ES2785382T3 - Liberación sostenida de bimatoprost, análogos de bimatoprost, prostamidas y prostaglandinas para la reducción de grasa - Google Patents

Liberación sostenida de bimatoprost, análogos de bimatoprost, prostamidas y prostaglandinas para la reducción de grasa Download PDF

Info

Publication number
ES2785382T3
ES2785382T3 ES14725582T ES14725582T ES2785382T3 ES 2785382 T3 ES2785382 T3 ES 2785382T3 ES 14725582 T ES14725582 T ES 14725582T ES 14725582 T ES14725582 T ES 14725582T ES 2785382 T3 ES2785382 T3 ES 2785382T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fat
bimatoprost
sustained release
reduction
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14725582T
Other languages
English (en)
Inventor
Scott M Whitcup
David F Woodward
Patrick M Hughes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2785382T3 publication Critical patent/ES2785382T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Método no terapéutico de reducción de grasa que comprende inyectar una formulación de liberación sostenida de compuesto n.º 1: **(Ver fórmula)** en un depósito de grasa.

Description

DESCRIPCIÓN
Liberación sostenida de bimatoprost, análogos de bimatoprost, prostamidas y prostaglandinas para la reducción de grasa
Sumario de la invención
La presente divulgación se refiere a composiciones y métodos para la liberación sostenida de bimatoprost, análogos de bimatoprost, profármacos de bimatoprost, prostamidas, prostaglandinas, análogos de prostaglandina y derivados de prostaglandina de depósitos inyectables e implantables con el fin de reducción de grasa incluyendo reducción de grasa localizada.
El documento WO 2007/111806 A2 divulga composiciones, tales como bimatoprost, latanoprost y travoprost, y métodos para reducir la grasa en el cuerpo de un individuo, por ejemplo, mediante administración tópica, inyección y/o implantación de tales composiciones.
Se ha demostrado que el bimatoprost tópico evita eficazmente la formación y maduración de adipocitos y atrofia los adipocitos en modelos de animal después de la administración tópica. Además, se han notificado indicios clínicos de reducción de grasa después de la administración tópica de bimatoprost. La presente divulgación se refiere a métodos y formulaciones de liberación sostenida de bimatoprost, análogos de bimatoprost, profármacos de bimatoprost, prostamidas, prostaglandinas, análogos y derivados de prostaglandina y análogos de prostaglandina tales como latanoprost y travoprost para la reducción de grasa localizada.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra perfiles de liberación in vitro de bimatoprost con implantes de PLGA inyectables;
la figura 2 muestra perfiles de liberación in vitro de bimatoprost con implantes de SynBiosys inyectables;
las figuras 3A y 3B muestran datos de liberación de ReGel 100 o ReGel B para 100 días;
las figuras 4A - 4C muestran una comparación de datos de liberación de latanoprost de sistemas de administración de ReGel 100 o ReGel B;
la figura 5 muestra una imagen de RM en 2D 40 minutos después de la inyección orientada longitudinalmente a través de los músculos gemelos para mostrar los grupos musculares MGL y MGM en cada pierna. La pierna derecha se inyectó con HA/albúmina-gadolinio, la pierna izquierda con albúmina-gadolinio solo;
la figura 6A muestra la tasa de liberación de bimatoprost en una formulación del 20% de bimatoprost, el 45% de R203s, el 20% de RG752s, el 10% de R202H, el 5% de PEG-3350;
la figura 6B muestra la tasa de liberación de bimatoprost en una formulación mostrada en la parte inferior de la figura 6B;
la figura 6C muestra la tasa de liberación de compuesto n.° 1 de las formulaciones de la tabla I;
la figura 7A muestra microesferas de bimatoprost que pueden usarse para la liberación sostenida de bimatoprost para la reducción de grasa localizada;
la figura 7B muestra la tasa de liberación de bimatoprost de las microesferas de latanoprost;
las figuras 8A y 8B muestran el 10% de bimatoprost en dibenzoato de dietilglicol (gel); y
la figura 8C muestra un ejemplo de liberación de bimatoprost de un depósito del 10% de bimatoprost en dibenzoato de dietilglicol (gel).
Algunas realizaciones de la divulgación se incluyen en los siguientes párrafos:
1) Un método de reducción de grasa que comprende inyectar una formulación de liberación sostenida de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en bimatoprost, análogos de bimatoprost, profármacos de bimatoprost, prostamidas, prostaglandinas, análogos de prostaglandina, latanoprost y travoprost y derivados de prostaglandina, y mezclas de los mismos en un depósito de grasa.
2) El método según el párrafo 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en bimatoprost, latanoprost, travoprost y compuesto n.° 1, y mezclas de los mismos.
3) El método según el párrafo 1, en el que la formulación de liberación sostenida se selecciona del grupo que consiste en depósitos inyectables, suspensiones de gel, un sistema de administración de ReGel, una plataforma de liberación de ácido hialurónico, implantes, microesferas, macroesferas y disolventes inyectables.
4) El método según los párrafos 2 ó 3, en el que el compuesto es bimatoprost.
5) El método según los párrafos 1 - 4, en el que la formulación de liberación sostenida se inyecta directamente en el depósito de grasa.
6) El método según el párrafo 1, en el que la reducción de grasa es reducción de grasa localizada en y alrededor del sitio de inyección.
7) El método según los párrafos 1 ó 3, en el que la formulación de liberación sostenida es un implante con la formulación de aproximadamente el 20% de bimatoprost, aproximadamente el 45% de R203s, aproximadamente el 20% de RG752s, aproximadamente el 10% de R202H y aproximadamente el 5% de PEG-3350.
8) El método según los párrafos 1 ó 3, en el que el método da como resultado atrofia de adipocitos tanto marrones como blancos y da como resultado reducción de grasa localizada.
9) El método según el párrafo 7, en el que el implante libera bimatoprost en el depósito de grasa a lo largo de un periodo de 100 días.
10) El método según el párrafo 1, en el que la formulación de liberación sostenida libera el compuesto de manera sistémica para seleccionar como diana un depósito de grasa en una ubicación en el cuerpo que no está en la ubicación de la formulación de liberación sostenida o en áreas difíciles de alcanzar.
11) El método según los párrafos 1 ó 10, en el que las formulaciones de liberación sostenida se inyectan o implantan en una ubicación que permite la reducción de depósitos de grasa abdominal, depósitos de grasa visceral, depósitos de grasa epicárdica, depósitos de grasa subcutánea y depósitos de grasa ectópica como ejemplos no limitativos. 12) Una composición para su uso en la reducción de grasa localizada, en la que la composición es una composición de liberación sostenida seleccionada del grupo que consiste en depósitos inyectables, suspensiones de gel, un sistema de administración de ReGel, una plataforma basada en ácido hialurónico, implantes, microesferas, macroesferas y disolventes inyectables.
13) La composición según el párrafo 12, en la que la composición comprende además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en bimatoprost, análogos de bimatoprost, profármacos de bimatoprost, prostamidas, prostaglandinas, análogos de prostaglandina, latanoprost y travoprost y derivados de prostaglandina.
14) La composición según el párrafo 12 y 13, en la que la composición de liberación sostenida es un sistema de administración de ReGel y el compuesto es bimatoprost.
15) La composición según el párrafo 14, en la que la composición se inyecta en un depósito de grasa localizada. 16) La composición según el párrafo 15, en la que la composición se inyecta en múltiples sitios de inyección en un único depósito de grasa localizada.
17) La composición según el párrafo 15, en la que la composición libera bimatoprost en el depósito de grasa localizada a lo largo de un periodo de 100 días.
18) La composición según el párrafo 12 ó 13, en la que la formulación de liberación sostenida es un implante compuesto por aproximadamente el 20% de bimatoprost, aproximadamente el 45% de R203s, aproximadamente el 20% de Rg 752s, aproximadamente el 10% de R202H y aproximadamente el 5% de PEG-3350.
19) La composición según el párrafo 18, en la que la composición se inyecta en al menos uno seleccionado del grupo que consiste en depósitos de grasa abdominal, depósitos de grasa visceral, depósitos de grasa epicárdica, depósitos de grasa subcutánea y depósitos de grasa ectópica.
20) La composición según el párrafo 18, en la que la inyección de la composición da como resultado atrofia de adipocitos en el depósito de grasa localizada y reducción de grasa localizada.
21) La composición según el párrafo 12 ó 13, en la que la formulación de liberación sostenida es un implante compuesto por al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida), poli(caprolactona), poli(dioxanona), poli(etilenglicol), poli(ortoéster), poliésteres, poli(fosfacina), poli(éster de fosfato), policaprolactona, silicona, polímeros naturales tales como látex, gelatina o colágeno, o mezclas poliméricas, y el compuesto se selecciona del grupo que consiste en bimatoprost, latanoprost, travoprost y mezclas de los mismos.
22) La composición según el párrafo 12 ó 13, en la que la formulación de liberación sostenida es una suspensión de gel compuesta por al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en hialuronato de sodio, ácido hialurónico reticulado, sulfato de condroitina, materiales celulósicos, gelatina, colágeno, glicosaminoglicanos, u otros polisacáridos que se producen de manera natural o sintética, y el compuesto se selecciona del grupo que consiste en bimatoprost, latanoprost, travoprost y mezclas de los mismos.
23) La composición según el párrafo 22, en la que la suspensión de gel es un sistema de administración de gelificación térmica.
24) La composición según el párrafo 22, en la que el sistema de gelificación térmica está compuesto por disoluciones de copolímeros tribloque A-B-A o B-A-B o copolímeros de bloque B-A.
25) La composición según el párrafo 12 ó 13, en la que la formulación de liberación sostenida es un depósito inyectable con disolventes biocompatibles seleccionados del grupo que consiste en DMSO, NMP y DMAc , o mezclas de los mismos.
Descripción detallada de la invención
El bimatoprost y otros compuestos pueden disolverse o dispersarse en un gel, en un implante sólido biodegradable o disolventes biocompatibles que contienen polímeros solvatados, que pueden formar depósitos sólidos tras la inyección. Adicionalmente, también pueden utilizarse sistemas de administración de gelificación térmica de bimatoprost. Los implantes sólidos para la liberación sostenida pueden estar compuestos por poli(D,L-lactida-coglicolida), poli(D,L-lactida), poli(caprolactona), poli(dioxanona), poli(etilenglicol), poli(ortoéster), poliésteres, poli(fosfacina), poli(éster de fosfato), policaprolactona, silicona, polímeros naturales tales como látex, gelatina o colágeno, o mezclas poliméricas. Las suspensiones de gel pueden contener hialuronato de sodio, ácido hialurónico reticulado, sulfato de condroitina, materiales celulósicos, gelatina, colágeno, glicosaminoglicanos, u otros polisacáridos que se producen de manera natural o sintética. Los disolventes biocompatibles para inyección de depósitos de formación in situ incluyen DMSO (dimetilsulfóxido), NMP (N-metilpirrolidona), DMAC (dimetilacetamida) u otros disolventes no acuosos para inyección.
Los sistemas de administración de bimatoprost y los sistemas de administración para otros compuestos pueden administrarse para la reducción de tejido adiposo a través de la inyección o implantación de implantes o depósitos inyectables. Tales sistemas de administración pueden usarse para la reducción de tejido adiposo local, por ejemplo, grasa subcutánea y/o como un método para administración sistémica sostenida para lograr la reducción de grasa visceral y otros depósitos en cuerpos adiposos que no se alcanzan fácilmente mediante la administración local del implante o la inyección tales como depósitos de grasa pericárdica. El bimatoprost es un compuesto de bajo punto de fusión y la capacidad de sostener su liberación de múltiples plataformas de administración es sorprendente. Las plataformas de administración específicas incluyen, pero no se limitan a, depósitos de administración de bimatoprost inyectables, depósitos de bimatoprost de formación in situ, depósitos de ácido hialurónico, implantes de bimatoprost en forma sólida, microesferas de bimatoprost y depósitos de disolventes inyectables.
La presente invención proporciona un método no terapéutico de reducción de grasa que comprende inyectar una formulación de liberación sostenida de compuesto n.° 1, tal como se define adicionalmente mediante las reivindicaciones.
Los sistemas de administración útiles en el método de la presente invención pueden inyectarse o implantarse en una ubicación para lograr la reducción de depósitos de grasa subcutánea y tejido adiposo tal como grasa abdominal, grasa visceral, grasa epicárdica, grasa submentoniana, grasa periorbitaria y cuerpos adiposos ectópicos.
Ejemplo I
Depósitos inyectables
Se ha demostrado que la PLGA y los polímeros multibloque liberan bimatoprost tras la formación de depósitos. Los polímeros y el fármaco se disuelven en un disolvente biocompatible para ambos, tal como N-metilpirrolidinona, di­ metilacetamida o DMSO. La formulación se somete a filtración estéril, esterilización en autoclave, o se irradia para su esterilidad. La disolución se llena en un vial estéril o una jeringa de dosis unitaria. Después de la inyección, el disolvente biocompatible se difunde fuera del depósito, dejando atrás un implante firme cargado con prostamida o prostaglandina. El depósito libera bimatoprost, prostamida o prostaglandina durante días, semanas o meses, a medida que el polímero se bioerosiona. La carga de fármaco en disolución puede oscilar desde el 0,1% hasta el 50%. La carga de polímero en disolución puede oscilar desde el 15% hasta el 50%. Los excipientes pueden incluir poli(etilenglicol), ácidos grasos de cadena corta, ceras, colesterol, alcoholes alifáticos, codisolventes, u otros compuestos que se ajustarían a la hidrofobicidad del depósito.
Con los depósitos inyectables que contienen bimatoprost tanto de PLGA como de SynBiosys, el fármaco se liberó de manera continua durante al menos un mes tal como se muestra en las figuras 1 y 2. Es posible optimizar adicionalmente la cinética de liberación variando la carga de fármaco, la concentración de polímero, las propiedades del polímero, los excipientes de la formulación o el volumen de DMSO usado para la preparación del implante. Ejemplo II
Sistema de administración de ReGel
También pueden usarse sistemas de polímero que experimentan transiciones de fase en respuesta a diversos estímulos. Esta transición de fase da como resultado un cambio de volumen y/o de viscosidad significativo en el sistema. El sistema puede responder al pH, el entorno iónico, la temperatura, los desencadenantes biológicos así como otros desencadenantes químicos y físicos. El sistema comprende uno o más polímeros capaces de interaccionar para provocar una transición de fase que da como resultado que aumente el volumen o la viscosidad. Los ejemplos de polímeros incluyen copolímeros de poli(ácido acrílico) y poli(óxido de etileno). Otros componentes del sistema incluyen excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
El sistema tiene la ventaja adicional de ofrecer una liberación sostenida y controlada de principios terapéuticamente activos para tejidos locales. El fármaco puede atraparse físicamente o unirse químicamente a través de enlaces covalentes, unión de hidrógeno, interacciones iónicas, fuerzas de van der Waals o interacciones hidrófobas. La liberación del fármaco puede controlarse mediante el atrapamiento físico del compuesto activo en el gel en transición. Los compuestos también pueden unirse física o químicamente a los polímeros que comprenden el gel de transición de fase. La transición de fase del gel sirve para crear un depósito para la administración de fármaco. Un ejemplo específico de esta divulgación enseña el uso de sistemas de administración de gelificación térmica de bimatoprost compuestos por disoluciones de copolímeros tribloque A-B-A o B-A-B o copolímeros de bloque B-A en los que A = polilactida-co-glicolida (PLGA/ PLA) y B = poli(óxido de etileno) (PEO) y latanoprost. Estos polímeros componen el sistema de administración de gelificación in situ de ReGel. Se ha demostrado que sus disoluciones acuosas tienen comportamiento de transición de sol a gel a medida que aumenta la temperatura. Para aplicaciones de administración de fármacos, la gelación a temperatura fisiológicamente relevante (por ejemplo, 37°C) es particularmente importante y forma la base para la utilidad de los sistemas con fines médicos y de administración de fármacos.
En el ejemplo específico, se cargó latanoprost al 3% de carga en ReGel 100 o ReGel B, es decir, 3 mg de fármaco en 100 ul de gel. El sistema mostró una liberación sostenida después de la gelación térmica sin estallido de latanoprost. Esto es muy sorprendente dado el bajo punto de fusión relativo y la solubilidad de latanoprost. Es decir, liberación lenta, no estallido. El gel permaneció durante más de 100 días tal como se muestra en las figuras 3A y 3B. Pueden realizarse modificaciones adicionales añadiendo otros polímeros al sistema, por ejemplo, CMC, agarosa y almidón.
Ejemplo III
Ácidos hialurónicos
Se ha demostrado que el ácido hialurónico reticulado se ubica tras la inyección proporcionando una posible plataforma de liberación sostenida. El fármaco puede o bien incorporarse en el ácido hialurónico reticulado o bien conjugarse con el vehículo para la liberación sostenida. En el primer caso, la liberación y la erosión de la plataforma pueden controlarse mediante la porosidad del gel, la longitud de los agentes reticulantes y la densidad de reticulación. Alternativamente, en el último caso, puede unirse de manera iónica o covalente el bimatoprost o un análogo de prostamida a la estructura principal hialurónica a través de uno de varios ligadores conocidos en la técnica. Finalmente, el fármaco puede incorporarse en otra modalidad de liberación sostenida, tal como microesferas, luego incorporarse en el ácido hialurónico (reticulado o no reticulado) e inyectarse como una plataforma de administración.
La figura 5 muestra una imagen de RM en 2D 40 minutos después de la inyección orientada longitudinalmente a través de los músculos gemelos para mostrar los grupos musculares MGL (gemelo externo tripeniforme) y MGM (gemelo interno unipeniforme) en cada pierna. La pierna derecha se inyectó con HA/albúmina-gadolinio, la pierna izquierda con albúmina-gadolinio solo. La pierna izquierda muestra diseminación difusa de albúmina-gadolinio (color azul) a lo largo de todo el músculo MGL y cruza a través del músculo MGM adyacente. Estos datos muestran que los depósitos de HA reticulado pueden ubicarse y proporcionar una plataforma para la liberación sostenida local de una prostaglandina o prostamida para la reducción de grasa.
Ejemplo IV
Implantes
El bimatoprost se ha formulado para dar implantes que pueden inyectarse o implantarse por vía subcutánea, en grasa visceral o en aposición directa a un órgano. Un ejemplo es la siguiente formulación: el 20% de bimatoprost, el 45% de R203s, el 20% de RG752s, el 10% de R202H, el 5% de PEG-3350, y la figura 6A muestra la tasa de liberación de bimatoprost a partir de esta formulación (R203S es una PLA con los extremos ocupados con éster, R202H es una PLA con grupos terminales ácidos, RG752S es una PLGA 75:25 con un grupo terminal éster y PEG-3350 es polietilenglicol con un peso molecular de 3350). En la figura 6B se muestran otras formulaciones de implantes y sus tasas de liberación.
Otro compuesto (compuesto n.° 1) que puede ser útil para la reducción de grasa se divulga a continuación:
Figure imgf000006_0001
En la tabla I a continuación se proporcionan formulaciones de implantes con compuesto n.° 1 y sus propiedades:
Figure imgf000006_0002
Ejemplo V
Microesferas
El bimatoprost y latanoprost también pueden mantenerse mediante el uso de microesferas y macroesferas de PLGA tal como se muestra en las figuras 7A - 7B para latanoprost. Las microesferas de latanoprost se fabricaron a partir de los polímeros de PLA y PLGA tal como se muestra en la tabla a continuación. Las microesferas se fabricaron disolviendo 20 mg de latanoprost y 100 mg de polímero en 0,8 ml de acetato de etilo. Puede añadirse una mínima cantidad de diclorometano para completar la disolución del polímero. Esta disolución se añade a 40 ml de disolución acuosa de poli(alcohol vinílico) al 1% mediante una micropipeta mientras se agita a alta cizalladura, 3000 rpm, durante 5 minutos con un homogeneizador.
Después de someterse a cizalladura, se forma una emulsión blanca lechosa, y se agita suavemente en una campana extractora durante 3-5 horas para permitir la evaporación del disolvente. Luego se centrifuga esta dispersión a 2000 rpm durante 15 min para retirar el sobrenadante, y luego se añaden 10 ml de agua para reconstituir las microesferas. Se liofilizan las microesferas reconstituidas finales. La liberación de latanoprost a partir de las microesferas en solución salina tamponada con fosfato isotónica se muestra en la figura 7B.
Figure imgf000007_0001
Ejemplo VI
Disolventes inyectables
Pueden usarse otros excipientes tales como acetato isobutirato de sacarosa, benzoato de etilo, benzoato de bencilo, tripropionina, dibenzoato de dietilglicol, entre otros, para la inyección directa por vía subcutánea o en la grasa. Las figuras 8A - 8B muestran el 10% de bimatoprost en dibenzoato de dietilglicol (gel) y la figura 8C muestra un ejemplo de liberación de bimatoprost a partir del 10% de bimatoprost en dibenzoato de dietilglicol (gel).

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Método no terapéutico de reducción de grasa que comprende inyectar una formulación de liberación sostenida de compuesto n.° 1:
    Figure imgf000008_0001
    en un depósito de grasa.
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en el que la formulación de liberación sostenida se selecciona del grupo que consiste en depósitos inyectables, suspensiones de gel, un sistema de administración que es un sistema de administración de gelificación in situ compuesto por disoluciones de copolímeros tribloque A-B-A o B-A-B o copolímeros de bloque B-A, en los que A = polilactida-co-glicolida (PLGA/PLA) y B = poli(óxido de etileno) (PEO), una plataforma de liberación de ácido hialurónico, implantes, microesferas, macroesferas y disolventes inyectables.
  3. 3. Método según la reivindicación 1, en el que la formulación de liberación sostenida se inyecta directamente en el depósito de grasa.
  4. 4. Método según la reivindicación 1, en el que la reducción de grasa es reducción de grasa localizada en y alrededor del sitio de inyección.
  5. 5. Método según la reivindicación 1, en el que la formulación de liberación sostenida es un implante con la formulación de
    (a) el 8% de compuesto n.° 1 y el 92% de R202H; o
    (b) el 8,0% de compuesto n.° 1, el 51,7% de R203S, el 23,0% de RG752S, el 11,5% de R202H y el 5,8% de hexadecanol;
    en el que R203S es una poli(D,L-lactida) (PLA) con los extremos ocupados con éster, R202H es una PLA con grupos terminales ácidos y RG752S es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA) 75:25.
  6. 6. Método según la reivindicación 1, en el que el método da como resultado atrofia de adipocitos tanto marrones como blancos y da como resultado reducción de grasa localizada.
  7. 7. Método según la reivindicación 1, en el que la formulación de liberación sostenida libera el compuesto de manera sistémica para seleccionar como diana un depósito de grasa en una ubicación en el cuerpo que no está en la ubicación de la formulación de liberación sostenida.
  8. 8. Método según las reivindicaciones 1 ó 7, en el que las formulaciones de liberación sostenida se inyectan o implantan en una ubicación que permite la reducción de depósitos de grasa abdominal, depósitos de grasa visceral, depósitos de grasa epicárdica, depósitos de grasa subcutánea y depósitos de grasa ectópica.
ES14725582T 2013-04-12 2014-04-09 Liberación sostenida de bimatoprost, análogos de bimatoprost, prostamidas y prostaglandinas para la reducción de grasa Active ES2785382T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361811682P 2013-04-12 2013-04-12
PCT/US2014/033558 WO2014169075A1 (en) 2013-04-12 2014-04-09 Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2785382T3 true ES2785382T3 (es) 2020-10-06

Family

ID=51686960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14725582T Active ES2785382T3 (es) 2013-04-12 2014-04-09 Liberación sostenida de bimatoprost, análogos de bimatoprost, prostamidas y prostaglandinas para la reducción de grasa

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20140308354A1 (es)
EP (2) EP2983663B1 (es)
JP (1) JP2016520561A (es)
KR (1) KR20150141972A (es)
CN (2) CN105101962A (es)
AU (2) AU2014250937A1 (es)
BR (1) BR112015025915A8 (es)
CA (1) CA2908731A1 (es)
CL (1) CL2015003023A1 (es)
DK (1) DK2983663T3 (es)
ES (1) ES2785382T3 (es)
HK (1) HK1221406A1 (es)
IL (1) IL242006B (es)
MX (1) MX2015014320A (es)
MY (1) MY187802A (es)
RU (1) RU2015143859A (es)
SG (2) SG10201701938PA (es)
WO (1) WO2014169075A1 (es)
ZA (1) ZA201507217B (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016254208B2 (en) * 2015-04-30 2021-07-15 Allergan, Inc. Cosmetic method and therapeutic use for fat reduction
US11452703B2 (en) 2020-05-21 2022-09-27 Peregrine Ophthalmic PTE LTD. Methods and compositions for reducing adipocyte numbers
CA3184991A1 (en) * 2020-07-21 2022-01-27 Alazar N. Ghebremeskel Intraocular implant with high loading of a prostamide

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2218424A (en) * 1931-05-07 1940-10-15 Teleregister Corp Transmitter and code translator
US4525359A (en) * 1982-12-10 1985-06-25 Greenway Frank L Iii Treatment for selective weight control
US6124344A (en) * 1993-12-28 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
WO1996036599A1 (en) * 1995-05-18 1996-11-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension
WO2004037268A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Sucampo Ag Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
WO2004050060A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
WO2005063205A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Aventis Pharmaceuticals Inc. Injectable phosphatidylcholine preparations
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
US7666912B2 (en) * 2006-03-23 2010-02-23 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Compositions and methods for reducing body fat
EP2077830B1 (en) * 2006-10-17 2012-11-07 Lithera, Inc. Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease
US8969415B2 (en) * 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US9095506B2 (en) * 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
WO2011109384A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Allergan, Inc. Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure
EP2595604B1 (en) 2010-07-21 2016-03-30 Allergan, Inc. Method of controlling initial drug release of sirna from sustained-release implants
TWI631961B (zh) * 2013-03-15 2018-08-11 美商歐樂根公司 含有前列醯胺之眼內植入物
AU2016254208B2 (en) 2015-04-30 2021-07-15 Allergan, Inc. Cosmetic method and therapeutic use for fat reduction

Also Published As

Publication number Publication date
HK1221406A1 (zh) 2017-06-02
KR20150141972A (ko) 2015-12-21
EP2983663A1 (en) 2016-02-17
BR112015025915A8 (pt) 2020-01-14
WO2014169075A1 (en) 2014-10-16
RU2015143859A3 (es) 2018-03-05
DK2983663T3 (da) 2020-04-20
ZA201507217B (en) 2017-09-27
AU2019203214B2 (en) 2020-10-29
SG10201701938PA (en) 2017-04-27
CL2015003023A1 (es) 2016-06-10
AU2014250937A1 (en) 2015-10-22
US10682361B2 (en) 2020-06-16
EP2983663B1 (en) 2020-01-22
EP3656375A1 (en) 2020-05-27
US20160339039A1 (en) 2016-11-24
CN110840899A (zh) 2020-02-28
SG10202109919PA (en) 2021-10-28
BR112015025915A2 (pt) 2017-07-25
IL242006B (en) 2020-04-30
MY187802A (en) 2021-10-26
AU2019203214A1 (en) 2019-05-30
CA2908731A1 (en) 2014-10-16
NZ712804A (en) 2021-02-26
JP2016520561A (ja) 2016-07-14
CN105101962A (zh) 2015-11-25
US20140308354A1 (en) 2014-10-16
MX2015014320A (es) 2015-12-08
RU2015143859A (ru) 2017-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kempe et al. In situ forming implants—an attractive formulation principle for parenteral depot formulations
Yu et al. Poly (lactic acid-co-glycolic acid)–poly (ethylene glycol)–poly (lactic acid-co-glycolic acid) thermogel as a novel submucosal cushion for endoscopic submucosal dissection
ES2733673T3 (es) Composiciones poliméricas de hidrogel y métodos
ES2524994T3 (es) Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos del oído interno.
TWI377958B (en) In-situ gelling drug delivery system
ES2387195T3 (es) Matrices de polímero y métodos de fabricación y uso de las mismas
JP2005538107A5 (ja) 注入可能な多モードポリマーのデポ組成物及びその使用
AU2019203214B2 (en) Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction
AU2003205278A1 (en) Polymeric gel system for the controlled delivery of codrugs
EP3250251A1 (en) Joint fat pad formulations, and methods of use thereof
JP2021506913A (ja) 液体送達組成物
JP2016522169A (ja) 生理活性薬剤の制御された送達のための組成物
JP2016520561A5 (es)
Ito et al. Application of calcium phosphate as a controlled-release device
P Venkatesh et al. In situ gels based drug delivery systems
US20220047566A1 (en) Long acting in-situ forming/gelling compositions
ES2958955T3 (es) Composiciones de hidrogel reticulables
ES2865723T3 (es) Formulación de FGF-18 en geles de xiloglucano
NZ712804B2 (en) Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction
Bhalerao et al. A Review on Atrigel: a novel drug delivery system forming implants
US20210100762A1 (en) Compositions and methods including reverse thermal gels and pH adjustors
KR20230022737A (ko) 주사용 사전-제형 및 이를 이용한 도네페질 초기방출 억제형 키트
TW202126321A (zh) 用於延長遞送以肽類為活性醫藥成分之液體聚合物組合物及系統
Pawar et al. Pasty polymers in cancer drug therapy
Jones Development of a Novel Implant for Drug Delivery