ES2611020T3 - Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas - Google Patents

Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas Download PDF

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ES2611020T3 ES08763237.8T ES08763237T ES2611020T3 ES 2611020 T3 ES2611020 T3 ES 2611020T3 ES 08763237 T ES08763237 T ES 08763237T ES 2611020 T3 ES2611020 T3 ES 2611020T3
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Catherine Curdy
Marie-Anne Bardet
Hervé PORCHET
Eija Lundstrom
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Abstract

Composición farmacéutica hecha de micropartículas para la liberación lenta de una triptorelina agonista de LHRH, caracterizada por que dicha composición comprende un primer grupo de micropartículas y un segundo grupo de micropartículas, en donde a. las micropartículas de dicho primer grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora dicho agonista de LHRH en forma de sal de péptido insoluble en agua; comprendiendo dicho copolímero al menos 85% (molar) de ácido láctico y con una viscosidad intrínseca entre 0,5 y 0,9 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y a una concentración de polímero de 0,5 g/dl; b. las micropartículas de dicho segundo grupo están hechas de un copolímero del tipo PLGA que incorpora dicho agonista de LHRH en forma de sal de péptido insoluble en agua y que comprende una cantidad de ácido láctico entre 70% y 80% (molar); teniendo además las micropartículas de dicho primer y segundo grupos una distribución de tamaño definido de la manera siguiente: - D (v, 0,1) está comprendido entre 10 y 30 micrómetros, - D (v, 0,5) está comprendido entre 30 y 70 micrómetros, - D (v, 0,9) está comprendido entre 50 y 110 micrómetros, liberando dicha composición farmacéutica la triptorelina agonista de LHRH al menos durante un período que abarca el 6º mes después de la inyección de dicha composición.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica de liberacion lenta hecha de micropartfculas Campo de la invencion
La invencion se refiere a composiciones hechas de micropartfculas que se utilizan para la liberacion lenta de un principio activo.
Mas exactamente se refiere a dichas composiciones que comprenden un copolfmero de acido lactico y glicolico (PLGA) que incorpora, como principio activo, una sal de peptido insoluble en agua.
Estado de la tecnica
Las composiciones definidas anteriormente se describen en la patente suiza CH 679.207 A5.
El documento US 5.540.937 describe un procedimiento para la preparacion de microesferas destinadas a la liberacion prolongada de la hormona LHRH y de sus analogos, estando la hormona dispersada en un polfmero o matriz de copolfmero hidrosoluble, el procedimiento de evaporacion del disolvente se caracteriza por la utilizacion de un par de disolventes organicos de los cuales uno hace posible mas espedficamente obtener una suspension homogenea de la hormona en estado pulverulento simplemente agitando y del que el otro y de que el otro el ligeramente miscible en agua a fin de permitir mas espedficamente la microdispersion de la fase organica en la fase acuosa en la que se realiza el endurecimiento de las microesferas. Este procedimiento conduce a la preparacion de microesferas que contienen LHRH que son destacables por su pureza, especialmente a las microesferas con matrices complejas, asf como a formulaciones que comprenden al menos dos tipos de microesferas.
Definiciones
En el presente texto, el termino "micropartfculas" ha de entenderse como un objeto solido de cualquier forma, p. ej., microesfera o microgranulo, que tienen un diametro medio de menos de 250 micrometros.
La expresion D (v, 0,5), tambien mencionada como "diametro medio", significa que el 50% de las micropartfculas tienen un diametro que es menor que el valor indicado. Por lo tanto, si D (v, 0,5) = 55 micrometros, el 50% de las micropartroulas tienen un diametro que es menor que 55 micrometros.
De la misma manera, D (v, 0,1) significa que el 10% de las micropartroulas tienen un diametro que es menor que el valor indicado y D (v, 0,9) significa que el 90% de las micropartroulas tienen un diametro que es menor que el valor indicado.
Todos los valores anteriores se miden por difraccion de laser.
El termino "microgranulo" se refiere a un objeto que es el resultado de una operacion de molienda en un producto alargado tal como un extruido.
El termino PLGA XX/YY se refiere a una poli (D,L lactida-co-glicolida), donde XX representa el contenido de lactida, e YY representa el contenido de glicolida. Estando expresada la relacion lactida/glicolida en tanto por ciento en moles.
El termino "mes" se refiere a 28 dfas.
Descripcion general de la invencion
El objetivo de la invencion es ofrecer varias mejoras con respecto a la situacion actual de la tecnica.
Una de estas mejoras es la de proporcionar una liberacion lenta continua y eficiente del principio activo durante al menos un perrodo que abarca el 6° mes despues de la inyeccion de la composicion.
Para este efecto, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica hecha de micropartroulas para la liberacion lenta de una triptorelina agonista de LHRH, caracterizada por que dicha composicion comprende un primer grupo de micropartroulas y un segundo grupo de micropartroulas, en donde
a. las micropartroulas de dicho primer grupo estan hechas de un copolfmero del tipo PLGA que incorpora dicho agonista de LHRH en forma de sal de peptido insoluble en agua; comprendiendo dicho copolfmero al menos 85% (molar) de acido lactico y con una viscosidad intrrnseca entre 0,5 y 0,9 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y a una concentracion de polfmero de 0,5 g/dl;
b. las micropartroulas de dicho segundo grupo estan hechas de un copolfmero del tipo PLGA que incorpora dicho agonista de LHRH en forma de sal de peptido insoluble en agua y que comprende una cantidad de acido lactico entre 70% y 80% (molar);
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teniendo ademas las micropartfculas de dicho primer y segundo grupos una distribucion de tamano definido de la manera siguiente:
- D (v, 0,1) esta comprendido entre 10 y 30 micrometros,
- D (v, 0,5) esta comprendido entre 30 y 70 micrometros,
- D (v, 0,9) esta comprendido entre 50 y 110 micrometros,
liberando dicha composicion farmaceutica la triptorelina agonista de LHRH al menos durante un penodo que abarca el 6° mes despues de la inyeccion de dicha composicion.
Segun una realizacion de la presente invencion, el copolfmero en el primer grupo comprende al menos 85% (molar) de acido lactico y tiene una viscosidad intrrnseca comprendida entre 0,55 y 0,75 dl/g.
Segun otra realizacion de la presente invencion, las micropartfculas del primer grupo, o del segundo grupo o de ambos grupos, son microesferas.
Segun otra realizacion todavfa de la presente invencion, las micropartfculas del primer grupo, o del segundo grupo o de ambos grupos, son microgranulos.
Segun otra realizacion todavfa de la presente invencion, la viscosidad intrrnseca del copolfmero en el segundo grupo esta comprendida entre 0,5 y 0,9 dl/g, preferiblemente entre 0,60 y 0,70 dl/g.
Segun otra realizacion todavfa de la presente invencion, ambos grupos de micropartfculas estan en una relacion de dosis, expresada en contenido de peptido, de 50:50.
Segun otra realizacion todavfa de la presente invencion, al menos uno de los grupos de micropartfculas se obtiene mezclando, en un proceso sin disolventes, el PLGA con dicha sal de peptido insoluble en agua.
Segun otra realizacion todavfa de la presente invencion, la sal de peptido insoluble en agua es pamoato de triptorelina.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a la utilizacion de la composicion anterior en la preparacion de un farmaco para el tratamiento del cancer de prostata, caracterizado por el hecho de que dicha composicion se administra una vez cada 6 meses.
Todavfa otro aspecto de la presente invencion se refiere a la composicion farmaceutica anterior para su utilizacion en el tratamiento del cancer de prostata, en donde dicha composicion se administra una vez cada 6 meses.
En una realizacion preferida, el principio activo es una triptorelina agonista de LHRH (utilizado como sal insoluble en agua tal como una de sus sales de pamoato) que puede utilizarse de manera eficiente en el tratamiento de cancer de prostata.
La triptorelina agonista de LHRH se libera en una cantidad inmediata importante en horas despues de la inyeccion y a continuacion presenta una liberacion constante y significativa durante un largo penodo de al menos 168 dfas, es decir, 6 meses.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se expone a continuacion de manera mas detallada con ejemplos, ilustrandose el primero por la siguiente figura:
La figura 1 presenta las concentraciones sericas de triptorelina, agonista de la LHRH, obtenidas con la composicion farmaceutica biodegradable del ejemplo 1,
la figura 2 presenta las concentraciones sericas de triptorelina, agonista de la LHRH, obtenidas con la composicion farmaceutica biodegradable del ejemplo 3,
la figura 3 presenta las concentraciones sericas de triptorelina, agonista de la LHRH, obtenidas con la composicion farmaceutica biodegradable de ejemplo 4.
En los siguientes ejemplos, la viscosidad se expresa en dl/g y se mide a una concentracion de polfmero de 0,5 g/dl. Ejemplo 1
Una formulacion de microgranulos de pamoato de triptorelina se prepara con el siguiente procedimiento.
Aproximadamente el 12% (p/p) de pamoato de triptorelina se mezcla con aproximadamente el 88% (p/p) de PLGA 75/25 con una viscosidad de 0,65 dl/g, a temperatura ambiente. La mezcla dada se homogeneiza debidamente, se
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somete a compresion progresiva y simultaneamente a un calentamiento progresivo, antes de la extrusion. El material extruido se corta en granulos y se muele a una temperatura de aproximadamente -100°C. Los microgranulos obtenidos despues de la molienda se tamizan por debajo de 180 micrometros. Su distribucion de tamano se define de la forma siguiente:
D (v, 0,1) = 23 micrometros
D (v, 0,5) = 55 micrometros
D (v, 0,9) = 99 micrometros
Una formulacion de microesferas de pamoato de triptorelina y PLGA 85/15 que tiene una viscosidad intrmseca de 0,68 dl/g se prepara de la manera siguiente:
La fase acuosa se prepara mezclando, con agitacion magnetica, a una temperatura de 40°C, 240 g de alcohol polivimlico y 11760 g de agua purificada. En paralelo, se prepara la fase organica por disolucion total de 12 g de polfmero 85/15 poli(D,L lactida-co-glicolida) (PLGA) en 45 g de acetato de etilo con agitacion magnetica.
Se ponen en suspension 3.000 mg de pamoato de triptorelina en 30 g de acetato de etilo y se colocan en agitacion magnetica. Esta solucion se incorpora a la fase organica previamente preparada. La fase organica se introduce a continuacion en una camara de homogeneizacion simultaneamente con dicha fase acuosa. Ambas fases se mezclan en orden para obtener una emulsion y la extraccion del disolvente de la fase organica y aislar una suspension de microesferas.
Por ultimo, la formulacion de microesferas se recupera por filtracion y se seca por liofilizacion.
Las microesferas tienen una distribucion de tamano definida de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 15,6 micrometres D (v, 0,5) = 33,4 micrometros D (v, 0,9) = 60,8 micrometros
La formulacion de microesferas y la formulacion de microgranulos se mezclan en un vial con el fin de tener una relacion de dosis 50:50 de cada formulacion. La mezcla se pone en suspension en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiacion gamma.
La pureza medida en la composicion biodegradable farmaceutica obtenida es del 98,3% y la rotura evaluada in vitro (en un tampon fosfato pH 7,4) durante un penodo de 6 horas es del 22,1%.
En este ejemplo, la formulacion farmaceutica obtenida se prueba in vivo y el modelo animal es la rata. La
formulacion descrita anteriormente se pone en suspension en agua para inyectables y se administra a una dosis de
concentracion de 18 mg/kg a 6 ratas.
La triptorelina agonista de LHRH de dicha composicion farmaceutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas despues de la inyeccion y a continuacion muestra una liberacion constante y
significativa durante un largo penodo de al menos 168 dfas, es decir, 6 meses.
Ejemplo 2
Se prepara una formulacion de microgranulos de pamoato de triptorelina como se ha descrito en el ejemplo 1.
Se prepara una formulacion de microesferas de pamoato de triptorelina como se ha descrito en el ejemplo 1 con PLGA 90/10 que tiene una viscosidad intrmseca de 0,7 dl/g. Las microesferas tienen una distribucion de tamano definida de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 17,6 micrometros
D (v, 0,5) = 39,9 micrometros
D (v, 0,9) = 84,2 micrometros
La formulacion de microesferas y la formulacion de microgranulos se mezclan en un vial con el fin de tener una relacion de dosis 50:50 de cada formulacion. La mezcla se pone en suspension en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiacion gamma.
La pureza medida en la composicion farmaceutica biodegradable obtenida es del 98,3% y la rotura evaluada in vitro (en un tampon fosfato pH 7,4) durante un penodo de 6 horas es del 19,4%.
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La triptorelina agonista de LHRH de dicha composicion farmaceutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas despues de la inyeccion y a continuacion muestra una liberacion constante y significativa durante un largo penodo de al menos 168 d^as, es decir, 6 meses.
Ejemplo 3
Se prepara una formulacion de microgranulos de pamoato de triptorelina como se ha descrito en el ejemplo 1.
Se prepara otra formulacion de microgranulos como se ha descrito en el ejemplo 1 con PLGA 85/15 que tiene una viscosidad intrmseca de 0,66 dl/g.
Aproximadamente el 20% (p/p) de pamoato de triptorelina se mezcla con aproximadamente el 80% (p/p) de PLGA 85/15 a temperatura ambiente. La mezcla dada se homogeneiza debidamente, se somete a compresion progresiva y simultaneamente a un calentamiento progresivo, antes de la extrusion. El material extruido se corta en granulos y se muele a una temperatura de aproximadamente -100°C. Los microgranulos obtenidos despues de la molienda se tamizan por debajo de 180 micrometros. Su distribucion de tamano se define de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 20,5 micrometros
D (v, 0,5) = 51,7 micrometros
D (v, 0,9) = 96,9 micrometros
Los 2 formulaciones de microgranulos se mezclan en un vial con el fin de tener una relacion de dosis 50:50 de cada formulacion. La mezcla se pone en suspension en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiacion gamma.
La pureza medida en la composicion farmaceutica biodegradable obtenida es del 98,8% y la rotura evaluada in vitro (en un tampon fosfato pH 7,4) durante un penodo de 6 horas es del 45,0%.
En este ejemplo, la formulacion farmaceutica obtenida se prueba in vivo y el modelo animal es la rata. La formulacion descrita anteriormente se pone en suspension en agua para inyectables y se administra a una dosis de concentracion de 18 mg/kg a 6 ratas.
La triptorelina agonista de LHRH de dicha composicion farmaceutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas despues de la inyeccion y a continuacion, muestra una liberacion constante y significativa durante un largo penodo de al menos 168 dfas, es decir, 6 meses (vease la Fig. 2).
Ejemplo 4
Se prepara una formulacion no reivindicada de microesferas de pamoato de triptorelina y PLGA 95/5 que tiene una viscosidad intrmseca de 0,18 dl/g de la manera siguiente:
La fase acuosa se prepara mezclando, con agitacion magnetica, a una temperatura de 40°C, 800 g de alcohol polivimlico y 40 l de agua purificada. En paralelo, se prepara la fase organica por disolucion total de 80 g de PLGA 95/5 en 334 g de acetato de isopropilo en agitacion magnetica.
Se ponen en suspension 20 g de pamoato de triptorelina en 100 g de acetato de isopropilo y se colocan en agitacion magnetica. Esta solucion se incorpora a la fase organica previamente preparada. La fase organica se introduce a continuacion en una camara de homogeneizacion simultaneamente con dicha fase acuosa. Ambas fases se mezclan con el fin de obtener una emulsion y la extraccion del disolvente de la fase organica y aislar una suspension de microesferas.
Por ultimo, la formulacion de microesferas se recupera por filtracion y se seca por liofilizacion.
Las microesferas tienen una distribucion de tamano definida de la manera siguiente:
D (v, 0,1) = 17,8 micrometres D (v, 0,5) = 37,1 micrometros D (v, 0,9) = 74,8 micrometros
Esta formulacion de microesferas se pone en suspension en un medio acuoso apropiado, se liofiliza y se esteriliza por irradiacion gamma.
La pureza medida en la composicion farmaceutica biodegradable obtenida es del 99,2% y la rotura evaluada in vitro (en un tampon fosfato pH 7,4) durante un penodo de 6 horas es del 10,9%.
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En este ejemplo, la formulacion farmaceutica obtenida se prueba in vivo y el modelo animal es la rata. La formulacion descrita anteriormente se pone en suspension en agua para inyectables y se administra a una dosis de concentracion de 18 mg/kg a 6 ratas.
La triptorelina agonista de LHRH de dicha composicion farmaceutica biodegradable se libera en una importante cantidad inmediata en las horas despues de la inyeccion y a continuacion, muestra una liberacion constante y significativa durante un largo penodo de al menos 168 dfas, es decir, 6 meses (vease la Fig. 3).
Ejemplo 5
Con el fin de aumentar el cumplimiento terapeutico y la conveniencia de los pacientes los inventores tambien desarrollaron una formulacion como se ha definido en el ejemplo 3 anterior que permite una inyeccion cada 6 meses (24 semanas). El estudio expuesto en este ejemplo investigo la eficacia y la seguridad de esta formulacion despues de 2 inyecciones intramusculares consecutivas de pamoato de triptorelina de 22,5 mg en 120 pacientes con cancer de prostata avanzado. Se llevaron a cabo cuatro evaluaciones semanalmente de testosterona durante 48 semanas.
Las concentraciones sericas de testosterona cayeron a niveles de esterilizacion (<1.735 nmol/l) en el 97,5% de los pacientes en D29, y el 93% de los pacientes mantuvieron la esterilizacion desde la semana 8 a la 48. Cinco de cada 8 pacientes que escaparon de la esterilizacion solo teman una recafda de la testosterona aislada sin aumento de pSa (antfgeno espedfico de la prostata), lo que indica una eficacia mantenida. Solo una de estas recafdas aisladas fue un verdadero fenomeno "agudo sobre cronico" despues de la segunda inyeccion.
La media relativa disminuye en PSA desde los valores iniciales que eran 96,9% en la semana 24, y 96,4% en la semana 48, cuando el 80,9% de los pacientes teman un PSA normal.
El tipo y la incidencia de EA (episodios adversos) fueron comparables con los observados con las formulaciones de triptorelina registradas. Al igual que con otros agonistas de la GnRH, los EA mas frecuentes relacionados con farmacos fueron los sofocos (71,7% de los pacientes). El farmaco del estudio fue muy bien tolerado localmente.
El estudio de expuesto anteriormente demuestra que la formulacion de triptorelina durante 6 meses es eficaz y segura en la induccion de la esterilizacion qmmica en pacientes con cancer de prostata avanzado. Esta nueva formulacion conveniente requiere solo 1 inyeccion cada 24 semanas, y muestra una eficacia comparable y seguridad con las formulaciones comercializadas de 1 y 3 meses.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica hecha de micropartmulas para la liberacion lenta de una triptorelina agonista de LHRH, caracterizada por que dicha composicion comprende un primer grupo de micropartmulas y un segundo grupo de micropartmulas, en donde
    a. las micropartmulas de dicho primer grupo estan hechas de un copolfmero del tipo PLGA que incorpora dicho agonista de LHRH en forma de sal de peptido insoluble en agua; comprendiendo dicho copolfmero al menos 85% (molar) de acido lactico y con una viscosidad intrmseca entre 0,5 y 0,9 dl/g, medida en cloroformo a 25°C y a una concentracion de polfmero de 0,5 g/dl;
    b. las micropartmulas de dicho segundo grupo estan hechas de un copolfmero del tipo PLGA que incorpora dicho agonista de LHRH en forma de sal de peptido insoluble en agua y que comprende una cantidad de acido lactico entre 70% y 80% (molar);
    teniendo ademas las micropartfculas de dicho primer y segundo grupos una distribucion de tamano definido de la manera siguiente:
    - D (v, 0,1) esta comprendido entre 10 y 30 micrometros,
    - D (v, 0,5) esta comprendido entre 30 y 70 micrometros,
    - D (v, 0,9) esta comprendido entre 50 y 110 micrometros,
    liberando dicha composicion farmaceutica la triptorelina agonista de LHRH al menos durante un penodo que abarca
    O
    el 6 mes despues de la inyeccion de dicha composicion.
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde dicho copolfmero en el primer grupo comprende al menos 85% (molar) de acido lactico y tiene una viscosidad intrmseca comprendida entre 0,55 y 0,75 dl/g.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde dichas micropartmulas de dicho primer grupo, o de dicho segundo grupo o de ambos grupos, son microesferas.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde dichas micropartfculas de dicho primer grupo, o de dicho segundo grupo o de ambos grupos, son microgranulos.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la viscosidad intrmseca del copolfmero en dicho segundo grupo esta comprendida entre 0,5 y 0,9 dl/g, preferiblemente entre 0,60 y 0,70 dl/g.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde ambos grupos de micropartmulas se encuentran en una relacion de dosis, expresada en contenido de peptido, de 50:50.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2, en donde al menos uno de dichos grupos de micropartfculas se obtiene mezclando, en un proceso sin disolventes, dicho PLGA con dicha sal de peptido insoluble en agua.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicha sal de peptido insoluble en agua es el pamoato de triptorelina.
  9. 9. Empleo de una composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparation de un farmaco para el tratamiento de cancer de prostata, caracterizada por el hecho de que dicha composicion se administra una vez cada 6 meses.
  10. 10. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su empleo en el tratamiento de cancer de prostata, en donde dicha composicion se administra una vez cada 6 meses.
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