JPH08157370A - フィナステリド含有徐放性組成物 - Google Patents
フィナステリド含有徐放性組成物Info
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- JPH08157370A JPH08157370A JP33026094A JP33026094A JPH08157370A JP H08157370 A JPH08157370 A JP H08157370A JP 33026094 A JP33026094 A JP 33026094A JP 33026094 A JP33026094 A JP 33026094A JP H08157370 A JPH08157370 A JP H08157370A
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- Japan
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- lactic acid
- copolymer
- finasteride
- glycolic acid
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- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 フィナステリドを、2種類以上の異なる共重
合比を有する乳酸・グリコール酸共重合体中に、溶解ま
たは均一に溶解させてなるフィナステリド含有徐放性組
成物であり、特に皮下埋入剤、組織投与製剤または粘膜
適用製剤の形態に成形され当該組成物。 【効果】 本発明のフィナステリド含有徐放性組成物
は、初期バースト及び初期放出抑制を伴わず、薬効成分
であるフィナステリドを、約1カ月にわたり実質的にゼ
ロ次で放出することができ、さらに、約3カ月以上もの
長期間にわたってゼロ次放出を持続させることも可能で
ある。しかも、その長期間放出の間、フィナステリドの
薬理効果を持続させることができる。また、本発明のフ
ィナステリド含有徐放性組成物は、生体適合性が高いの
で、医薬品としての安全性にも優れている。
合比を有する乳酸・グリコール酸共重合体中に、溶解ま
たは均一に溶解させてなるフィナステリド含有徐放性組
成物であり、特に皮下埋入剤、組織投与製剤または粘膜
適用製剤の形態に成形され当該組成物。 【効果】 本発明のフィナステリド含有徐放性組成物
は、初期バースト及び初期放出抑制を伴わず、薬効成分
であるフィナステリドを、約1カ月にわたり実質的にゼ
ロ次で放出することができ、さらに、約3カ月以上もの
長期間にわたってゼロ次放出を持続させることも可能で
ある。しかも、その長期間放出の間、フィナステリドの
薬理効果を持続させることができる。また、本発明のフ
ィナステリド含有徐放性組成物は、生体適合性が高いの
で、医薬品としての安全性にも優れている。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、フィナステリド(一般
名;化学名:N−(1,1−ジメチルエチル)−3−オ
キソ−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン−17
β−カルボキサミド(N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-4-
aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamide))を含有す
る徐放性組成物に関する。さらに詳しく言うと、本発明
は、フィナステリドを、特定の共重合比を有する2種類
以上の乳酸・グリコール酸共重合体からなる乳酸・グリ
コール酸共重合体中に、溶解または均一に分散させるこ
とにより、初期バースト及び初期放出抑制を伴わず、薬
物放出速度が実質的に一定であり、ゼロ次放出性を示す
フィナステリド含有徐放性組成物に関する。
名;化学名:N−(1,1−ジメチルエチル)−3−オ
キソ−4−アザ−5α−アンドロスト−1−エン−17
β−カルボキサミド(N-(1,1-dimethylethyl)-3-oxo-4-
aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamide))を含有す
る徐放性組成物に関する。さらに詳しく言うと、本発明
は、フィナステリドを、特定の共重合比を有する2種類
以上の乳酸・グリコール酸共重合体からなる乳酸・グリ
コール酸共重合体中に、溶解または均一に分散させるこ
とにより、初期バースト及び初期放出抑制を伴わず、薬
物放出速度が実質的に一定であり、ゼロ次放出性を示す
フィナステリド含有徐放性組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】フィナステリドは、4−アザステロイド
化合物であり、5α−還元酵素を競合的に阻害し、テス
トステロン(Te)からその活性体であるジヒドロテス
トステロン(DHT)への変換を抑制することにより、
前立腺肥大症の治療に効果をあげている薬物である。フ
ィナステリド製剤としては、経口投与製剤が既に開発さ
れているが、その治療効果を発現させるためには、1日
1回ないし2回の錠剤の服薬を12週間以上の長期間に
わたって継続することが必要不可欠であり、さらに、効
果を維持するために、症状改善の後も服薬を継続する必
要がある。このような状況下では患者のコンプライアン
スは十分に得られない。また、前立腺肥大症は、特に、
高齢の患者が多いため、複数の疾患の治療のための多剤
併用による患者のクオリティ・オブ・ライフ(QOL)
の低下が問題視されている。
化合物であり、5α−還元酵素を競合的に阻害し、テス
トステロン(Te)からその活性体であるジヒドロテス
トステロン(DHT)への変換を抑制することにより、
前立腺肥大症の治療に効果をあげている薬物である。フ
ィナステリド製剤としては、経口投与製剤が既に開発さ
れているが、その治療効果を発現させるためには、1日
1回ないし2回の錠剤の服薬を12週間以上の長期間に
わたって継続することが必要不可欠であり、さらに、効
果を維持するために、症状改善の後も服薬を継続する必
要がある。このような状況下では患者のコンプライアン
スは十分に得られない。また、前立腺肥大症は、特に、
高齢の患者が多いため、複数の疾患の治療のための多剤
併用による患者のクオリティ・オブ・ライフ(QOL)
の低下が問題視されている。
【0003】従って、血中薬物濃度の日内変動が小さ
く、常に有効血中濃度水準を保つことができるフィナス
テリド徐放性製剤が望まれるが、これまでに開発された
徐放性製剤の持続期間は、経口投与製剤で24時間、持
続性を特徴とする経皮吸収製剤でもせいぜい数日間であ
った。近年になって、生体内分解性ポリマーを薬物放出
担体として用いた小球状及びロッド状の前立腺癌の治療
のための1カ月間持続放出性皮下投与製剤が開発された
(化学療法の領域、8、713〜718、(1992)
等)。さらに、徐放性製剤において、生体内分解性ポリ
マーを、乳酸とグリコール酸の共重合体としたものも種
々開発されている(特開平4−321622号、特公平
1−57098号公報、'Journal of Controlled Relea
se'、9、111〜122(1989)等)。しかしな
がら、これらの皮下投与製剤は、持続放出性の点におい
ては、従来品よりは優れているものの、薬効成分の初期
バーストを伴い、ゼロ次の放出挙動が得られず、一定の
有効血中濃度水準を長期間にわたって保つことは困難で
あった。従って、前立腺肥大症の治療薬のように、特
に、長期間にわたって一定の血中濃度を維持することが
望まれるものへの応用には適しておらず、このような問
題を解決できる前立腺肥大症の治療薬であるフィナステ
リドの制御放出型徐放性製剤が望まれている。
く、常に有効血中濃度水準を保つことができるフィナス
テリド徐放性製剤が望まれるが、これまでに開発された
徐放性製剤の持続期間は、経口投与製剤で24時間、持
続性を特徴とする経皮吸収製剤でもせいぜい数日間であ
った。近年になって、生体内分解性ポリマーを薬物放出
担体として用いた小球状及びロッド状の前立腺癌の治療
のための1カ月間持続放出性皮下投与製剤が開発された
(化学療法の領域、8、713〜718、(1992)
等)。さらに、徐放性製剤において、生体内分解性ポリ
マーを、乳酸とグリコール酸の共重合体としたものも種
々開発されている(特開平4−321622号、特公平
1−57098号公報、'Journal of Controlled Relea
se'、9、111〜122(1989)等)。しかしな
がら、これらの皮下投与製剤は、持続放出性の点におい
ては、従来品よりは優れているものの、薬効成分の初期
バーストを伴い、ゼロ次の放出挙動が得られず、一定の
有効血中濃度水準を長期間にわたって保つことは困難で
あった。従って、前立腺肥大症の治療薬のように、特
に、長期間にわたって一定の血中濃度を維持することが
望まれるものへの応用には適しておらず、このような問
題を解決できる前立腺肥大症の治療薬であるフィナステ
リドの制御放出型徐放性製剤が望まれている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、フ
ィナステリドを薬効成分とし、薬効成分の初期バースト
を伴わず、放出挙動がゼロ次であり、長期間にわたって
一定速度で薬効成分を投与せしめることができるフィナ
ステリド含有徐放性組成物を提供することを目的とす
る。
ィナステリドを薬効成分とし、薬効成分の初期バースト
を伴わず、放出挙動がゼロ次であり、長期間にわたって
一定速度で薬効成分を投与せしめることができるフィナ
ステリド含有徐放性組成物を提供することを目的とす
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者は、このような
事情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、フィナステリドを
特定の共重合比を有する2種類以上の乳酸・グリコール
酸共重合体からなる乳酸・グリコール酸共重合体中に溶
解または均一に分散させることにより本発明の上記目的
を達成し得ることを見出し、本発明を完成させた。
事情に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、フィナステリドを
特定の共重合比を有する2種類以上の乳酸・グリコール
酸共重合体からなる乳酸・グリコール酸共重合体中に溶
解または均一に分散させることにより本発明の上記目的
を達成し得ることを見出し、本発明を完成させた。
【0006】即ち、本発明は、フィナステリドを、2種
類以上の異なる共重合比を有する乳酸・グリコール酸共
重合体中に溶解または均一に分散させてなるフィナステ
リド含有徐放性組成物からなる。本発明はまた、乳酸・
グリコール酸共重合体が、(1)乳酸及びグリコール酸の
共重合比(L−乳酸/グリコール酸)が2:8〜4:6
である少なくとも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/
グリコール酸が1:9〜2:8である少なくとも1種類
の共重合体とからなる前記フィナステリド含有徐放性組
成物からなる。本発明はまた、乳酸・グリコール酸共重
合体が、(1)L−乳酸/グリコール酸が2:8〜4:6
である少なくとも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/
グリコール酸が4:6〜9:1である少なくとも1種類
の共重合体とからなる前記フィナステリド含有徐放性組
成物からなる。
類以上の異なる共重合比を有する乳酸・グリコール酸共
重合体中に溶解または均一に分散させてなるフィナステ
リド含有徐放性組成物からなる。本発明はまた、乳酸・
グリコール酸共重合体が、(1)乳酸及びグリコール酸の
共重合比(L−乳酸/グリコール酸)が2:8〜4:6
である少なくとも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/
グリコール酸が1:9〜2:8である少なくとも1種類
の共重合体とからなる前記フィナステリド含有徐放性組
成物からなる。本発明はまた、乳酸・グリコール酸共重
合体が、(1)L−乳酸/グリコール酸が2:8〜4:6
である少なくとも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/
グリコール酸が4:6〜9:1である少なくとも1種類
の共重合体とからなる前記フィナステリド含有徐放性組
成物からなる。
【0007】本発明はまた、乳酸・グリコール酸共重合
体が、(1)L−乳酸/グリコール酸が1:9〜2:8で
ある少なくとも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/グ
リコール酸が4:6〜9:1である少なくとも1種類の
共重合体とからなる前記フィナステリド含有徐放性組成
物からなる。本発明はまた、前記(1)の共重合体と前記
(2)の共重合体の組成比が、1:100〜100:1
(重量)である前記フィナステリド含有徐放性組成物か
らなる。本発明はまた、乳酸・グリコール酸共重合体の
数平均分子量Mn(末端基定量法による)が、1,500
〜5,000である前記フィナステリド含有徐放性組成
物からなる。本発明はまた、フィナステリドと乳酸・グ
リコール酸共重合体との組成比が、フィナステリド1重
量部に対して乳酸・グリコール酸共重合体0.1〜10
0重量部である前記フィナステリド含有徐放性組成物か
らなる。本発明はまた、皮下埋入剤、組織内投与製剤ま
たは粘膜適用製剤の形態である前記フィナステリド含有
徐放性組成物からなる。
体が、(1)L−乳酸/グリコール酸が1:9〜2:8で
ある少なくとも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/グ
リコール酸が4:6〜9:1である少なくとも1種類の
共重合体とからなる前記フィナステリド含有徐放性組成
物からなる。本発明はまた、前記(1)の共重合体と前記
(2)の共重合体の組成比が、1:100〜100:1
(重量)である前記フィナステリド含有徐放性組成物か
らなる。本発明はまた、乳酸・グリコール酸共重合体の
数平均分子量Mn(末端基定量法による)が、1,500
〜5,000である前記フィナステリド含有徐放性組成
物からなる。本発明はまた、フィナステリドと乳酸・グ
リコール酸共重合体との組成比が、フィナステリド1重
量部に対して乳酸・グリコール酸共重合体0.1〜10
0重量部である前記フィナステリド含有徐放性組成物か
らなる。本発明はまた、皮下埋入剤、組織内投与製剤ま
たは粘膜適用製剤の形態である前記フィナステリド含有
徐放性組成物からなる。
【0008】以下、本発明について詳しく説明する。本
発明のフィナステリド含有徐放性組成物は、薬効成分と
してのフィナステリドと、薬効成分放出担体としての2
種類以上の異なる共重合比を有する乳酸・グリコール酸
共重合体からなる乳酸・グリコール酸共重合体とを含
み、フィナステリドは、前記共重合体中に溶解または均
一に分散されている。本発明の前記乳酸・グリコール酸
共重合体は、(1)乳酸及びグリコール酸の共重合比(L
−乳酸/グリコール酸)が2:8〜4:6である少なく
とも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/グリコール酸
が1:9〜2:8である少なくとも1種類の共重合体と
からなることが好ましい。または、前記乳酸・グリコー
ル酸共重合体は、(1)L−乳酸/グリコール酸が2:8
〜4:6である少なくとも1種類の共重合体と、(2)L
−乳酸/グリコール酸が4:6〜9:1である少なくと
も1種類の共重合体とからなることが好ましい。また
は、前記乳酸・グリコール酸共重合体は、(1)L−乳酸
/グリコール酸が2:8〜4:6である少なくとも1種
類の共重合体と、(2)L−乳酸/グリコール酸が4:6
〜9:1である少なくとも1種類の共重合体とからなる
ことが好ましい。また、前記(1)の共重合体と前記(2)の
共重合体の組成比は、1:100〜100:1であるこ
とが好ましい。
発明のフィナステリド含有徐放性組成物は、薬効成分と
してのフィナステリドと、薬効成分放出担体としての2
種類以上の異なる共重合比を有する乳酸・グリコール酸
共重合体からなる乳酸・グリコール酸共重合体とを含
み、フィナステリドは、前記共重合体中に溶解または均
一に分散されている。本発明の前記乳酸・グリコール酸
共重合体は、(1)乳酸及びグリコール酸の共重合比(L
−乳酸/グリコール酸)が2:8〜4:6である少なく
とも1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/グリコール酸
が1:9〜2:8である少なくとも1種類の共重合体と
からなることが好ましい。または、前記乳酸・グリコー
ル酸共重合体は、(1)L−乳酸/グリコール酸が2:8
〜4:6である少なくとも1種類の共重合体と、(2)L
−乳酸/グリコール酸が4:6〜9:1である少なくと
も1種類の共重合体とからなることが好ましい。また
は、前記乳酸・グリコール酸共重合体は、(1)L−乳酸
/グリコール酸が2:8〜4:6である少なくとも1種
類の共重合体と、(2)L−乳酸/グリコール酸が4:6
〜9:1である少なくとも1種類の共重合体とからなる
ことが好ましい。また、前記(1)の共重合体と前記(2)の
共重合体の組成比は、1:100〜100:1であるこ
とが好ましい。
【0009】このように、上記3通りのL−乳酸/グリ
コール酸の組み合わせからなる乳酸・グリコール酸共重
合体を用いると、それ以外の乳酸/グリコール酸共重合
体を用いた場合(比較例参照)と比べて、初期バースト
及び初期放出抑制を伴わず、薬物の放出が実質的にゼロ
次となるが、それは2種類以上の異なった放出パターン
(初期バースト型や初期放出抑制型、さらに長期放出型
や短期放出型等)の共重合体を混合させることにより、
お互いの相反する特徴が相殺されるため、適当な混合比
のバランスのよいところで、ゼロ次放出性を示すように
なるためと考えられる。即ち、2種類以上の共重合体の
混合物比率を変えることにより、製剤の結晶構造、熱的
性質(Tg、m.p.)、フィナステリドと共重合体の親
和性、表面構造等に相違が生じ、製剤中への水の浸入速
度といったフィナステリド放出速度を調整する因子を連
続的に変化させることができるため、配合バランスを調
整することにより、ゼロ次放出性を示す製剤が得られる
のであろうと考えられる。
コール酸の組み合わせからなる乳酸・グリコール酸共重
合体を用いると、それ以外の乳酸/グリコール酸共重合
体を用いた場合(比較例参照)と比べて、初期バースト
及び初期放出抑制を伴わず、薬物の放出が実質的にゼロ
次となるが、それは2種類以上の異なった放出パターン
(初期バースト型や初期放出抑制型、さらに長期放出型
や短期放出型等)の共重合体を混合させることにより、
お互いの相反する特徴が相殺されるため、適当な混合比
のバランスのよいところで、ゼロ次放出性を示すように
なるためと考えられる。即ち、2種類以上の共重合体の
混合物比率を変えることにより、製剤の結晶構造、熱的
性質(Tg、m.p.)、フィナステリドと共重合体の親
和性、表面構造等に相違が生じ、製剤中への水の浸入速
度といったフィナステリド放出速度を調整する因子を連
続的に変化させることができるため、配合バランスを調
整することにより、ゼロ次放出性を示す製剤が得られる
のであろうと考えられる。
【0010】また、上記3通りのL−乳酸/グリコール
酸の組み合わせからなる本発明の乳酸・グリコール酸の
共重合体は、生体適合性が高く、生体内で酵素的または
非酵素的に分解されることができ、しかも、最終分解物
は水と二酸化炭素であるため、医薬としての安全性が極
めて高い。
酸の組み合わせからなる本発明の乳酸・グリコール酸の
共重合体は、生体適合性が高く、生体内で酵素的または
非酵素的に分解されることができ、しかも、最終分解物
は水と二酸化炭素であるため、医薬としての安全性が極
めて高い。
【0011】本発明の前記乳酸・グリコール酸共重合体
の数平均分子量Mn(末端基定量法による)は、500
〜10,000であることが好ましいが、特に、薬効成
分の放出期間を約1カ月とする場合には、1,500〜
4,500であることが好ましく、放出期間を約1カ月
以上とする場合には、2,500〜7,000であること
が好ましく、約1カ月未満とする場合には、500〜
3,500であることが好ましい。乳酸・グリコール酸
共重合体の数平均分子量Mnが500未満であると、成
型加工性も困難になるばかりか、薬効成分の放出速度が
極めて速くなり、10,000を越える場合には、薬効
成分の放出速度が遅くなり過ぎるので好ましくない。
の数平均分子量Mn(末端基定量法による)は、500
〜10,000であることが好ましいが、特に、薬効成
分の放出期間を約1カ月とする場合には、1,500〜
4,500であることが好ましく、放出期間を約1カ月
以上とする場合には、2,500〜7,000であること
が好ましく、約1カ月未満とする場合には、500〜
3,500であることが好ましい。乳酸・グリコール酸
共重合体の数平均分子量Mnが500未満であると、成
型加工性も困難になるばかりか、薬効成分の放出速度が
極めて速くなり、10,000を越える場合には、薬効
成分の放出速度が遅くなり過ぎるので好ましくない。
【0012】尚、本発明のフィナステリド含有徐放性組
成物において、フィナステリドと前記乳酸・グリコール
酸共重合体との組成比は、フィナステリド1重量部に対
して乳酸・グリコール酸共重合体0.1〜100重量
部、特に、0.5〜20重量部、さらに、1〜10重量
部であることが好ましい。フィナステリド1重量部に対
する乳酸・グリコール酸共重合体の重量が0.1重量部
未満であると、乳酸・グリコール酸共重合体が薬物放出
担体として作用できなくなり、100重量部を越える
と、フィナステリドの薬理効果が期待できなくなるので
望ましくない。
成物において、フィナステリドと前記乳酸・グリコール
酸共重合体との組成比は、フィナステリド1重量部に対
して乳酸・グリコール酸共重合体0.1〜100重量
部、特に、0.5〜20重量部、さらに、1〜10重量
部であることが好ましい。フィナステリド1重量部に対
する乳酸・グリコール酸共重合体の重量が0.1重量部
未満であると、乳酸・グリコール酸共重合体が薬物放出
担体として作用できなくなり、100重量部を越える
と、フィナステリドの薬理効果が期待できなくなるので
望ましくない。
【0013】本発明のフィナステリド含有徐放性組成物
は、例えば、皮下埋入剤、組織内投与製剤または粘膜適
用製剤の形態として用いることが好ましく、特に、皮下
埋入剤として、下腹部皮下に注射的に投与することが好
ましい。しかしながら、本発明のフィナステリド含有徐
放性組成物の剤形は、これらに限定されるものではな
く、製剤学的に許容される剤形であればいかなる形態と
することもできる。
は、例えば、皮下埋入剤、組織内投与製剤または粘膜適
用製剤の形態として用いることが好ましく、特に、皮下
埋入剤として、下腹部皮下に注射的に投与することが好
ましい。しかしながら、本発明のフィナステリド含有徐
放性組成物の剤形は、これらに限定されるものではな
く、製剤学的に許容される剤形であればいかなる形態と
することもできる。
【0014】また、本発明のフィナステリド含有徐放性
組成物は、製剤学的に許容され得る方法であればいかな
る方法によっても製造することができる。例えば、特開
昭58−213708号及び同58−216117号に
開示されているような、有機溶媒を用いる溶媒除去法、
特開平5−186569号に開示されているような、モ
ノマー等の溶融物を機械的な加圧下において重合を行う
方法、圧融着法(Int.J.Pharm.、68、87−95(1
993))、及び本出願人が先に出願した特願平6−1
94882号(特開平 )の明細書に記載
された方法等を用いることができる。これらの方法の中
でも、上記特願平6−194882号明細書に記載され
た、薬物及び重合体の混合物を、密閉可能な成型容器内
に封入し、前記混合物を加温して融解させ、その融解温
度以上の温度において、遠心力を加えながら成型し、次
いで、冷却固化することからなる製造方法は、特に好ま
しい。
組成物は、製剤学的に許容され得る方法であればいかな
る方法によっても製造することができる。例えば、特開
昭58−213708号及び同58−216117号に
開示されているような、有機溶媒を用いる溶媒除去法、
特開平5−186569号に開示されているような、モ
ノマー等の溶融物を機械的な加圧下において重合を行う
方法、圧融着法(Int.J.Pharm.、68、87−95(1
993))、及び本出願人が先に出願した特願平6−1
94882号(特開平 )の明細書に記載
された方法等を用いることができる。これらの方法の中
でも、上記特願平6−194882号明細書に記載され
た、薬物及び重合体の混合物を、密閉可能な成型容器内
に封入し、前記混合物を加温して融解させ、その融解温
度以上の温度において、遠心力を加えながら成型し、次
いで、冷却固化することからなる製造方法は、特に好ま
しい。
【0015】成型された本発明のフィナステリド含有徐
放性組成物の形状は、医薬的に許容され得る形状であれ
ば特に限定されないが、例えば、埋込器を用いて注射的
に投与する皮下埋入剤及び組織内投与製剤の場合には、
直径0.5mm〜2.0mm、長さ2mm〜20mmの針状、円柱
状またはロッド状とすることが好ましい。また、外科的
手術により投与する皮下埋入剤及び組織内投与製剤の場
合には、ディスク状、球状、円柱状、ロッド状等とする
ことが望ましく、大きさや形状は投与できる範囲であれ
ば特に限定されない。さらに、粘膜適用製剤の場合に
は、直径5mm〜30mmのディスク状、球状、砲弾状等と
することが望ましい。
放性組成物の形状は、医薬的に許容され得る形状であれ
ば特に限定されないが、例えば、埋込器を用いて注射的
に投与する皮下埋入剤及び組織内投与製剤の場合には、
直径0.5mm〜2.0mm、長さ2mm〜20mmの針状、円柱
状またはロッド状とすることが好ましい。また、外科的
手術により投与する皮下埋入剤及び組織内投与製剤の場
合には、ディスク状、球状、円柱状、ロッド状等とする
ことが望ましく、大きさや形状は投与できる範囲であれ
ば特に限定されない。さらに、粘膜適用製剤の場合に
は、直径5mm〜30mmのディスク状、球状、砲弾状等と
することが望ましい。
【0016】尚、本発明のフィナステリド含有徐放性組
成物は、フィナステリドと前記乳酸・グリコール酸の共
重合体のみからなるものであってもよいが、製剤学的に
許容され得る添加物やその他の薬効成分を含むことがで
きる。このような添加物の例としては、滑沢剤、保存
剤、酸化防止剤、粘度調整剤、離型剤、界面活性剤、粘
着付与剤等が上げられる。また、その他の薬効成分とし
ては、前立腺肥大症に対して、フィナステリドと相加的
または相乗的に薬効発現することができるものであれ
ば、特に制限されない。
成物は、フィナステリドと前記乳酸・グリコール酸の共
重合体のみからなるものであってもよいが、製剤学的に
許容され得る添加物やその他の薬効成分を含むことがで
きる。このような添加物の例としては、滑沢剤、保存
剤、酸化防止剤、粘度調整剤、離型剤、界面活性剤、粘
着付与剤等が上げられる。また、その他の薬効成分とし
ては、前立腺肥大症に対して、フィナステリドと相加的
または相乗的に薬効発現することができるものであれ
ば、特に制限されない。
【0017】滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、
ワックス類等を挙げることができる。保存剤としては、
パラオキシ安息香酸、塩化ベンザルコニウム等が挙げら
れる。酸化防止剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等の
亜硫酸塩、アスコルビン酸、システイン等のチオール誘
導体ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシ
トルエン、トコフェロール等が挙げられる。粘度調整剤
としては、卵黄レシチン、ゼラチン、アラビアゴム、ト
ラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、アルギン
酸ナトリウム、エピクロヒドリン、油脂、ポリエチレン
グリコール等を挙げることができる。
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、
ワックス類等を挙げることができる。保存剤としては、
パラオキシ安息香酸、塩化ベンザルコニウム等が挙げら
れる。酸化防止剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等の
亜硫酸塩、アスコルビン酸、システイン等のチオール誘
導体ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシ
トルエン、トコフェロール等が挙げられる。粘度調整剤
としては、卵黄レシチン、ゼラチン、アラビアゴム、ト
ラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、アルギン
酸ナトリウム、エピクロヒドリン、油脂、ポリエチレン
グリコール等を挙げることができる。
【0018】離型剤としては、トリステアリン酸アルミ
ニウム、ジステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、デオキシ
コール酸ナトリウム、精製卵黄レシチン等が挙げられ
る。界面活性剤を添加した場合には、製剤中への薬物の
溶解性及び均一分散性が向上するという効果が得られ
る。粘着付与剤としては、天然ゴム、ポリイソブチレ
ン、ポリブテン、水素添加ロジン、ラノリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カーボポール等が挙げられる。
さらに、本発明のフィナステリド含有徐放性組成物に、
アラニン、グリシン等の水溶性低分子物質を添加する
と、初期放出が加速され、水路形成によって薬物放出パ
ターン及び放出速度が改善されるので好ましい。
ニウム、ジステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリ
オキシソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、デオキシ
コール酸ナトリウム、精製卵黄レシチン等が挙げられ
る。界面活性剤を添加した場合には、製剤中への薬物の
溶解性及び均一分散性が向上するという効果が得られ
る。粘着付与剤としては、天然ゴム、ポリイソブチレ
ン、ポリブテン、水素添加ロジン、ラノリン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カーボポール等が挙げられる。
さらに、本発明のフィナステリド含有徐放性組成物に、
アラニン、グリシン等の水溶性低分子物質を添加する
と、初期放出が加速され、水路形成によって薬物放出パ
ターン及び放出速度が改善されるので好ましい。
【0019】その他の薬効成分としては、5α−リダク
ターゼ阻害薬、組織中アンドロジェンレセプター阻害
薬、前立腺尿道・膀胱頸部・前立腺腫α1レセプター阻
害薬、エストロゲン、ドーパミン作動薬、アロマターゼ
阻害薬、植物抽出物、アミノ酸等が挙げられる。5α−
リダクターゼ阻害薬としては、フィナステリド関連物質
が、組織中アンドロジェンレセプター阻害薬としては、
酢酸クロルマジノン、カプロン酸19ノルヒドロキシプ
ロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、
酢酸ヒドロキシプロゲステロン、TAP−4238、酢
酸シプロテロン、オキセンドロン、アリルエストレノー
ル、フルタミドアナンドロン、ガソデックス等が、前立
腺尿道・膀胱頸部・前立腺腫α1レセプター阻害薬とし
ては、塩酸プラゾシン、塩酸デラゾシン、塩酸モキシシ
リト、塩酸タムスロシン等が、エストロゲンとしては、
ジエチルスチルベステロール二リン酸2Na等が、ドー
パミン作動薬としては、ブロモクリプチン等が、植物抽
出物としては、エビプロスタット、セルシトニン、八味
地黄丸、牛車腎気丸等が、アミノ酸としては、パラプロ
スト等が挙げられる。
ターゼ阻害薬、組織中アンドロジェンレセプター阻害
薬、前立腺尿道・膀胱頸部・前立腺腫α1レセプター阻
害薬、エストロゲン、ドーパミン作動薬、アロマターゼ
阻害薬、植物抽出物、アミノ酸等が挙げられる。5α−
リダクターゼ阻害薬としては、フィナステリド関連物質
が、組織中アンドロジェンレセプター阻害薬としては、
酢酸クロルマジノン、カプロン酸19ノルヒドロキシプ
ロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、
酢酸ヒドロキシプロゲステロン、TAP−4238、酢
酸シプロテロン、オキセンドロン、アリルエストレノー
ル、フルタミドアナンドロン、ガソデックス等が、前立
腺尿道・膀胱頸部・前立腺腫α1レセプター阻害薬とし
ては、塩酸プラゾシン、塩酸デラゾシン、塩酸モキシシ
リト、塩酸タムスロシン等が、エストロゲンとしては、
ジエチルスチルベステロール二リン酸2Na等が、ドー
パミン作動薬としては、ブロモクリプチン等が、植物抽
出物としては、エビプロスタット、セルシトニン、八味
地黄丸、牛車腎気丸等が、アミノ酸としては、パラプロ
スト等が挙げられる。
【0020】
【発明の効果】このように、本発明のフィナステリド含
有徐放性組成物は、特定のL−乳酸/グリコール酸を有
する2種類以上の乳酸・グリコール酸共重合体を薬物放
出担体として用いることによって、初期バーストを伴う
ことがなく、実質的に放出挙動がゼロ次で、しかも、約
2週間〜約3カ月までの長期間にわたって、持続的に薬
物を放出することができる。即ち、1回の投与で、長期
間にわたって、薬物の血中濃度を一定に維持し、薬理効
果を発揮し、それを維持することができる。また、本発
明のフィナステリド含有徐放性組成物は、通常の皮下埋
入剤や組織内投与製剤と同様に簡便に投与することがで
き、特別の装置も必要としない。また、薬物放出担体と
して使用する前記乳酸・グリコール酸共重合体の生体適
合性が高いため、医薬品としての安全性にも優れてい
る。さらに、患者の自覚症状改善後の患者のコンプライ
アンスの低下の防止及び多剤併用時のクオリティ・オブ
・ライフ(QOL)の確保にも貢献することができる。
有徐放性組成物は、特定のL−乳酸/グリコール酸を有
する2種類以上の乳酸・グリコール酸共重合体を薬物放
出担体として用いることによって、初期バーストを伴う
ことがなく、実質的に放出挙動がゼロ次で、しかも、約
2週間〜約3カ月までの長期間にわたって、持続的に薬
物を放出することができる。即ち、1回の投与で、長期
間にわたって、薬物の血中濃度を一定に維持し、薬理効
果を発揮し、それを維持することができる。また、本発
明のフィナステリド含有徐放性組成物は、通常の皮下埋
入剤や組織内投与製剤と同様に簡便に投与することがで
き、特別の装置も必要としない。また、薬物放出担体と
して使用する前記乳酸・グリコール酸共重合体の生体適
合性が高いため、医薬品としての安全性にも優れてい
る。さらに、患者の自覚症状改善後の患者のコンプライ
アンスの低下の防止及び多剤併用時のクオリティ・オブ
・ライフ(QOL)の確保にも貢献することができる。
【0021】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明する。 実施例1 1)L−乳酸/グリコール酸の共重合比(LA/GA)
=7:3、Mn=2,900(末端基定量法による)、M
w=11,000(GPCポリスチレン換算による)、T
g=42℃(DSCによる)を示す乳酸・グリコール酸
共重合体(PLG2900HL:多木化学(株)製)。 2)(LA/GA)=3:7、Mn=2,900(末端基
定量法による)、Mw=10,000(GPCポリスチレ
ン換算による)、Tg=35℃(DSCによる)を示す
乳酸・グリコール酸共重合体(PLG2900LL:多
木化学(株)製)。 フィナステリドは、MSD社において合成されたものを
使用した。上記2種類の乳酸とグリコール酸共重合体の
1:1(重量比)の混合物80mgと、フィナステリド2
0mgとを用い、図1に示す方法により、直径2mm、長さ
約4mmのロッド状の皮下埋入剤20mg(フィナステリド
4mg含有)を成型した。得られた皮下埋入剤は、テフロ
ン製埋入針中に充填した状態で試験に用いるまで密閉容
器中に5℃において保存した。
明する。 実施例1 1)L−乳酸/グリコール酸の共重合比(LA/GA)
=7:3、Mn=2,900(末端基定量法による)、M
w=11,000(GPCポリスチレン換算による)、T
g=42℃(DSCによる)を示す乳酸・グリコール酸
共重合体(PLG2900HL:多木化学(株)製)。 2)(LA/GA)=3:7、Mn=2,900(末端基
定量法による)、Mw=10,000(GPCポリスチレ
ン換算による)、Tg=35℃(DSCによる)を示す
乳酸・グリコール酸共重合体(PLG2900LL:多
木化学(株)製)。 フィナステリドは、MSD社において合成されたものを
使用した。上記2種類の乳酸とグリコール酸共重合体の
1:1(重量比)の混合物80mgと、フィナステリド2
0mgとを用い、図1に示す方法により、直径2mm、長さ
約4mmのロッド状の皮下埋入剤20mg(フィナステリド
4mg含有)を成型した。得られた皮下埋入剤は、テフロ
ン製埋入針中に充填した状態で試験に用いるまで密閉容
器中に5℃において保存した。
【0022】実施例2 1)LA/GA=3:7、Mn=2,900(末端基定量
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(2)と同じ) 2)LA/GA=1.5:8.5、Mn=2,900(末端
基定量法による)、Mw=11,000(GPCポリス
チレン換算による)、Tg=43℃(DSCによる)を
示す乳酸・グリコール酸共重合体(多木化学(株)
製)。 上記2種類の乳酸・グリコール酸共重合体を使用するこ
と以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(2)と同じ) 2)LA/GA=1.5:8.5、Mn=2,900(末端
基定量法による)、Mw=11,000(GPCポリス
チレン換算による)、Tg=43℃(DSCによる)を
示す乳酸・グリコール酸共重合体(多木化学(株)
製)。 上記2種類の乳酸・グリコール酸共重合体を使用するこ
と以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
【0023】比較例1 1)LA/GA=7:3、Mn=2,900(末端基定量
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(1)と同じ) 2)LA/GA=8.5:1.5、Mn=2,900(末端
基定量法による)、Mw=11,000(GPCポリス
チレン換算による)、Tg=33℃(DSC)によるを
示す乳酸・グリコール酸共重合体(多木化学(株)
製)。 上記2種類の乳酸・グリコール酸共重合体を使用するこ
と以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(1)と同じ) 2)LA/GA=8.5:1.5、Mn=2,900(末端
基定量法による)、Mw=11,000(GPCポリス
チレン換算による)、Tg=33℃(DSC)によるを
示す乳酸・グリコール酸共重合体(多木化学(株)
製)。 上記2種類の乳酸・グリコール酸共重合体を使用するこ
と以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
【0024】比較例2 1)LA/GA=10:0、Mn=2,900(末端基定
量法による)、Mw=10,000(GPCポリスチレ
ン換算による)、Tg=46℃(DSCによる)、m.
p.=143℃(DSCによる)を示す乳酸・グリコー
ル酸共重合体(多木化学(株)製)。 2)LA/GA=0:10、Mn=2,900(末端基定
量法による)、Mw=測定不可能、m.p.=220℃
(DSCによる)を示す乳酸・グリコール酸共重合体
(多木化学(株)製)。 上記2種類の乳酸・グリコール酸共重合体を使用するこ
と以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
量法による)、Mw=10,000(GPCポリスチレ
ン換算による)、Tg=46℃(DSCによる)、m.
p.=143℃(DSCによる)を示す乳酸・グリコー
ル酸共重合体(多木化学(株)製)。 2)LA/GA=0:10、Mn=2,900(末端基定
量法による)、Mw=測定不可能、m.p.=220℃
(DSCによる)を示す乳酸・グリコール酸共重合体
(多木化学(株)製)。 上記2種類の乳酸・グリコール酸共重合体を使用するこ
と以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
【0025】比較例3 1)LA/GA=3:7、Mn=2,900(末端基定量
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(2)と同じ) 上記1種類のみの乳酸・グリコール酸共重合体を使用す
ること以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得
た。
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(2)と同じ) 上記1種類のみの乳酸・グリコール酸共重合体を使用す
ること以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得
た。
【0026】比較例4 1)LA/GA=7:3、Mn=2,900(末端基定量
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(1)と同じ) 上記1種類のみの乳酸・グリコール酸共重合体を使用す
ること以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得
た。
法による)を示す乳酸・グリコール酸共重合体。(実施
例1における共重合体(1)と同じ) 上記1種類のみの乳酸・グリコール酸共重合体を使用す
ること以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得
た。
【0027】試験例1 (in vivo放出試験)上記各実施例及び比較例において
それぞれ得られた皮下埋入剤を、体重約300〜350
gのウィスター系雄性ラットの背部皮下4カ所に注射に
より埋入した。図2〜7に示す各日数が経過した後、ラ
ットを屠殺し、埋入された製剤とその周辺組織を摘出し
た。薬物の抽出は、摘出した製剤からその周辺組織を取
り除いた後、アセトニトリル5mlを加え、10分間の超
音波処理と物理的粉砕とを少なくとも3回繰り返すこと
により行った。抽出液に内部標準溶液を5ml加え、アセ
トニトリル/水混液(7:3)で全量50mlとした。こ
の液を孔径0.45μmのメンブランフィルターで濾過
し、濾液中フィナステリドの濃度をHPLCを用いて測
定した。測定条件は下記の通りとした。
それぞれ得られた皮下埋入剤を、体重約300〜350
gのウィスター系雄性ラットの背部皮下4カ所に注射に
より埋入した。図2〜7に示す各日数が経過した後、ラ
ットを屠殺し、埋入された製剤とその周辺組織を摘出し
た。薬物の抽出は、摘出した製剤からその周辺組織を取
り除いた後、アセトニトリル5mlを加え、10分間の超
音波処理と物理的粉砕とを少なくとも3回繰り返すこと
により行った。抽出液に内部標準溶液を5ml加え、アセ
トニトリル/水混液(7:3)で全量50mlとした。こ
の液を孔径0.45μmのメンブランフィルターで濾過
し、濾液中フィナステリドの濃度をHPLCを用いて測
定した。測定条件は下記の通りとした。
【0028】HPLC条件 分析カラム :Nucleosil 5C18 4.6φ×250mm 移動層 :水:アセトニトリル(3/7) 流速 :1ml/分 カラム温度 :40℃ 検出器 :紫外吸光光度計(測定波長220nm) 注入量 :10μl 内部標準溶液:安息香酸ベンジルのアセトニトリル・水
混液(7:3)
混液(7:3)
【0029】In vivo薬物放出量を、製剤中に残存する
フィナステリド量から算出した。それぞれの結果を、図
2〜7に示す。即ち、図2は実施例1、図3は実施例
2、図4は比較例1、図5は比較例2、図6は比較例
3、図7は比較例4の皮下埋入剤の放出挙動を示すグラ
フである。図2〜7のグラフから明らかであるように、
実施例1及び2において得られた皮下埋入剤では、ゼロ
次放出に近い理想的な薬物放出パターンが得られた。実
施例1の皮下埋入剤では、100%の薬物を放出するま
で、平均140μg/日を維持し、実施例2の皮下埋入
剤では、100%の薬物を放出するまで、平均130μ
g/日を維持していた。それに対して、比較例1の皮下
埋入剤では、100%の薬物を放出するまで、平均60
μg/日の速度となり、かなり低い値となった。また、
比較例2〜4において得られた皮下埋入剤では、薬物放
出パターンが直線にならず、ゼロ次とはほど遠いものと
なり、平均放出速度も140μg/日から、かけ離れた
値となった。また、これらの結果から、相関係数
(R)、自由度二重調整済決定係数(R2;ゼロ次放出
性を示すパラメーター)、平均放出速度(a値)、Y切
片(b値)及び放出期間を求めた。結果を下記表1に示
す。
フィナステリド量から算出した。それぞれの結果を、図
2〜7に示す。即ち、図2は実施例1、図3は実施例
2、図4は比較例1、図5は比較例2、図6は比較例
3、図7は比較例4の皮下埋入剤の放出挙動を示すグラ
フである。図2〜7のグラフから明らかであるように、
実施例1及び2において得られた皮下埋入剤では、ゼロ
次放出に近い理想的な薬物放出パターンが得られた。実
施例1の皮下埋入剤では、100%の薬物を放出するま
で、平均140μg/日を維持し、実施例2の皮下埋入
剤では、100%の薬物を放出するまで、平均130μ
g/日を維持していた。それに対して、比較例1の皮下
埋入剤では、100%の薬物を放出するまで、平均60
μg/日の速度となり、かなり低い値となった。また、
比較例2〜4において得られた皮下埋入剤では、薬物放
出パターンが直線にならず、ゼロ次とはほど遠いものと
なり、平均放出速度も140μg/日から、かけ離れた
値となった。また、これらの結果から、相関係数
(R)、自由度二重調整済決定係数(R2;ゼロ次放出
性を示すパラメーター)、平均放出速度(a値)、Y切
片(b値)及び放出期間を求めた。結果を下記表1に示
す。
【0030】
【表1】 相関係数* 自由度二重調整 平均放出 Y切片 放出期間 済決定係数* 速度 (R) (R2) (a)* (b)* (日) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例1 0.998 0.994 3.50 -1.27 30 実施例2 0.992 0.982 3.30 -2.37 35 比較例1 0.990 0.978 1.47 -2.86 70 比較例2 0.935 0.853 0.59 10.27 100> 比較例3 0.962 0.904 5.57 -1.27 18 比較例4 0.971 0.932 1.96 -3.77 56 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− *:Y=aX+bより求めた
【0031】このように、相関係数及び自由度二重調整
済決定係数(ゼロ次放出性を示すパラメーター)に関し
ては、実施例1及び2では、両パラメーター値とも、
0.98以上であるのに対し、比較例1〜4では、両パ
ラメーター値とも0.97を越えるものはなかった。ま
た、a値(平均放出速度を示すパラメーター)に関して
は、比較例の値は、実施例の値の2/3以下または1.
5倍以上であり、放出期間に関しては、比較例における
放出期間は、実施例の放出期間の約2/3以下または
1.5倍以上であった。回帰式(Y=aX+b)の相関
係数が限りなく1に近いということは、時間と放出率と
いう2つの変数の間には限りなく直線に近い相関関係が
成立するということ、即ち、ゼロ次放出挙動であること
を意味している。また、b値が0からかけ離れた値(例
えば、比較例2:b=9.20)であれば、初期バース
トまたは初期放出抑制の存在が示唆され、ゼロ次放出性
がない放出パターンを示す製剤であると判断できる。従
って、実施例1及び2は、相関係数が0.99以上であ
り、b値が0に近いので、初期バーストまたは初期放出
抑制のない高いゼロ次放出性を示す製剤であると判断で
きる。また、平均放出速度を示すパラメーターである前
記a値は、相関係数が高くb値が0に近い場合には、放
出期間とよく対応する値である。放出期間が1カ月の製
剤では、平均放出速度は、100%/28日=3.57
%/日〜100%/30日=3.33%/日に設定する
のがよいが、実施例1及び2のa値は、3.5及び3.3
であり、約1カ月にわたり持続放出したことを意味す
る。逆に、比較例1、2及び4におけるa値は、上記値
よりも小さく、放出期間が長すぎることを意味し、また
比較例3におけるa値は、上記値よりも大きく、放出期
間が短すぎることを意味する。上記の各パラメーターか
ら判断して、実施例1及び2は、初期バースト及び初期
放出抑制を伴わずに、約1カ月にわたってゼロ次放出性
を示す製剤であることが証明された。
済決定係数(ゼロ次放出性を示すパラメーター)に関し
ては、実施例1及び2では、両パラメーター値とも、
0.98以上であるのに対し、比較例1〜4では、両パ
ラメーター値とも0.97を越えるものはなかった。ま
た、a値(平均放出速度を示すパラメーター)に関して
は、比較例の値は、実施例の値の2/3以下または1.
5倍以上であり、放出期間に関しては、比較例における
放出期間は、実施例の放出期間の約2/3以下または
1.5倍以上であった。回帰式(Y=aX+b)の相関
係数が限りなく1に近いということは、時間と放出率と
いう2つの変数の間には限りなく直線に近い相関関係が
成立するということ、即ち、ゼロ次放出挙動であること
を意味している。また、b値が0からかけ離れた値(例
えば、比較例2:b=9.20)であれば、初期バース
トまたは初期放出抑制の存在が示唆され、ゼロ次放出性
がない放出パターンを示す製剤であると判断できる。従
って、実施例1及び2は、相関係数が0.99以上であ
り、b値が0に近いので、初期バーストまたは初期放出
抑制のない高いゼロ次放出性を示す製剤であると判断で
きる。また、平均放出速度を示すパラメーターである前
記a値は、相関係数が高くb値が0に近い場合には、放
出期間とよく対応する値である。放出期間が1カ月の製
剤では、平均放出速度は、100%/28日=3.57
%/日〜100%/30日=3.33%/日に設定する
のがよいが、実施例1及び2のa値は、3.5及び3.3
であり、約1カ月にわたり持続放出したことを意味す
る。逆に、比較例1、2及び4におけるa値は、上記値
よりも小さく、放出期間が長すぎることを意味し、また
比較例3におけるa値は、上記値よりも大きく、放出期
間が短すぎることを意味する。上記の各パラメーターか
ら判断して、実施例1及び2は、初期バースト及び初期
放出抑制を伴わずに、約1カ月にわたってゼロ次放出性
を示す製剤であることが証明された。
【0032】実施例3 実施例1の乳酸・グリコール酸共重合体75mg及びL−
アラニン5mgを用い、L−アラニンを、最初に乳酸・グ
リコール酸共重合体及びフィナステリドと混合したこと
以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
アラニン5mgを用い、L−アラニンを、最初に乳酸・グ
リコール酸共重合体及びフィナステリドと混合したこと
以外は、実施例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
【0033】実施例4 実施例1の乳酸・グリコール酸共重合体79mg及びステ
アリン酸1mgを用い、ステアリン酸の添加を、図1にお
ける冷却固化後の粗粉砕の後に行ったこと以外は、実施
例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
アリン酸1mgを用い、ステアリン酸の添加を、図1にお
ける冷却固化後の粗粉砕の後に行ったこと以外は、実施
例1と同様にして、皮下埋入剤を得た。
【図1】本発明のフィナステリド含有徐放性組成物の製
造方法の1例を示す図である。
造方法の1例を示す図である。
【図2】実施例1で得られた皮下埋入剤のin vivo放出
パターンを示すグラフである。
パターンを示すグラフである。
【図3】実施例2で得られた皮下埋入剤のin vivo放出
パターンを示すグラフである。
パターンを示すグラフである。
【図4】比較例1で得られた皮下埋入剤のin vivo放出
パターンを示すグラフである。
パターンを示すグラフである。
【図5】比較例2で得られた皮下埋入剤のin vivo放出
パターンを示すグラフである。
パターンを示すグラフである。
【図6】比較例3で得られた皮下埋入剤のin vivo放出
パターンを示すグラフである。
パターンを示すグラフである。
【図7】比較例4で得られた皮下埋入剤のin vivo放出
パターンを示すグラフである。
パターンを示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // C08G 63/06 NLP (72)発明者 石丸 末明 埼玉県大里郡妻沼町大字西城810 萬有製 薬株式会社開発研究所内
Claims (8)
- 【請求項1】 フィナステリドを、2種類以上の異なる
共重合比を有する乳酸・グリコール酸共重合体中に、溶
解または均一に分散させてなるフィナステリド含有徐放
性組成物。 - 【請求項2】 乳酸・グリコール酸共重合体が、(1)乳
酸及びグリコール酸の共重合比(L−乳酸/グリコール
酸)が2:8〜4:6である少なくとも1種類の共重合
体と、(2)L−乳酸/グリコール酸が1:9〜2:8で
ある少なくとも1種類の共重合体とからなる請求項1に
記載のフィナステリド含有徐放性組成物。 - 【請求項3】 乳酸・グリコール酸共重合体が、(1)L
−乳酸/グリコール酸が2:8〜4:6である少なくと
も1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/グリコール酸が
4:6〜9:1である少なくとも1種類の共重合体とか
らなる請求項1に記載のフィナステリド含有徐放性組成
物。 - 【請求項4】 乳酸・グリコール酸共重合体が、(1)L
−乳酸/グリコール酸が1:9〜2:8である少なくと
も1種類の共重合体と、(2)L−乳酸/グリコール酸が
4:6〜9:1である少なくとも1種類の共重合体とか
らなる請求項1に記載のフィナステリド含有徐放性組成
物。 - 【請求項5】 (1)の共重合体と(2)の共重合体との組成
比が、1:100〜100:1である請求項2〜4のい
ずれかに記載のフィナステリド含有徐放性組成物。 - 【請求項6】 乳酸・グリコール酸共重合体の数平均分
子量Mn(末端基定量法による)が、1,500〜5,0
00である請求項1〜5のいずれかに記載のフィナステ
リド含有徐放性組成物。 - 【請求項7】 フィナステリドと乳酸・グリコール酸共
重合体との組成比が、フィナステリド1重量部に対し
て、乳酸・グリコール酸共重合体0.1〜100重量部
である請求項1〜6のいずれかに記載のフィナステリド
含有徐放性組成物。 - 【請求項8】 皮下埋入剤、組織内投与製剤または粘膜
適用製剤の形態である請求項1〜7のいずれかに記載の
フィナステリド含有徐放性組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33026094A JPH08157370A (ja) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | フィナステリド含有徐放性組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33026094A JPH08157370A (ja) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | フィナステリド含有徐放性組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08157370A true JPH08157370A (ja) | 1996-06-18 |
Family
ID=18230656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33026094A Pending JPH08157370A (ja) | 1994-12-06 | 1994-12-06 | フィナステリド含有徐放性組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08157370A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2842421A1 (fr) * | 2002-07-16 | 2004-01-23 | Besins Int Belgique | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'inhibiteurs de la 5-alpha-reductase et leurs utilisations |
JP2009545563A (ja) * | 2006-08-02 | 2009-12-24 | メディオラヌム ファルマチェウティカルズ リミテッド | 長時間にわたって活性本体を放出する皮下移植物 |
WO2013124865A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Sujoy Kumar Guha | Drug delivery system for finasteride to prostate |
JP2021098694A (ja) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | インベンテージ ラボ インコーポレイテッドInventage Lab Inc. | フィナステリドを含む徐放性注射用組成物 |
-
1994
- 1994-12-06 JP JP33026094A patent/JPH08157370A/ja active Pending
Cited By (7)
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---|---|---|---|---|
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CN113081959A (zh) * | 2019-12-23 | 2021-07-09 | 创技公司株式会社 | 包含非那雄胺的缓释型注射用组合物 |
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