KR101631475B1 - 마이크로 입자로 구성되는 저속 방출 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물의 주입 이후에 최소한 6개월 동안에 활성 물질의 저속 방출을 위한 마이크로 입자들로 구성되며, 상기 조성물은 물 불용해 펩타이드 염의 형태의 활성 물질을 포함하는 PLGA의 공중합체로 구성되는 마이크로 입자들의 그룹으로 구성되며, 상기 공중합체는 최소한 75%의 젖산과 25℃의 클로로포름 및 0.5g/dL의 중합체 농도에서 측정된 0.1 및 0.9 dl/g 사이의 고유 점도를 가지며, 상기 마이크로 입자는 다음과 같은 크기 분산을 갖는 것을 특징으로 한다:
- D(v,0.1)는 10 내지 30마이크로미터 사이이다.
- D(v,0.5)는 30 내지 70마이크로미터 사이이다.
- D(v,0.9)는 50 내지 110마이크로미터 사이이다.

Description

마이크로 입자로 구성되는 저속 방출 약학 조성물{slow release pharmaceutical composition made of microparticles}

본 발명은 활성 물질의 저속 방출(release)용으로 사용되는 마이크로 입자들로 구성되는 약학 조성물에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 활성 물질로서 물 불용해 펩타이드 염을 포함하는 젖산 및 글리콜 산의 공중합체(PLGA)를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

기술의 상태

상기와 같은 조성물은 스위스 특허 CH 679 207 A5로 공개되어 있다.

정의

본 발명의 설명에 있어서, 용어 "마이크로 입자"는 250마이크로미터보다 작은 중앙값 직경(median diameter)을 갖는 마이크로 구형체 또는 마이크로 알갱이와 같은 소정의 형상의 고형 물체를 뜻한다.

"중앙값 직경"으로 설명된 표현 D(v,0.5)은 마이크로 입자의 50%가 상기 값 미만의 직경을 갖는 것을 뜻한다.

따라서, 만약 D(v,0.5)가 55마이크로미터라고 하면, 마이크로 입자의 50%가 55마이크로미터 미만의 직경을 갖는 것을 의미한다.

이와 동일한 방법에 따라, D(v,0.1)은 마이크로 입자의 10%가 표시된 값 미만의 직경을 갖는 것을 뜻하며, 그리고 D(v,0.9)는 마이크로입자의 90%가 표시된 값 미만의 직경을 갖는 것을 의미한다.

상기의 모든 값들은 레이저 회절 방법에 따라 측정된다.

용어 "마이크로 알갱이"는 압출체와 같은 신장된 제품에 대하여 수행되는 밀링 작업의 결과로 얻어지는 소정의 물체를 뜻한다.

용어 "PLGA XX/YY"는 폴리(D,L 락티드-코-글리코리드)를 뜻하며, 상기의 표현에서 XX는 락티드(젖산) 함량을 뜻하며, 그리고 YY는 글리코리드의 함량을 뜻한다. 락티드/글리코리드의 비율은 몰 퍼센트로 표현된다.

용어 "월"은 28일을 뜻한다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술에 대하여 복수의 개선점들을 제공하기 위한 것이다.

이들 개선점들 중 한가지는 조성물의 주입 이후에 최소한 6개월의 동안에 활성 물질의 연속적이고 그리고 효율적인 저속 방출(release)을 제공하기 위한 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 조성물의 주입 이후에 최소한 6개월 동안에 활성 물질의 저속 방출을 위한, 마이크로 입자로 구성되는 약학 조성물을 제공하는 것이며, 상기 조성물은 물 불용해 펩타이드 염의 형태의 활성 물질을 포함하는 PLGA의 공중합체로 구성되는 마이크로 입자의 그룹으로 구성되며, 상기 공중합체는 최소한 75%의 젖산과 25℃의 클로로포름 및 0.5g/dL의 중합체 농도에서 측정된 0.1 및 0.9dl/g 사이의 고유 점도를 가지며, 상기 마이크로 입자는 다음과 같은 크기 분산을 갖는다:

- D(v,0.1)는 10 내지 30마이크로미터 사이이다.

- D(v,0.5)는 30 내지 70마이크로미터 사이이다.

- D(v,0.9)는 50 내지 110마이크로미터 사이이다.

제1 실시예에서, 상기 조성물은 마이크로 입자들로 구성되는 한 개의 단일 그룹으로 구성된다. PLGA의 젖산(lactic acid) 함량은 최소한 85%이며, 고유 점도는 0.1 및 0.4dl/g 사이이다.

최소한 6개월 동안의 방출(릴리즈)이 제1 실시예의 조성물에 의하여 얻어질 수 있다.

마이크로 입자들은 마이크로 구형체 또는 마이크로 알갱이가 될 수 있다.

제2 실시예에 있어서, 조성물은 마이크로 입자들로 구성되는 그룹을 포함한다. 상기의 조성물에 있어서, PLGA의 젖산 함량은 최소한 85%이며, 고유 점도는 바람직하게는 0.5 및 0.9 dl/g 사이이며, 더 바람직하게는 0.63 및 0.67 dl/g사이이다.

마이크로 입자들은 마이크로 구형체 또는 마이크로 알갱이가 될 수 있다.

제2 실시예에 정의된 마이크로 입자들로 구성되는 그룹은 조성물의 주입 이후 4개월부터 시작하여 6개월까지 그리고 6개월을 포함하는 최소한의 기간 동안에 저속의 그리고 현저한 릴리즈(방출)를 구현하기 위하여 사용될 수 있다.

제3 실시예에 있어서, 약학 조성물은 상기 활성 물질을 포함하는 70% 및 80% 사이의 젖산 함량을 갖는 PLGA 유형의 공중합체로 구성되는 마이크로 입자들로 이루어지는 또 다른 그룹을 더 구비할 수 있다.

마이크로 입자들의 상기 두가지 그룹들은 50:50에 근접하는 복용 비율(펩티드 함량으로 표현)로 존재한다.

각 그룹의 고유 점도는 0.5 및 0.9 dl/g 사이이다.

바람직하게는, 또 다른 그룹의 고유 점도는 0.60 및 0.70 dl/g 사이 및 특히 0.65 dl/g이며, 제1 그룹의 고유 점도는 제2 실시예에 기술된 것과 동일하다.

다른 그룹으로 마이크로 입자들은 마이크로 알갱이 또는 마이크로 구형체가 될 수 있다.

마이크로 입자들의 두 그룹들은 마이크로 알갱이가 될 수 있다.

마이크로 입자들의 한 그룹은 무 솔벤트 공정에서 상기 PLGA를 물 불용해 펩타이드 염과 혼합하여 얻어질 수 있다.

마이크로 입자들의 두 그룹들이 존재할 때, 한 개의 그룹은 조성물의 주입 이후에 최소한 첫 번째 3개월 동안에 불용해 펩타이드 염의 저속 및 상당한 방출을 구현하기 위하여 사용될 수 있는 반면에, 다른 그룹은 4개월로부터 시작하는 방출을 위하여 사용될 수 있다.

바람직한 실시예에 있어서, 활성 물질은 전립선 암의 치료에 효율적으로 사용될 수 있는 LHRH 에고니스트 트리프토렐린(파모에이트 염과 같은 물 불용해 염으로 사용될 수 있는)이다.

LHRH 에고니스트 트리프토렐린은 주입 이후에 수 시간 이내에 현저한 양으로 방출되었으며, 그 후 최소한 168일, 예를 들면 6개월의 장시간에 걸쳐서 꾸준하고 현저한 방출을 나타내었다.

본 발명의 약학 조성물은 주입(주사) 이후에 최소한 6개월 동안에 활성 물질의 저속 방출을 위한 마이크로 입자들로 구성되는 약학 조성물로서, 상기 조성물은 물 불용해 펩타이드 염의 형태의 활성 물질을 포함하는 PLGA의 공중합체로 구성되는 마이크로 입자의 그룹으로 구성되어, 진행된 전립선암 환자에 있어서 화학적 거세를 하는데 있어서 효율적이고 안전한 약물을 제공하는 효과가 있으며, 이와 같은 새롭고 편리한 제제는 24주마다 단지 한 번의 주입이 필요하며, 1-개월 및 3-개월 표시 제제에 있어서 우수한 효율성 및 안정성을 보여 주고 있다.

본 발명을 몇 가지 예시들로 설명하면 아래와 같다. 그 첫 번째는 다음의 도면으로 도시될 수 있다.
도1은 예시 1의 약학적 생물학적 분해 가능 조성물로 얻어질 수 있는 트리프토렐린, LHRH 에고니스트, 혈청 수치를 보여준다.
도2는 예시 3의 약학적 생물학적 분해 가능 조성물로 얻어질 수 있는 트리프토렐린, LHRH 에고니스트, 혈청 수치를 보여준다.
도3은 예시 4의 약학적 생물학적 분해 가능 조성물로 얻어질 수 있는 트리프토렐린, LHRH 에고니스트, 혈청 수치를 보여준다.
다음의 예시들에 있어서, 점도는 dl/g로 표현되며, 0.5g/dl의 중합체 농도로 측정된다.

[실시예]

예시 1

트리프토렐린 파모에이트의 마이크로 알갱이 제제는 다음의 공정에 따라 제조된다.

약 12%(w/w)의 트리프토렐린 파모에이트가 실온에서 0.65 dl/g의 점도를 갖는 약 88%(w/w)의 PLGA 75/25와 혼합된다. 상기 얻어진 혼합물은 추출 이전에 균질화 처리되고, 점진적으로 압축 처리되고, 그리고 이와 동시에 점진적으로 가열 처리된다. 추출물은 펠렛으로 절단되어, 약 -100℃의 온도에서 분쇄된다. 분쇄 이후에 얻어진 마이크로 알갱이들은 180 마이크로미터 크기 이하의 체(sieved)로 걸러진다. 그들 크기 분산도는 다음과 같이 정의된다:

D(v,0.1)는 23마이크로미터이다.

D(v,0.5)는 55마이크로미터이다.

D(v,0.9)는 99마이크로미터이다.

트리프토렐린 파모에이트 및 0.68 dl/g의 고유 점도를 갖는 PLGA 85/15의 마이크로 구형체 제제는 다음과 같이 제조된다.

수성 페이즈(phase)는 자성 교반 하에서 40℃의 온도에서 폴리 비닐 알코올 240g과 정제수 11760g을 혼합하여 제조된다. 이와 병행하여, 유기성 페이즈가 자성 교반 하에서 에틸 아세테이트 45g 내에서 중합체 85/15 폴리(D,L 락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 12g의 전체 용해에 의하여 제조된다.

트리프토렐린 파모에이트 3000mg은 에틸 아세테이트 30g 내에 현탁 처리되며, 이후 자화 교반 처리된다. 상기의 용액은 사전에 제조된 유기성 페이즈 내로 합쳐진다. 유기성 페이즈는 상기 수성 페이즈와 함께 동시에 균질화 챔버 내로 투입된다. 상기 두가지 페이즈는 유기성 페이즈로부터 에멀젼을 얻고, 그리고 용매 추출물을 얻기 위하여 또 마이크로 구형체의 현탁액을 분리하기 위하여 혼합된다.

최종적으로 마이크로 구형체의 제제가 여과법에 의하여 처리되고, 그리고 동결 건조 방식으로 건조된다.

상기 마이크로 알갱이들은 다음과 같은 크기의 분산도를 갖는다:

D(v,0.1)=15.6마이크로미터

D(v,0.5)=33.4마이크로미터

D(v,0.9)=60.8마이크로미터

마이크로 구형체의 제제 및 마이크로 알갱이의 제제는 유리병 내에서 혼합되어, 각 제제의 50:50 복용 비율을 얻게 된다. 상기 혼합물은 감마 방사선 요법에 의하여 동결 건조되고 살균된 소정의 수성 매개물 내에서 현탁 처리된다.

제조된 약학 미생물 분해 가능 조성물에 대하여 측정된 순도는 98.3%이며, 6시간 동안에 시험관 내(인산염 버퍼 pH 7.4)에서 평가된 버스트(burst)는 22.1%이다.

상기 예시에 있어서, 얻어진 약학 제제는 시험관 내에서 테스트되었으며, 동물 모델은 쥐였다. 상기의 제제는 주입을 위하여 물 내에서 현탁 처리되고, 6마리의 쥐에게 18mg/kg의 농도 복용량으로 투여되었다.

상기 약학 생물학적 분해 가능 조성물은 주입 이후에 수 시간 이내에 현저한 양 만큼 방출되었으며, 그 후 최소한 168일, 예를 들면 6개월의 장기간에 걸쳐서 꾸준하고 상당한 방출을 나타내었다.

예시 2

트리프토렐린 파모에이트의 마이크로 알갱이 제제는 예시 1에서와 같이 제조된다.

트리프토렐린 파모메이트의 마이크로 알갱이 제제는 0.7dl/g의 고유 점도를 갖는 PLGA 90/10을 이용하여 예시 1에서와 같이 제조하였다.

마이크로 구형체는 다음과 같은 크기 분산도를 갖는다:

D(v,0.1)=17.6마이크로미터

D(v,0.5)=39.9마이크로미터

D(v,0.9)=84.2마이크로미터

마이크로 구형체 제제 및 마이크로 알갱이 제제는 각 제제의 50:50 복용 비율을 가지도록 유리관 내에서 혼합된다. 상기 혼합물은 감마 방사선 조사에 의하여 동결 건조 및 살균 처리된 소정의 수성 매개물 내에 현탁 처리된다.

제조된 약학 미생물 분해 가능 조성물에 대하여 측정된 순도는 98.3%이며, 6시간 동안에 시험관 내(인산염 버퍼 pH 7.4)에서 평가된 버스트(burst)는 19.4%이다.

상기 약학 생물학적 분해 가능 조성물의 LHRH 에고니스트 트리프토렐린은 주입 이후에 수 시간 이내에 현저한 양만큼 방출되었으며, 그 후 최소한 168일, 예를 들면 6개월의 장기간에 걸쳐서 꾸준하고 상당한 방출을 나타내었다.

예시 3

트리프토렐린 파모에이트의 마이크로 알갱이 제제는 예시 1에 기술한 바와 같이 제조되었다.

마이크로 알갱이의 또 다른 제제는 0.66 dl/g의 고유 점도를 갖는 PLGA 85/15를 이용하여 예시 1에서와 같이 제조하였다.

약 20%(w/w)의 트리프토렐린 파모에이트가 실온에서 약 80%(w/w)의 PLGA 85/15와 혼합된다. 상기 얻어진 혼합물은 추출 이전에 균질화 처리되고, 점진적으로 압축 처리되고, 그리고 이와 동시에 점진적으로 가열 처리된다. 추출물은 펠렛으로 절단되어, 약 -100℃의 온도로 분쇄된다. 분쇄 이후에 얻어진 마이크로 알갱이들은 180 마이크로미터 크기 이하의 체(sieved)로 걸러진다. 그들 크기 분산도는 다음과 같이 정의된다:

D(v,0.1)는 20.5마이크로미터이다.

D(v,0.5)는 51.7마이크로미터이다.

D(v,0.9)는 96.9마이크로미터이다.

마이크로 알갱이의 2개의 제제는 시험관 내에서 혼합되어, 각 제제의 50:50 복용량 비율을 얻었다. 상기 혼합물은 감마 방사선 주사에 의하여 동결 건조되고, 살균 처리된 소정의 수성 매개물 내에 현탁 처리된다.

제조된 약학 미생물 분해 가능 조성물에 대하여 측정된 순도는 98.8%이며, 6시간 동안에 시험관 내(인산염 버퍼 pH 7.4)에서 평가된 버스트(burst)는 45.0%이다.

상기 예시에 있어서, 얻어진 약학 제제는 시험관 내에서 테스트되었으며, 동물 모델은 쥐였다. 상기의 제제는 주입을 위하여 물 내에서 현탁 처리되고, 6마리의 쥐에게 18mg/kg의 농도 복용량으로 투여되었다.

상기 약학 생물학적 분해 가능 조성물의 LHRH 에고니스트 트리프토렐린은 주입 이후에 수 시간 이내에 현저한 양만큼 방출되었으며, 그 후 최소한 168일, 예를 들면 6개월(도2 참조)의 장기간에 걸쳐서 꾸준하고 상당한 방출을 나타내었다.

예시 4

트리프토렐린 파모에이트 및 0.18 dl/g의 고유 점도를 갖는 PLGA 95/5의 마이크로 알갱이 제제는 다음과 같이 제조되었다.

수성 페이즈(phase)는 자성 교반 하에서 40℃의 온도에서 폴리 비닐 알코올 800g과 정제수 40L를 혼합하여 제조된다. 이와 병행하여, 유기성 페이즈가 자성 교반 하에서 이소프로필 아세테이트 334g 내에서 중합체 PLGA 80g의 전체 용해에 의하여 제조된다. 트리프토렐린 파모에이트 20g은 이소프로필 아세테이트 100g 내에 현탁 처리되며, 이후 자화 교반 처리된다. 상기의 용액은 사전에 제조된 유기성 페이즈 내로 합쳐진다. 유기성 페이즈는 상기 수성 페이즈와 함께 동시에 균질화 챔버 내로 투입된다. 상기 두가지 페이즈를 혼합하여, 유기성 페이즈로부터 에멀젼을 얻고, 그리고 용매 추출물을 얻는다. 그리고 마이크로 구형체의 현탁액을 분리한다.

최종적으로 마이크로 구형체의 제제가 여과법에 의하여 처리되고, 그리고 동결 건조 방식으로 건조된다.

마이크로 알갱이들은 다음과 같은 크기의 분산도를 갖는다:

D(v,0.1)=17.8마이크로미터

D(v,0.5)=37.1마이크로미터

D(v,0.9)=74.8마이크로미터

마이크로 알갱이 제제는 감마 방사선 주사에 의하여 동결 건조되고, 살균 처리된 소정의 수성 매개물 내에 현탁 처리된다.

제조된 약학 미생물 분해 가능 조성물에 대하여 측정된 순도는 99.2%이며, 6시간 동안에 시험관 내(인산염 버퍼 pH 7.4)에서 평가된 버스트(burst)는 10.9%이다.

상기 예시에 있어서, 얻어진 약학 제제는 시험관 내에서 테스트되었으며, 동물 모델은 쥐였다. 상기의 제제는 주입을 위하여 물 내에서 현탁 처리되고, 6마리의 쥐에게 18mg/kg의 농도 복용량으로 투여되었다.

상기 약학 생물학적 분해 가능 조성물의 LHRH 에고니스트 트리프토렐린은 주입 이후에 수 시간 이내에 현저한 양 만큼 방출되었으며, 그 후 최소한 168일, 예를 들면 6개월(도3 참조)의 장기간에 걸쳐서 꾸준하고 상당한 방출을 나타내었다.

예시 5

환자의 요구 및 편의성을 증가시키기 위하여, 발명자는 매 6개월(24주간) 마다 한 번의 주입을 실시하여 이전 예시 3에 설명된 제제를 개발하였다. 본 예시에서 연구된 내용은 진행된 전립선 암을 앓고 있는 120명의 환자에게 2번 연속하여 트리프토렐린 파모에이트 22.5mg을 근육 내 주사 방식으로 주사한 이후에 효용성 및 안정성을 연구하는 것이었다. 48주간에 걸쳐서 4주의 테스토스테론 평가가 이루어졌다.

혈청 테스토스테론 농도는 D29일째 97.5%의 환자에게서 거세 수준(castrate level)(≤1.735nmol/L)까지 떨어졌으며, 93%의 환자들은 8주에서 48주까지 거세 상태로 남았다. 거세 상태에서 벗어난 8명의 환자 중 5명의 환자는 고정된 효율성을 보이면서, PSA(Prostate Specific Antigen)를 증가시키지 않고, 단지 분리된 테스토스테론 효과를 보였다. 이러한 분리된 효과들 중 한 가지는 두 번째 주입(주사) 이후에 "만성 환자에 예민한" 현상을 보이는 것이었다.

80.9%의 환자가 정상적인 PSA를 가졌을 때, PSA에 있어서 기준 값으로부터의 중앙 상대적 감소는 24주에 96.9%였으며, 48주에는 96.4%였다.

유해사례(AEs: Adverse Events)의 유형 및 빈도를 등록된 트리프포렐린 제제로 관찰된 것들과 비교할 만하였다. 다른 GnRH 에고니스트와 비교하면, 가장 빈번한 약 관련 유해 사례는 열감(hot flush)(환자의 71.7%)이었다. 연구 약은 국부적으로 대단히 잘 적용되었다.

이와 같은 연구 결과에 따르면, 트리프토렐린 6-개월 제제는 진행된 전립선 암 환자에 있어서 화학적 거세를 하는데 있어서 효율적이고 안전하였다. 이와 같은 새롭고 편리한 제제는 24주마다 단지 한 번의 주입이 필요하며, 1-개월 및 3-개월 표시 제제에 있어서 우수한 효율성 및 안정성을 보여 주었다.

Claims (18)

1. LHRH 에고니스트(agonist) 트리프토렐린의 저속 방출을 위한 마이크로 입자들로 구성되어 전립선암 환자의 치료에 사용되는 약학 조성물로서, 상기 조성물은 마이크로 입자들(microparticles)의 제1 및 제2그룹을 포함하고 있으며,
   a) 상기 제1그룹의 마이크로 입자들은 물 불용해 펩타이드 염의 형태의 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하는 PLGA 타입의 공중합체로 구성되며; 상기 공중합체는 최소한 85%(몰)의 젖산을 포함하고 있고, 그리고 25℃의 클로로포름 및 0.5g/dL의 중합체 농도에서 측정된 0.5 내지 0.9 dl/g 사이의 고유 점도를 가지며;
   b) 상기 제2그룹의 마이크로 입자들은 물 불용해 펩타이드 염의 형태의 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하는 PLGA 타입의 공중합체로 구성되며, 그리고 70% 내지 80%(몰) 사이의 젖산 양을 포함하고 있으며;
   상기 제1 및 제2그룹의 마이크로 분자들이 다음과 같이 한정된 크기 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
   - D(v,0.1)는 10 내지 30마이크로미터 사이이다.
   - D(v,0.5)는 30 내지 70마이크로미터 사이이다.
   - D(v,0.9)는 50 내지 110마이크로미터 사이이며,
   상기에서 LHRH 에고니스트 트리프토렐린은 상기 조성물의 주사 후 적어도 6개월 기간 동안 방출되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 제1그룹에 있는 상기 공중합체는 최소한 85%(몰)의 젖산을 포함하고 있으며, 또한 0.55 내지 0.75 dl/g 사이의 고유 점도를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
3. 삭제
4. 삭제
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1그룹 또는 상기 제2그룹 또는 양쪽 그룹들의 상기 마이크로 입자들은 마이크로 구형체(microspheres)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1그룹 또는 상기 제2그룹 또는 양쪽 그룹들의 상기 마이크로 입자들은 마이크로 알갱이(microgranules)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
7. 삭제
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2그룹에 있는 공중합체의 고유 점도는 0.5 내지 0.9 dl/g 사이인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 제2그룹에 있는 공중합체의 고유 점도는 0.6 내지 0.70 dl/g 사이인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
10. 삭제
11. 삭제
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 양쪽 그룹들의 마이크로 입자들은 펩타이드 내용물에서 50:50의 복용 비율로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 마이크로 입자들의 적어도 한 개의 그룹은 무 솔벤트 공정 속에서 상기 PLGA를 상기 물 불용해 펩타이드 염과 혼합하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1그룹 및 제2그룹의 물 불용해 펩타이드 염은 트리프토렐린 파모에이트(triptorelin pamoate)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
15. LHRH 에고니스트 트리프토렐린의 저속 방출을 위한 제1항에 따른 약학 조성물로서,
    a) 상기 제1그룹의 마이크로 입자들은 파모에이트 염의 형태 속에서 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하고 있는 PLGA 공중합체로 구성된 마이크로 구형체들이며, 상기 공중합체는 85%(몰)의 젖산을 포함하고 있고, 그리고 25℃의 클로로포름 및 0.5g/dL의 중합체 농도에서 측정된 0.55 내지 0.75 dl/g 사이의 고유 점도를 가지며;
    b) 상기 제2그룹의 마이크로 입자들은 파모에이트 염의 형태에서 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하는 PLGA 공중합체로 구성된 마이크로 알갱이들이며, 상기 공중합체는 75%(몰)의 젖산을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
16. LHRH 에고니스트 트리프토렐린의 저속 방출을 위한 제1항에 따른 약학 조성물로서,
    a) 상기 제1그룹의 마이크로 입자들은 파모에이트 염의 형태 속에서 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하고 있는 PLGA 공중합체로 구성된 마이크로 구형체들이며, 상기 공중합체는 90%(몰)의 젖산을 포함하고 있고, 그리고 25℃의 클로로포름 및 0.5g/dL의 중합체 농도에서 측정된 0.55 내지 0.75 dl/g 사이의 고유 점도를 가지며;
    b) 상기 제2그룹의 마이크로 입자들은 파모에이트 염의 형태에서 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하는 PLGA 공중합체로 구성된 마이크로 알갱이들이며, 상기 공중합체는 75%(몰)의 젖산을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
17. LHRH 에고니스트 트리프토렐린의 저속 방출을 위한 제1항에 따른 약학 조성물로서,
    a) 상기 제1그룹의 마이크로 입자들은 파모에이트 염의 형태 속에서 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하고 있는 PLGA 공중합체로 구성된 마이크로 알갱이들이며, 상기 공중합체는 85%(몰)의 젖산을 포함하고 있고, 그리고 25℃의 클로로포름 및 0.5g/dL의 중합체 농도에서 측정된 0.55 내지 0.75 dl/g 사이의 고유 점도를 가지며;
    b) 상기 제2그룹의 마이크로 입자들은 파모에이트 염의 형태에서 상기 LHRH 에고니스트 트리프토렐린을 포함하는 PLGA 공중합체로 구성된 마이크로 알갱이들이며, 상기 공중합체는 75%(몰)의 젖산을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
18. 제1항 또는 제2항, 또는 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물에 있어, 상기 조성물이 매 6개월에 한 번 복용하도록 전립선암의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    

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