PT1635875E - Sistema de libertação de um fármaco com gelificação in situ - Google Patents

Sistema de libertação de um fármaco com gelificação in situ Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
SISTEMA DE LIBERTAÇÃO DE DM FÁRMACO COM GELIFICAÇÃO
IN SITU
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto o domínio dos sistemas de administração de fármacos por meio de libertação controlada e de libertação sustentada e particularmente o domínio dos implantes para administração de fármacos injectáveis.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Há hoje em dia no mercado muitos fármacos úteis cujos meios tradicionais de administração estão longe de. serem os ideais. As injecções em bolo e as doses unitárias orais resultam normalmente numa concentração sistémica inicial elevada do agente activo, em excesso de concentração terapêutica que diminui ao longo do tempo se não se administrar outro bolo no entretanto. 0 resultado é que a concentração terapêutica ideal não se mantém de forma consistente, há um risco de toxicidade associado com uma exposição sistémica elevada ao fármaco e a manutenção de uma concentração minimamente efectiva depende de uma administração repetida nos intervalos prescritos. É difícil de assegurar a tolerância do paciente a um regime posológico, especialmente quando a terapia é longa ou com uma duração de tempo indeterminada. Há uma necessidade de processos que visem libertar de uma forma mais eficaz estes fármacos, de modo a que as concentrações terapêuticas se mantenham de uma forma constante nos tecidos a ser tratados durante um período 1 de tempo longo, com uma vulnerabilidade mínima em relação a caprichos da tolerância do paciente e idealmente com uma exposição sistémica mínima ou uma exposição de tecidos e órgãos não envolvidos.
Os processos modernos da descoberta de fármacos levaram ao desenvolvimento de muitos fármacos que são de longe mais potentes, mas que ainda têm uma solubilidade menor do que os fármacos desenvolvidos através de processos tradicionais da química medicinal. 0 desenvolvimento destes fármacos muitas vezes complexos resultou numa necessidade de processos para administrar esses fármacos de uma forma mais eficaz e também mais eficiente. Têm-se desenvolvido sistemas de administração de fármacos por meio de libertação prolongada e de libertação controlada para preencher essas necessidades. As bombas e os reservatórios implantados, com vários mecanismos para regular a libertação dos fármacos, estiveram entre as primeiras soluções a serem desenvolvidas. Também se desenvolveu uma enorme variedade de matrizes poliméricas, permeadas com o ingrediente activo, que servem como reservatórios implantáveis de fármacos. Estes implantes poliméricos libertam gradualmente o fármaco ao longo de dias, semanas ou meses, à medida que o fármaco neles contido se difunde através e para fora da matriz e para o tecido circundante. Três vantagens principais trazidas pelas composições de fármacos poliméricos são: (1) Libertação localizada do fármaco. 0 produto pode ser implantado dírectamente no sítio onde é necessária a acção do fármaco e por isso a exposição sistémica do fármaco pode ser reduzida. Isto torna-se especialmente 2 importante para fármacos tóxicos que estão relacionados com vários efeitos colaterais sistémicos (tal como fármacos quimioterapêuticos). (2) Libertação sustentada do fármaco. 0 fármaco é libertado durante períodos prolongados, eliminando a necessidade de múltiplas injecções ou de doses orais. Isto melhora a tolerância do paciente, especialmente para fármacos para indicações crónicas que requerem administrações frequentes, tal como a terapia de substituição para deficiências de enzimas ou de hormonas ou para tratamentos prolongados com antibióticos para doenças persistentes como a tuberculose. (3) Estabilização do fármaco. A matriz do polímero protege o fármaco do ambiente fisiológico, particularmente das enzimas em circulação, melhorando assim a estabilidade in vivo. Isto torna a tecnologia particularmente atractiva para a administração de proteínas e de péptidos instáveis.
Pelas razões anteriores, a utilização de implantes poliméricos com infusões de fármacos sob a forma de dispositivos de administração de fármacos por libertação sustentada, está agora bem estabelecida. Uma classe de implantes existentes consiste em dispositivos pré-formados, que variam na sua dimensão desde hastes cilíndricas com a dimensão de um fósforo tal como os implantes Norplant™ (levonorgestrel) e Zoladex™ (acetato de goserelina), até microesferas tal como as vendidas com o nome comercial de Lupron Depot™ (acetato de leuprolide)- 3 A principal desvantagem dos dispositivos macroscópicos é a sua dimensão física. A implantação de barras de Zoladex™, por exemplo, requer a utilização de agulhas com a medida 14 ou 16 e a implantação de barras de Norplant™ requer uma incisão cirúrgica com anestesia local, com os subsequentes processos similares para as substituir e/ou remover. (As barras de Zoladex™ são biodegradáveis, enquanto os implantes de Norplant™ se baseiam num silicone não biodegradável). A auto-administração desses implantem não é viável e a necessária intervenção de pessoal médico treinado, aumenta enormemente o custo e a inconveniência desses tratamentos.
Os implantes de polímero contendo o fármaco têm vindo a reduzir de dimensão pelo expediente de triturar ou moer uma mistura de um ingrediente activo e de um polímero que forma um gel a baixa temperatura, conforme descrito na patente norte-americana No. 5.385.738. Faz-se então uma suspensão do pó resultante num dissolvente viscoso não aquoso, tal como polietileno-glicol ou um óleo biocompatível, para se obter uma composição injectável. 0 problema da dimensão tem vindo a ser ultrapassado de uma forma semelhante com implantes de microesferas, que podem ser administradas (e auto-administradas quando apropriado) por injecção de uma suspensão aquosa das microesferas. 0 Lupron Depot™, por exemplo, pode ser confortavelmente injectado com uma agulha com a dimensão 22 ou 23. Como as microesferas não se podem retirar do corpo, têm por base, necessariamente, polímeros biodegradáveis. Contudo, se se armazena uma suspensão aquosa de microesferas durante um período qualquer de tempo, o fármaco vai difundir-se a partir das partículas para a fase aquosa, além disso a própria matriz biodegradável tem tendência a hidrolisar-se num 4 ambiente aquoso. Por estas razões, a suspensão aquosa injectável ser preparada no momento da injecção. Uma segunda desvantagem é a necessidade de uma injecção intramuscular. Finalmente, a preparação das microesferas é um processo complexo que não é fácil de realizar de uma forma reprodutível e fiável e a validação regulador do processo de fabrico pode ser um obstáculo significativo à comercialização desses produtos.
Uma outra classe de implantes que diferem dos dispositivos sólidos pré-formados é a classe dos líquidos injectáveis. Após a injecção, transformaram-se in situ em implantes sólidos. Esta classe de implantes está tipificada pelas composições que se transformam de uma fase líquida contendo o fármaco numa fase de gel embebido de fármaco após exposição a um ambiente fisiológico. Essas composições gelíficadas in situ têm várias vantagens: Podem ser facilmente e fiavelmente fabricadas por processos normalizados, podem ser armazenadas sob a forma de líquidos facilmente injectáveis, podem ser colocadas localmente para se conseguir uma libertação local e podem fluir antes da gelificação de modo a preencher vazios e criar um implante subcutâneo menos visível. Além disso, um implante de gelificação pode servir como uma armação para a colonização celular e para o crescimento dos tecidos. Há várias alterações nas condições que podem provocar a gelificação de uma composição gelificáveis in situ. Entre estas estão alterações do pH, osmolalidade, temperatura, concentração na água e alterações nas concentrações de iões específicos. 5
As composições gelificáveis in situ, sensíveis à temperatura mudam de um sol para um gel quando a temperatura exceder uma temperatura crítica da solução, o que no caso dos sistemas de administração de fármacos pode ser razoavelmente próxima da temperatura do corpo. Um exemplo é o soporífero de blocos de óxido de polietileno - óxido de polipropileno, vendidos com o nome comercial de Pluronic™ F 127. Uma solução aquosa a 25-40 % deste material irá gelificar próximo da temperatura do corpo, e a libertação do fármaco desse gel ocorre ao longo de um período que pode ir até a uma semana. Essas composições têm a desvantagem de terem de ser muito cuidadosamente protegidas de uma gelificação prematura, através de uma armazenagem refrigerada e não se desenvolveu ainda um polímero biodegradável que sofra uma transição sol-gel a uma temperatura próxima da do corpo.
Um hidrogel cujo perfil de libertação do fármaco é modulado tanto pela temperatura como pelo pH, já tem sido referido (T. G. Park, em Biomaterials 20: 517-521 (1999)).
Uma outra classe de composições que formam géis após contacto com água. Por exemplo, pode-se injectar um fármaco contendo mono-oleato de glicerol (GMO) como uma fase líquida lamelar que, após injecção e exposição a água forma um hidrato em fase cúbica altamente viscoso. O fármaco é libertado a partir da fase cúbica ao longo de vários dias. Um exemplo de um produto com um depósito de um fármaco injectável à base de MOG é a formulação de gel dentífrico de metronidazole comercializado com o nome comercial de Elyzol™. Devido ao elevado teor de água da fase cúbica, as formulações de GMO têm tendência a libertar rapidamente o fármaco e estão limitadas na duração do efeito a não mais do cerca de cinco dias. 6 Há muito poucas composições de cristais líquidos biocompativeis que preenchem os requisitos para a transição de fase para um estado suficientemente viscoso em condições fisiológicas. Os polímeros que precipitam após contacto com a água, por outro lado, são numerosos e apresentam uma abordagem mais versátil para a formulação de composições que gelificam após o contacto com a água. As abordagens à base de composições que gelificam in situ estão descritas nas patentes norte-americanas US Nos. 4.938.763, 5.077.049, 5.278.202, 5.324.519 e 5.780.044.
Por exemplo, o sistema de administração do fármaco Atrigel™ consiste num copolímero biodegradável de poli(DL-láctico-glicólico) (PLGA) (numa relação molar de 75:25) dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (NMP). Os produtos farmacêuticos podem misturar-se numa solução de PLGA no ponto de fabrico ou o médico pode adicioná-los no momento da utilização. O produto líquido é injectado subcutaneamente ou intramuscularmente através de uma agulha de medida pequena, imediatamente após o veículo de NMP com água nos fluidos do tecido o que faz com que o PLGA precipite, formando uma película sólida ou implante. O fármaco incorporado dentro do implante é então libertado de uma forma controlada à medida que a matriz de polímero se desgasta com o tempo no corpo. Os implantes à base de PLGA deste tipo podem libertar o fármaco aò longo de um período de vários meses. Um exemplo de um produto que utiliza esta tecnologia é uma formulação de acetato de leuprolide comercializada com o nome· comercial de Eligard™. O sistema Atrigel™ utiliza N-metilpirrolidinona (NMP) como o dissolvente para o polímero de PLGA. NMP é um dissolvente miscível em água, de baixo peso molecular e de 7 baixa viscosidade que se difunde rapidamente através do implante. O dissolvente escapa rapidamente da composição injectada e pode levar a uma precipitação rápida e irregular do polímero, enrugamento do implante, e irritação local ou mesmo necrose devido à exposição dos tecidos a elevada concentração local do dissolvente. A utilização de polímeros líquidos como dissolventes longe das composições que formal géis in situ já foram descritas no pedido de patente U.S. 5.607.686 e no pedido de patente US No. 10/169,012 (US 2003/0082234), correspondendo ao pedido de patente internacional PCT/KR00/01508 (WO 01/45742) . Contudo, de acordo com estas patentes, o polietileno-glicol não é apropriado como um dissolvente para PLGA. A patente WO 02/36169 descreve processos e composições para melhorar a libertação de moléculas bioactivas tais como micropartículas de monofase compreendendo PEG-leu-encefalina e PLGA.
Os sistemas de precipitação de polímeros in situ resolvem muitos destes problemas associados com implantes, mas permanecem algumas dificuldades. Há uma necessidade de sistemas de libertação de fármacos que gelificam in situ com melhores propriedades, um processo simples de preparação e baixa toxicidade do excipiente.
Os PEGs têm a vantagem de solubilizar diferentes fármacos, mais do que o NMP; em particular espera-se que as proteínas tratadas com PEG sejam mais solúveis e/ou miscíveis em PEGs do que em NMP. Uma vantagem adicional é que os PEGs estão disponíveis em diferentes pesos moleculares e têm 8 viscosidades diferentes. Em muitos casos são importante ser capaz de controlar a viscosidade do agente de gelificação injectado, Em muitos casos é importante se'r capaz de controlar a viscosidade do agente de gelificação, o que não é possível com NMP.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção está definida nas reivindicações. A morfologia do gel de polímero produzido durante o processo de precipitação está dependente da natureza do dissolvente orgânico, que pode variar de uma estrutura densa semelhante a esponja até a uma rede com numerosos vazios e canais (P.D. Graham et al., J. Controlled Release 58: 233-245 (1999}). Esta morfologia, por sua vez, afecta tanto a libertação inicial como a cinética da libertação sustentada do gel. Os dissolventes utilizados até à data para este fim têm sido bastante seleccionados dos menus tradicionais dos químicos de espécies de baixo peso molecular, tais como NMP, DMA, álcoois, e similares, conforme descrito no exemplo na patente U.S. No. 5.780.044.
Os requerentes verificaram que o polietileno-glicol pode servir com o dissolvente para PLEA, e verificaram que a fase de gel produzida após a permuta do PEG com água exibe a cinética de libertação sustentada desejável para fármacos de moléculas pequenas.
De acordo com isto, a presente invenção tem por objecto uma formulação de administração de um fármaco que gelifica in situ compreendendo um polímero de PLGA, dissolvido num pró- 9 fármaco de ura princípio activo combinado com PEG como o dissolvente da fase líquida.
As composições da presente invenção, em contacto com água ou com fluidos, do corpo sofrem uma troca do PEG por água, resultando na precipitação tanto do polímero como do fármaco e a subsequente formação de uma fase de gel na qual o ingrediente activo está incorporado. Em seguida, o ingrediente activo difunde-se a partir do gel durante um período de tempo prolongado.
Também se descrevem processos para a preparação de formulações que libertam o fármaco de gelificação in si tu compreendendo um ingrediente activo e um polímero de PLGA, dissolvida dispersa ou suspenda em PEG como dissolvente da fase líquida. Além disso, descrevem-se aqui processos para a preparação de depósitos de fármacos de libertação sustentada in situ pela utilização dessas formulações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A fig. 1 mostra os perfis de libertação para a morfina a partir de três formulações diferentes de co-fármaco de morfina-diclofenac/PLGA (70:30)/PEG 400. A fig. 2 mostra os perfis de libertação para a morfina a partir da formulação de um co-fármaco de morfina-diclofenac/PLGA (50:50)/PEG 400 (a 5 % p/v de PLGA em PEG) . A fig. 3 mostra os perfis de libertação para a morfina a partir de uma formulação de co-fármaco de morfina-diclofenac/PLGA (70:30)/DMA. 10 A fig. 4 mostra o perfil de libertação para a morfina a partir de uma formulação de co-fármaco de morfina-diclofenac/PLGA (70:30)/benzoato de benzilo (a 20 % p/v de PLGA em benzoato de benzilo).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Descrevem-se aqui composições farmacêuticas injectáveis gelifiçáveis in situ, compreendendo: (a) um principio activo; (b) um polietileno-glicol (PEG) liquido, semi-sólido, ou em cera; e (c) um polímero biocompatível e biodegradável que é dissolvido, disperso, ou suspenso no PEG.
I
Um PEG "líquido" é um polietileno-glicol que é um líquido a 20-30 °C e à pressão ambiente. Em certos enquadramentos preferidos, o PM médio do PEG líquido está entre cerca de 200 e cerca de 400. O polietileno-glicol pode ser linear ou pode ser um PEG bioabsorvível ramificado, por exemplo conforme descrito no pedido de patente norte-americana U.S. No. 2002/0032298. Em certos enquadramentos alternativos, o PEG pode ser um semi-sólido ou uma cera, em que em cada caso o Mn será maior, por exemplo, 3.000 a 6.000. Deve entender-se que as composições que compreendem PEGs semi-sólidos e cerosos podem não se poder utilizar em injecções, e, de acordo com isso, serão implantados por meios alternativos. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido no polietileno-glicol ou dissolvida ou suspensa no PEG sob a forma de partículas do sólido. O ingrediente activo pode ser encapsulada ou de alguma forma incorporada em partículas, tal como microesferas, nanoesferas, lipossomas, lipoesferas, micelas, e similares, ou podem estar conjugados com um 11 veiculo de polímero. Qualquer uma dessas partículas é preferencialmente inferior a cerca de 500 microns de diâmetro, mais preferencialmente inferiores a cerca de 150 microns. A presente invenção também tem por objecto dispositivos macroscópicos de administração de fármacos, por exemplo sob a forma de partículas ocas, cápsulas ou tubos abertos, que contêm uma composição de gelificação in situ da presente invenção. Os dispositivos podem ser permeáveis ao ingrediente activo ou podem ser impermeáveis com uma ou mais aberturas através das quais o ingrediente activo pode sair do dispositivo. Esses dispositivos, que são bem conhecidos na técnica, permitem um maior controlo sobre a taxa de libertação do ingrediente activo, controlando a taxa de difusão e/ou a área da superfície através da qual se liberta o ingrediente activo. O ingrediente activo, em certos enquadramentos é um péptido ou uma proteína, que contém polietileno-glicol, enquanto noutros enquadramentos o ingrediente activo é um pró-fármaco. 0 ingrediente activo pode estar sob a forma de um sal, que pode ser um sal de baixa solubilidade. Em certos enquadramentos exemplificados aqui o ingrediente activo é o éster de diclofenato de morfina.
As composições da presente invenção podem eventualmente conter aditivos, tal como. agentes que formam poros (por exemplo, açúcares, sais, e polímeros solúveis em água) e modificadores da taxa de libertação (por exemplo, esteróis, ácidos gordos, ésteres de glicerol e similares). Também se descreve um processo para a administração de um principio activo a um indivíduo, que compreende a injecção a um 12 indivíduo de uma composição que compreende (a) um principio activo; (b) um PEG líquido; e (c) um polímero de PLGA biocompatível e biodegradável que está dissolvido em PEG. Tal como se utiliza aqui, "indivíduo'’ refere-se tanto a pacientes humanos como animais aos quais se vai administrar o fármaco.
Além disso, também se descreve um processo para a formação de um fármaco polimérico de libertação sustentada administrado sob a forma de gel num indivíduo, que compreende a injecção a um indivíduo de uma composição que compreende (a) um princípio activo; (b) um PEG líquido; e (c} um polímero de PLGA biocompatível e biodegradável que está dissolvido em polietileno-glicol.
Também se descreve a co-administração de um fluido de PEG/polímero/fluido do fármaco com um fluido aquoso, que pode ser, por exemplo, uma solução salina normal ou um hidrogel. Os dois fluido podem ser administrados quer ao mesmo tempo por via de uma agulha com um lúmen duplo ou misturado imediatamente antes da administração. Os dois fluidos podem estar contidos em seringas ligadas. A co-administração reduz a irritação local que pode ser causada pela aplicação directa de PRG altamente concentrados. 0 polímero pode ser qualquer polímero de PLGA biocompatível que seja solúvel ou seja miscível com PEG, e que seja menos solúvel em água. É preferencialmente insolúvel em água e é preferencialmente um polímero biodegradável. 0 terminal carboxilo do polímero contendo lactídeo e glicolídeo pode eventualmente estar bloqueado, por exemplo, por esterificação e o terminal hidroxilo pode eventualmente estar bloqueado, por exemplo, por eterificação ou por esterifi-cação. Preferencialmente, o polímero é PLGA com uma relação 13 molar de parte láctica : parte glicólica entre 20:50 w 90:10, mais preferencialmente entre 50:50 e 85:15.
Os polímeros biodegradáveis são polímeros que se degradam gradualmente originando fragmentos químicos mais pequenos, quando colocados no corpo do indivíduo. Na presente definição estão incluídos dois tipos de polímeros degradáveis: polímeros biodegradáveis (cuja biodegradação é mediada enzimaticamente) e polímeros bioabsorvíveis (que se degradam em fragmentos mais pequenos na presença de água e/ou de outras espécies químicas no corpo). Alguns polímeros biodegradáveis, por exemplo, certos copolímeros de bloco, podem estar submetidos a ambos os modos de degradação.
Os polímeros biocompatíveis são os polímeros que, quando injectados ou implantados no corpo dos indivíduos, não causam inflamação ou irritação, não induzem uma reacção imunitária, e não exibem toxicidade.
As composições de gelificação in situ da presente invenção são apropriadas para administrar pequenas moléculas orgânicas assim como péptídos, proteínas, polissacáridos, e ácidos nucleicos. O ingrediente activo é um pró-fármaco tal como se define nas reivindicações, que é convertido in vivo numa substância activa sob o ponto de vista farmacêutico. Também se descreve um co-fármaco que se converte in vivo em duas ou mais substâncias activas sob o ponto de vista farmacêutico. Por co-fármaco entende-se uma combinação de dois ou mais fármacos cujas moléculas estão fisicamente ligadas, por exemplo por ligações covalentes ou iónicas. Exemplos de co-fármacos apropriados estão descritos no pedido de patente norte-americana U.S. No. 10/134.033 (publicação US 14 2003/0039689) e pedido de patente U.S. No. 10/349.202, O ingrediente activo pode ser solúvel ou insolúvel em PEG. A titulo de exemplo e sem limitação, as substâncias do fármaco apropriadas para serem utilizadas na presente invenção incluem péptidos e/ou proteínas activas sob o ponto de vista fisiológico, agentes anti-neoplásicos agentes, antibióticos, analgésicos, anti-inflamatórios, relaxantes musculares, anti-epilépticos, agentes anti-ulcerosos, agentes anti-alérgicos, cardiotónicos, agentes anti-arritmia agentes, vasodilatadores, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-diabéticos, anti-hiperlipidémicos, anticoagulantes, agentes hemolíticos, agentes antituberculose, hormonas, antagonistas narcóticos, supressores osteoclásticos, promotores osteogé-nicos, supressores de angiogénese, e várias misturas, sais, pró-fármacos e os seus co-fármacos.
Os pesos moleculares dos péptidos e/ou das proteínas activas sob o ponto de vista fisiológico variam de 200 a 100.000 e incluem mas não se limitam a hormona de crescimento humano, hormona de libertação da hormona de crescimento, péptido de libertação da hormona de crescimento, interferões, factores de estimulação de colónias, interleucinas, factores de activação de macrófagos, péptidos de macrófagos, factores das células B, factores das células T, proteína A, repressores de alergias, imunotoxinas, linfotoxinas, factores de necrose do tumor, factores de repressão do tumor, factor de crescimento vascular endotelial (FCVE), factor de crescimento de fibroblastos (FCF), factores de crescimento de metástases, antitripsina alfa-1, apolipoproteína-E, eritro-poietina, Factor VII, Factor VIII, Factor IX, factores de activação do plasminogénio, urocinase, estreptocinase, Proteína C, proteína reactiva a C, superóxido dismutase, 15 factores de crescimento derivados de plaquetas, factores de crescimento epidérmicos, factores de crescimento osteogénico, proteínas promotoras de osteogénese, calcitonina, insulina, atriopeptina, factores de indução da cartilagem, factores de activação de tecido conjuntivo, hormona de estimulação de folículos, hormona de leutenização, hormona de libertação da hormona de leutenização, factores de crescimento dos nervos, hormona da paratiróide, relaxina, secretina, somatomedina, factores de crescimento semelhantes a insulina, hormona adrenocorticotrópica, glucagons, colecistocinina, polipépti-dos pancreáticos, hormona de libertação de gastrina, factores de libertação de coticotropina, hormonas de estimulação da tiróide, anticorpos mono- e policlonais, vacinas, e as suas misturas. As versões de proteínas, péptidos ou outros modificadores da resposta biológica comportando polietileno-glicol são também apropriadas para incorporação nas composições da presente invenção.
Os fármacos antiproliferativos/antimitóticos e os pró-fármacos incluem produtos naturais tais como alcalóides de vinca (por exemplo, vinblastina, vincristina, e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por exemplo, etopósido, tenipósido), antibióticos (por exemplo, actinomicinas, daunorubicina, doxorubícina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina, enzimas (por exemplo, L-asparaginase); pró-fármacos anti-plaquetas; pró-fármacos de alquilação antipro-liferativos/antimitóticos tais como mostardas de azoto (mecloretliamina, ciclofosfamida e análogos, melfalan, clorambucil), etiloniminas e metilmelaminas (hexametil-melamina e tiotepa), sulfonatos de alquilo-busulfano, nitrosoureias (carmustine (BCNU) e análogos, estreptozocina), triazenos, dacarbazina (DTIC); antimetabolitos antiprolife- 16 rativos/antimitóticos tais como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina, e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentoestatina e 2-clorodesoxiadenosina (cladribina); complexos de coordenação da platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxi-ureia, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (por exemplo, estrogénio, progestina); anticoagulantes (por exemplo, heparina, sais sintéticos de heparina e outros inibidores de trombina); pró-fármacos fibrinoliticos tais como activados do tecido plasminogénico, estreptocinase e urocinase, aspirina, dipiridamole, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratórios; antisecretórios (breveidina); agentes anti-inflamatórios tais como corticoesteróides (cortisol, corti-sona, fludrocortisona, flucinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triaincinolona, betametasona, e dexa-metasona), FAINEs {fármacos anti-inflamatórios não esteroi-dais) (ácido salicilico e derivados, aspirina, acetaminofeno, ácidos acéticos de indole e de indeno (indometacina, sulindac e etodalac), ácidos acéticos de heteroarilo (tolmetin, diclofenac, e cetorolac), ácidos arilpropiónicos (por exemplo, ibuprofen e derivados), ácidos antranilicos (ácido mefenâmico, e ácido meclofenâmico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, e oxifentatrazona), nabumetona, compostos de ouro (auranofina, aurotioglicose, tiomalato de ouro e sódio); imunosupressores (por exemplo, cicloesporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, e micofenolato de mofetilo); agentes angiogénicos tais como factores de crescimento vascular endotelial (FCVE), factor de crescimento do fibroblasto (FCF); bloqueador do receptor de angiotensina; dadores de óxido nítrico; oligionucleótidos anti-paralelos e as suas combinações; inibidores do ciclo das células, inibidores de 17 mTOR, e inibidores da cinase de transdução do sinal do factor de crescimento.
Em certos enquadramentos, o ingrediente activo é um pro-fármaco de um analgésico opióide ou um antagonista de opióide. Exemplos de opióides incluem morfina e derivados de morfina tais como apomorfina, buprenorfina, codeína, di-hidrocodeína, di-hidroetorpfina, diprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metopon, o-metilnaltrexona, naloxona, naltrexona, normorfina, oxico-dona, e oximorfona. Noutros enquadramentos, o opióide é fentanilo ou um derivado de fentanilo que pode ser derivado para formar um pró-fármaco, tal como um beta-hidroxi-3-metilfentanilo. As substâncias do fármaco podem eventualmente estar sob a forma de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 dissolvente de polietileno-glicol pode ser um PEG que é líquido à temperatura ambiente e à pressão ambiente, com um PM médio entre cerca de 100 e cerca de 600, preferencialmente entre cerca de 200 e cerca de 400. Alternativamente pode ser um PRG semi-sólido ou sob a forma de cera, com um peso molecular médio até cerca de 6.000. A relação entre o polietileno-glicol e o polímero variará normalmente no intervalo entre cerca de 25:1 e cerca de 1:20 em peso.
As composições da presente invenção podem ser utilizadas para manter níveis sistémicos sob o ponto de vista terapêutico de fármacos apropriadamente potentes com uma taxa de eliminação apropriada. A presente invenção também pode ser utilizada para manter níveis localizados, sob o ponto de vista terapêutico de fármacos apropriadamente potentes com uma taxa de eliminação apropriada. 18
As composições da presente invenção podem ser preparadas por agitação em conjunto da substância farmacêutica relacionada com o PEG e do polímero até se obter uma solução. A dissolução pode ser acelerada por aquecimento e agitação. 0 ingrediente activo está ligada covalentemente a um éter de polioxietileno (por exemplo, PEG}, em que as ligações covalentes se podem clivar in vivo de modo a libertar o ingrediente activo. Em certos enquadramentos, o ingrediente activo é libertada de uma forma sustentada. Os processos para a formação e a aplicação conjugada dos pró-fármacos (por exemplo, conjugados de PEG - fármaco) estão ilustrados na patente US No. 5.681.964 e no pedido provisório da patente US No. 60/539306.
Em certos enquadramentos, o ingrediente activo é um pró-fármaco que comporta polietiléno-glicol de outro princípio activo.
Em certos enquadramentos o ingrediente activo pode estar incluídoa em compostos que têm a estrutura 1 a seguir: A(-L-)mfSn 1 na qual A representa um resíduo de um agente activo sob o ponto de vista farmacêutico A", L representam uma ligação covalente ou uma parte de um ligante, e S representa um grupo de éter de polioxietileno com a fórmula - (OCH2CH2) pOR, em que p representa 2-12 e R representa um grupo alquilo C1-C4. 0 fluido biocompatível compreende uma mistura de compostos com um intervalo de valores de p; mas em enquadramentos preferidos p tem um único valor e a composição compreende apenas um composto com a estrutura 1. A ligação ou o ligante 19 L é clivável in vivo de modo a libertar o agente activo A'. O agente A' terá normalmente como característica um ou mais grupos funcionais aos quais os ligantes L se podem ligar facilmente. Exemplos desses grupos funcionais incluem, mas não se limitam a grupos -CO2H -CONH2, -CHO, =0, -OH, -NH2, e -SH.
Exemplos de ligações que são cliváveis in vivo, quer por hidrólise ou catálise enzimática incluem, mas não se limitam a ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, orto-ésteres, cetais cíclicos, tio-ésteres, tioamidas, tiocarbomatos, tiocarbonatos, xantatos, di-sulfuretos e ésteres de fosfato. Preferem-se as ligações de éster, os ligantes de carbonato, e/ou as partes dos ligantes de aminoácidos. Os ligantes cliváveis por meio de enzimas para os derivados de polioxietileno estão descritos por exemplo, na patente US No. 6.127.355, Ulbrich et al., Makromol. Chem. 1986; 187: 1131-1144, Conover et al., e Anti-Cancer drug Design 1999; 14: 499-506, e em muitas das referências aí citadas, e a utilização desses ligantes está especificamente contemplada. Também se podem utilizar ligações de éster (ver R. Bronaugh et al., Percutaneous Absorption 3a Ed., p.58-63, R.L. Bronaugh e H.I. Maibach, eds., Mareei Dekker, New York, 1999) .
Os valores de m e n variarão normalmente entre 1 e 4, embora valores maiores também estejam dentro do âmbito da presente invenção. Normalmente, o ligante é bivalente e m e n terão o mesmo valor, mas também se podem utilizar ligações múltiplas a uma única parte S, como por exemplo numa ligação de cetal ou de orto-éster. Alternativamente, as múltiplas partes S podem ser anexadas por via de um Único ligante L, por exemplo por esterificação do agente A com uma parte tal 20 como -C (-0) CH [ (OCH2CH2) pOR] 2 OU -P(=0) [ (OCH2CH2) P0R] 2. Quando m > 1 e/ou n > 1, cada incidência de L e S pode ser igual ou diferente. O resíduo representado por A pode derivar de qualquer um dos princíoios activos, incluindo mas não se limitando a esteróides (preferencialmente corticosteróides), retinóides, FAINEs, vitamina D3 e análogos de vitamina D3, antibióticos e agentes antivirais. Outros agentes apropriados incluem enzimas, péptidos e outras moléculas grandes. Em certos enquadramentos da presente invenção, todos os ácidos trans-retinóides excluídos os resíduos representados por A, enquanto noutros enquadramentos os retinóides estão excluídos dos resíduos representados por A.
Os esteróides apropriados incluem, mas não se limitam a hormonas esteróides androgénicas e estrogénicas, antagonistas de receptores androgénicos e inibidores de 5-a-reductase, e corticoesteróides. Exemplos específicos incluem, mas não se limitam a alclometasona, clobetasol, fluocinolona, fluocor-tolona, diflucortolona, fluticasona, halcinonide, mometasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, e dexametasona, e vários dos seus ésteres e acetonidos.
Os retinóides apropriados incluem, mas não se limitam a retinol, retinal, isotretinoína, acitretina, adapaleno, taza-roteno, e bexaroteno.
Os FAINEs apropriados incluem, mas não se limitam a naproxeno, suprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, di-clofenac, indometacina, celecoxib, e rofecoxib. 21
Os análogos de vitamina D3 apropriados inclui, mas não se limitam a doxercalciferol, seocalcitol, calcipotrieno, tacalcitol, calcitriol, ergocalciferol, e calcifediol.
Outros agentes antivirais apropriados incluem mas não se limitam a trifluridina, cidofovir, aciclovir, penciclovir, famciclovir, valciclovir, ganciclovir, e docosanol. Os agentes antibacterianos apropriados incluem, mas não se limitam a metronidazole, clindarrticina, eritromicina, vanco-micina, ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina, bacitra-cina, neomicina, mupirocina, e polimixina B. Os pró-fármacos antivirais e antibacterianos da presente invenção podem ser utilizados para tratar apropriadamente infecções sistémicas que reagem positivamente. 0 ligante L ser clivável in vivo, significa que o composto da presente invenção é hidrolisado ou de alguma forma clivado, com ou sem catálise enzimática de modo a gerar in situ o ingrediente activo activa.
Exemplos de ligantes apropriados incluem, mas não se limitam -CH20- -0CH20- -0(=0)-0-, -00(=0)-0-, -C (=0) - (CH2) i-4-0-, e -C (=0) - (CH2) 1-4-, -C (=0) -NH-, e -C(=S)-NH-. Podem encontrar-se descrições de ligantes apropriados em Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, 1992, K.B. Sloan (Ed.), Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 53 (Mareei Dekker) . Será evidente que a taxa de clivagem irá variar consoante as estruturas precisas do agente activo e do éter de polioxietíleno e a natureza do ligante ou da ligação L e os pontos de ligação. A eficiência da clivagem do pró-fármaco dos ligantes para qualquer enquadramento especifico pode ser facilmente determinada pelos especialistas na matéria; para 22 uma revisão dos processos ver A. Stichcomb, 2003, Pharm Res. 20: 1113-1118. 0 ligante ou a ligação L podem estar ligados a qualquer heteroátomo apropriado presente no agente topicamente activo que comporta um hidrogénio permutável, tal como grupos -OH, SH, NH2, e COOH. A titulo de exemplo, o grupo hidroxilo livre de acetonido de triamcinolona pode ser acilado com a parte -C(=0) (OCH2CH2)pOR.
Num enquadramento, a substância activa do fármaco compreende um grupo de ácido carboxilico e o grupo de ácido carboxilico está esterificado com um éter de polioxietileno de fórmula HO(CH2CH20) PR. Exemplos incluem, mas não se limitam às estruturas I, II, e III que se mostram a seguir:
I II III
Num enquadramento alternativo, a substância activa do fármaco compreende um grupo hidroxilo e o grupo hidroxilo está acilado com uma parte carbonilo de éter de poli-oxíetileno de fórmula -CO (0CH2CH2) P0R. Os exemplos incluem mas não se limitam às estruturas IV e V ilustradas a seguir: 23
CHgOÍCHaGHjaOJp
V
Em certos enquadramentos, o fluido biocompativel inclui um pró-fármaco compreendendo uma composição farmacêutica ligada a uma parte de éter de polioxietileno de fórmula: -(OCH2CH2)pOR, em que p = 2-12 e R representa um grupo alquilo C1-C4. Em certos enquadramentos, n representa um número inteiro de 2 a 6 inclusive. As identidades do grupo R podem ser metilo, etilo, ou qualquer parte orgânica.
Em certos enquadramentos, a utilização de ligações do pró-fármaco em conexão com um princípio activo pode melhorar a solubilidade de um agente em água ou num polímero. Por exemplo, a utilização de um pró-fármaco comportando polietileno-glicol pode melhorar a solubilidade de um de um agente num fluido biocompativel e por isso melhora a possibilidade de injecção da presente invenção. A utilização de ligações de pró-fármaco pode também baixar o ponto de fusão de uma substância sólida de fármaco ou aumenta a 24 solubilidade de um principio activo em fluidos fisiológicos melhora a possibilidade de injecção do principio activo. 0 principio activo pode ser dissolvida num núcleo biocompativel, depois pode ser lixiviado do núcleo para o fluido circundante. Em certos enquadramentos, a principio activo pode rapidamente sair da mistura da injecção depois da injecção num sistema fisiológico. 0 termo "resíduo" quando aplicado a um agente significa uma parte de um agente que é praticamente idêntico ao agente do qual deriva, com diferenças menores que aparecem em virtude de ter um ou mais átomos eliminados para providenciar pontos de ligação para os ligantes L. Normalmente, pelo menos um grupo funcional do resíduo estará alterado (relativamente ao agente activo sob o ponto de vista farmacêutico que lhe deu origem) para acomodar o ligante covalente. Isto envolverá normalmente a eliminação de um hidrogénio e/ou um heteroátomo individual permutável, deixando uma valência livre para a ligação do ligante L. Por exemplo, quando um ingrediente activo inclui um grupo funcional carboxilato, o resíduo do agente formado por eliminação de um grupo hidroxilo pode formar uma ligação de éster com um grupo hidroxilo num resíduo de éter de polioxietileno, que se forma ele próprio por eliminação de um átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo do éter de polioxietileno. Neste sentido, o termo "resíduo" tal como se utiliza aqui, é análogo ao sentido da palavra tal como é utilizada na química dos péptidos e das proteínas para referir um resíduo de um aminoácido num péptido.
Os termos "ligante" e "ligação," que são utilizados intermutavelmente aqui, referem-se a uma ligação directa ou a 25 um grupo multivalente de átomos que incorporam e ligam grupos funcionais do ingrediente activo e um éter de polioxi-etileno, que é metabolizado em condições fisiológicas para libertar o agente activo A' . Em certos enquadramentos, o ligante é uma parte praticamente linear com não mais do que 25 átomos, mais preferencialmente menos do que 10 átomos. Os ligantes preferidos são aqueles em que, após libertação do agente activo sob o ponto de vista tópico e quando depois é metabolizado, gera subprodutos que são inertes e não tóxicos numa concentração numa dosagem efectiva. São particularmente preferidas as ligações directas entre o resíduo A e a parte de polioxietileno S.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Avaliação da solubilidade de PLGA em dissolventes orgânicos.
Adicionou-se uma amostra do polímero PLGA ao dissolvente indicado e fez-se rodar durante a noite à temperatura ambiente e examinou-se a mistura resultante quanto ao material não dissolvido. Os resultados estão ilustrados no quadro l.a seguir.
Quadro 1
Solubilidade de polímeros de PLGA em dissolventes orgânicos Polímero Dissolvente Aparência Visual PLGA (70:30), 0,2 g PEG 400, 1 ml Solução clara PLGA (70:30), 0,2 g PEG 300, 2ml Solução clara PLGA (70:30), 0,2 g PEG 200, 2ml Solução clara PLGA (70:30), 0,1 g DMA, 20 gotas Solução clara PLGA (85:15), 0,1 g PEG 400, lml Parcialmente solúvel* PLGA (50:50), 0,1 g PEG 400, 1 ml Parcialmente solúvel* PLGA (85 :15) , 0,1 g DMA, lml Solução clara PLGA (50:50), 0,1 g DMA, lml Solução clara 26
Solubilidade de polímeros de PLGA em dissolventes orgânicos Polímero Dissolvente Aparência Visual PLGA (90:10), 0,1 g PEG 400, 2ml Parcialmente solúvel* PLGA (70:30), 0,1 g Cremophor EL, 2ml Parcialmente solúvel PLGA (70:30), 0,1 g Cremophor EL-P, 2 Parcialmente solúvel PLGA (70:30), 0,1 g Álcool de benzilo, 0,5 ml Solução clara PLGA (70:30), 0,1 g Benzilo benzoate, Solução miscível *PLGA (50:50), PLGA (85:15) e PLGA (90:10) foram fornecidos sob a forma de peletes e dissolviam-se lentamente no dissolvente de PEG
Quando as soluções foram injectadas lentamente em água contendo 0,9 % de NaCl, observou-se que as amostras injectadas formavam géis. A taxa de gelificação depende da identidade do dissolvente, a relação entre o dissolvente e o polímero, e a taxa de lactídeo/glicolato do polímero.
Exemplo de referência 1. Perfis de libertação para o co-fármaco de morfina-diclofenac a partir de formulações de PLGA (70:30)/PEG.
Avaliaram-se três formulações para comparar os perfis de libertação para o co-fármaco de morfina-diclofenac a partir de concentrações diferentes de PLGA (70:30): A formulação A ±oi formulada a cerca de 10 mg/ml do co-fármaco de morfina-diclofenac em solução de PLGA (70:30)/PEG 400 (a -5 % p/v de PLGA em PEG) . A formulação B foi formulada a cerca de 10 mg/nl do co-fármaco de morfina-diclofenac em solução de PLGA (70:30)/PEG 400 (a -10% p/v de PLGA em PEG). A formulação C foi formulada a cerca de 10 mg/ml do co-fármaco de morfina-diclofenac em solução de PLGA (70:30)/PEG 400 (a -20% p/v de PLGA em PEG) .
Cada formulação foi carregada numa seringa de 1 ml, e injectou-se uma alíquota de 100 μΐ num tubo contendo 10 ml de 27
tampão de fosfato de ácido hialurónico (AH) em plasma a 10 %, a pH 7,4. Colocaram-se as amostras num banho de água a 37 °C durante o estudo de libertação. Em cada um dos intervalos de tempo, todo o meio de libertação foi retirado e substituído com 10 ml de tampão fresco. Analisou-se a solução retirada para avaliar os teores do co-fármaco de morfina e diclofenac por CLAR
Os resultados estão ilustrados graficamente na figura l.A morfina libertou-se muito mais rapidamente do que a formulação A com PLGA a 5e% (p/v) . No 18° dia libertou-se cerca de 80 % da morfina. Os perfis de libertação das formulações B e C eram muito semelhantes. No 24° dia, cerca de 80 % da morfina foi libertada de ambas as formulações. Contudo, A concentração mais elevada de PLGA a 20 % (p/v) reduziu significativamente a libertação inicial. Não se detectou nenhum co-fármaco de morfina-diclofenac dado que o co-fármaco foi hidrolisado no meio de libertação. Os dados do diclofenac (não mostrados) não eram fiáveis, devido à forte ligação da proteína do diclofenac no meio sérico.
Exemplo de referência 2. Perfis de taxa de libertação para o co-fármaco de morfina-diclofenac a partir da formulação de PLGA /PEG (50:50).
Preparou-se a formulação com 12 mg/ml de co-fármaco de solução de morfina-diclofenac em PLGA/PEG 400 (50:50) (a ~5 % (p/v) de PLGA em PEG) e carregou-se numa seringa de 1-m.l e injectou-se uma alíquota de 100 μΐ num tubo de ensaio contendo 10 ml de tampão de fosfato de AH (ácido hialurónico) a 10 % no plasma, a pH 7,4. Colocaram-se as amostras num 28
banho de água a 37 °C. Em cada um dos intervalos de tempo, todo o meio de libertação foi retirado e substituído com 10 ml de tampão fresco. Analisaram-se as soluções retiradas para avaliar os teores do co-fármaco de morfina e diclofenac por CLAR
Os resultados estão ilustrados graficamente na figura 2. Quando comparados com os resultados do exemplo 1 de referência, a libertação da morfina foi muito mais lenta nesta formulação de PLGA (50:50), mesmo quando a concentração de PLGA era tão baixa quanto ~5 % (p/v) . Cerca de 80 % da morfina foi libertada ao longo de 40 dias. É muito provável que o peso molecular mais elevado de (50:50) reduza a taxa de libertação de morfina.
Exemplo de referência 3. Perfis de libertação para o co-fármaco de morfina-diclofenac a partir de formulações de PLGA (70:30) com dissolventes não poliméricos.
Avaliaram-se duas formulações para este estudo: A formulação A foi formulada a cerca de 8 mg/ml do co-fármaco de morf ina-diclof enac em solução de PLGA /DMA (70:30) 400 a 40% (p/v) de PLGA em DMA) . A formulação B foi formulada a cerca de 10 mg/ml do co-fármaco de morfina-diclofenac em solução de PLGA /benzoato de benzilo (70:30) (a 20% (p/v) de PLGA em benzoato de benzilo).
Cada formulação foi carregada numa seringa de 1 ml, e injectou-se uma alíquota de 100 μΐ num tubo contendo 10 ml de tampão de fosfato de ácido hialurónico (AH) em plasma a 10 %, pH 7,4. Colocaram-se as amostras num banho de água a 37 °C durante o estudo de libertação. Em cada um dos intervalos de tempo retirou-se todo o meio de libertação para a formulação 29 de DMA e substituiu-se com 10 ml de tampão fresco, enquanto se retirava apenas 5 ml de meio de libertação para a benzoato de benzilo substituiu-se com 5 ml de tampão fresco. Analisaram-se as soluções retiradas para avaliar os teores do co-fármaco de morfina e diclofenac por CLAR.
Os resultados estão ilustrados nas figuras 3 (DMA) e 4 (benzoato de benzilo). 0 perfil de libertação da formulação de DMA é muito semelhante ao da formulação com PLGA a 5 % (p/v) no exemplo de referência 1, embora a concentração de PLGA na formulação de DMA foi de 4 0 % (p/v) . Contudo, a libertação da morfina foi mais lenta na formulação de benzoato de benzilo. No 35° dia libertou-se cerca de 46 % da morfina. DMA é mais hidrofilico do que o benzoato de benzilo, que é um dissolvente oleoso. Adicionando estes dissolvente(s) orgânicos às formulações de PLGA, a taxa de libertação do fármaco pode ser ajustada.
Lisboa, 25 de Novembro de 2008 30

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica injectável caracterizada pelo facto de compreender: (a) um pro-fármaco, compreendendo um princípio activo ligado covalentemente a um éter de polioxietileno; (b) polímeros poli(DL-lácticos-glicólicos) (PLGA) biocompatíveis e biodegradáveis; (c) em que o pró-fármaco serve como um dissolvente em fase líquida para o polímero PLGA e o polímero de PLGA é dissolvido no pró-fármaco e; (d) em que a composição forma uma fase em gel na qual a referida composição entra em contacto com água ou com fluidos do corpo.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o éter de polioxietileno ser um polietile-no-glicol e de o PM médio do polietileno-glicol estar entre cerca de 100 e cerca de 6000.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o éter de polioxietileno ser um polietileno-glicol e de o PM médio do polietileno-glicol estar entre cerca de 200 e cerca de 400.
  4. 4. Utilização de uma composição, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizada por se destinar à preparação de um medicamento, em que o referido medicamento forma um gel, para a administração de um fármaco polimérico de libertação sustentada a um indivíduo após a administração. 1
  5. 5. Utilização de uma composição, de acordo com as reivindicações 1 a 3 caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento, em que o referido medicamento vai ser co-administrado com um fluido aquoso.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o fluido aquoso ser uma solução salina tamponada.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o fluido aquoso ser um hidrogel.
  8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o fluido aquoso e a composição se destinarem a ser administrados por via de uma agulha de lúmen duplo.
  9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de o fluido aquoso e a composição se administrarem por via de uma seringa de lúmen duplo.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o fluido aquoso e a composição se misturarem imediatamente antes da administração.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de o fluido aquoso e da composição estarem ambos contidos em seringas separadas.
  12. 12. Dispositivo para a libertação de um fármaco caracterizado pelo facto de conter uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3. 2
  13. 13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o dispositivo ter pelo menos uma abertura.
  14. 14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizado pelo facto de o dispositivo ser um tubo aberto. Lisboa, 25 de Novembro de 2008 3
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