ES2733673T3 - Composiciones poliméricas de hidrogel y métodos - Google Patents

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Abstract

Un hidrogel polimérico sintético, biocompatible, para uso en el tratamiento de una enfermedad oftálmica al suministrar un agente terapéutico a un ojo, que comprende un primer precursor sintético que es un precursor de múltiples brazos que tiene unos primeros grupos funcionales reticulados covalentemente a un segundo precursor sintético que es un precursor de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de entre 100 Da a 2000 Da, que tiene al menos 3 grupos funcionales, para formar el hidrogel biocompatible, en el que el primer precursor comprende grupos funcionales nucleófilos antes de la reticulación, y el segundo precursor comprende grupos funcionales electrófilos antes de la reticulación, y los grupos funcionales nucleófilos reaccionan con los grupos funcionales electrófilos para reticular covalentemente los precursores en el que la estequiometría de los grupos funcionales nucleófilos a los grupos funcionales electrófilos es uno a uno un agente terapéutico en el hidrogel, que se libera del hidrogel durante un período de tiempo que es al menos dos días, en el que el primer precursor y el segundo precursor comprenden, cada uno, un grupo degradable por agua, en el que el hidrogel es de bajo hinchamiento, medible por que el hidrogel tiene un incremento de peso no mayor que 50% al exponerlo a una disolución fisiológica durante veinticuatro horas, con respecto a un peso del hidrogel en el momento de la formación, y en el que el hidrogel es degradable por el agua, medible por que el hidrogel se puede disolver in vitro en un exceso de agua mediante degradación de los grupos degradables por el agua.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones poliméricas de hidrogel y métodos
Campo técnico
El campo técnico, en general, se refiere a resinas poliméricas sintéticas que son composiciones de hidrogel, según se aplican a ciertas afecciones médicas.
Antecedentes
La degeneración macular relacionada con la edad (AMD), la retinopatía diabética, el edema macular diabético (DME), la uveítis posterior, la neovascularización coroidea (CNV) y el edema macular cistoide (CME) son enfermedades del fondo del ojo que amenazan a la vista. La degeneración macular relacionada con la edad y la retinopatía diabética son causas significativas de alteración visual en los Estados Unidos de América y en otras partes; estas afecciones están causadas generalmente por angiogénesis (crecimiento indeseado de los vasos sanguíneos en el ojo), que daña la retina y finalmente puede provocar ceguera. La uveítis posterior es una afección inflamatoria crónica que provoca alrededor de diez por ciento de la ceguera en los Estados Unidos de América. El documento WO 97/22371 describe composiciones de polímeros reticulados, y métodos para su uso.
Sumario
La invención descrita aquí usa un hidrogel reticulado formado in situ que libera un agente terapéutico que se puede usar para tratar enfermedades del fondo del ojo. En esta realización, los precursores poliméricos acuosos se combinan ex vivo en concentraciones/viscosidades fluibles con un fármaco. Se pueden inyectar intravítreamente o por vía de rutas subconjuntivales a través de una aguja de pequeño calibre en el ojo, en el que los precursores forman un hidrogel reticulado que libera el fármaco con el tiempo. El hidrogel se puede formular para que se adhiera a un tejido en o alrededor del ojo, para potenciar los efectos de la liberación del fármaco y la estabilidad, para degradar los componentes biocompatibles sin provocar inflamación, y para que se reticule en el sitio. Un hidrogel con forma estable así formado puede suministrar eficazmente el fármaco, y tiene ventajosamente un tamaño, forma y área superficial bien controlados. Para inyectar los materiales se puede usar una aguja de pequeño calibre o una cánula de punta roma para inyecciones por debajo de la cápsula de Tenon, puesto que se pueden usar precursores solubles o fluibles en lugar de un material ya formado.
Para los tratamientos oculares, se puede crear un material biocompatible, que provoque una inflamación mínima. Los hidrogeles se obtienen usando precursores biocompatibles, que contienen proporciones elevadas de agua, y obtienen productos de degradación biocompatibles. Los materiales pueden ser así blandos, hidrófilos, y se adaptan al espacio en el que se obtienen, sin bordes rígidos, esquinas, o superficies afiladas.
También se pueden obtener materiales biodegradables que se autoeliminen de forma eficaz, o, si son eliminados, dejen solamente porciones que son autoeliminables. Algunas realizaciones son implantes hechos de materiales blandos, flexibles, reticulados para resistencia, de forma que los implantes se pueden extraer o evacuar de otro modo a través de una pequeña abertura en el caso de que sea necesaria la recuperación.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa características anatómicas de un ojo desde una vista frontal;
la Figura 2 es una vista en perspectiva parcialmente cortada de un ojo;
la Figura 3 es una vista en sección transversal de un ojo; y
la Figura 4 es una vista agrandada de la vista de sección transversal de la Figura 3.
La Figura 5 representa diversas alternativas para los implantes;
la Figura 6A representa la introducción de un implante en el ojo, realizándose una pequeña abertura;
la Figura 6B representa el método de la Figura 6A, con una cánula introducida a través de la abertura; la Figura 6C representa el método de la Figura 6B, con el cierre de la abertura por cauterización;
la Figura 7A representa el suministro de implantes en el espacio intravítreo, realizándose una abertura en la superficie del ojo;
la Figura 7B representa el método de la Figura 7A con una cánula para el suministro de un implante a una o más localizaciones internas del ojo;
la Figura 8 representa el suministro de un bolo de un material en un ojo;
la Figura 9 representa datos recogidos según el Ejemplo 2;
la Figura 10 representa datos recogidos según el Ejemplo 3;
la Figura 11 representa datos recogidos según el Ejemplo 4;
la Figura 12 representa datos recogidos según el Ejemplo 5;
la Figura 13 representa datos recogidos según el Ejemplo 6;
la Figura 14 representa datos recogidos según el Ejemplo 7;
la Figura 15 representa datos recogidos según el Ejemplo 8; y
la Figura 16 representa datos recogidos según el Ejemplo 9.
Descripción detallada
La invención es un hidrogel sintético, biocompatible, biodegradable, polimérico, para uso en el tratamiento de una enfermedad oftálmica como se define en la reivindicación 1.
Los hidrogeles formados localmente obtenidos in situ a partir de precursores en disolución acuosa pueden servir como depósitos de fármacos o de otros agentes terapéuticos para el suministro ocular de fármacos. Estos depósitos se pueden formar según se necesiten, por ejemplo tópicamente en la superficie del ojo, transescleral en y/o entre los tejidos conjuntival y escleral, se pueden inyectar intraocularmente, o se pueden formar periocularmente.
Existe una variedad de enfermedades oculares graves que necesitan tratamiento con un régimen farmacéutico. Se describen aquí hidrogeles que se pueden formar in situ en un tejido para suministrar fármacos. In situ se refiere a formar un material en su sitio de uso pretendido. De este modo, un hidrogel se puede formar in situ en un paciente en un sitio en el que se pretende usar el hidrogel, por ejemplo como un depósito de fármaco para la liberación controlada.
En una realización, el hidrogel se forma a partir de precursores que tienen grupos funcionales que forman reticulaciones covalentes para reticular los hidrogeles y formar de ese modo el hidrogel. El hidrogel suministra fármacos al ojo. Algunas realizaciones usan precursores muy fluibles que gelifican de forma suficientemente lenta para hacerlos pasar a través de una cánula o aguja de calibre muy pequeño para que se reticulen esencialmente solo tras la inyección, pero que no obstante gelifiquen de forma suficientemente rápida de manera que no migren nuevamente a través del trayecto de la incisión. Este gel se hincha entonces mínimamente tras la reticulación. El gel se degrada en el fluido fisiológico en o alrededor del ojo sin provocar inflamación, degradándose en partes que son biocompatibles y no ácidas. El hidrogel también tiene suficiente resistencia mecánica de manera que se puede recuperar por medio de técnicas de irrigación/aspiración manuales o mecánicas, si es necesario. Además, en algunas realizaciones, el gel se adhiere al tejido.
En general, los precursores se pueden combinar, como se describe aquí, en un sitio en o próximo a un ojo, para obtener un hidrogel reticulado covalentemente que comprende un agente terapéutico que se libera en el ojo para tratar una enfermedad oftálmica a lo largo de un período de tiempo adecuado. El hidrogel puede ser de poco hinchamiento, según se mide mediante el hidrogel que tiene un incremento de peso de no más de alrededor de 10% o alrededor de 50% al exponerlo a una disolución fisiológica durante veinticuatro horas con respecto al peso del hidrogel en el momento de la formación; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos explícitamente señalados. El hidrogel también puede ser degradable en agua, según se mide mediante el hidrogel que se disuelve in vitro en un exceso de agua mediante degradación de grupos degradables en agua en el hidrogel. Una composición con los precursores mezclados en ella se puede introducir a través de una aguja de pequeño calibre, con la condición de que la composición tenga una viscosidad adecuada, lo que a su vez depende de las propiedades del precursor, las concentraciones, y la química. Además, las resistencias mecánicas y el tiempo de reacción de los hidrogeles se ajustan a través del control de los precursores y los grupos funcionales. Los precursores y los hidrogeles pueden tener diversas características que se pueden mezclar y combinar según la ayuda por consideraciones para obtener un dispositivo eficaz; las siguientes secciones describen algunas de estas características.
Materiales precursores
Los precursores se pueden hacer reaccionar para formar un hidrogel reticulado. En general, los precursores son polimerizables, e incluyen agentes de reticulación que son a menudo, pero no siempre, precursores polimerizables. Los precursores polimerizables son así precursores que tienen grupos funcionales que reaccionan entre sí para formar polímeros hechos de unidades que se repiten.
Se describen precursores que reaccionan mediante polimerización por crecimiento de cadena, también denominada como polimerización por adición, e implica enlazar juntos monómeros que incorporan dobles o triples enlaces químicos. Estos monómeros insaturados tienen enlaces internos extras, que son capaces de romperse y enlazarse con otros monómeros para formar la cadena que se repite. Los monómeros son moléculas polimerizables con al menos un grupo que reacciona con otros grupos para formar un polímero. Un macromonómero es un polímero u oligómero que tiene al menos un grupo reactivo, a menudo en el extremo, que le permite actuar como un monómero; cada molécula de macromonómero se une al polímero mediante reacción del grupo reactivo. De este modo, los macromonómeros con dos o más monómeros u otros grupos funcionales tienden a formar reticulaciones covalentes. La polimerización por adición está implicada en la fabricación de, por ejemplo, polipropileno o policloruro de vinilo. Un tipo de polimerización por adición es la polimerización viva.
De este modo, algunos precursores reaccionan mediante polimerización por condensación, que se produce cuando los monómeros se enlazan juntos a través de reacciones de condensación. Típicamente, estas reacciones se pueden lograr haciendo reaccionar moléculas que incorporan grupos funcionales alcohólicos, amínicos o de ácido carboxílico (u otro derivado carboxilado). Cuando una amina reacciona con un ácido carboxílico se forma un enlace amídico o peptídico, con la liberación de agua. Algunas reacciones de condensación siguen una sustitución acílica nucleófila, por ejemplo como en la patente U.S. n° 6.958.212.
Algunos precursores reaccionan mediante un sistema de etapas de crecimiento de la cadena. Los polímeros de crecimiento de cadena se definen como polímeros formados mediante la reacción de monómeros o macromonómeros con un centro reactivo. Un centro reactivo es una localización particular en un compuesto químico que es el centro de una reacción en el que está implicado el compuesto químico. En la química de polímeros de crecimiento de cadena, también es el punto de propagación para una cadena en crecimiento. El centro reactivo es habitualmente de naturaleza radicálica, aniónica, o catiónica, pero también puede tomar otras formas. Los sistemas de etapas de crecimiento de cadena incluyen polimerización por radicales libres, que implica un proceso de inicio, propagación y terminación. El inicio es la creación de radicales libres necesarios para la propagación, según se crean a partir de iniciadores de radicales, por ejemplo moléculas de peróxidos orgánicos. La terminación se produce cuando un radical reacciona de una manera que previene la propagación posterior. El método más habitual de terminación es mediante acoplamiento, en el que dos especies radicálicas reaccionan entre sí formando una sola molécula.
Algunos precursores reaccionan mediante un mecanismo de crecimiento por etapas, y son polímeros formados mediante la reacción por etapas entre grupos funcionales de monómeros. La mayoría de los polímeros de crecimiento por etapas también se clasifican como polímeros de condensación, pero no todos los polímeros de crecimiento por etapas liberan condensados.
Los monómeros pueden ser polímeros o moléculas pequeñas. Un polímero es una molécula orgánica formada combinando muchas moléculas más pequeñas (monómeros) en un patrón regular, e incluyen aquellas formadas a partir de al menos dos monómeros, y también oligómeros, que es un término que se refiere aquí a polímeros que tienen menos de alrededor de 20 unidades monoméricas que se repiten. Una molécula pequeña se refiere generalmente a una molécula que tiene menos de alrededor de 2000 Daltons.
Los precursores deben ser así moléculas pequeñas, tal como ácido acrílico o vinilcaprolactama, moléculas más grandes que contienen grupos polimerizables, tal como polietilenglicol encaperuzado con acrilato (diacrilato de PEG), u otros polímeros que contienen grupos etilénicamente insaturados, tales como aquellos de la patente U.S. n° 4.938.763 de Dunn et al, las patentes U.S. nos 5.100.992 y 4.826.945 de Cohn et al, o las patentes U.S. nos 4.741.872 y 5.160.745 de DeLuca et al.
Para formar hidrogeles reticulados covalentemente, los precursores se deben reticular juntos. En general, precursores poliméricos formarán polímeros que se unirán a otros precursores poliméricos en dos o más puntos, siendo cada punto un enlace al mismo o a diferentes polímeros. Los precursores con al menos dos monómeros pueden servir como agentes de reticulación, puesto que cada monómero puede participar en la formación de una cadena de polímero en crecimiento diferente. En el caso de monómeros con un centro reactivo, cada monómero tiene efectivamente un grupo funcional para reaccionar con otros precursores. En el caso de grupos funcionales sin un centro reactivo, entre otros, la reticulación requiere tres o más de tales grupos funcionales en un precursor. Por ejemplo, muchas reacciones electrófilas-nucleófilas consumen los grupos funcionales electrófilos y nucleófilos, de manera que se necesita un tercer grupo funcional para que el precursor forme una reticulación. Tales precursores pueden tener así tres o más grupos funcionales, y se pueden reticular mediante precursores con dos o más grupos funcionales. De este modo, algunos precursores tienen grupos funcionales para participar en la formación del polímero y/o de la reticulación, pero están libres de centros reactivos polimerizables, o están libres de centros reactivos radicálicos y/o aniónicos y/o catiónicos, o tienen solo alguna combinación de los mismos. Una molécula reticulada se puede reticular vía un enlace iónico o covalente, una fuerza física, u otra atracción. Sin embargo, una reticulación covalente ofrecerá típicamente estabilidad y predecibilidad en la arquitectura del producto reaccionante.
En algunas realizaciones, cada precursor es multifuncional, lo que quiere decir que comprende dos o más grupos funcionales electrófilos o nucleófilos, de tal forma que un grupo funcional nucleófilo en un precursor puede reaccionar con un grupo funcional electrófilo en otro precursor para formar un enlace covalente. Al menos uno de los precursores comprende más de dos grupos funcionales, de manera que, como resultado de reacciones electrófilasnucleófilas, los precursores se combinan para formar productos poliméricos reticulados.
Los precursores pueden tener porciones biológicamente inertes y solubles en agua, por ejemplo un núcleo. Un núcleo se refiere a una porción contigua de una molécula que es generalmente al menos alrededor de 80% de la molécula en peso, algunas veces con brazos que se extienden desde el núcleo, teniendo los brazos un grupo funcional, que a menudo está en el término de la ramificación. Una porción soluble en agua es una molécula o polímero soluble en agua que está unido a un polímero hidrófobo. El precursor o porción de precursor soluble en agua tiene preferiblemente una solubilidad de al menos 1 g/100 ml en una disolución acuosa. Una porción soluble en agua puede ser, por ejemplo, un poliéter, por ejemplo polióxidos de alquileno tales como polietilenglicol (PEG), polióxido de etileno (PEO), polióxido de etileno-co-polióxido de propileno (PPO), copolímeros de bloques o al azar de co-polióxido de etileno, y polialcohol vinílico (PVA), poli(vinilpirrolidinona) (PVP), poli(aminoácidos, dextrano, o una proteína. Los precursores pueden tener una porción de polialquilenglicol, y pueden ser a base de polietilenglicol, comprendiendo al menos alrededor de 80% o 90% en peso del polímero repeticiones de polióxido de etileno. Los poliéteres, y más particularmente poli(oxialquilenos) o poli(etilenglicol) o polietilenglicol, son generalmente hidrófilos.
Un precursor puede ser también una macromolécula, que es una molécula que tiene un peso molecular en el intervalo de unos pocos miles a muchos millones. En algunas realizaciones, sin embargo, al menos uno de los precursores es una pequeña molécula de alrededor de 1000 Da o menos. La macromolécula, cuando se hace reaccionar en combinación con una pequeña molécula de alrededor de 1000 Da o menos, es preferiblemente al menos cinco a cincuenta veces mayor en peso molecular que la pequeña molécula, y es preferiblemente menor que alrededor de 60.000 Da; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos explícitamente señalados. Un intervalo más preferido es una macromolécula que es alrededor de siete a alrededor de treinta veces mayor en peso molecular que el agente de reticulación, y un intervalo más preferido es alrededor de diez a veinte veces de diferencia en peso. Además, es útil un peso molecular macromolecular de 5.000 a 50.000, como lo es un peso molecular de 7.000 a 40.000, o un peso molecular de 10.000 a 20.000.
Ciertos precursores macroméricos son los macrómeros reticulables, biodegradables, solubles en agua, descritos en la patente U.S. n° 5.410.016 de Hubbell et al. Estos monómeros se caracterizan por tener al menos dos grupos polimerizables, separados mediante al menos una región degradable.
Se pueden usar precursores sintéticos. Sintéticos se refiere a una molécula no encontrada en la naturaleza o no encontrada normalmente en un ser humano. Algunos polímeros sintéticos están libres de aminoácidos o libres de secuencias de aminoácidos que aparecen en la naturaleza. Algunas moléculas sintéticas son polipéptidos que no se encuentran en la naturaleza o no se encuentran normalmente en un cuerpo humano, por ejemplo di-, tri-, o tetralisina. Algunas moléculas sintéticas tienen restos de aminoácidos, pero solamente tienen uno, dos, o tres que son contiguos, estando los aminoácidos o sus agrupamientos separados mediante polímeros o grupos no naturales.
Como alternativa, las proteínas o polisacáridos naturales se pueden adaptar para uso con estos métodos, por ejemplo colágenos, fibrin(ógeno)s, albúminas, alginatos, ácido hialurónico, y heparinas. Estas moléculas naturales pueden incluir además una derivatización química, por ejemplo decoraciones poliméricas sintéticas. La molécula natural se puede reticular vía sus nucleófilos nativos, o después de que se derivatiza con grupos funcionales, por ejemplo como en las patentes U.S. nos 5.304.595, 5.324.775, 6.371.975, y 7.129.210. Natural se refiere a una molécula encontrada en la naturaleza. Los polímeros naturales, por ejemplo proteínas o glicosaminoglicanos, por ejemplo colágeno, fibrinógeno, albúmina, y fibrina, se pueden reticular usando especies precursoras reactivas con grupos funcionales electrófilos. Los polímeros naturales encontrados normalmente en el cuerpo son degradados proteolíticamente mediante proteasas presentes en el cuerpo. Tales polímeros se pueden hacer reaccionar vía grupos funcionales tales como aminas, tioles, o carboxilos en sus aminoácidos, o se pueden derivatizar para que tengan grupos funcionales activables. Aunque se pueden usar polímeros naturales en los hidrogeles, su tiempo de gelificación, y finalmente sus propiedades mecánicas, se deben controlar mediante introducción apropiada de grupos funcionales adicionales y selección de condiciones de reacción adecuadas, por ejemplo pH. Por el contrario, los pegamentos de fibrina, que se basan en la polimerización de fibrinógeno para formar fibrina, tienen un intervalo limitado de propiedades mecánicas, un intervalo limitado de degradabilidad, y no son generalmente adecuados para muchas de las aplicaciones terapéuticas oftálmicas que están disponibles cuando se formulan hidrogeles como se describen aquí.
Se pueden obtener precursores con una porción hidrófoba. En algunos casos, el precursor es no obstante soluble en agua, debido a que también tiene una porción hidrófila. En otros casos, el precursor produce una dispersión en el agua (una suspensión), pero no obstante es reaccionable para formar un material reticulado. Algunas porciones hidrófobas pueden incluir una pluralidad de alquilos, polipropilenos, cadenas alquílicas, u otros grupos. Algunos precursores con porciones hidrófobas se venden con los nombres comerciales PLURONIC F68, JEFFAMINE, o TECTRONIC. Una porción hidrófoba es aquella que es suficientemente hidrófoba para hacer que el macrómero o copolímero se agregue para formar micelas en una fase continua acuosa, o aquella que, cuando se evalúa por sí misma, es suficientemente hidrófoba para precipitar a partir de, o de otro modo cambiar de fase mientras está en, una disolución acuosa de agua a pH de alrededor de 7 a alrededor de 7,5 a temperaturas de alrededor de 30 a alrededor de 50 grados Centígrados.
Los precursores pueden tener, por ejemplo, 2-100 brazos, teniendo cada brazo un término, teniendo en mente que algunos precursores pueden ser dendrímeros u otros materiales muy ramificados. De este modo, se pueden obtener hidrogeles, por ejemplo, a partir de un precursor de múltiples brazos con un primer conjunto de grupos funcionales y un precursor de bajo peso molecular que tiene un segundo conjunto de grupos funcionales. Por ejemplo, un precursor de seis brazos o de ocho brazos puede tener brazos hidrófilos, por ejemplo polietilenglicol, terminados con aminas primarias, siendo el peso molecular de los brazos alrededor de 1.000 a alrededor de 40.000; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de las fronteras explícitamente señaladas. Tales precursores se pueden mezclar con precursores relativamente más pequeños, por ejemplo moléculas con un peso molecular de entre alrededor de 100 y alrededor de 2000, o no más de alrededor de 800, 1000, o 2000, que tienen al menos tres grupos funcionales, o entre alrededor de 3 a alrededor de 16 grupos funcionales; los expertos normales apreciarán que se contemplan todos los intervalos y valores entre estos valores explícitamente expresados. Tales pequeñas moléculas pueden ser polímeros o no polímeros, y naturales o sintéticos.
Algunas realizaciones incluyen un precursor que consiste esencialmente en una secuencia oligopeptídica de no más de cinco restos, por ejemplo aminoácidos que comprenden al menos una cadena lateral amínica, tiólica, carboxílica, o hidroxílica. Un resto es un aminoácido, ya sea que aparece en la naturaleza o se deriva de él. La cadena principal de tal oligopéptido puede ser natural o sintética. En algunas realizaciones, péptidos de dos o más aminoácidos se combinan con una cadena principal sintética para obtener un precursor; ciertas realizaciones de tales precursores tienen un peso molecular en el intervalo de alrededor de 100 a alrededor de 10.000, o alrededor de 300 a alrededor de 500. Los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores entre estas fronteras explícitamente expresadas.
Los precursores se pueden preparar para que estén libres de secuencias de aminoácidos escindibles mediante enzimas presentes en el sitio de introducción, incluyendo libres de metaloproteinasas y/o colagenasas. Además, se pueden obtener precursores para que estén libres de todos los aminoácidos, o libres de secuencias de aminoácidos de más de alrededor de 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 aminoácidos. Los precursores pueden ser no proteínas, queriendo decir que no son una proteína de origen natural, y no se pueden obtener escindiendo una proteína de origen natural, y no se pueden obtener añadiendo materiales sintéticos a una proteína. Los precursores pueden ser no colágeno, no fibrin(ógeno), no ácido hialurónico, y no albúmina, queriendo decir que no son una de estas proteínas, y no son derivados químicos de una de estas proteínas. El uso de precursores no proteicos, y el uso limitado de secuencias de aminoácidos, puede ser de ayuda para evitar reacciones inmunes, para evitar el reconocimiento celular indeseado, y para evitar los peligros asociados con el uso de proteínas derivadas de fuentes naturales.
Los péptidos se pueden usar como precursores. En general, se prefieren péptidos con menos de alrededor de 10 restos, aunque se pueden usar secuencias más grandes (por ejemplo, proteínas). Los expertos apreciarán inmediatamente que está incluido cada intervalo y valor dentro de estos límites explícitos, por ejemplo 1-10, 2-9, 3­ 10, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7. Algunos aminoácidos tienen grupos nucleófilos (por ejemplo, aminas primarias o tioles), o grupos que se pueden derivatizar según sea necesario para incorporar grupos nucleófilos o grupos electrófilos (por ejemplo, carboxilos o hidroxilos). Los polímeros de poliaminoácidos generados sintéticamente son considerados normalmente como sintéticos si no se encuentran en la naturaleza, y se manipulan para que no sean idénticos a biomoléculas de origen natural.
Algunos hidrogeles se obtienen con un precursor que contiene polietilenglicol. Polietilenglicol (PEG, también denominado como polióxido de etileno) se refiere a un polímero con un grupo repetido (CH2 CH2 O)n, siendo n al menos 3. Un precursor polimérico que tiene un polietilenglicol tiene así al menos tres de estos grupos repetidos conectados entre sí en una serie lineal. El contenido de polietilenglicol de un polímero o brazo se calcula sumando todos los grupos de polietilenglicol en el polímero o brazo, incluso si están interrumpidos por otros grupos. De este modo, un brazo que tiene polietilenglicol de al menos 1000 MW tiene suficientes grupos CH2 CH2 O para sumar al menos 1000 MW. Como es terminología habitual en estas técnicas, un polímero de polietilenglicol no termina necesariamente en un grupo hidroxilo.
Sistemas iniciadores
Algunos precursores reaccionan usando iniciadores. Un grupo iniciador es un grupo químico capaz de iniciar una reacción de polimerización por radicales libres. Por ejemplo, puede estar presente como un componente separado, o como un grupo colgante en un precursor. Los grupos iniciadores incluyen iniciadores térmicos, iniciadores fotoactivables, y sistemas de oxidación-reducción (redox). Los iniciadores fotoactivables por luz UV de onda larga y por luz visible incluyen, por ejemplo, grupos de etil eosina, grupos de 2,2-dimetoxi-2-fenil acetofenona, otros derivados de acetofenona, grupos de tioxantona, grupos de benzofenona, y grupos de canfoquinona. Los ejemplos de iniciadores térmicamente reactivos incluyen grupos de ácido 4,4’-azobis(4-cianopentanoico), y análogos de grupos de peróxido de benzoílo. Para iniciar reacciones de reticulación mediante radicales libres a las temperaturas corporales para formar revestimientos de hidrogel con los monómeros mencionados anteriormente, se pueden usar varios iniciadores de radicales libres a baja temperatura comercialmente disponibles, tales como V-044, disponible de Wako Chemicals USA, Inc., Richmond, Va.
Los iones metálicos se pueden usar como un oxidante o como un reductor en sistemas iniciadores redox. Por ejemplo, se pueden usar iones ferrosos en combinación con un peróxido o hidroperóxido para iniciar la polimerización, o como partes de un sistema de polimerización. En este caso, los iones ferrosos servirían como un agente reductor. Como alternativa, los iones metálicos pueden servir como un oxidante. Por ejemplo, el ion cérico (estado de valencia 4+ del cerio) interacciona con diversos grupos orgánicos, incluyendo ácidos carboxílicos y uretanos, para eliminar un electrón al ion metálico, y dejar atrás un radical iniciador en el grupo orgánico. En tal sistema, el ion metálico actúa como un oxidante. Los iones metálicos potencialmente adecuados para cualquier papel son cualesquiera de los iones metálicos de transición, lantánidos y actínidos, que tienen al menos dos estados de oxidación fácilmente accesibles. Los iones metálicos particularmente útiles tienen al menos dos estados separados por solamente una diferencia en la carga. De éstos, los usados más habitualmente son férrico/ferroso; cúprico/cuproso; cérico/ceroso; cobáltico/cobaltoso; vanadato V frente a IV; permanganato; y mangánico/manganoso. Se pueden usar compuestos que contienen peroxígeno, tales como peróxidos e hidroperóxidos, incluyendo peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t-butilo, peróxido de t-butilo, peróxido de benzoílo, peróxido de cumilo.
Un ejemplo de un sistema iniciador es la combinación de un compuesto peroxigenado en una disolución, y un ion reactivo, tal como un metal de transición, en otra. En este caso, no se necesitan iniciadores externos de la polimerización, y la polimerización transcurre espontáneamente y sin aplicación de energía externa o sin el uso de una fuente de energía externa cuando dos restos que contienen grupos funcionales reactivos complementarios interaccionan en el sitio de aplicación.
Grupos funcionales
Los precursores tienen grupos funcionales que reaccionan entre sí para formar el material in situ. Los grupos funcionales tienen generalmente centros reactivos para la polimerización o reacción entre sí en reacciones electrófilas-nucleófilas, o están configurados para participar en otras reacciones de polimerización. En la sección de precursores, aquí, se discuten diversos aspectos de las reacciones de polimerización.
De este modo, en algunas realizaciones, los precursores tienen un grupo polimerizable que se activa mediante fotoiniciación o sistemas redox como se usa en las técnicas de polimerización, por ejemplo, o grupos funcionales electrófilos que son carbodiimidazol, cloruro de sulfonilo, clorocarbonatos, éster n-hidroxisuccinimidílico, éster succinimidílico o ésteres sulfasuccinimidílicos, o como en las patentes U.S. nos 5.410.016, o 6.149.931. Los grupos funcionales nucleófilos pueden ser, por ejemplo, amina, hidroxilo, carboxilo, y tiol. Otra clase de electrófilos son acilos, por ejemplo como en la patente U.S. n° 6.958.212, que describe, entre otros, esquemas de adición de Michael para hacer reaccionar polímeros.
Ciertos grupos funcionales, tales como alcoholes o ácidos carboxílicos, no reaccionan normalmente con otros grupos funcionales, tales como aminas, en condiciones fisiológicas (por ejemplo, pH 7,2-11,0, 37°C). Sin embargo, tales grupos funcionales se pueden hacer más reactivos usando un grupo activante tal como N-hidroxisuccinimida. Ciertos grupos activantes incluyen carbonildiimidazol, cloruro de sulfonilo, haluros de arilo, ésteres sulfosuccinimidílicos, éster N-hidroxisuccinimidílico, éster succinimidílico, epóxido, aldehído, maleimidas, imidoésteres, y similares. Los ésteres de N-hidroxisuccinimida o los grupos de N-hidroxisulfosuccinimida (NHS) son grupos útiles para reticular proteínas o polímeros que contienen amina, por ejemplo polietilenglicol terminado en amino. Una ventaja de una reacción de NHS-amina es que las cinéticas de reacción son favorables, pero la velocidad de gelificación se puede ajustar a través del pH o de la concentración. La reacción de reticulación de NHS-amina conduce a la formación de N-hidroxisuccinimida como subproducto. Las formas sulfonadas o etoxiladas de N-hidroxisuccinimida tienen una solubilidad relativamente mayor en agua, y por tanto su aclaramiento rápido del cuerpo. La sal de ácido sulfónico en el anillo de succinimida no altera la reactividad del grupo NHS con las aminas primarias. Una reacción de reticulación de NHS-amina se puede llevar a cabo en disoluciones acuosas y en presencia de amortiguadores, por ejemplo amortiguador de fosfato (pH 5,0-7,5), amortiguador de trietanolamina (pH 7,5-9,0), o amortiguador de borato (pH 9,0-12), o amortiguador de bicarbonato sódico (pH 9,0-10,0). Las disoluciones acuosas de agentes de reticulación y polímeros funcionales a base de NHS se obtienen preferiblemente justo antes de la reacción de reticulación, debido a la reacción de los grupos NHS con el agua. La velocidad de reacción de estos grupos se puede retrasar manteniendo estas disoluciones a menor pH (pH 4-7).
En algunas realizaciones, cada precursor comprende solamente grupos funcionales nucleófilos o solamente grupos funcionales electrófilos, en tanto que se usen precursores tanto nucleófilos como electrófilos en la reacción de reticulación. De este modo, por ejemplo, si un agente de reticulación tiene grupos funcionales nucleófilos, tales como aminas, el polímero funcional puede tener grupos funcionales electrófilos, tales como N-hidroxisuccinimidas. Por otro lado, si un agente de reticulación tiene grupos funcionales electrófilos, tales como sulfosuccinimidas, entonces el polímero funcional puede tener grupos funcionales nucleófilos, tales como aminas o tioles. De este modo, se pueden usar polímeros funcionales tales como proteínas, poli(alilaminas), o poli(etilenglicol) di- o multifuncional terminado en amina.
Un brazo en un precursor de hidrogel se refiere a una cadena lineal de grupos químicos que conectan un grupo funcional reticulable a un polímero de un núcleo. Algunas realizaciones son precursores con entre 3 y 300 brazos; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos explícitamente señalados, por ejemplo 4 a 16, 8 a 100, o al menos 6 brazos. Los precursores pueden ser dendrímeros, por ejemplo como en las Publicaciones de Solicitudes de Patente nos US20040086479, US20040131582, WO07005249, WO07001926, WO06031358, o sus contrapartes estadounidenses; los dendrímeros también pueden ser útiles como precursores multifuncionales, por ejemplo como en las Publicaciones de Patentes U.S. nos US20040131582, US20040086479 y en las Solicitudes PCT n2 WO06031388 y WO06031388. Los dendrímeros son muy ordenados, poseen relaciones elevadas de área superficial a volumen, y exhiben numerosos grupos terminales para la funcionalización potencial. Algunos dendrímeros están ordenados de forma regular, queriendo decir que cada brazo tiene una estructura idéntica. Algunos dendrímeros tienen brazos con una pluralidad de ramificaciones en serie, queriendo decir que un polímero se ramifica en al menos dos brazos que, cada uno, se ramifica en al menos dos brazos más. En consecuencia, los dendrímeros tienden a presentar índices bajos de polidispersidad, viscosidades bajas, y elevada solubilidad y miscibilidad. Algunas realizaciones se refieren a dendrímeros con un peso molecular relativamente elevado usados con un precursor multifuncional con un peso molecular relativamente menor, con grupos funcionales adecuados en los precursores. Otras realizaciones se refieren al uso de dendrímeros funcionalizados con electrófilos y/o nucleófilos. En algunas realizaciones, los dendrímeros sirven como precursores con un peso molecular relativamente menor (por ejemplo, menor que alrededor de la mitad, menor que alrededor de un tercio) que otro precursor reticulante, por ejemplo teniendo un dendrímero entre alrededor de 600 y alrededor de 3000 Da, y teniendo un precursor multifuncional entre alrededor de 2000 y alrededor de 5000 Da. En algunas realizaciones, el precursor es un dendrímero hidrófilo, por ejemplo que comprende PEG. En algunas realizaciones, cada brazo del dendrímero, o al menos la mitad de los brazos, termina en un grupo funcional para la reacción con grupos funcionales en otros precursores. En algunas realizaciones, los precursores de dendrímeros de peso molecular de al menos alrededor de 10.000 se hacen reaccionar con pequeños precursores que reticulan los dendrímeros, teniendo los pequeños precursores un peso molecular menor que alrededor de 1000. En algunas realizaciones, al menos alrededor de 90% en número de los brazos de los dendrímeros se hacen reaccionar para formar enlaces al hidrogel; en otras realizaciones, menos de alrededor de 25% en número de los brazos se hacen reaccionar para incrementar la movilidad de los brazos libres.
Una realización tiene especies precursoras reactivas con 3 a 16 grupos funcionales nucleófilos cada una, y especies precursoras reactivas con 2 a 12 grupos funcionales electrófilos cada una; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos señalados explícitamente.
Formación del hidrogel
En general, los precursores se pueden combinar en una composición fluible con una química de reticulación retrasada para obtener in situ un material reticulado covalentemente que comprende un agente terapéutico que se libera a lo largo de un período de tiempo adecuado. Las reacciones de reticulación se producen generalmente en disolución acuosa en condiciones fisiológicas. Las reacciones de reticulación no liberan preferiblemente calor de polimerización ni requieren fuentes de energía exógenas para la iniciación o para activar la polimerización. Por ejemplo, generalmente se ha de evitar la iniciación fotoquímica en el ojo, para evitar el daño al ojo. En el caso de materiales inyectados, se debe controlar la viscosidad, de manera que el material se introduzca a través de un catéter o aguja de pequeño diámetro. En el caso de materiales aplicados alrededor de un ojo, que se suministran opcionalmente a través de tal catéter/aguja, la viscosidad se puede controlar adicionalmente para mantener los precursores en el sitio hasta que forman un gel, de manera que los precursores no escapan del sitio de uso pretendido.
El hidrogel es generalmente de poco hinchamiento, según se mide por que el hidrogel tiene un incremento en peso de no más de alrededor de 0% a alrededor de 10% o a alrededor de 50% al exponerlo a una disolución fisiológica durante veinticuatro horas, con respecto al peso del hidrogel en el momento de la formación. Una realización para reducir el hinchamiento es incrementar el número de reticulaciones, teniendo en cuenta, sin embargo, que las reticulaciones pueden incrementar la rigidez o fragilidad. Otra realización es reducir la distancia promedio de las cadenas entre reticulaciones. Otra realización es usar precursores con muchos brazos, como se explica más abajo.
Otra realización para reducir el hinchamiento es controlar el grado de hidrofilia, tendiendo los materiales menos hidrófilos a hincharse menos; por ejemplo, los materiales muy hidrófilos, tales como los PEOs, se pueden combinar con materiales menos hidrófilos, tales como PPO, o incluso grupos hidrófobos tales como alquilos.
Otra realización para reducir el hinchamiento es escoger precursores que tienen un grado elevado de solvatación en el momento de la reticulación, pero que subsiguientemente se solvatan menos, y que tienen un radio de solvatación que se contrae efectivamente; en otras palabras, el precursor se extiende en disolución cuando se reticula, pero más tarde se contrae. Los cambios al pH, temperatura, concentración de sólidos, y entorno del disolvente, pueden provocar tales cambios; además, un incremento en el número de ramificaciones (manteniéndose efectivamente constantes otros factores) tenderá también a tener este efecto. Se cree que el número de brazos los estorba estéricamente, de manera que se extienden antes de la reticulación, pero estos efectos estéricos son compensados por otros factores tras la polimerización. En algunas realizaciones, los precursores tienen una pluralidad de cargas similares para lograr estos efectos, por ejemplo una pluralidad de grupos funcionales que tienen una carga negativa, o una pluralidad de brazos que tienen cada uno una carga positiva, o cada brazo tiene un grupo funcional de cargas similares antes de la reticulación u otra reacción.
Los hidrogeles descritos aquí pueden incluir hidrogeles que se hinchan mínimamente tras la deposición. Tales hidrogeles médicos poco hinchables pueden tener un peso tras la polimerización que aumenta no más de, por ejemplo, alrededor de 50%, alrededor de 10%, alrededor de 5%, alrededor de 0% en peso al exponerlos a una disolución fisiológica, o que se contraen (disminución en peso y volumen), por ejemplo en al menos alrededor de 5%, al menos alrededor de 10%, o más. Los expertos apreciarán inmediatamente que se describen aquí todos los intervalos y valores dentro o de otro modo relacionados con estos límites explícitamente expuestos. Excepto que se indique de otro modo, el hinchamiento de un hidrogel se refiere a su cambio en volumen (o peso) entre el momento de su formación cuando la reticulación está efectivamente terminada y el momento después de ser colocado in vitro en una disolución fisiológica en un estado no restringido durante veinticuatro horas, en cuyo punto se puede suponer razonablemente que ha logrado su estado de hinchamiento en el equilibrio. Para la mayoría de las realizaciones, la realización está efectivamente terminada dentro de no más de alrededor de quince minutos, de manera que el peso inicial se puede anotar generalmente en alrededor de 15 minutos tras la formación como Peso en la formación inicial. En consecuencia, se usa esta fórmula: % de hinchamiento = [(Peso a las 24 horas - Peso en la formación inicial)/Peso en la formación inicial] * 100. En el caso de hidrogeles que tienen degradación sustancial a lo largo de veinticuatro horas, se puede usar el peso máximo en lugar de un peso a las veinticuatro horas, por ejemplo según se mide tomando medidas sucesivas. El peso del hidrogel incluye el peso de la disolución en el hidrogel. Un hidrogel formado en una localización en la que está restringido no es necesariamente un hidrogel de poco hinchamiento. Por ejemplo, los entornos de un hidrogel hinchable creado en un cuerpo pueden evitar que se hinche, pero no obstante puede ser un hidrogel muy hinchable, según se evidencia por medidas de su hinchamiento cuando no está restringido y/o las fuerzas contra una restricción.
Las cinéticas de reacción generalmente se controlan a la luz de los grupos funcionales particulares, excepto que se requiera un iniciador externo o un agente de transferencia de cadena, en cuyo caso la activación del iniciador o la manipulación del agente de transferencia puede ser una etapa controlante. En algunas realizaciones, los pesos moleculares de los precursores se usan para afectar a los tiempos de reacción. Los precursores con menores pesos moleculares tienden a acelerar la reacción, de manera que algunas realizaciones tienen al menos un precursor con un peso molecular de al menos 5.000 a 50.000 o 150.000 Daltons. Preferiblemente, la reacción de reticulación, que conduce a la gelificación, se produce en alrededor de 2 a alrededor de 10 o a alrededor de 30 minutos. Los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos explícitamente señalados, por ejemplo al menos 120 segundos, o entre 180 y 600 segundos. El tiempo de gelificación se mide aplicando los precursores a una superficie plana, y determinando el tiempo en el que no hay ningún flujo sustancial hacia abajo de la superficie cuando se inclina con un ángulo de alrededor de 60 grados (es decir, un ángulo inclinado, próximo a la perpendicular).
La densidad de reticulación del polímero reticulado biocompatible resultante se controla mediante el peso molecular global del agente de reticulación y del polímero funcional, y mediante el número de grupos funcionales disponibles por molécula. Un menor peso molecular entre reticulaciones, tal como quinientos, dará una densidad de reticulación mucho mayor, en comparación con un mayor peso molecular, tal como 10.000. La densidad de reticulación también se puede controlar mediante el porcentaje global de sólidos de las disoluciones del agente de reticulación y del polímero funcional. El incremento del porcentaje de sólidos aumenta la probabilidad de que un grupo funcional electrófilo se combinará con un grupo funcional nucleófilo antes de la inactivación por hidrólisis. Aún otro método para controlar la densidad de reticulación es ajustando la estequiometría de los grupos funcionales nucleófilos a los grupos funcionales electrófilos. Una relación uno a uno conduce a la densidad de reticulación más elevada. Los precursores con mayores distancias entre reticulaciones son generalmente más blandos, se ajustan mejor a las necesidades, y son más elásticos. De este modo, una mayor longitud de un segmento soluble en agua, tal como un polietilenglicol, tiende a potenciar la elasticidad para producir propiedades físicas deseables. De este modo, ciertas realizaciones se refieren a precursores con segmentos solubles en agua que tienen pesos moleculares en el intervalo de 3.000 a 100.000, o, por ejemplo, 10.000 a 35.000.
El contenido de sólidos del hidrogel puede afectar a sus propiedades mecánicas y a su biocompatibilidad, y refleja un equilibrio entre los requisitos que compiten. En general, un contenido de sólidos relativamente bajo tiende a ser lo más útil, por ejemplo entre alrededor de 2,5% y alrededor de 25%, incluyendo todos los intervalos y valores entre ellos, por ejemplo alrededor de 2,5% y alrededor de 10%, alrededor de 5% y alrededor de 15%, o menos de alrededor de 15%.
Anatomía del ojo
La estructura del ojo mamífero se puede dividir en tres capas o túnicas principales: la túnica fibrosa, la túnica vascular, y la túnica nerviosa. La túnica fibrosa, también conocida como tunica fibrosa oculi, es la capa más externa del globo ocular, que consiste en la córnea y la esclera. La esclera es la pared de soporte del ojo, y da al ojo la mayoría de su color blanco. Se extiende desde la córnea (la sección frontal transparente del ojo) hasta el nervio óptico, en la parte posterior del ojo. La esclera es un tejido fibroso, elástico y protector, compuesto de fibrillas de colágeno fuertemente empaquetadas, que contienen alrededor de 70% de agua.
Descansando sobre la túnica fibrosa se encuentra la conjuntiva. La conjuntiva es una membrana que cubre a la esclera (parte blanca del ojo) y forra el interior de los párpados. Ayuda a lubricar al ojo produciendo moco y lágrimas, aunque un volumen más pequeño de lágrimas que la glándula lagrimal. La conjuntiva se divide típicamente en tres partes: (a) la conjuntiva palpebral o tarsal, que es la conjuntiva que forra los párpados; la conjuntiva palpebral se refleja en el fórnix superior y en el fórnix inferior, para convertirse en la conjuntiva bulbar. (b) Conjuntiva del fórnix: la conjuntiva en la que coinciden la parte interna de los párpados y el globo ocular. (c) La conjuntiva bulbar u ocular: la conjuntiva que cubre al globo ocular, sobre la esclera. Esta región de la conjuntiva está unida fuertemente, y se mueve con los movimientos del globo ocular.
La conjuntiva rodea, cubre y se adhiere efectivamente a la esclera. Tiene tejido celular y conjuntivo, es en cierto modo elástica, y se puede retirar, separar, o de otro modo desmontar para exponer un área superficial de la esclera. Como se explica más abajo, se puede retirar o usar junto con esquemas de suministro de fármacos transesclerales. La túnica vascular, también conocida como la tunica vasculosa oculi, es la capa vascularizada central, que incluye el iris, el cuerpo ciliar, y la coroides. La coroides contiene vasos sanguíneos que suministran a las células retinianas oxígeno y eliminan los productos de desecho de la respiración.
La túnica nerviosa, también conocida como la tunica nervosa oculi, es la túnica sensorial interna que incluye la retina. La retina contiene células fotosensibles de varillas y conos, y neuronas asociadas. La retina es una capa relativamente lisa (pero curvada). Tiene dos puntos en los que es diferente: la fóvea y el disco óptico. La fóvea es una depresión en la retina directamente opuesta a la lente, que está densamente empaquetada con células de conos. La fóvea es parte de la mácula. La fóvea es en gran medida responsable de la visión del color en seres humanos, y permite una agudeza elevada, que es necesaria en la lectura. El disco óptico es un punto en la retina en el que el nervio óptico perfora la retina para conectarse con las células nerviosas en su interior.
El ojo de los mamíferos también se puede dividir en dos segmentos principales: el segmento anterior y el segmento posterior. El segmento anterior consiste en una cámara anterior y una posterior. La cámara anterior está situada frente al iris y posterior al endotelio córneo, e incluye la pupila, el iris, el cuerpo ciliar y el fluido acuoso. La cámara posterior está situada posterior al iris y anterior a la cara vítrea, en la que la lente del cristalino y las fibras zonulares están situadas entre una cápsula anterior y posterior en un entorno acuoso.
La córnea y la lente ayudan a converger los rayos de luz para enfocarlos en la retina. La lente, detrás del iris, es un disco convexo, elástico, que enfoca la luz, a través del segundo humor, sobre la retina. Está unido al cuerpo ciliar vía un anillo de ligamentos suspensorios conocidos como la zónula de Zinn. El músculo ciliar se relaja para enfocarse en un objeto alejado, que estira las fibras que lo conectan con la lente, aplanando así a la lente. Cuando el músculo ciliar se contrae, disminuye la tensión de las fibras, lo que lleva a la lente nuevamente a una forma más convexa y redonda. El iris, entre la lente y el primer humor, es un anillo pigmentado de tejido fibrovascular y fibras musculares. La luz debe pasar en primer lugar a través del centro del iris, la pupila. El tamaño de la pupila se ajusta activamente por los músculos circulares y radiales para mantener un nivel relativamente constante de luz que entra en el ojo. La luz entra en el ojo, pasa a través de la córnea, y al primero de los dos humores, el humor acuoso. Aproximadamente dos tercios del poder de refracción de los ojos total procede de la córnea, que tiene una curvatura fija. El humor acuoso es una masa transparente que conecta la córnea con la lente del ojo, ayuda a mantener la forma convexa de la córnea (necesaria para la convergencia de la luz en la lente), y proporciona nutrientes al endotelio córneo.
El segmento posterior está situado posteriormente a la lente cristalina y frente a la retina. Representa aproximadamente dos tercios del ojo, que incluye la membrana hialoide anterior y todas las estructuras detrás de ella: el humor vítreo, la retina, c, y el nervio óptico. En el otro lado de la lente se encuentra el segundo humor, el humor vítreo, que está unido en todos los lados: por la lente, el cuerpo ciliar, los ligamentos suspensorios, y por la retina. Deja pasar la luz sin refracción, ayuda a mantener la forma del ojo, y suspende la lente delicada.
La Figura 1 representa un ojo 10 que tiene la esclera 12, el iris 14, la pupila 16, y el párpado 18. La Figura 2 representa una vista en perspectiva del ojo 10, con una sección transversal parcial que representa la lente 20, el músculo oblicuo inferior 21, el músculo recto inferior 23, y el nervio óptico 25. La Figura 3 es una sección transversal del ojo 10, y representa la córnea 22 que es ópticamente transparente y permite que la luz pase el iris 14 y penetre en la lente 20. La cámara anterior 24 está debajo de la córnea 22, y la cámara posterior 26 se encuentra entre el iris 14 y la lente 20. El cuerpo ciliar 28 está conectado a la lente 20. La Figura 3 representa una porción de la conjuntiva 30, que cubre la esclera 12. El cuerpo vítreo 32 comprende el humor vítreo similar a gelatina, estando el canal hialoide 34 en el mismo. La fóvea 36 está en la mácula, y la retina 38 cubre la coroides 37. Se representan los espacios zonulares 42. La Figura 4 muestra el ojo 10 en vista parcial, y muestra porciones de la conjuntiva 30 en la esclera 12, que incluye el tendón del músculo recto superior 44 que emerge de la misma.
La Figura 5 muestra ciertas porciones de suministro en o próximo al ojo 10. Un área está tópicamente en 60, estando el área 60 indicada por puntos en la superficie del ojo 10. Otro área está intravítreamente, según se indica por el numeral 62, o transescleralmente, según se indica por el numeral 64. En uso, por ejemplo una jeringuilla 66, se usa un catéter (no mostrado) u otro dispositivo para suministrar hidrogel o precursores de hidrogel, opcionalmente a través de la aguja 68, en el ojo, ya sea intravítreamente, como en 70, o periocularmente, como en 72. Los fármacos u otros agentes terapéuticos se liberan al espacio intraocular. En el caso de enfermedades del fondo del ojo, los fármacos se pueden dirigir a sus dianas vía la ruta periocular o intravítrea, para dianizar el área aproximada 74, en la que interaccionan con características biológicas para lograr una terapia.
Morbilidades del ojo
Los materiales descritos aquí se pueden usar para suministrar fármacos u otros agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes formadores de imágenes, o marcadores) a los ojos o a los tejidos cercanos. Algunas de las enfermedades son enfermedades del fondo del ojo. La expresión enfermedad del fondo del ojo está reconocida por los expertos en estos campos de acción, y en general se refiere a cualquier enfermedad ocular del segmento posterior que afecta a la vasculatura y a la integridad de la retina, la mácula o la coroides, que afecta a perturbaciones de la agudeza visual, pérdida de vista o ceguera. Las enfermedades del segmento posterior pueden resultar de la edad, trauma, intervenciones quirúrgicas, y factores hereditarios. Algunas enfermedades del fondo del ojo son: degeneración macular relacionada con la edad (AMD), edema macular cistoide (CME), edema macular diabético (DME), uveítis posterior, y retinopatía diabética. Algunas enfermedades del fondo del ojo resultan de angiogénesis o proliferación vascular indeseada, tal como degeneración macular o retinopatía diabética. En otra parte aquí se discuten adicionalmente opciones de tratamiento farmacéutico para estas y otras afecciones.
Aplicación de precursores para formar hidrogeles in situ
Un modo de aplicación es aplicar una mezcla de precursores y otros materiales (por ejemplo, agente terapéutico, agente para dar viscosidad, acelerador, iniciador) a través de una aguja, cánula, catéter, o alambre hueco, hasta un sitio en o próximo a un ojo. La mezcla se puede suministrar, por ejemplo, usando una jeringuilla controlada manualmente o una jeringuilla controlada mecánicamente, por ejemplo una bomba de jeringuilla. Como alternativa, para mezclar los precursores en o cerca del sitio, se puede usar una jeringuilla dual, o una jeringuilla de múltiples barriles, o un sistema con múltiples luces.
Un sistema que se ha ensayado implicó mezclar un fármaco en un diluyente, y extraer 200 microlitros del fármaco/diluyente en una jeringuilla de 1 ml. Se colocaron alrededor de 66 mg de un polvo de precursor, que consiste en trilisina, en una jeringuilla separada de 1 ml. Las dos jeringuillas se unieron vía un conector LUER hembra-hembra, la disolución se movió hacia atrás y hacia delante entre las jeringuillas hasta que el precursor se disolvió completamente. Se extrajo una disolución de precursor electrófilo de múltiples brazos en 200 pl de agua en una tercera jeringuilla de 1 ml. Usando otro conector LUER hembra-hembra, el usuario mezcló la disolución reconstituida de PEG/fármaco con el precursor electrófilo. Las disoluciones se inyectaron rápidamente hacia atrás y hacia delante al menos alrededor de diez veces para asegurar un buen mezclamiento. Las disoluciones se extrajeron en 1 jeringuilla, y después estuvieron disponibles para el uso posterior.
Los sitios en los que se pueden formar depósitos de suministro de fármacos incluyen la cámara anterior, el vítreo, el epiescleral, en el espacio posterior subtenon (fórnix inferior), el subconjuntival, en la superficie de la córnea o la conjuntiva, entre otros.
Las enfermedades del fondo del ojo se pueden tratar con fármacos que utilizan, por ejemplo, las rutas de suministro tópica, sistémica, intraocular y subconjuntival. Las modalidades de suministro de fármaco sistémicas y tópicas no alcanzan a suministrar niveles terapéuticos de fármaco para tratar enfermedades del segmento posterior. Estos métodos de suministro de fármacos encuentran problemas de difusión y de dilución del fármaco debido a las barreras anatómicas inherentes de los sistemas intraocular y sistémico, provocando efectos secundarios significativos al paciente (debido a la múltiple dosificación diaria), mala biodisponibilidad, y problemas de cumplimiento. El suministro de fármacos pericular de un implante de hidrogel oftálmico usando la colocación subconjuntival, retrobulbar, o subtenon, tiene el potencial de ofrecer un sistema de suministro de fármacos más seguro y mejorado a la retina en comparación con las rutas tópica y sistémica.
El sitio de suministro para la colocación de un implante de suministro de fármacos intraocular depende generalmente de la enfermedad que necesite ser tratada, y del tipo de terapia farmacéutica. Por ejemplo, los esteroides como dexametasona y acetónido de triamcinolona se pueden mezclar con el precursor de hidrogel para formar un implante farmacéutico de liberación sostenida. El hidrogel líquido se podría inyectar entonces in situ en la cápsula subtenon, donde podría suministrar un perfil de liberación constante y ajustable del fármaco a lo largo de un período de tiempo de tres a cuatro meses. El procedimiento mínimamente invasivo se podría llevar a cabo en un consultorio médico, o tras una operación de cataratas bajo anestesia tópica, para tratar enfermedades crónicas del fondo del ojo.
En algunas realizaciones, se usa un retractor 80 para mantener hacia atrás los párpados 82, y el usuario crearía un pequeño ojal 84 (Figura 6A) en la conjuntiva alrededor de 5-6 mm desde el limbo inferior/nasal y disecciona la conjuntiva hacia abajo a través de la cápsula de Tenon hasta la esclera desnuda. A continuación, se inserta una cánula 86 roma de calibre 23 (por ejemplo, 15 mm de longitud) a través de la abertura, y el implante del fármaco líquido se inyecta sobre la superficie escleral (Figura 6B). Entonces se retira la cánula, y la conjuntiva se cierra con un dispositivo 88 de cauterización (Figura 6C).
Una ventaja de un implante que tiene integridad tridimensional es que tenderá a resistir la infiltración celular, y será capaz de evitar que el fármaco administrado localmente sea fagocitado y aclarado prematuramente del sitio. En su lugar, permanece en el sitio hasta que se suministra. A título de contraste, una micropartícula, liposoma o proteína pegilada tiende a ser aclarada rápidamente del cuerpo por el sistema reticuloendotelial antes de ser bioeficaz.
Implantes de suministro de fármacos intravítreos
El suministro de cantidades terapéuticas de un fármaco a la retina en enfermedades del ojo del segmento posterior sigue siendo un reto. Aunque las inyecciones intravítreas en la cavidad vítrea de agentes anti-VEGF han demostrado ser prometedoras para detener y en algunos casos revertir enfermedades crónicas relacionadas con la edad, como degeneración macular, estas técnicas y procedimientos no están exentos de riesgos y de efectos secundarios. La administración intravítrea de agentes terapéuticos en la cavidad vítrea puede provocar cataratas, endoftalmitis y desprendimientos retinianos. Esta forma de terapia requiere que muchos pacientes reciban mensualmente inyecciones intraoculares de un fármaco anti-VEGF a lo largo de un período de tiempo de 12 meses, incrementando así el riesgo de infección, mechas vítreas, y desprendimientos retinianos. Realizaciones dirigidas a un implante de fármaco biodegradable de hidrogel in situ proporcionarán un tratamiento eficaz alternativo para enfermedades del fondo del ojo, y se espera que reduzcan los efectos secundarios habituales asociados con inyecciones intravítreas repetidas. Más abajo se resumen realizaciones de un sistema de implante de suministro de fármacos biodegradable intravítreo.
En la Figura 7A, un implante de hidrogel se inyecta intravítreamente alrededor de 2,5 mm posterior al limbo a través de una incisión 90 en la pars plana usando una cánula 92 subretiniana, como se muestra mediante representación de la lupa 94 mantenida para visualizar la incisión 90 en el ojo 10, que se puede realizar tras diseccionar o retirar de otro modo la conjuntiva, según sea necesario. Entonces se inserta una cánula 94 subretiniana de calibre 25, 27 o 30 (u otras cánulas apropiadas) a través de la incisión 90 y se coloca intraocularmente en el sitio diana deseado, por ejemplo al menos uno de los sitios 96, 98, 100 (Figura 7B), en el que los precursores fluibles se introducen para formar un hidrogel in situ. Los precursores forman entonces un gel 102, 104, y/o 106 absorbible, que se adhiere al sitio diana deseado.
Como se describe con más detalle en otras secciones, se puede diseñar un depósito de fármaco del implante de suministro de fármaco de hidrogel in situ para la liberación de fármaco controlada, a largo plazo, que oscila desde, por ejemplo, alrededor de 1 a alrededor de 3 meses; y se puede dirigir opcionalmente al tratamiento de enfermedades del segmento posterior, que incluyen, por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, y el edema macular cistoide. El dispositivo puede portar una carga de fármaco de diversos tipos de agentes terapéuticos para diversas afecciones, de los cuales algunos incluyen, por ejemplo, esteroides, antibióticos, AINES y/o agentes antiangiogénicos, o combinaciones de los mismos.
Las realizaciones de implante in situ pueden mejorar la eficacia y farmacocinética de agentes terapéuticos potentes en el tratamiento de enfermedades crónicas del fondo del ojo, y minimizar los efectos secundarios de los pacientes de varios modos. En primer lugar, el implante se puede colocar en la cavidad vítrea en un sitio enfermo específico, evitando las rutas tópica o sistémica, e incrementando de ese modo la biodisponibilidad del fármaco. En segundo lugar, el implante mantiene concentraciones terapéuticas locales en un sitio tisular diana específico a lo largo de un período de tiempo prolongado. En tercer lugar, el número de inyecciones intravítreas se reduciría sustancialmente a lo largo de un régimen terapéutico de 12 meses, reduciendo de ese modo el riesgo de infección del paciente, de desprendimiento retiniano y de perturbaciones de la agudeza visual transitorias (manchas blancas que flotan en el vítreo) que se pueden producir hasta que el fármaco en el vítreo migra hacia abajo hacia la pared inferior del ojo y lejos de la porción del vítreo central o mácula. Como se muestra en la Figura 8, se forma un bolo 120 de fármacos inyectados convencionalmente en el cuerpo vítreo, y desplaza el humor vítreo hasta que se dispersa. La dispersión tarda típicamente una cantidad significativa de tiempo, puesto que el humor vítreo es bastante viscoso. De este modo, el bolo interfiere con la visión, particularmente cuando se mueve alrededor del ojo en respuesta a aceleraciones repentinas, por ejemplo a medida que el paciente se incorpora o gira rápidamente la cabeza.
Suministro de fármaco transescleral
Los hidrogeles se pueden formar sobre el tejido escleral con o sin la presencia de la conjuntiva. El hidrogel puede ser adhesivo a la esclera u otro tejido cercano a la esclera, para promover la difusión del fármaco a través del tejido planeado, o para proporcionar un depósito estable para dirigir los agentes terapéuticos según se requiera. En algunas realizaciones, la conjuntiva del ojo se puede retirar, macerar, diseccionar, o liberar de lágrimas, de manera que el tejido se puede elevar desde la esclera para acceder a una región específica de la esclera para el implante o inyección del hidrogel. Se forma in situ un hidrogel que forma una capa sobre, y se adhiere, el área superficial. La conjuntiva se puede dejar que entre en contacto con el tejido si todavía está presente o retiene una integridad mecánica adecuada para hacerlo. En algunas realizaciones, el hidrogel comprende al menos 50%, 75%, 80%, 90%, o 99% p/p de precursores solubles en agua (calculado midiendo el peso de los precursores hidrófilos y dividiendo entre el peso de todos los precursores, de manera que se ignora el peso de agua o disolventes o componentes que no sean el hidrogel), para potenciar las propiedades no adhesivas del hidrogel. En algunas realizaciones, tales precursores hidrófilos comprenden sustancialmente PEOs. En algunas realizaciones, se incluyen fármacos para reducir la adherencia tisular mediada por mecanismos biológicos que incluyen mitosis celular, migración celular, o migración o activación de macrófagos, por ejemplo antiinflamatorios, antimitóticos, antibióticos, PACLITAXEL, MITOMICINA, o taxoles.
En otras realizaciones, la esclera no se retira sustancialmente de la conjuntiva. La conjuntiva es una masa tisular significativa que cubre gran parte o toda la esclera. La conjuntiva se puede punzar o penetrar con una aguja o catéter o trócar, y los precursores se pueden introducir en el espacio entre la esclera y la conjuntiva. En algunos casos, la conjuntiva se puede punzar para acceder a un espacio potencial natural entre los tejidos, que se rellena mediante los precursores. En otros casos, se crea mecánicamente un espacio potencial o real con un trócar, espátula, o similar, que rompe la adherencia entre la esclera y la conjuntiva, de manera que se pueden introducir los precursores. La conjuntiva tiene elasticidad suficiente para permitir que se introduzcan cantidades útiles de precursores o se fuercen en tales espacios naturales o creados. De forma similar, en el caso de la formación de hidrogel intravítreo, también se pueden usar columnas relativamente grandes. En consecuencia, en algunos casos, la cantidad está entre alrededor de 0,25 y alrededor de 10 ml; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos señalados explícitamente, por ejemplo alrededor de 1 ml, o de 0,5 ml a alrededor de 1,5 ml.
Además, la eliminación de un hidrogel, ya sea que esté presente intraocular o periocularmente, también se logra fácilmente usando un cortador de vitrectomía si el implante está situado en la cavidad vítrea, o una jeringuilla I/A manual y una cánula si el implante está situado sobre la superficie escleral o una empuñadura de irrigación/aspiración. Esto contrasta con los procedimientos quirúrgicos importantes necesarios para la eliminación de algunos implantes no absorbibles convencionales.
En algunos aspectos, la formación in situ del hidrogel deja en el sitio el gel o reticulación de hidrogel, de manera que no fluye hacia atrás a través del recorrido de la aguja, y se difunde extraocularmente a través del sitio de incisión al retirar la aguja o cánula. Un hidrogel con forma estable así formado puede suministrar de forma eficaz el fármaco, y ventajosamente puede tener un tamaño, forma y área superficial bien controlados. Para inyectar los materiales se puede usar una aguja pequeña, puesto que se pueden usar precursores solubles o fluibles en lugar de un material ya formado. A título de contraste, los materiales alternativos que no reticulan rápida y firmemente al introducirlos tienden a fluir fuera de la incisión. Y los materiales que no se reticulan covalentemente están sujetos a fluencia o supuración a medida que el material se reorganiza continuamente, y parte o todo el material se sale.
El suministro a través de la esclera es un avance importante en estas técnicas, que se hace posible mediante los hidrogeles y otros materiales descritos aquí. El suministro de fármacos transescleral no se consideraría convencionalmente puesto que la difusión del fármaco a través del tejido de la esclera es una desconocida. El problema no es solo la difusión real del fármaco, sino que la velocidad de esa difusión potencial se ha de equilibrar frente a la tendencia competitiva del fármaco a difundirse hacia otros tejidos relativamente más permeables, especialmente en respuesta a la producción de lágrimas u otros fluidos. Además, la producción de fluidos, en respuesta a la irritación, es también un factor potencial, por ejemplo mediante el flujo de lágrimas, linfa, edema, o una respuesta a un cuerpo extraño. Pero los materiales biocompatibles y diversas características disponibles, por ejemplo suavidad, productos de degradación biocompatibles, conformabilidad a los tejidos circundantes, adherencia a la esclera, aplicabilidad sobre, en o debajo de la conjuntiva, reticulación, forma no irritante y técnicas de deposición, se pueden usar para obtener materiales adecuados.
Adherencia
La adhesividad puede jugar un papel importante para terapias a base de hidrogeles in situ. Por ejemplo, un hidrogel que es adhesivo a un tejido escleral puede tener un buen contacto de área superficial con la esclera, para promover la difusión de los fármacos u otros agentes en la esclera. A título de contraste, una falta de adherencia creará una barrera de difusión, o permitirá la entrada de fluidos entre el depósito de fármaco y el ojo, de manera que los fármacos son eliminados por lavado. Por otro lado, si un hidrogel periocular se adhiere a los tejidos que lo rodean, o permite que los tejidos crezcan y se adhieran a él, el suministro del fármaco puede verse comprometido. De este modo, un depósito de hidrogel, que se adhiere tenazmente a la esclera (la superficie anterior del hidrogel) pero que no se adhiere a los tejidos en su superficie opuesta (la superficie posterior para un revestimiento) o superficies (para geometrías más complejas), sería útil. Los materiales obtenidos in situ pueden reconciliar estas necesidades opuestas al permitir que se forme el material in situ en la esclera, estando sus otras superficies libres o sustancialmente libres de contacto tisular durante el tiempo de gelificación y/o de reticulación. Como ya se ha explicado, algunas realizaciones se refieren a la provisión de hidrogeles que se adhieren a sitios específicos, por ejemplo la esclera y/o la conjuntiva.
Un ensayo de adherencia de un hidrogel a un tejido es, excepto que se indique de otro modo, aplicarlo a una córnea de conejo y mostrar que se inmoviliza y no se desplaza cuando se coloca en una córnea de conejo sin lesión, a pesar del parpadeo sin restricción del conejo. A título de contraste, un material no adherente será empujado fuera, o al lado del ojo.
Algunas realizaciones para formar un hidrogel implican mezclar precursores que se reticulan sustancialmente tras la aplicación a una superficie, por ejemplo en un tejido de un paciente, para formar un depósito de hidrogel biodegradable. Sin limitar la invención a una teoría particular, se cree que las especies precursoras reactivas que se reticulan tras la puesta en contacto con una superficie tisular formarán una estructura tridimensional que está interconectada mecánicamente con el tejido revestido. Esta interconexión contribuye a la adherencia, contacto íntimo, y cobertura esencialmente continua de la región revestida del tejido. Además, las formulaciones con grupos funcionales fuertemente electrófilos pueden tender a reaccionar con grupos nucleófilos en el tejido para formar reticulaciones covalentes, con la condición de que los electrófilos estén presentes en concentraciones adecuadas, y que los nucleófilos estén a un pH adecuado.
A título de contraste, los materiales convencionales tienden a ser no adhesivos a una superficie ocular. Por ejemplo, las lenticelas hechas de hidrogeles no son adherentes. Por ejemplo, el pegamento de fibrina en general no es adherente como se usa aquí ese término, aunque es conocido el hecho de que se puede pegar en cierto modo a un tejido ocular. Además, para muchos materiales, se desconoce generalmente si serán adherentes o no a un tejido ocular, o a un tejido ocular particular.
Otro aspecto de la adherencia es que se evita que el implante se mueva del sitio de su uso pretendido. Esto tiende a aumentar la comodidad del paciente, reducir la irritación, y reducir el lagrimeo o reacciones que hacen fluir fluidos que afectan al agente terapéutico en el implante. También, el implante se puede colocar con precisión, por ejemplo entre ciertos tejidos o sobre un tejido, con la confianza de que continuará afectando al sitio pretendido.
La adherencia puede ser útil para el suministro de fármacos. En algunas realizaciones, se seleccionan zonas específicas para la adherencia, por ejemplo como en la Figura 5. Por ejemplo, se puede hacer que un material con el fármaco se adhiera a la esclera y/o a la conjuntiva. O se puede hacer que el material se adhiera a una superficie dentro del ojo, una superficie en la porción anterior del ojo. En algunos casos, el material se selecciona para que se adhiera a una superficie dentro del ojo y dentro de 1-10 mm de la mácula; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos señalados explícitamente, por ejemplo menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 mm, o al menos 1-10 mm o 2 mm hasta alrededor de 25 mm de distancia; tal selección se puede realizar para evitar la propia mácula, o no, según se necesite. Como alternativa, o como ejemplo, tal selección se puede usar para colocar el material en una posición en un lado interior del ojo, donde no se entromete en el recorrido de la luz a través del ojo hasta la retina.
Fármacos u otros agentes terapéuticos para el suministro
El hidrogel se puede usar para suministrar clases de fármacos, incluyendo esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), fármacos que reduzcan la presión intraocular, antibióticos, y otros. El hidrogel se puede usar para suministrar fármacos y agentes terapéuticos, por ejemplo un antiinflamatorio (por ejemplo, diclofenaco), un analgésico (por ejemplo, bupivacaína), un bloqueante del canal del calcio (por ejemplo, nifedipina), un antibiótico (por ejemplo, ciprofloxacino), un inhibidor del ciclo celular (por ejemplo, sinvastatina), una proteína (por ejemplo, insulina). La velocidad de liberación desde el hidrogel dependerá de las propiedades del fármaco y del hidrogel, incluyendo factores como tamaños del fármaco, hidrofobias relativas, densidad del hidrogel, contenido de sólidos del hidrogel, y la presencia de otros motivos de suministro de fármacos, por ejemplo micropartículas.
El precursor de hidrogel se puede usar para suministrar clases de fármacos, incluyendo esteroides, AINES (véase la Tabla 1), fármacos que reducen la presión intraocular, antibióticos, analgésicos, inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), sustancias quimioterapéuticas, fármacos antivirales, etc. Los propios fármacos pueden ser pequeñas moléculas, proteínas, fragmentos de ARN, proteínas, glicosaminoglicanos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos, compuestos inorgánicos y orgánicos biológicamente activos en los que los agentes biológicamente activos específicos incluyen, pero no se limitan a: enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos, anestésicos locales, hormonas, agentes angiogénicos, agentes antiangiogénicos, factores de crecimiento, anticuerpos, neurotransmisores, fármacos psicoactivos, fármacos contra el cáncer, fármacos quimioterapéuticos, fármacos que afectan a los órganos reproductores, genes, y oligonucleótidos, u otras configuraciones. Los fármacos que tienen menor solubilidad en agua se pueden incorporar, por ejemplo, como partículas o como una suspensión. Los fármacos con mayor solubilidad en agua se pueden cargar en micropartículas o liposomas. Las micropartículas pueden estar formadas de, por ejemplo, PLGA o ácidos grasos.
Tabla 1: AINES que se pueden suministrar.
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En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos se mezclan con los precursores antes de obtener la disolución acuosa, o durante la fabricación aséptica del polímero funcional. Esta mezcla se mezcla entonces con el precursor para producir un material reticulado en el que la sustancia biológicamente activa es atrapada. Los polímeros funcionales obtenidos a partir de polímeros inertes, como tensioactivos PLURONIC, TETRONICS o TWEEN, son preferidos en la liberación de fármacos hidrófobos de tipo pequeña molécula.
En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos están presentes en una fase distinta cuando el agente de reticulación y los polímeros reticulables se hacen reaccionar para producir una red o gel de polímero reticulado. Esta separación de fases evita la participación de la sustancia bioactiva en la reacción química de reticulación, tal como la reacción entre el éster de NHS y el grupo amina. La fase separada también ayuda a modular la cinética de liberación del agente activo desde el material o gel reticulado, en el que la “fase separada” podría ser aceite (emulsión de aceite en agua), vehículo biodegradable, y similar. Los vehículos biodegradables en los que puede estar presente el agente activo incluyen: vehículos de encapsulamiento, tales como micropartículas, microesferas, microperlas, micropeletes, y similares, en los que el agente activo está encapsulado en polímeros bioerosionables o biodegradables tales como polímeros y copolímeros de: poli(anhídrido), poli(hidroxiácido o hidroxiácidos), poli(lactona o lactonas), poli(carbonato de trimetileno), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico)-copoli(ácido glicólico), poli(ortocarbonato), poli(caprolactona), redes de hidrogeles biodegradables reticuladas, como pegamento de fibrina o sellante de fibrina, moléculas jaula o trampa, como ciclodextrina, tamices moleculares, y similares. Como vehículos de encapsulamiento biodegradables, se prefieren particularmente microesferas hechas de polímeros y copolímeros de poli(lactona o lactonas) y poli(hidroxiácido).
Al usar materiales reticulados que se describen aquí como vehículos para el suministro de fármacos, el agente activo o el agente activo encapsulado puede estar presente en forma de disolución o suspendida en el componente del agente de reticulación o en el componente de la disolución del polímero funcional. El componente nucleófilo, tanto si está en el agente de reticulación o en el polímero funcional, es el vehículo preferido, debido a la ausencia de grupos reactivos. El polímero funcional, junto con el agente bioactivo, con o sin vehículo de encapsulamiento, se administra al hospedante junto con una cantidad equivalente de agente de reticulación y amortiguadores acuosos. La reacción química entre el agente de reticulación y la disolución del polímero funcional tiene lugar fácilmente para formar un gel reticulado, y actúa como un depósito para la liberación del agente activo al hospedante. Tales métodos de suministro de fármacos encuentran uso en la administración tanto sistémica como local de un agente activo.
Usando estos sistemas se puede suministrar una variedad de fármacos u otros agentes terapéuticos. Se proporciona una lista de agentes o familias de fármacos, y ejemplos de indicaciones para los agentes. Los agentes también se pueden usar como parte de un método para tratar la afección indicada, u obtener una composición para tratar la afección indicada. Por ejemplo, AZOPT (una suspensión oftálmica de binzolamida) se puede usar para el tratamiento de presión intraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. BETADINE en una disolución oftálmica de povidona yodada se puede usar para la preparación de la región periocular e irrigación de la superficie ocular. BETOPTIC (betaxolol HCl) se puede usar para reducir la presión intraocular, o para glaucoma crónico de ángulo abierto y/o hipertensión ocular. CILOXAN (disolución oftálmica de ciprofloxacina HCl) se puede usar para tratar infecciones causadas por cepas susceptibles de microorganismos. NATACYN (suspensión oftálmica de natamicina) se puede usar para el tratamiento de blefaritis fúngica, conjuntivitis, y queratitis. NEVANAC (suspensión oftálmica de nepanfenaco) se puede usar para el tratamiento de dolor e inflamación asociados con cirugía de cataratas. TRAVATAN (disolución oftálmica de travoprost) se puede usar para la reducción de la presión intraocular elevada - glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. FML FORTE (suspensión oftálmica de fluorometolona) se puede usar para el tratamiento de inflamación sensible a corticosteroides de la conjuntiva palpebral y bulbar, córnea, y segmento anterior del globo. LUMIGAN (disolución oftálmica de bimatoprost) se puede usar para la reducción de la presión ocular elevada - glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. PRED FORTE (acetato de prednisolona) se puede usar para el tratamiento de inflamación sensible a esteroides de la conjuntiva palpebral y bulbar, de la córnea y del segmento anterior del globo. PROPINE (hidrocloruro de dipivefrina) se puede usar para controlar la presión intraocular en glaucoma de ángulo abierto crónico. RESTASIS (emulsión oftálmica de ciclosporina) se puede usar para incrementar la producción de lágrimas en pacientes, por ejemplo aquellos con inflamación ocular asociada con queratoconjuntivitis seca. ALREX (suspensión oftálmica de etabonato de loteprednol) se puede usar para el alivio temporal de conjuntivitis alérgica estacional. LOTEMAX (suspensión oftálmica de etabonato de loteprednol) se puede usar para el tratamiento de inflamación sensible a esteroides de la conjuntiva palpebral y bulbar, de la córnea y del segmento anterior del globo. MACUGEN (inyección de pegaptanib sódico) se puede usar para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad neovascular (húmeda). OPTIVAR (hidrocloruro de azelastina) se puede usar para el tratamiento del picor del ojo asociado con conjuntivitis alérgica. XALATAN (disolución oftálmica de latanoprost) se puede usar para reducir la presión intraocular elevada en pacientes, por ejemplo, con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular. BETIMOL (disolución oftálmica de timolol) se puede usar para el tratamiento de presión intraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto.
Al usar la composición reticulada para el suministro de fármacos como se menciona anteriormente, la cantidad de polímero reticulable, de agente de reticulación y el agente de dosificación introducida en el hospedante dependerá necesariamente del fármaco particular y de la afección a tratar. La administración se puede realizar por cualquier medio conveniente, tal como jeringuilla, cánula, trócar, catéter, y similar.
Ciertas realizaciones de la invención se logran proporcionando composiciones y métodos para controlar la liberación de especies terapéuticas de peso molecular relativamente bajo usando hidrogeles. En primer lugar se dispersa o disuelve un agente terapéutico con uno o más agentes de modificación de la velocidad relativamente hidrófobos, para formar una mezcla. La mezcla se puede conformar en partículas o micropartículas, que entonces son atrapadas en una matriz de hidrogel bioabsorbible para liberar de una manera controlada los agentes terapéuticos solubles en agua. Como alternativa, las micropartículas se pueden formar in situ durante la reticulación del hidrogel.
En un método, las microesferas de hidrogel se forman a partir de macrómeros o monómeros polimerizables mediante dispersión de una fase polimerizable en una segunda fase inmiscible, en el que la fase polimerizable contiene al menos un componente requerido para iniciar la polimerización que conduce a la reticulación, y la fase voluminosa inmiscible contiene otro componente requerido para iniciar la reticulación, junto con un agente de transferencia de fase. Las micropartículas formadas previamente, que contienen el agente terapéutico soluble en agua, se pueden dispersar en la fase polimerizable, o se pueden formar in situ, para formar una emulsión. La polimerización y reticulación de la emulsión y la fase inmiscible se inician de manera controlada tras dispersar la fase polimerizable en microesferas de tamaño apropiado, atrapando así las micropartículas en las microesferas de hidrogel. Se pueden incluir, por ejemplo, agentes de visualización en las microesferas, micropartículas, y/o microgotitas.
Realizaciones de la invención incluyen composiciones y métodos para formar matrices y microesferas compuestas a base de hidrogel que tienen compuestos terapéuticos atrapados. En una realización, un agente bioactivo es atrapado en micropartículas que tienen una naturaleza hidrófoba (también denominadas microdominios hidrófobos), para retrasar la pérdida del agente atrapado. En algunos casos, los materiales compuestos tienen dispersiones bifásicas, en las que ambas fases son absorbibles, pero no miscibles. Por ejemplo, la fase continua será una red hidrófila (tal como un hidrogel, que puede estar o no reticulada), mientras que la fase dispersa puede ser hidrófoba (tal como un aceite, grasa, cera de ácido graso, fluorocarbono, u otra fase inmiscible en agua sintética o natural, genéricamente denominada aquí como una fase de “aceite” o “hidrófoba”).
La fase oleosa atrapa el fármaco y proporciona una barrera para liberar, mediante reparto lento, el fármaco en el hidrogel. La fase de hidrogel, a su vez, protege al aceite de la digestión por las enzimas, tales como lipasas, y de la disolución por lípidos y tensioactivos de origen natural. Se espera que estos últimos tengan una penetración solamente limitada en el hidrogel, por ejemplo debido a hidrofobia, peso molecular, conformación, resistencia a la difusión, etc. En el caso de un fármaco hidrófobo que tenga solubilidad limitada en la matriz de hidrogel, la forma en partículas del fármaco también puede servir como el agente modificador de la velocidad de liberación.
Los microdominios hidrófobos, por sí mismos, se pueden degradar o aclarar rápidamente cuando se administran in vivo, haciendo difícil lograr una liberación prolongada directamente usando microgotitas o micropartículas que contienen el agente atrapado in vivo. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, los microdominios hidrófobos son secuestrados en una matriz de gel. La matriz de gel protege a los microdominios hidrófobos del aclaramiento rápido, pero no altera la capacidad de las microgotitas o micropartículas para liberar sus contenidos lentamente. Por ejemplo, se pueden incluir agentes de visualización en la matriz de gel o en los microdominios. En una realización, se prepara una microemulsión de una fase hidrófoba y una disolución acuosa de un compuesto molecular soluble en agua, tal como una proteína, péptido, u otra sustancia química soluble en agua. La emulsión es del tipo “agua en aceite” (con el aceite como la fase continua), en oposición a un sistema de “aceite en agua” (en el que el agua es la fase continua). En las patentes U.S. 6.632.457; 6.379.373; y 6.514.534, comúnmente concedidas, se encuentran otros aspectos del suministro de fármacos. Además, los esquemas de suministro de fármacos, como se describen en Compositions And Methods For Controlled Drug Delivery From Biodegradable Hydrogels, de propiedad común, ahora 60/899.898, presentada el 02-06-07, también se pueden usar con los hidrogeles aquí. Las velocidades controladas de suministro de fármacos también se pueden obtener con el sistema descrito aquí mediante la unión covalente, degradable, de las moléculas bioactivas a la red de hidrogel reticulado. Se puede controlar la naturaleza de la unión covalente para permitir el control de la velocidad de liberación desde horas hasta semanas, o más. Usando un material compuesto obtenido a partir de enlaces con un intervalo de tiempos de hidrólisis, un perfil de liberación controlada se puede prolongar durante tiempos más largos.
Biodegradación
En general, el hidrogel es degradable en agua, según se mide mediante el hidrogel que se puede disolver in vitro en un exceso de agua mediante degradación de grupos degradables por el agua. Este ensayo predice la disolución conducida hidrolíticamente in vivo, un proceso que contrasta con la degradación llevada a cabo por células o proteasas. Los hidrogeles se pueden seleccionar para que se puedan absorber a lo largo de días, semanas, o meses, dependiendo del fármaco seleccionado, de la enfermedad que se esté tratando, de la duración para la liberación que se necesita, y del perfil de liberación del fármaco específico seleccionado. Sin embargo, algunas realizaciones se refieren específicamente a 30 a 120 días, puesto que períodos de tiempo más prolongados permiten un menor control del usuario del régimen de dosificación, un factor que puede ser importante si el fármaco no ejerce su efecto pretendido.
El enlace biodegradable puede ser degradable por agua o degradable enzimáticamente. Los enlaces biodegradables ilustrativos degradables por agua incluyen polímeros, copolímeros y oligómeros de glicolida, dl-lactida, 1 -lactida, dioxanona, ésteres, carbonatos, y carbonato de trimetileno. Los enlaces biodegradables enzimáticamente ilustrativos incluyen enlaces peptídicos escindibles mediante metaloproteinasas y colagenasas. Los ejemplos de enlaces biodegradables incluyen polímeros y copolímeros de poli(hidroxiácido o hidroxiácidos), poli(ortocarbonato u ortocarbonatos), poli(anhídrido o anhídridos), poli(lactona o lactonas), poli(aminoácido o aminoácidos), poli(carbonato o carbonatos), y poli(fosfonato o fosfonatos).
Significativamente, sin embargo, los polianhídridos u otros materiales degradables usados convencionalmente, que se degradan a componentes ácidos, tienden a provocar inflamación en el ojo. Sin embargo, los hidrogeles pueden excluir tales materiales, y pueden estar libres de polianhídridos, enlaces de anhídrido, o precursores que se degradan en ácidos o diácidos. En su lugar, por ejemplo, se pueden usar SG (glutarato de succinimidilo), SS (succinato de succinimidilo), SC (carbonato de succinimidilo), ácido carboximetil hidroxibutírico (CM-HBA), y tienen enlaces estéricos que son hidrolíticamente lábiles.
Si se desea que el polímero reticulado biocompatible sea biodegradable o absorbible, se puede usar uno o más precursores que tienen enlaces biodegradables presentes entre los grupos funcionales. El enlace biodegradable también puede servir opcionalmente como el núcleo soluble en agua de uno o más de los precursores. Para cada enfoque, los enlaces biodegradables se pueden escoger de manera que el polímero reticulado biocompatible biodegradable resultante se degradará o será absorbido en un período de tiempo deseado.
La degradación del hidrogel reticulado transcurrirá generalmente mediante hidrólisis conducida por el agua del segmento biodegradable cuando se usan materiales degradables por el agua. Si se usa poliglicolato como el segmento biodegradable, por ejemplo, se podría obtener el polímero reticulado para que se degrade en alrededor de 1 a alrededor de 30 días dependiendo de la densidad de reticulación de la red. De forma similar, se puede obtener una red reticulada a base de policaprolactona, para que tienda a degradarse en alrededor de 1 a alrededor de 8 meses. El tiempo de degradación varía generalmente según el tipo de segmento degradable usado, en el siguiente orden: poliglicolato < polilactato < policarbonato de trimetileno < policaprolactona. De este modo, es posible construir un hidrogel con un perfil de degradación deseado, desde unos pocos días hasta muchos meses, usando un segmento degradable.
Agentes de visualización
Se puede usar un agente de visualización con el hidrogel; refleja o emite luz a una longitud de onda detectable para un ojo humano, de manera que un usuario que aplica el hidrogel puede observar el gel.
Los agentes de visualización biocompatibles preferidos son FD&C BLUE #1, FD&C BLUE #2, y azul de metileno. Estos agentes están presentes preferiblemente en la mezcla de especies precursoras reactivas electrófilasnucleófilas final, a una concentración de más de 0,05 mg/ml, y preferiblemente en un intervalo de concentraciones de al menos 0,1 a alrededor de 12 mg/ml, y más preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 4,0 mg/ml, aunque se pueden usar potencialmente concentraciones más grandes, hasta el límite de solubilidad del agente de visualización. Estos intervalos de concentración pueden dar un color al hidrogel sin interferir con los tiempos de reticulación (según se miden mediante el tiempo para que la especie precursora reactiva gelifique).
Los agentes de visualización se pueden seleccionar de entre cualquiera de las diversas sustancias coloreadas no tóxicas adecuadas para uso en dispositivos médicos implantables, tales como los colorantes FD&C BLUE 3 y 6, eosina, azul de metileno, verde de indocianina, o tintes coloreados encontrados normalmente en suturas quirúrgicas sintéticas. El agente de visualización puede estar presente con cualquier especie precursora reactiva, por ejemplo un agente de reticulación o una disolución de polímero funcional. La sustancia coloreada preferida se puede unir químicamente o no al hidrogel. El agente de visualización se puede usar generalmente en pequeñas cantidades, preferiblemente menores que 1% peso/volumen, más preferiblemente menos de 0,01% peso/volumen, y lo más preferible, una concentración menor que 0,001% peso/volumen.
Se pueden usar agentes formadores de imágenes auxiliados por máquinas adicionales, tales como compuestos fluorescentes, agentes de contraste de rayos X (por ejemplo, compuestos yodados) para la formación de imágenes con un equipo formador de imágenes de rayos X, agentes de contraste ultrasónicos, o agentes de contraste de MRI (por ejemplo, compuestos que contienen gadolinio).
Viscosidad
Una composición con los precursores mezclados en ella se puede obtener con una viscosidad adecuada para la introducción a través de una aguja de pequeño calibre usando fuerza manual. Una aguja de pequeño calibre tiene un diámetro menor que el diámetro de una aguja con un calibre de 27, por ejemplo calibre de 28, 29, 30, 31, 32, o 33, siendo el calibre específico para los diámetros interno y/o externo. Además, se pueden usar alambres de tubo hueco, como se usan en las técnicas intravasculares, para suministrar los materiales, incluyendo aquellos con diámetros internos y/o externos equivalentes a las agujas de pequeño calibre, o más pequeños. De este modo, se puede usar una viscosidad de entre alrededor de 1 a alrededor de 100.000 centipoise; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos señalados explícitamente, por ejemplo alrededor de 10 a alrededor de 10.000 centipoise, menos de alrededor de 5 a alrededor de 10.000 centipoise, menos de alrededor de 100 o alrededor de 500 centipoise, o entre alrededor de 1 y alrededor de 100 centipoise. La viscosidad se puede controlar, por ejemplo, escogiendo precursores apropiados, ajustando las concentraciones de sólidos, y la cinética de reacción. En general, menores concentraciones de precursores, una mayor hidrofilia, y menores pesos moleculares favorecen una menor viscosidad.
Se pueden añadir potenciadores de la viscosidad junto con los precursores. En general, los potenciadores de la viscosidad no reaccionan con los precursores para formar enlaces covalentes. Aunque se aprecia que los precursores que están generalmente libres de tales enlazamientos pueden participar algunas veces en reacciones secundarias indeseadas, éstas tienen poco efecto sobre el hidrogel, de manera que los precursores están “libres” de tales reacciones. Por ejemplo, si los precursores reaccionan mediante reacciones electrófilas-nucleófilas, los potenciadores de la viscosidad pueden estar libres de electrófilos o nucleófilos que pueden formar enlaces covalentes con grupos funcionales de los precursores, incluso si hay cierto nivel bajo de reacciones secundarias indeseadas. En general, los potenciadores de la viscosidad son polímeros hidrófilos con un peso molecular de al menos 20.000, o de alrededor de 10.000 a alrededor de 500.000 Daltons; los expertos apreciarán inmediatamente que se describen todos los valores e intervalos entre estos valores señalados explícitamente, por ejemplo al menos alrededor de 100.000 o 200.000. Por ejemplo, se puede usar una concentración de alrededor de 5% a alrededor de 25% p/p. Por ejemplo, es útil el PEG (por ejemplo, M.W. 100.000 a 250.000). Los potenciadores de la viscosidad pueden estar libres de electrófilos y/o nucleófilos. Los potenciadores de la viscosidad pueden estar libres de uno o más grupos funcionales, tales como hidroxilo, carboxilo, amina, o tiol. Los potenciadores de la viscosidad pueden incluir uno o más enlaces biodegradables como se describe aquí para los precursores. Los potenciadores de la viscosidad pueden ser útiles para evitar que los precursores escapen de un sitio tisular antes de que la reticulación de los precursores forme un gel.
Resumen
Ciertos hidrogeles polimerizables obtenidos usando precursores sintéticos son conocidos en las técnicas médicas, por ejemplo como se usan en productos tales como FOCALSEAL (Genzyme, Inc.), COSEAL (Angiotech Pharmaceuticals), y DURASEAL (Confluent Surgical, Inc), como en, por ejemplo, las patentes U.S. nos 6.656.200; 5.874.500; 5.543.441; 5.514.379; 5.410.016; 5.162.430; 5.324.775; 5.752.974; y 5.550.187. Ninguno de estos materiales parece ser adecuado para uso dentro del ojo o alrededor del ojo. Una razón es que polimerizan demasiado rápidamente para ser inyectados de manera controlada. También, COSEAL y DURASEAL tienen un pH muy alto, lo que puede ser perjudicial para los tejidos oculares (por encima de pH 9). Otra razón es que aparentemente se hinchan demasiado. El hinchamiento de COSEAL y DURASEAL se ha medido usando un modelo in vitro en comparación con el sellante de fibrina (Campbell et al., Evaluation of Absorbable Surgical Sealants: In vitro Testing, 2005). A lo largo de un ensayo de tres días, COSEAL se hinchó de media alrededor de 558% en peso, DURASEAL aumentó de media alrededor de 98% en peso, y el sellante de fibrina se hinchó alrededor de 3%. Suponiendo una expansión uniforme a lo largo de todos los ejes, se calculó que el porcentaje de incremento en un solo eje es 87%, 26%, y 1% para COSEAL, DURASEAL, y el sellante de fibrina, respectivamente. Se sabe que FOCALSEAL se hincha alrededor de 300%. Y también necesita una luz externa para ser activado, de manera que no es muy adecuado como un depósito de suministro de fármaco inyectable, especialmente en o alrededor del ojo, que es sensible a tal radiación. El sellante de fibrina es un pegamento proteinoso que tiene propiedades adhesivas, sellantes y mecánicas que son inferiores a COSEAL, DURASEAL, y otros hidrogeles descritos aquí. Además, deriva típicamente de fuentes biológicas que están potencialmente contaminadas, se aclara del cuerpo mediante mecanismos distintos de la degradación por agua, y requiere típicamente una refrigeración mientras se almacena.
Existen algunos sistemas de gel que se refieren a la cura de una herida o a la provisión de una lente en la córnea, por ejemplo como en las patentes U.S. nos 5.874.500, 6.458.889, 6.624.245 o los documentos PCT WO 2006/031358 o WO 2006/096586; en las patentes U.S. nos 6.777.000, 7.060.297, US2006/0182771, US2006/0258698, US2006/0100288, o US2006/0002963 se exponen otros geles o sistemas para el suministro de fármacos.
Algunos sistemas para suministrar fármacos al ojo se basan en colirios tópicos. Por ejemplo, tras cirugía de cataratas y vitrorretiniana, puede ser necesario administrar antibióticos cada pocas horas durante varios días. Además, también puede ser necesario que se den frecuentemente otros fármacos tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). A menudo, algunos de estos colirios, por ejemplo RESTASIS (Allergan), también tienen una sensación punzante y ardiente asociada con su administración. RESTASIS está indicado para ojo seco, y se ha de usar por el paciente varias veces al día. De forma similar, los tratamientos para otras enfermedades oftálmicas tales como edema macular cistoide, edema macular diabético (DME), y retinopatía diabética, también necesitan la administración de fármacos esteroideos o AINES. Varias enfermedades proliferativas vasculares, tal como la degeneración macular, se tratan usando inyecciones intravítreas de inhibidores de VEGF. Estos incluyen fármacos tales como LUCENTIS y AVASTIN (Genentech) y MACUGEN (OSI). Tales fármacos se pueden suministrar usando los sistemas de hidrogel aquí, evitándose las etapas de dosificaciones repetidas, por ejemplo no realizando nuevas aplicaciones del fármaco diariamente, semanalmente, o mensualmente, o no usando colirios tópicos para administrar el fármaco.
Se conocen varios sistemas de suministro de fármacos alternativos. Estos otros sistemas incluyen generalmente sistemas de tipo reservorio de implante intravítreo, sistemas de depósito biodegradables, o implantes que necesitan ser retirados (no erosionables). El estado de la técnica, a este respecto, se ha descrito en textos tales como “Intraocular Drug Delivery” (Jaffe et al., Taylor & Francis pub., 2006. Sin embargo, la mayoría de estos implantes necesitan ser retirados en plazo, se pueden despegar de su sitio diana, pueden provocar perturbaciones visuales en el fondo del ojo, o pueden ser ellos mismos inflamatorios debido a la liberación de una cantidad sustancial de productos de degradación ácidos. De este modo, estos implantes se obtienen para que sean muy pequeños, con una concentración de fármaco muy elevada. Incluso aunque son pequeños, todavía necesitan ser implementados con agujas de un tamaño de alrededor de 25G (calibre 25), o un sistema de suministro de enfoque quirúrgico para implantación o retirada según sea necesario. En general, éstos son inyecciones localizadas de disoluciones de fármaco en el humor vítreo, o implantes intravítreos que usan un enfoque biodegradable o un enfoque de reservorio retirable.
Por ejemplo, las inyecciones localizadas suministradas en el humor vítreo incluyen los agentes anti-VEGF LUCENTIS o AVASTIN. POSURDEX (Allergan) es un implante biodegradable siendo indicaciones para uso el edema macular diabético (DME) o las oclusiones de venas retinianas, con un sistema de suministro de 22 g usado para el suministro en la cavidad vítrea; éstos son fármacos poderosos en un marco de duración corto del suministro de fármacos. El agente terapéutico está en una matriz de dexametasona con polímero poliláctico/poliglicólico. Se están llevando a cabo ensayos de fase III con POSURDEX para retinopatía diabética.
Y por ejemplo, para indicaciones de DME, se usa un implante Medidure (PSIVIDA). Este implante tiene alrededor de 3 mm de diámetro, forma cilíndrica, y es no erosionable. Se coloca con un sistema de suministro inyector de calibre 25, el agente terapéutico es acetónido de fluocinolona, y tiene una vida de suministro nominal de 18 meses o 36 meses (dos versiones). Se están llevando a cabo ensayos de fase III.
Surmodics tiene un producto que es un implante retirable intravítreo. Se coloca quirúrgicamente, siendo un agente terapéutico el acetónido de triamcinolona. Su vida de suministro nominal es alrededor de dos años. Su indicación es para DME. Actualmente está en ensayos aproximadamente de fase I.
En contraste con estos sistemas convencionales, se pueden obtener hidrogeles que son biocompatibles para el ojo, que es un entorno que es totalmente diferente de otros entornos. El uso de materiales mínimamente inflamatorios evita la angiogénesis, que es dañina en el ojo en muchas situaciones. De este modo, los materiales oculares biocompatibles evitan la angiogénesis no pretendida; en algunos aspectos, esta meta se logra evitando productos de degradación ácidos. Además, usando hidrogeles o materiales hidrófilos (componentes que tienen una solubilidad en agua de al menos un gramo por litro, por ejemplo polietilenglicoles/óxidos), también se minimiza el influjo de células inflamatorias; este proceso contrasta con el uso convencional de implantes oculares que no son de hidrogel o rígidos, a base de reservorios. Además, se pueden evitar ciertas proteínas para potenciar la biocompatibilidad; por ejemplo, los pegamentos de colágeno o de fibrina tienden a promover la inflamación o reacciones celulares indeseadas, puesto que estos liberan señales a medida que se degradan que promueven la actividad biológica. En su lugar, se usan materiales sintéticos, o secuencias peptídicas no encontradas normalmente en la naturaleza. Además, los hidrogeles se pueden obtener sin energía externa y/o sin fotoactivación, para evitar el calentamiento o degradación de los tejidos, teniendo en cuenta que el ojo es un tejido sensible. Adicionalmente, se pueden usar materiales biodegradables para evitar una reacción de cuerpo extraño crónica, por ejemplo con geles formados térmicamente que no se degradan. Además, los materiales blandos o materiales obtenidos in situ para adecuarse a la forma de los tejidos circundantes pueden minimizar la distorsión ocular, y se pueden usar materiales de bajo hinchamiento para eliminar la distorsión visual causada por el hinchamiento. En las fases de formación, introducción, o degradación se pueden evitar materiales con pH elevado.
Kits o sistemas
Se pueden preparar kits o sistemas para obtener hidrogeles. Los kits se fabrican usando condiciones médicamente aceptables, y contienen precursores que tienen esterilidad, pureza y preparación que es farmacéuticamente aceptable. El kit puede contener un aplicador según sea apropiado, así como instrucciones. Un agente terapéutico puede incluirse mezclado previamente, o disponible para el mezclamiento. En el kit se pueden proporcionar disolventes/disoluciones, o se pueden proporcionar separadamente, o los componentes se pueden premezclar con el disolvente. El kit puede incluir jeringuillas y/o agujas para el mezclamiento y/o suministro.
En algunas realizaciones, el kit tiene al menos un precursor y un aplicador. En algunas realizaciones, un hidrogel sintético, polimérico, biodegradable, se forma mediante la reacción de un polietilenglicol (PEG) de 15.000 MW de 8 brazos, que tiene ésteres de NHS en cada término de cada brazo, con trilisina (que tiene nucleófilos de amina primaria) en disolución de fosfato u otras disoluciones amortiguadoras. Se pueden incorporar agentes de visualización (por ejemplo, FD&C Blue #1) en el material sellante.
En algunas realizaciones, el aplicador del kit incluye (o consiste esencialmente en) jeringuillas para el mezclamiento jeringuilla con jeringuilla. El dispositivo de suministro es una de las jeringuillas, y tiene un tubo de orificio pequeño con un cierre LUER en al menos un extremo. Tras la reconstitución del producto, se une un tubo aplicador a la jeringuilla de suministro, y el hidrogel se aplica al tejido diana.
En algunas realizaciones, se pueden proporcionar kits que tienen precursores y otros materiales según se necesiten para formar un hidrogel in situ con un agente terapéutico, incluyendo las partes de los componentes aquellos descritos aquí. En algunos aspectos, las características de los hidrogeles se pueden escoger así para obtener hidrogeles que se hinchan mínimamente, se suministran a través de una pequeña aguja, se pueden colocar en una preparación acuosa de baja viscosidad para que gelifique tras la colocación. El hidrogel no es inflamatorio o angiogénico, se basa en precursores biocompatibles, y es blando, hidrófilo, y se adapta al espacio en el que se coloca. El hidrogel puede ser fácilmente retirable o se autorretira, y puede ser biodegradable o adecuado para el suministro a áreas fácilmente accesibles sin dispersión. Se puede obtener de forma que sea fácil de mezclar y usar, con una opción para combinar todos los precursores en un solo recipiente. El hidrogel puede estar hecho con materiales seguros, totalmente sintéticos. Las formulaciones de hidrogel se pueden obtener para que sean adhesivas a los tejidos. La velocidad de degradación y/o de suministro se puede controlar para que se ajuste a los períodos de tiempo descritos. Puesto que el hidrogel está reticulado, no se sale del recorrido de la aguja u otro orificio creado para su suministro, debido a que tiene estabilidad de forma a medida que se deposita. Los depósitos de hidrogel tienen ventajas con respecto a los colirios. Alrededor de 97% de los colirios administrados tópicamente son aclarados vía los conductos lagrimales, y no terminan penetrando en el ojo. El cumplimiento de los pacientes se puede potenciar evitando la dosificación repetida.
El uso de precursores acuosos fluidos para formar un depósito de fármaco biodegradable permite la administración a través de agujas pequeñas (por ejemplo, calibre 30). También, puesto que se puede hacer que el hidrogel no se rompa en subproductos ácidos, los depósitos de fármaco son bien tolerados por los tejidos sensibles, tales como el ojo. Debido a esto, se pueden obtener implantes de un tamaño más bien grande (por ejemplo, 1 ml de capacidad) con respecto a implantes que se obtienen a partir de polímeros biodegradables convencionales, que son convencionalmente mucho más pequeños. En consecuencia, algunas realizaciones son hidrogeles con volúmenes entre alrededor de 0,5 y alrededor de 5 ml; los expertos apreciarán inmediatamente que se contemplan todos los intervalos y valores dentro de los intervalos señalados explícitamente, por ejemplo 0,5 ml a alrededor de 1 ml. Esto hace a tales hidrogeles eminentemente adecuados para depósitos de fármaco perioculares (inyecciones epiesclerales o del subtenon posterior (PST)).
Aunque algo del agente en uno de los hidrogeles u otros materiales reticulados se puede perder a la circulación sistémica a través de una ruta periocular, un tamaño significativamente más grande del implante tiene la capacidad para retener las concentraciones del agente terapéutico y alojar implantes mayores para permitir la difusión transescleral adecuada de los fármacos a través de la esclera y hacia el fondo del ojo, teniendo en cuenta que el área superficial de la esclera humana es alrededor de 17 cm2. Los hidrogeles ayudan también a localizar el fármaco; a título de contraste, si se inyecta una suspensión del fármaco o micropartículas en el vítreo, pueden migrar al campo visual e interferir con la visión.
Ejemplo 1: Incorporación del fármaco en el hidrogel
Se prepararon dos precursores y un diluyente. El primer precursor fue un polietilenglicol de 8 brazos, con un glutarato de succinimidilo en el extremo de cada brazo, que tiene un peso molecular de alrededor de 15.000. Se proporcionó como un polvo, y se mezcló con un colorante (FD&A Blue) a una concentración de 0,11% p/p. El segundo precursor fue trilisina en un amortiguador de fosfato de sodio 0,2 M a pH 8. Se preparó un diluyente para el primer precursor, que es fosfato sódico 0,01 M, pH 4,8.
Se mezcló un fármaco (como se indica en los Ejemplos más abajo) en diluyente, y se extrajeron alrededor de 200 pl del fármaco/diluyente a una jeringuilla de 1 ml. Se colocaron 66 mg del polvo del primer precursor en una jeringuilla separada de 1 ml. Las dos jeringuillas se unieron vía un conector luer hembra-hembra, y la disolución se inyectó hacia delante y hacia atrás hasta que se disolvió completamente el polvo. El segundo precursor en su disolución se extrajo (200 pl) en una tercera jeringuilla. Con otro conector luer hembra-hembra, los precursores primero y segundo se mezclaron a conciencia. La disolución mixta se extrajo a una de las jeringuillas, y se unió a una tubería de silicona de 4 pulgadas de longitud, que recibió los contenidos. Tras permitir un tiempo de reacción adecuado, la tubería se cortó en longitudes deseadas, y el gel en el interior se expulsó con un mandril. Los tapones de hidrogel tuvieron, en general, 0,125 pulgadas de diámetro, y alrededor de 6,4 mm de grosor.
Excepto que se indique de otro modo, el análisis de los perfiles de liberación del fármaco se evaluó usando cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC). Los discos se mantuvieron en una disolución, y la disolución se muestreó periódicamente y se estudió mediante HPLC para medir la concentración de fármaco en la disolución. La carga de fármaco total se determinó disolviendo los discos en disolución acuosa o en presencia de un alcohol, tal como octanol, a pH elevado, y midiendo el contenido de fármaco en los discos. La carga de fármaco fue 5% (peso de fármaco/peso total de hidrogel que incluye los contenidos), excepto que se indique de otro modo.
Ejemplo 2: Liberación de diclofenaco sódico
El diclofenaco sódico tiene una solubilidad en agua de alrededor de 1113 mg/l. Es un fármaco antiinflamatorio. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, y se liberó como se indica en la Figura 9. Se observó una liberación esencialmente completa del fármaco en alrededor de 8 horas.
Ejemplo 3: Liberación de bupivacaína
La bupivacaína tiene una solubilidad en agua de alrededor de 86 mg/l. Es un analgésico que se convirtió de una sal de HCl en una base libre, para disminuir la solubilidad en agua. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, y se liberó como se indica en la Figura 10. Se observó una liberación sostenida de orden cero a lo largo de seis días.
Ejemplo 4: Liberación de nifedipina
La nifedipina tiene una solubilidad en agua de menos de 1 mg/l. Es un bloqueador de los canales de calcio y un antihipertensivo que alivia la angina al incrementar el caudal sanguíneo hacia el corazón. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, y se liberó como se indica en la Figura 11. Liberación sostenida de orden cero a lo largo de 45 días.
Ejemplo 5: Liberación de ciprofloxacina
La ciprofloxacina tiene una solubilidad en agua de 160 mg/l. Es un antibiótico. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, y se liberó como se indica en la Figura 12, que muestra ensayos a pH 9,0 (cuadrados) o pH 7,4 (círculos). Se liberó el 50% del fármaco hacia el tercer día.
Ejemplo 6: Liberación de ácido mefenámico
El ácido mefenámico es un AINE para tratar el dolor. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, y se liberó como se indica en la Figura 13, que muestra ensayos a pH 9,0 (cuadrados) o pH 7,4 (círculos). Se liberó en alrededor de 15 días, aunque la degradación posterior en sus partes componentes en tiempos posteriores liberaría cantidades adicionales del fármaco.
Ejemplo 7: Liberación de indometacina
La indometacina es otro AINE para tratar el dolor. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, y se liberó como se indica en la Figura 14, que muestra ensayos a pH 9,0 (cuadrados) o pH 7,4 (círculos). La Figura muestra el perfil de liberación a lo largo de alrededor de seis días; se observó liberación adicional, pero no se cuantificó.
Ejemplo 8: Liberación de triamcinolona
La triamcinolona tiene una solubilidad muy pequeña en agua, y es un corticosteroide sintético administrado convencionalmente de forma oral, mediante inyección, inhalación, o como una crema tópica. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, excepto que la carga fue alrededor de 4% en lugar de 5%, y se liberó como se indica en la Figura 15, que muestra ensayos hasta alrededor de una semana.
Ejemplo 9: Liberación de dexametasona
La dexametasona es una hormona esteroidea de tipo glucocorticoide. Actúa como un antiinflamatorio e inmunosupresor. Se cargó en un hidrogel de acuerdo con el Ejemplo 1, y se liberó como se indica en la Figura 16. La Figura muestra el perfil de liberación a lo largo de alrededor de seis días; se observó liberación adicional, pero no se cuantificó.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un hidrogel polimérico sintético, biocompatible, para uso en el tratamiento de una enfermedad oftálmica al suministrar un agente terapéutico a un ojo, que comprende
un primer precursor sintético que es un precursor de múltiples brazos que tiene unos primeros grupos funcionales reticulados covalentemente a un segundo precursor sintético que es un precursor de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de entre 100 Da a 2000 Da, que tiene al menos 3 grupos funcionales, para formar el hidrogel biocompatible,
en el que el primer precursor comprende grupos funcionales nucleófilos antes de la reticulación, y el segundo precursor comprende grupos funcionales electrófilos antes de la reticulación, y los grupos funcionales nucleófilos reaccionan con los grupos funcionales electrófilos para reticular covalentemente los precursores
en el que la estequiometría de los grupos funcionales nucleófilos a los grupos funcionales electrófilos es uno a uno un agente terapéutico en el hidrogel, que se libera del hidrogel durante un período de tiempo que es al menos dos días,
en el que el primer precursor y el segundo precursor comprenden, cada uno, un grupo degradable por agua, en el que el hidrogel es de bajo hinchamiento, medible por que el hidrogel tiene un incremento de peso no mayor que 50% al exponerlo a una disolución fisiológica durante veinticuatro horas, con respecto a un peso del hidrogel en el momento de la formación, y
en el que el hidrogel es degradable por el agua, medible por que el hidrogel se puede disolver in vitro en un exceso de agua mediante degradación de los grupos degradables por el agua.
2. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en el que las porciones hidrófilas poliméricas comprenden repeticiones de poli(etilen)glicol.
3. El hidrogel para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además una partícula atrapada en el hidrogel, comprendiendo la partícula el agente terapéutico para ralentizar una velocidad de liberación a lo largo de un período de tiempo en el que se libera el agente.
4. El hidrogel para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el período de tiempo está en un intervalo de dos días a dos años.
5. El hidrogel para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende formar el hidrogel reticulado covalentemente que comprende un agente terapéutico que se forma en un sitio en o sobre el ojo, y se libera en el ojo para tratar la enfermedad oftálmica a lo largo de un período de tiempo que es al menos dos días, en el que el sitio se escoge del grupo que consiste en conjuntiva, subconjuntiva, espacio epiescleral, y espacio posterior subtenon.
6. El hidrogel para uso de la reivindicación 5, en el que el sitio es una superficie en una esclera, y el hidrogel se adhiere al sitio y se coloca sustancialmente entre la esclera y una conjuntiva.
7. El hidrogel para uso de la reivindicación 5, en el que el sitio intraocular es un vítreo del ojo, o una cámara posterior del ojo.
8. El hidrogel para uso de la reivindicación 5, en el que la enfermedad es un miembro del grupo que consiste en uveítis posterior, degeneración macular húmeda, degeneración macular seca, edema macular diabético, edema macular cistoide, y retinopatía diabética.
9. El hidrogel para uso de la reivindicación 5, en el que el hidrogel se coloca en una esclera del ojo, o
en el que el hidrogel se coloca para que esté dispuesto sustancialmente entre una esclera y una conjuntiva.
10. El hidrogel para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el hidrogel se coloca en un espacio potencial del ojo, preferiblemente
en el que el espacio potencial es natural, o
en el que el espacio potencial se crea mecánicamente.
11. El hidrogel para uso de la reivindicación 5, en el que el hidrogel se coloca en un vítreo del ojo, o
en el que el hidrogel se coloca en una capa de la coroides o en una posición entre una retina y una esclera.
12. El hidrogel para uso de la reivindicación 5, en el que el hidrogel, en el lugar en el ojo, tiene un volumen de entre 0,25 ml y 1,5 ml.
13. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en el que uno de los precursores es polietilenglicol.
14. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en el que uno de los precursores es un polietilenglicol de 6 brazos u 8 brazos, terminado con aminas primarias.
15. El hidrogel para uso de la reivindicación 1, en el que uno de los precursores tiene 3 a 16 grupos funcionales nucleófilos, y otro de los precursores tiene 2 a 12 grupos funcionales electrófilos.
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