны ранее, страдают от недостатка, который вызван, главным образом, тем, что как только их вводят в организм человека, в основном в первые дни они суммарно в течение дня высвобождают очень большое количество активного компонента (в некоторых случаях, несомненно, превышающее максимально разрешенные суточные дозировки).
Это главным образом вызвано немедленным растворением активного компонента, это явление, которое не прекращается в последующие дни, а иногда усиливается в скалярной прогрессии, известно как начальный всплеск. Поэтому в таких случаях можно убедиться, что количество лекарственного средства, высвобождаемого из таких систем, хотя и является низким по сравнению с общим количеством активного компонента, содержащегося во введенных подкожных имплантатах, может в некоторых случаях рассматриваться как опасное, если из-за начального всплеска достигается или превышается максимально разрешенная суточная дозировка.
Подкожные имплантаты, обладающие ограниченным начальным высвобождением активного компонента и, следовательно, линейно изменяющимся высвобождением этого компонента, состоящие из ядра (ί), включающего активный компонент, диспергированный в полимерном матриксе сополимера полимолочной-гликолевой кислот (РЬСЛ), оболочки в форме пленки (й), состоящей преимущественно из сополимера молочной-гликолевой кислот, и имеющий к ним отношение способ получения указанных имплантатов, описаны в патенте νθ 2005/000278 А1.
Раскрытие изобретения
К настоящему моменту заявителем неожиданно были получены композиции для подкожных имплантатов на основе РЬСА, которые лишены недостатка, указанного выше, а именно отсутствия линейности в профиле высвобождения и значительной начальной скорости высвобождения или всплеска высвобождения, без необходимости покрывать указанные имплантаты оболочкой, как предписано в указанном выше патенте νθ 2005/000278 А1.
Настоящее изобретение, таким образом, имеет отношение к подкожным имплантатам, полученным с помощью прессования, содержащим активный ингредиент, диспергированный в РЬСА-матриксе, где
- 1 015795 указанный матрикс получают с помощью диспергирования спрессованного продукта, состоящего из смеси по меньшей мере двух РЬОА, имеющих различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы, или РЬОА и РЬА, имеющих различную усредненную молекулярную массу.
Такие имплантаты приводят к высвобождению их активного ингредиента фактически линейным способом или, в более общем смысле, способом, который мог бы подходить под определенную систему критериев для специфического назначения композиции (например, для увеличения общей продолжительности высвобождения путем ограничения начального всплеска высвобождения).
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 1.
Фиг. 2 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в %, от общего количества, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду отдельного подкожного имплантата 1#3, полученного, как описано в примере 1.
Фиг. 3 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 2.
Фиг. 4 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 3.
Фиг. 5 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 4.
Фиг. 6 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 5.
Осуществление изобретения
Подкожные имплантаты настоящего изобретения предпочтительно содержат активные компоненты, выбираемые из группы, состоящей из пептида, активного компонента, способного увеличивать плотность костей, анальгезирующего наркотического активного компонента, стероидного гормона для гормонального лечения во время менопаузы или для контрацепции.
Более предпочтительно указанный пептид выбирают из аворелина, трипторелина, гозерелина и лейпрорелина.
Активный ингредиент, способный увеличивать плотность костей, предпочтительно выбирают из фарамацевтически приемлемых бис-фосфоновых кислот и их солей, витамина Ό или его аналогов и половых гормонов.
Такими бис-фосфоновыми кислотами и их соответствующими фарамацевтически приемлемыми солями мы называем, например, соединения, имеющие общую формулу (I)
О
II
М2О—р—ОМ1
Е?! Р2
М4О—р—ОМ3
II о
в которой М1, М2, М3 и М4 представляют собой моновалентные катионы и/или Н, где указанные моновалентные катионы выбирают из щелочных металлов или катионов алифатических или циклоалифатических аминов, и еще более предпочтительно указанные катионы представляют собой Να', мы могли бы указать в качестве примера соединения, в которых группы К1 и К2 обозначены как в табл. 1, приведенной ниже.
- 2 015795
Таблица 1
Бисфосфонат Κι К-2
Этидронат ОН СНз
Хлодронат С1 С1
Памидронат ОН ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2
Алендронат ОН οη2οη2οη2νη2
Ризедронат ОН СН2-3-пиридин
Тилудронат н СН2-8-фенил-4С1
Ибандронат он СН2СН2К(СН3)пентил
Золедронат он СН2СН2-1 -имидазол
Минодронат он СН2СН2-2-имидазопиридинил
Инкадронат он П-(циклогептил)
Олпадронат он ΟΗ2ΟΗ2Ν(ΟΗ3)2
Неридронат он СН2СН2СН2СН2СН2ПН2
ЕВ 1053 он СН2-1 -пирролидинил
Особенно предпочтительны двунатриевый этидронат, двунатриевый алендронат и двунатриевый памидронат.
Предпочтительно половые гормоны выбирают из группы эстрогенов и прогестинов и из последних предпочтительно применяют андрогенные прогестины.
Эстрогены стероидного типа предпочтительно выбирают из класса, состоящего из эстрадиола, эстрадиола валерата, эстрадиола ципионата, эстрона, эстрона сульфата или эстрогенов нестероидного типа, например диэтилстилбестрола, η-η'-ΏΏΤ, бис-фенила-А.
Предпочтительные мужские прогестины выбирают из класса, состоящего из норетиндрона, норетинодрела, норгестрела, дезогестрела, норгестимата.
Предпочтительными среди лекарственных средств с наркотической анальгезирующей активностью являются морфин и морфинаны, т.е. соединения с химической структурой и активностью, сходными с морфином, а именно агонисты μ-рецепторов, а также соединения с морфиноподобной активностью, другими словами, также агонисты μ-рецепторов, но с другой химической структурой, например принадлежащие классу фенилпиперидинов (Сообтап & Ойтап'з ТЬе рйагтасо1о§1са1 Ъаз1з οί Шегареиίΐοδ ΝίηΐΙι Ебйюп Сйар1ег 23 радез 521-555).
Среди фенилпиперидиновых агонистов μ-рецепторов отметим в качестве предпочтительных по меньшей мере один активный компонент, выбираемый из класса, состоящего из меперидина, фентанила и родственных фарамацевтически приемлемых солей, конгенеров фентанила, например суфентанила, алфентанила, лофентанила, карфентанила, ремифентанила и их фарамацевтически приемлемых солей.
Активный компонент, присутствующий в подкожных имплантатах изобретения, может иметь гетерогенные размеры или может иметь более гомогенное распределение частиц по размерам.
Предпочтительно, если подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением содержат в качестве активного ингредиента пептид, то они могут демонстрировать гетерогенное распределение по размерам, более предпочтительно изменяющимся в диапазоне от 1 до 63 мкм или от 1 до 100 мкм.
В частности, если подкожные имплантаты изобретения содержат пептиды, имеющие указанные выше гетерогенные размеры частиц, то полученный спрессованный смешанный РЬСА, содержащийся в подкожных имплантатах в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно имеет молярное соотношение молочной кислоты/гликолевой кислоты в диапазоне от 50/50 до 90:10 и усредненную молекулярную массу от 50000 до 150000.
Подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением получают с помощью способа, включающего следующие стадии:
a) смешивание по меньшей мере двух РЬСА, имеющих различную усредненную молекулярную массу и различное молярное соотношение молочной кислоты/гликолевой кислоты,
b) прессование порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), и последующее размалывание спрессованной смеси РЬСА и получение, таким образом, гранул смешанного спрессованного РЬСА,
c) сухое смешивание активного вещества в форме частиц с гранулами смешанного спрессованного РЬСА, полученного на стадии (Ъ), или (с') влажное гранулирование частиц указанного выше активного ингредиента и гранул смешанного спрессованного РЬСА, полученного на стадии (Ъ), в присутствии подходящего растворителя, например воды или низшего спирта, (I) высушивание гранулированного продукта, полученного на стадии влажного гранулирования (с'), и получение, таким образом, остатка, содержащего максимальную концентрацию жидкости, составляющую от 0,1 до 3%,
е) прессование сухой смеси, полученной на стадии (с) или продукта сухого гранулирования, полученного на стадии (().
Приведенные ниже примеры подкожных имплантатов в соответствии с настоящим изобретением даны в иллюстративных целях, но не для того, чтобы ограничить объем настоящего изобретения.
- 3 015795
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Пример 1. Получение подкожных имплантатов, содержащих гозерелин (композиции № 1#1, 1#2 и 1#3).
Подкожные имплантаты, содержащие 23,5% мас./мас. гозерелина (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) и РЬ6А, имеющий состав, молярные соотношения Ь/6 и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте \УО 00/33809.
Состав смеси РЬОА Полученный «смешанный» РЬОА
молярное соотношение Ь/О молекулярная масса
1 единственный РЬСгА 59/41 Ь/О 60 кг/моль
2 РЬСгА: - 25% масс/масс 72/28 Ь/О - 118 кг/моль РЬСгА - 75% масс/масс 54/46 Ь/О - 51 кг/моль РЬСгА
3 РЬСгА: - 37,5% масс/масс 72/28 Ь/О - 118 кг/моль РЬОА - 37,5% масс/масс 54/46 Ь/О - 51 кг/моль РЬОА - 25% масс/масс 51/49 Ь/О - 17 кг/моль
Фиг. 1 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 1.
Фиг. 2 показывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в % от общего количества, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абс цисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду отдельных подкожных имплантатов 1#3, полученных, как описано в примере 1.
На фиг. 1 видно, что в первые 3-4 недели были получены профили более медленного высвобождения с помощью подкожных имплантатов 1#2 и 1#3, содержащих смешанный спрессованный РЬ6А, имеющий итоговую усредненную молекулярную массу, составляющую 60000 Да, и соотношение 1'6, равное 59/41, по сравнению со значениями, полученными для подкожных имплантататов МебКН108, содержащих единственный РЬ6А, имеющий те же самые значения указанной выше средней молекулярной массы и молярного соотношения 1'6, что и для полученного смешанного РЬ6А, применяемого в 1#2 и 1#3. В этом случае композиция (1#3) действительно приводит к более выраженному линейному профилю высвобождению (К2 = 0,9820 для % высвобождаемого активного ингредиента = £(ΐ) с 1-ой по 17-ую неделю, рассчитано методом линейной регрессии - см. фиг. 2).
Пример 2. Получение подкожных имплантатов, содержащих лейпрорелин (композиции № 2#1 и 2#2).
Подкожные имплантаты, содержащие 23,5% мас./мас. лейпрорелина (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 100 мкм) и РЬ6А, имеющий состав, молярные соотношения Ь/6 и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте \УО 00/33809.
Состав смеси РЬОА Полученный «смешанный» РЬОА
молярное соотношение Ь/О молекулярная масса
1 единственный РЬОА 75/25 Ь/О 110 кг/моль
2 РЬОА: - 75% масс/масс 75/25 Ь/О - 110 кг/моль РЬОА - 25% масс/масс 51/49 Ь/О - 18 кг/моль РЬОА 70/30 Ь/О ~90 кг/моль
Фиг. 3 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в
- 4 015795 днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 2, и в небольшой диаграмме профиля высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, в первые семь дней высвобождения.
Было обнаружено, что добавление РЬОЛ с более высокой пропорцией гликолидов и более низкой молекулярной массы действительно приводит к более низкой начальной скорости высвобождения и к более линейному профилю высвобождения по сравнению с тем, который был получен с однимединственным высокомолекулярным РЬОЛ 75/25.
Пример 3. Получение подкожных имплантатов, содержащих лейпрорелин (композиции № 3#1 и 3#2).
Подкожные имплантаты, содержащие 27% мас./мас. лейпрорелина (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 100 мкм) и РЬОЛ, имеющий состав, молярные соотношения Ь/О и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте Ж) 00/33809.
Состав смеси РЬСА Полученный «смешанный» РЬСА
молярное соотношение Ь/О молекулярная масса
2 РЬСА: - 75% масс/масс 75/25 Ь/С - 110 кг/моль РЬСА - 25% масс/масс 51/49 Ь/С - 18 кг/моль РЬСА 70/30 Ь/С 87 кг/моль
2 РЬСА: - 75% масс/масс 75/25 Ь/С - 110 кг/моль РЬСА - 25% масс/масс 100/0 Ь/С - 15 кг/моль РЬСА 80/20 Ь/С ~90 кг/моль
Фиг. 4 описывает зависимость профиля суммарного высвобождения активного ингредиента, выраженного в мг, отложенного по оси ординат, от времени, отложенного по оси абсцисс, выраженного в днях, прошедших после погружения в водную среду подкожных имплантатов, полученных, как описано в примере 3. Было обнаружено, что добавление низкомолекулярного РЬОЛ действительно приводит к более низкой начальной скорости высвобождения и к более продолжительному высвобождению по сравнению с тем, которое было получено при добавлении РЬОЛ с низкой усредненной молекулярной массой и 51/49 Ь/О РЬОЛ к РЬОЛ, имеющему Ь/О, равное 75/25, и более высокую молекулярную массу.
Пример 4. Получение подкожных имплантатов, содержащих фентанила цитрат.
Подкожные имплантаты, содержащие 40,0% мас./мас. фентанила цитрата (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) и РЬОЛ, имеющий состав, молярные соотношения Ь/О и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте Ж) 00/33809.
Состав смеси РЬСА единственный РЬСА
РЬСА:
- 75% масс/масс 54/46 Ь/О - 51 кг/моль РЬСА
- 25% масс/масс 50/50 Ь/О - 17 кг/моль РЬСА
Полученный «смешанный» РЬСА
молярное соотношение Ь/О молекулярная масса
54/46 51 кг/моль
53/47 ~ 42 кг/моль
Фиг. 5 показывает профили высвобождения активного ингредиента (% высвобожденной дозы от времени, прошедшего после погружения) различных имплантатов примера 4.
Этот пример демонстрирует, что по сравнению с профилем высвобождения для одногоединственного РЬОЛ (композиция 4#1), композиция (Богш. 4#2) позволяет достичь более линейного профиля высвобождения также между 7 и 25 днем.
Пример 5. Получение подкожных имплантатов, содержащих медроксипрогестерона ацетат.
Подкожные имплантаты, содержащие 55% мас./мас. медроксипрогестерона ацетата (имеющего распределение частиц по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) и РЬОЛ, имеющий состав, молярные соотношения Ь/О и молекулярные массы, как указано в приведенной ниже таблице, получают, как описано в патенте Ж.) 00/33809.
- 5 015795
№ композиции Состав смеси РЬСгА Полученный «смешанный» РЬОА
молярное соотношение Ь/С молекулярная масса
5#1 1 единственный РЬСА 75/25 120 кг/моль
5#2 2 РЬСА: - 50% масс/масс 75/25 17(3 - 120 кг/моль РЬСА - 50% масс/масс 60/40 Ь/Сг - 53 кг/моль РЬСгА 67,5/32,5 ~ 85 кг/моль
Фиг. 6 показывает профили высвобождения активного ингредиента (% высвобожденной дозы от времени, прошедшего после погружения) для различных имплантатов примера 5.
Как следует из сравнения двух профилей высвобождения, это приводит к тому, что композиция изобретения 5#2 позволяет достигнуть более линейного профиля высвобождения также и после 40-го дня с помощью подкожных имплантатов, содержащих смесь РБСЛ по сравнению с подкожными имплантатами, содержащими один-единственный РБСЛ, имеющий сходное молярное соотношение Б/С и приблизительно такую же усредненную молекулярную массу.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Подкожный имплантат, полученный с помощью прессования, содержащий активный ингредиент, диспергированный в РБСЛ-матриксе (сополимер молочной и гликолевой кислот), полученный путем размалывания спрессованного продукта, состоящего из смеси по меньшей мере двух РБСЛ, имеющих различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты и различные усредненные молекулярные массы, или РБСЛ и РБЛ (полимолочная кислота), имеющих различную усредненную молекулярную массу, где указанный активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из пептида, активного ингредиента, способного увеличивать плотность костей, выбираемого из фармацевтически приемлемых бис-фосфоновых кислот и их солей, витамина Ώ, половых гормонов; анальгезирующего наркотического активного компонента, стероидного гормона для гормонального лечения во время менопаузы и для контрацепции.
  2. 2. Подкожный имплантат по п.1, где пептид выбирают из группы, состоящей из аворелина, трипторелина, гозерелина и лейпрорелина.
  3. 3. Подкожный имплантат по п.1, где эти соли бис-фосфоновых кислот выбирают из двунатриевого этидроната, двунатриевого алендроната и двунатриевого памидроната.
  4. 4. Подкожный имплантат по п.1, где указанные половые гормоны выбирают из группы, состоящей из эстрогенов и андрогенных прогестинов.
  5. 5. Подкожный имплантат по п.4, где указанные эстрогены выбирают из класса, состоящего из эстрадиола, эстрадиола валерата, эстрадиола ципионата, эстрона, эстрона сульфата или эстрогенов нестероидного типа.
  6. 6. Подкожный имплантат по п.4, где указанные андрогенные прогестины выбирают из класса, состоящего из норетиндрона, норетинодрела, норгестрела, дезогестрела, норгестимата.
  7. 7. Подкожный имплантат по п.1, где активный ингредиент с наркотической анальгезирующей активностью выбирают из группы, состоящей из морфина и морфинанов и агонистов μ-рецепторов.
  8. 8. Подкожный имплантат по п.7, где указанные агонисты μ-рецепторов представляют собой фенилпиперидины, выбираемые из группы, состоящей из меперидина, фентанила и их фарамацевтически приемлемых солей, конгенеров фентанила, выбираемых из суфентанила, алфентанила, лофентанила, карфентанила, ремифентанила и их фармацевтически приемлемых солей.
  9. 9. Подкожный имплантат по любому из пп.1-8, где активный ингредиент имеет гомогенное или гетерогенное распределение частиц по размерам.
  10. 10. Подкожный имплантат по п.9, в котором активный ингредиент, представляющий собой пептид, демонстрирует гетерогенное распределение частиц по размерам от 1 до 63 мкм или от 1 до 100 мкм.
  11. 11. Подкожный имплантат по п.10, где полученный смешанный спрессованный РБСЛ имеет молярное соотношение молочной кислоты/гликолевой кислоты в диапазоне от 50/50 до 90:10 и диапазоны усредненной молекулярной массы от 50000 до 150000.
  12. 12. Способ получения подкожного имплантата по любому из пп.1-11, включающий следующие стадии:
    a) смешивание по меньшей мере двух РБСЛ, имеющих различную усредненную молекулярную массу и различные молярные соотношения молочной кислоты/гликолевой кислоты,
    b) прессование порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), и последующее размалывание спрессованной смеси РБСЛ и получение, таким образом, гранул смешанного спрессованного РБСЛ,
    c) сухое смешивание активного вещества в форме частиц с гранулами указанного выше смешанного
    - 6 015795 спрессованного РЬОА, полученного на стадии (Ь), или (с') влажное гранулирование частиц активного ингредиента и гранул смешанного спрессованного РТ6А, полученного на стадии (Ь), с применением подходящего растворителя,
    ά) высушивание гранулированного продукта, полученного на стадии влажного гранулирования (с'), и получение, таким образом, остатка, содержащего максимальную концентрацию жидкости, составляющую от 0,1 до 3%,
    е) прессование сухой смеси, полученной на стадии (с), или продукта сухого гранулирования, полученного на стадии (ά).
EA200900246A 2006-08-02 2007-08-01 Подкожные имплантаты, высвобождающие активный компонент в течение продолжительного периода времени EA015795B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001538A ITMI20061538A1 (it) 2006-08-02 2006-08-02 Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
PCT/EP2007/057967 WO2008015236A1 (en) 2006-08-02 2007-08-01 Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900246A1 EA200900246A1 (ru) 2009-06-30
EA015795B1 true EA015795B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=37776598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900246A EA015795B1 (ru) 2006-08-02 2007-08-01 Подкожные имплантаты, высвобождающие активный компонент в течение продолжительного периода времени

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20100062037A1 (ru)
EP (1) EP2054029B9 (ru)
JP (1) JP2009545563A (ru)
KR (1) KR20090048463A (ru)
CN (1) CN101522170B (ru)
AT (1) ATE471711T1 (ru)
AU (1) AU2007280395A1 (ru)
BR (1) BRPI0714820A2 (ru)
CA (1) CA2659440A1 (ru)
DE (1) DE602007007338D1 (ru)
EA (1) EA015795B1 (ru)
ES (1) ES2347716T3 (ru)
HK (1) HK1131547A1 (ru)
IT (1) ITMI20061538A1 (ru)
MX (1) MX2009001230A (ru)
PL (1) PL2054029T3 (ru)
PT (1) PT2054029E (ru)
WO (1) WO2008015236A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9114238B2 (en) 2007-04-16 2015-08-25 Corium International, Inc. Solvent-cast microprotrusion arrays containing active ingredient
CN104288844A (zh) * 2007-10-18 2015-01-21 杜雷科特公司 具有可控堆积密度的可生物降解植入物
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
WO2013019280A1 (en) * 2011-08-04 2013-02-07 Flexion Therapeutics Corticosteroids for the treatment of joint pain
AU2013364053B2 (en) 2012-12-21 2018-08-30 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
BR122020006959B1 (pt) 2013-03-12 2022-04-26 Corium, Inc Aplicador de microprojeções
BR112015022625B1 (pt) 2013-03-15 2023-01-31 Corium, Inc Aparelho de microestrutura para entrega de agente terapêutico
CA2903459C (en) 2013-03-15 2024-02-20 Corium International, Inc. Multiple impact microprojection applicators and methods of use
JP2016514133A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
CN103446041B (zh) * 2013-08-27 2015-06-10 青岛东辉医药科技发展有限公司 一种亮丙瑞林缓控释药棒及其制备方法
EP3188714A1 (en) 2014-09-04 2017-07-12 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
RU2612826C1 (ru) * 2015-12-30 2017-03-13 Артур Магомедович Омаров Блок имплантата для реконструкции дефектной части альвеолярного отростка и способ реконструкции дефектной части альвеолярного отростка
DE102018127200B3 (de) * 2018-10-31 2019-07-25 Andreas Haas Implantat zum subkutanen implantieren
GB202106973D0 (en) * 2021-05-14 2021-06-30 Locate Bio Ltd Osteoconductive implant material with BMP-2 delivery

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033809A1 (en) * 1998-12-10 2000-06-15 Mediolanum Farmaceutici S.P.A. Compositions containing a peptide and polylactic-glycolic acid suitable for preparing subcutaneous implants with an extended release period
US20030211157A1 (en) * 1996-05-06 2003-11-13 Simon David Lew Semi-sol delivery blend for water soluble molecules
WO2005110368A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular implants of alpha-2 adrenergic receptor agonists and methods for improving vision

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
JPH08157370A (ja) * 1994-12-06 1996-06-18 Banyu Pharmaceut Co Ltd フィナステリド含有徐放性組成物
US5817343A (en) * 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
AU742372B2 (en) * 1997-06-04 2002-01-03 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implants for controlled release of pharmaceutically active principles and method for making same
CN100592904C (zh) * 2003-06-26 2010-03-03 梅迪奥拉努姆制药有限公司 具有有效成分的有限起始释放及随后线性变化延长释放的皮下植入物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030211157A1 (en) * 1996-05-06 2003-11-13 Simon David Lew Semi-sol delivery blend for water soluble molecules
WO2000033809A1 (en) * 1998-12-10 2000-06-15 Mediolanum Farmaceutici S.P.A. Compositions containing a peptide and polylactic-glycolic acid suitable for preparing subcutaneous implants with an extended release period
WO2005110368A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular implants of alpha-2 adrenergic receptor agonists and methods for improving vision

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090048463A (ko) 2009-05-13
PL2054029T3 (pl) 2010-11-30
HK1131547A1 (en) 2010-01-29
EP2054029A1 (en) 2009-05-06
DE602007007338D1 (de) 2010-08-05
AU2007280395A1 (en) 2008-02-07
US20100062037A1 (en) 2010-03-11
MX2009001230A (es) 2009-04-28
EA200900246A1 (ru) 2009-06-30
CN101522170A (zh) 2009-09-02
BRPI0714820A2 (pt) 2013-05-21
ATE471711T1 (de) 2010-07-15
ITMI20061538A1 (it) 2008-02-03
WO2008015236A1 (en) 2008-02-07
WO2008015236A8 (en) 2008-06-05
EP2054029B1 (en) 2010-06-23
EP2054029B9 (en) 2011-02-02
CA2659440A1 (en) 2008-02-07
ES2347716T3 (es) 2010-11-03
PT2054029E (pt) 2010-10-04
CN101522170B (zh) 2013-04-24
JP2009545563A (ja) 2009-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015795B1 (ru) Подкожные имплантаты, высвобождающие активный компонент в течение продолжительного периода времени
US20210060036A1 (en) Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
EP1638535B1 (en) Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof
CA1300019C (en) Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
US11833244B2 (en) Bioerodible implant for long-term drug delivery and associated methods of manufacture and use
EP2054028A1 (en) Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time
EP2054037B1 (en) Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU