CN115770212A

CN115770212A - 载有消融剂的可注射型凝胶组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN115770212A
Application number: CN202211485148.XA
Authority: CN
Inventors: 邵南; 郑吉�; 赵冉冉; 夏元梦
Original assignee: Deke Medtech (hangzhou) Inc
Current assignee: Deke Medtech (hangzhou) Inc
Priority date: 2022-11-24
Filing date: 2022-11-24
Publication date: 2023-03-10

Abstract

本申请公开了一种载有消融剂的可注射型凝胶组合物及其制备方法，所述可注射型凝胶组合物包括凝胶以及分散于所述凝胶的消融剂，所述消融剂为乙醇，且浓度为0.1～14wt％。将所述可注射型凝胶组合物植入肿瘤部位后的适形性好，且能够缓慢释放消融剂，降低目标区域内消融剂的溢出，从而实现对肿瘤细胞的有效消融，以及肿瘤周围正常组织的保护。

Description

载有消融剂的可注射型凝胶组合物及其制备方法

技术领域

本申请涉及载药凝胶材料技术领域，特别是涉及一种载有消融剂的可注射型凝胶组合物及其制备方法。

背景技术

良恶性肿瘤发病率逐渐上升，严重影响人类健康和生命。目前，治疗肿瘤的方案主要包括外科手术法、消融法和放射疗法。

消融法主要分为物理消融法和化学消融法，其中物理消融法指利用高温或低温使肿瘤细胞受损而导致细胞失去活性，例如射频消融、冷冻消融、高功率超声聚焦消融等物理技术手段。虽然物理消融法对很多肿瘤具有较好的治疗效果，但对某些特殊肿瘤的适形性较弱，例如形状不规则或肾门的肿瘤，无法完全消融肿瘤细胞，因此治疗效果不佳。

化学消融法指通过向肿瘤部位注射消融剂来杀死肿瘤细胞，其治疗机理为消融剂作为蛋白凝固剂，能够使细胞脱水变性，导致细胞结构被破坏而出现凝固性坏死。相比于物理消融法，化学消融法的适形性好，能够在肿瘤体积大、形态不均匀的情况下，沿肿瘤细胞组织间隙进入肿瘤细胞，灭活肿瘤细胞，保留正常组织细胞，从而保护组织功能。

消融剂通常具有硬化和化学消融作用，例如乙醇，在肿瘤治疗中有良好的应用前景，但直接向目标部位注射乙醇的用量很难准确把控，并且由于乙醇的渗透性强，会迅速扩散至肿瘤周围组织细胞，导致目标区域的乙醇浓度降低，无法达到满意的治疗效果，而非目标区域的乙醇会损伤正常组织和功能以及引起患者的疼痛感。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本申请提供了一种载有消融剂的可注射型凝胶组合物，植入肿瘤部位后的适形性好，且能够缓慢释放消融剂，降低目标区域内消融剂的溢出，从而实现对肿瘤细胞的有效消融，以及肿瘤周围正常组织的保护。

本申请提供的载有消融剂的可注射型凝胶组合物，包括凝胶以及分散于所述凝胶的消融剂，所述消融剂为乙醇，且浓度为0.1～14wt％。

可选的，所述可注射型凝胶组合物的乙醇释放速率为0.01～6mg/h。

可选的，所述可注射型凝胶组合物的储能模量为300-10000Pa。优选为500-7000Pa。更优选为1000-3000Pa。

可选的，所述乙醇的浓度为0.5-14wt％。

可选的，所述乙醇的浓度为0.1-7wt％。

可选的，所述凝胶呈三维网状结构，其孔径为10-100μm。

优选的，所述凝胶的孔径为10-60μm。更优选为10-30μm。

可选的，所述凝胶由凝胶前体与碱土金属盐交联形成。

可选的，所述凝胶前体为海藻酸盐、氧化海藻酸盐、海藻酸酯、丝素蛋白、胶原蛋白、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、胆酸化改性壳聚糖、葡聚糖中的至少一种。优选为海藻酸盐。

可选的，所述碱土金属盐为硝酸钙、碳酸钙、氯化钙、氯化镁、氯化钡、硫酸钡、硫酸镁、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和海藻酸钙中的至少一种。

优选的，所述碱土金属盐为氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和海藻酸钙中的至少一种。更优选为氯化钙和海藻酸钙中的至少一种。

本申请还提供了所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，包括：

将碱土金属盐、消融剂、凝胶前体以及水进行混合，反应制得所述可注射的凝胶组合物。

可选的，进行混合的方式为：

将碱土金属盐、消融剂和水进行混合，得到混合液A；

将凝胶前体以及部分水进行混合，得到混合液B；

将混合液A与混合液B混合反应，制得所述可注射的凝胶组合物。

本申请中，上述制备过程采用循环推挤法快速制备凝胶，且在此过程中不断包埋乙醇，提高乙醇的分散均匀性和稳定性，增强包埋效果。

可选的，所述制备方法的具体操作包括：

提供第一容器和第二容器；

将混合液A与混合液B分别置于第一容器和第二容器；

连通所述第一容器和第二容器，使混合液A和混合液B混合反应，得到所述可注射型凝胶组合物。

可选的，所述第一容器和第二容器为注射器；通过循环推挤第一容器和第二容器，使混合液A和混合液B进行混合反应。

可选的，循环推挤次数为20-60次。

可选的，循环推挤时间10～60s。优选的，循环推挤时间为10～30s。更优选为10～20s。

可选的，混合液A中(近似或不计消融剂)，所述碱土金属盐水溶液的浓度为0.1-10wt％。

可选的，混合液B中，所述凝胶前体的浓度为0.5～10wt％。

可选的，所述碱土金属盐溶液与凝胶前体溶液的质量比为1:1～10。

优选的，所述碱土金属盐溶液与凝胶前体溶液的质量比为1:1～5。更优选为1:1～3。

本申请还提供了载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将碱土金属盐、消融剂和水进行混合，得到混合液A；

将凝胶前体以及部分水进行混合，得到混合液B；

将混合液A与混合液B混合反应，制得所述可注射的凝胶组合物；

混合液A中(近似或不计消融剂)，所述碱土金属盐水溶液的浓度为0.1-10wt％；

混合液B中，所述凝胶前体的浓度为0.5～10wt％；

所述碱土金属盐溶液与凝胶前体溶液的质量比为1:1～10。

本申请还提供了所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物在治疗肿瘤中的应用。例如在治疗良恶性肿瘤、前列腺肥大、心肌肥厚、子宫内膜异常增厚等疾病中具有潜在的应用前景。该可注射型凝胶组合物可以解决目前组织消融的治疗方法中未完全消融或过度消融的问题。

与现有技术相比，本申请利用三维网状结构的凝胶包埋低浓度的消融剂(乙醇)，制得可注射型凝胶组合物，其具有优异的适形性，能够根据待消融组织的形状特性进行注射，且植入肿瘤区域后不易外溢扩散，避免对正常细胞和组织增殖和生长的不利影响；而且通过凝胶缓慢释放乙醇，达到长效消融肿瘤细胞的目的。

附图说明

图1为实施例1中可注射型凝胶组合物的流变力学性能图；

图2为实施例2中可注射型凝胶组合物的流变力学性能图；

图3为实施例2中可注射型凝胶组合物的SEM图；

图4为实施例3中可注射型凝胶组合物的流变力学性能图；

图5为实施例4中可注射型凝胶组合物的流变力学性能图；

图6为实施例5中可注射型凝胶组合物的流变力学性能图；

图7为实施例6中乙醇释放量与时间的关系图；

图8为实施例7中不同乙醇浓度对应可注射型凝胶组合物释放乙醇速率的关系图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本申请所述的技术方案做进一步的说明，但本申请不仅限于此。

本申请的目的在于提供一种适形性好的载有消融剂的可注射型凝胶组合物，以有效消融形状不规则或肾门的肿瘤。为实现该目的，本申请采用的方案为：

提供了一种载有消融剂的可注射型凝胶组合物，包括凝胶以及分散于凝胶的消融剂，其中消融剂为乙醇，且浓度为0.1～14wt％。

本申请的范围中，术语“适形性”是指注射物能够根据治疗需求在注射部位形成适合消融部位形状、稳定的凝胶特性，主要涉及两个方面：一为注射物在体内的初注射阶段具有一定的流动性，能够顺利扩散至肿瘤组织间隙，因此，够适用于生长在某些部位的肿瘤如肝、肾等部位的形状不规则肿瘤；二为进入肿瘤组织间隙后，能够原位形成具有抗形变能力的三维网状结构，从而抵抗组织内原位压力，实现控制乙醇的缓释，并降低乙醇外溢至周围正常细胞的风险，从而对特定形状肿瘤进行有效消融。

储能模量是衡量可注射型凝胶组合物流变力学的指标之一，可以反映出凝胶组合物的流动性以及抗形变能力的大小。为保证可注射型凝胶组合物的适形性，要求其储能模量为300-10000Pa，一方面乙醇被包埋在该储能模量的凝胶中，不易快速释放，达到缓释的效果；另一方面，由于肿瘤组织的储能模量与肿瘤组织的恶化呈正相关关系，可注射型凝胶组合物的储能模量在保证一定的抗形变能力下，应当低于肿瘤细胞模量，从而避免使肿瘤组织发生严重的形变(或过度生长)而导致恶化。

一般，大多数肿瘤细胞的储能模量通常在3000-8000Pa，肿瘤组织的储能模量为58000-120000Pa，因此，可注射型凝胶组合物的储能模量优选为500-7000Pa，更优选为1000-3000Pa。

在一些实施例中，可注射型凝胶组合物中消融剂的释放速率为0.01～6mg/h。本申请中，释放速率由体外药物动力学实验所得，实验是在生理盐水中进行，以模拟人体生理环境，因此，可注射型凝胶组合物中乙醇的添加量以及乙醇在体外的释放速率对于体内实验具有一定的指导意义，例如可采用体外实验效果得到最佳的可注射型凝胶组合物直接应用于动物实验或临床实验，节约实验成本。

对于不同大小的肿瘤，可注射型凝胶组合物中乙醇的添加量会有所区别，以达到更好的消融效果。

例如对于肿瘤体积不小于700mm³的肿瘤，乙醇的浓度为7-14wt％，乙醇缓释速率为1-6mg/h；对于肿瘤体积小于700mm³的肿瘤，乙醇的浓度为0.1-7wt％，乙醇缓释速率为0.05-1mg/h。

本申请所用的凝胶呈三维网状结构，其孔径为10-100μm，一方面能够有效包埋乙醇，另一方面在肿瘤部位能够缓慢释放乙醇。在一些优选方案中，凝胶的孔径为10-60μm。

此外，大多数肿瘤细胞的直径为12～25μm，为有效抑制肿瘤细胞生长和增殖，凝胶的孔径更优选为10-30μm。

基于可注射型凝胶组合物在生物体内的应用场景，所用凝胶一般采用生物相容性优异的材料，例如一实施例中，凝胶由凝胶前体与碱土金属盐交联形成。其中凝胶前体可以为海藻酸盐、氧化海藻酸盐、海藻酸酯、丝素蛋白、胶原蛋白、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、胆酸化改性壳聚糖、葡聚糖中的至少一种。碱土金属盐可以为硝酸钙、碳酸钙、氯化钙、氯化镁、氯化钡、硫酸钡、硫酸镁、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和海藻酸钙中的至少一种；优选为氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和海藻酸钙中的至少一种；更优选为氯化钙，其具有更好的水溶性，分散好，易配制和存储，有利于制备质地均一的凝胶。

在组织工程应用领域中，往往要求组织填充物不影响正常生物功能，即通常需维持细胞电信号发生和传导，因此，组织填充物(本申请的凝胶)需具有“生物惰性”，所述“生物惰性”包括组织填充物缺少哺乳动物细胞特异识别位点、蛋白吸附少、其生物活性及生物诱导能力较弱等。

凝胶前体是制备凝胶的关键原料之一，影响凝胶的“生物惰性”，例如一实施例中，凝胶前体为海藻酸盐，制备的凝胶在体内不会扰乱细胞电信号传导，能够避免很多不良反应以及临床不良事件。

本申请还提供了载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，包括：将碱土金属盐、消融剂、凝胶前体以及水进行混合，反应制得可注射型凝胶组合物。

上述制备方法中，进行混合的方式为：

将碱土金属盐、消融剂和水进行混合，得到混合液A；

将凝胶前体以及部分水进行混合，得到混合液B；

将混合液A和混合液B混合反应，制得所述可注射型的凝胶组合物。

例如一实施例中，制备方法的具体操作包括：

提供第一容器和第二容器；

将混合液A与混合液B分别置于第一容器和第二容器；

连通第一容器和第二容器，使混合液A和混合液B混合反应，得到可注射型凝胶组合物。

其中，第一容器和第二容器为注射器；通过循环推挤第一容器和第二容器，使混合液A和混合液B进行混合反应。

混合反应的效果与循环推挤次数有关，本申请中循环推挤次数为20-60次，能够使乙醇的包埋率接近百分之百。此外，在推挤混合过程中会不断产生凝胶，控制凝胶的生成速率才能得到质地均一性好的凝胶组合物，因此，循环推挤时间不宜过长或过短，时间过长，制备的凝胶组合物的均一性较差，时间过短，混合反应不充分。本申请中循环推挤时间为10～60s；优选为10-30s；更优选为10～20s。

关于凝胶前体和金属盐对凝胶孔径和储能模量的影响，主要分以下两点：

1.凝胶前体和金属盐形成三维网络孔状空间结构，二者的质量比越大，金属盐浓度越高，结构越紧密，孔径越小，储能模量越高。

2.通过优选二者的质量比，制备得到的凝胶储能模量在优选的范围内，与靶组织细胞的力学性能接近，具有更好的适形性，乙醇的缓释效果较好，最终使得该优选范围内的水凝胶对肿瘤组织的消融效果更好。

为制得预期的凝胶，混合液A中(近似或不计乙醇)，碱土金属盐水溶液的浓度为0.1-10wt％。混合液B中，凝胶前体浓度为0.5～10wt％。

在一实施例中，碱土金属盐溶液与凝胶前体溶液的质量比为1:1～10；优选为1:1～5；更优选为1:1～3。

实施例1

(1)配制浓度为0.1wt％的CaCl₂水溶液，称取0.1g乙醇与0.413g的CaCl₂水溶液混合，得到混合液A，将混合液A转移至3mL注射器中，记作注射器1；

(2)配制浓度为10wt％的医用级海藻酸钠，得到溶液B，取0.910g海藻酸钠溶液转移至3mL注射器中，记作注射器2；

(3)利用三通阀连接注射器1和注射器2，30秒内通过60次数的循环注射使混合液A和溶液B混合交联，得到可注射型凝胶组合物。

使用MCR-302流变仪测量可注射型凝胶组合物的流变力学性能，测试参数为：20℃，固定频率1Hz，应变扫描为0.01-100％。

本实施例制备的可注射型凝胶组合物的应力-应变扫描如图1所示，可注射型凝胶组合物在线性粘弹区内的储能模量为1800Pa。

实施例2

(1)配制浓度为0.1wt％的CaCl₂水溶液，称取0.08g乙醇与0.413g的CaCl₂水溶液混合，得到混合液A，将混合液A转移至3mL注射器中，记作注射器1；

(2)配制浓度为8wt％的医用级海藻酸钠溶液，得到溶液B，称取0.910g医用级海藻酸钠溶液转移至3mL注射器中，记作注射器2；

参照实施例1方法测量可注射型凝胶组合物的流变力学性能。

本实施例制备的可注射型凝胶组合物的应力-应变扫描如图2所示，可注射型凝胶组合物在线性粘弹区内的储能模量为2800Pa。

采用扫描电镜观察凝胶组合物，如图3所示，制备的可注射型凝胶组合物呈三维网状结构，网状孔径大小分布均匀，孔径为25μm。

实施例3

(1)配制浓度为0.5wt％的Ca(NO₃)₂水溶液，称取0.04g乙醇与0.413g的Ca(NO₃)₂水溶液混合，得到混合液A，将其转移至3mL注射器中，记作注射器1；

(2)称取适量医用级海藻酸钠，配制浓度为1.0wt％的海藻酸钠溶液，得到溶液B，取0.910g溶液B转移至3mL注射器中，记作注射器2；

(3)利用三通阀连接注射器1和注射器2，30秒内通过20次数的循环注射使混合液A和溶液B混合交联，得到可注射型凝胶组合物。

参照实施例1方法测量可注射型凝胶组合物的流变力学性能。

本实施例制备的可注射型凝胶组合物的应力-应变扫描如图4所示，可注射型凝胶组合物在线性粘弹区内的储能模量为982Pa。

实施例4

(1)配制浓度为3.0wt％的CaSO₄水溶液，称取0.2g乙醇与0.413g的CaSO₄水溶液混合，得到混合液A，将溶液A转移至3mL注射器中，记作注射器1；

(2)称取适量医用级海藻酸钠溶于蒸馏水，配制浓度为5.0wt％的溶液B，取0.910g溶液B转移至3mL注射器中，记作注射器2；；

(3)利用三通阀连接注射器1和注射器2，30秒内通过60次数的循环注射使混合液A和溶液B混合交联，得到凝胶组合物。

参照实施例1方法测量可注射型凝胶组合物的流变力学性能。

本实施例制备的可注射型凝胶组合物的应力-应变扫描如图5所示，可注射型凝胶组合物在线性粘弹区内的储能模量为2100Pa。

实施例5

(1)配制浓度为8.0wt％的CaCO₃水溶液，称取0.08g乙醇与0.413g的CaCO₃水溶液混合，得到混合液A，将混合液A转移至3mL注射器中，记作注射器1；

(2)称取适量医用级海藻酸钠溶于蒸馏水中，配制浓度为5.0wt％的溶液B，取0.910g溶液B转移至3mL注射器中，记作注射器2；

(3)利用三通阀连接注射器1和注射器2，30秒内通过40次数的循环注射使混合液A和溶液B混合交联，得到凝胶组合物。

参照实施例1方法测量可注射型凝胶组合物的流变力学性能。

本实施例制备的可注射型凝胶组合物的应力-应变扫描如图5所示，可注射型凝胶组合物在线性粘弹区内的储能模量为2800Pa。

对比例1

混合物组分为乙醇、氯化钙溶液和海藻酸钠凝胶溶液，用量同实施例1，凝胶组合物的混合方法为磁力搅拌，搅拌转速为1500rpm，温度为室温。

采用以下方法测量实施例1～5以及对比例1中乙醇的包封率，具体步骤如下：

首先将制备得到的凝胶组合物置于15mL含有生理盐水的离心管中，部分乙醇会被释放至生理盐水中，5天后取样检测生理盐水中的乙醇含量。

采用Aligent6890N气相色谱仪分析，使用FID检测器检测，用外标法测得乙醇含量。

包封率计算方法或公式：

包封率是指被包裹物质(如某药物)在悬液中占药物总量的百分量。常用百分包封率(Encapsulation percentage，EN％)表示，EN％＝(1－Cf/Ct)×100％。式中Cf为游离药物的量；Ct为悬液中药物的总量。

本申请实施例1～5采用原位包埋方式制备的可注射型凝胶组合物，能够将乙醇全部包埋于凝胶组合物中，其中实施1中乙醇的包封率为100％，而对比例1中乙醇的包封率为53％，包封率差，参见表1。

表1实施例1和对比例1中乙醇的包埋率

实施例6乙醇释放量与时间的关系

(1)配制浓度为2wt％的CaCl₂水溶液，称取0.2g乙醇与0.413g的CaCl₂水溶液混合，得到混合液A，将混合液A转移至3mL注射器中，记作注射器1；

(2)称取适量医用级海藻酸钠溶于蒸馏水中，配制浓度为0.5wt％的溶液B，取0.910g溶液B转移至3mL注射器中，记作注射器2；

(3)利用三通阀连接注射器1和注射器2，通过30次数的循环注射使混合液A和溶液B混合交联，得到凝胶组合物。

将凝胶组合物注射进含20mL生理盐水的离心管中，24h内每隔2h取样，测量乙醇含量，绘制乙醇含量与时间的关系图，参见图7。

通过在体外模拟可注射凝胶组合物在生理条件下乙醇的释放情况，由图7结果可知，可注射型凝胶组合物前5h内快速释放乙醇，之后乙醇释放量逐渐达到动态平衡，维持在一定的释放量。

实施例7乙醇质量浓度与乙醇释放速率

实施例7的制备方法同实施例1，测定各组中不同质量浓度乙醇对应的缓释速率，结果参见表2。

表2乙醇质量浓度与应对的乙醇释放速率

乙醇质量分数(％)	乙醇缓释速率(mg/h)
		0.75019	0.05
1.4892	0.1125
		2.9347	0.225
4.33839	0.2875
		5.70207	0.5625
7.03	4.075
		13.13198	1.2

图8显示了体外模拟乙醇浓度对可注射凝胶组合物在生理条件下释放乙醇的影响，由图8可知，随着乙醇在可注射凝胶组合物中的浓度增加，组合物释放乙醇的速率先增加后降低。

试验例1体外肿瘤细胞实验

本实验选用人肝癌细胞株(HepG2)，设阴性对照组(阴性对照物为生理盐水)和药物组(含乙醇)，使用CCK8比色法测定药物的肿瘤细胞抑制活性。比色选择490nm波长在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值(A490)，按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，试验的结果列于表3中。

肿瘤细胞生长抑制率(IR)＝(1-药物组A490/对照组A490)×100％。

表3肿瘤细胞抑制率

实验结果显示乙醇-海藻酸盐凝胶组合物的24h、48h肿瘤细胞抑制率高于乙醇组，说明浓度范围为0.1～14wt％的乙醇通过凝胶包埋以在体内缓释的方式能够更有效抑制肿瘤细胞的生长。

试验例2体内肿瘤抑制试验

采用5周龄的重度联合免疫缺陷裸鼠用作实验。裸鼠买回后，在实验室养1-2个星期，使其机体适应环境，减少不可控的误差，对每只裸鼠接种2×10⁶个MCF-7细胞(人乳腺癌细胞)，待肿瘤的体积长到700mm³时记为第一天，肿瘤体积的计算公式为V＝d²×D/2，d表示肿瘤最短的直径，D表示肿瘤最长的直径，单位为mm。将种瘤合格的裸鼠分为3组，每组5只(n＝5)，3组分别为生理盐水组作为对照组，纯乙醇注射组(0.1g)，可注射凝胶组合物注射组(乙醇浓度为7.03wt％)。注射时间依次为0，3，6，9，12，15，18和20天，每次需要记录裸鼠的体重(mg)，D，d作为药物对抗肿瘤效果的依据。最后取出肿瘤，并进行拍照。

试验结果表明，肿瘤体积的大小排序为：对照组>纯乙醇注射组>可注射凝胶组合物注射组。

上述的对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本申请，本申请所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本申请并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本申请的一些修改和变更也应当落入本申请的权利要求的保护范围内。

Claims

1.载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，包括凝胶以及分散于所述凝胶的消融剂，所述消融剂为乙醇，且浓度为0.1～14wt％。

2.根据权利要求1所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，所述可注射型凝胶组合物的储能模量为300-10000Pa。

3.根据权利要求2所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，所述可注射型凝胶组合物的储能模量为500-7000Pa。

4.根据权利要求3所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，所述可注射型凝胶组合物的储能模量为1000-3000Pa。

5.根据权利要求1所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，所述消融剂的释放速率为0.01～6mg/h。

6.根据权利要求1所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶呈三维网状结构，其孔径为10-100μm。

7.根据权利要求6所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶的孔径为10-60μm。

8.根据权利要求1所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶由凝胶前体与碱土金属盐交联形成；

所述凝胶前体为海藻酸盐、氧化海藻酸盐、海藻酸酯、丝素蛋白、胶原蛋白、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、胆酸化改性壳聚糖、葡聚糖中的至少一种；

所述碱土金属盐为硝酸钙、碳酸钙、氯化钙、氯化镁、氯化钡、硫酸钡、硫酸镁、硫酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和海藻酸钙中的至少一种。

9.根据权利要求1～8任一所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，进行混合的方式为：

将碱土金属盐、消融剂和水进行混合，得到混合液A；

将凝胶前体以及部分水进行混合，得到混合液B；

11.根据权利要求9所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，具体操作为：

提供第一容器和第二容器；

将混合液A与混合液B分别置于第一容器和第二容器；

12.根据权利要求11所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述第一容器和第二容器为注射器，通过循环推挤第一容器和第二容器，使混合液A和混合液B进行混合反应。

13.根据权利要求10所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，混合液A中，所述碱土金属盐水溶液的浓度为0.1-10wt％；

混合液B中，所述凝胶前体的浓度为0.5～10wt％。

14.根据权利要求9所述载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，所述碱土金属盐溶液与凝胶前体溶液的质量比为1:1～10。

15.载有消融剂的可注射型凝胶组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将碱土金属盐、消融剂和水进行混合，得到混合液A；

将凝胶前体以及部分水进行混合，得到混合液B；

混合液A中，所述碱土金属盐水溶液的浓度为0.1-10wt％；

混合液B中，所述凝胶前体的浓度为0.5～10wt％；

所述碱土金属盐溶液与凝胶前体溶液的质量比为1:1～10。