ES2219704T3 - Nanoparticulas estabilizadas y filtrables en condiciones esteriles. - Google Patents
Nanoparticulas estabilizadas y filtrables en condiciones esteriles.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNAS NANOPARTICULAS ESTABILIZADAS Y FILTRABLES EN CONDICIONES ESTERILES CARACTERIZADAS PORQUE CONTIENEN AL MENOS UN POLIMERO O UN COPOLIMERO HIDROFOBO NO HIDROSOLUBLE Y NO HIDRODISPERSABLE (Y OPCIONALMENTE UN PRINCIPIO ACTIVO) EMULSIONADO EN UNA SOLUCION DE FOSFOLIPIDOS Y UNA SAL DEL ACIDO OLEICO.
Description
Nanopartículas estabilizadas y filtrables en
condiciones estériles.
La presente invención se refiere a nanopartículas
de muy pequeñas dimensiones, que presentan, además de la ventaja de
poder circular en el flujo sanguíneo sin problema de dimensión a
nivel de los capilares, las ventajas de ser estabilizadas, de poder
ser filtradas de forma estéril, y de poder ser liofilizadas.
WO 9115193 describe microesferas biodegradables y
biocompatibles que incluyen un polímero biodegradable y
biocompatible y una sustancia tensioactiva igualmente biodegradable
y biocompatible. Entre las sustancias tensioactivas mencionadas,
podían ser utilizadas lecitinas o sales biliares, pero nunca mezcla
de lecitinas/tensioactivos.
En las solicitudes de patente EP 523183, EP
520888 y EP 520889 se han descrito partículas esféricas de pequeñas
dimensiones que presentan la ventaja de ser inyectables. Sin
embargo, las nanopartículas así preparadas presentan diámetros
medios del orden de 50 a 500 nm y no serían esterilizables por
filtración esterilizante sin una pérdida considerable de
rendimiento, y/o no liofilizables por el hecho de una estabilidad
insuficiente.
En Eur. J. Pharm. Biopharm., 39 (5),
173-191 (1993) los autores han examinado las
tecnologías actualmente disponibles en el campo de las
nanopartículas destinadas a la industria farmacéutica. Se especifica
en la página 182 que la filtración estéril de suspensiones de
nanopartículas nunca se ha descrito.
Ahora se ha encontrado, y es lo que hace el
objeto de la presente invención, que se pueden preparar partículas
cuyo diámetro medio es en un 95% inferior a 100 nm, y más
precisamente cuyo diámetro medio está comprendido entre 20 y 75 nm
y que pueden pues ser sometidas a una filtración estéril sobre
filtros de 0,22 \mum sin pérdida del rendimiento. Estas partículas
son además más estables que las que podían obtenerse según la
técnica anterior y pueden ser liofilizadas sin ocasionar un
fenómeno de aglomeración de partículas.
Según la invención, las nanopartículas incluyen
al menos un polímero o un copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y
no hidrodispersable, emulsionado en una disolución o dispersión
acuosa de fosfolípidos y de una sal de ácido oleico, especialmente
oleato de sodio.
Según la invención puede ser introducido un
principio activo con el polímero o el copolímero en las
nanopartículas.
Los fosfolípidos se eligen como ejemplo entre los
fosfolípidos naturales, sintéticos, o semisintéticos; se utilizan
más particularmente las lecitinas (fosfatidilcolina), como por
ejemplo las lecitinas de huevo o de soja purificadas (lecitina
E100®, lecitina E80®, fosfoliponas®, por ejemplo fosfolipon 90®),
fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol,
fosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilcolina,
dipalmitoilglicerofosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina,
distearoilfosfatidilcolina, ácido fosfatídico o sus mezclas.
El polímero o el copolímero hidrófobo, no
hidrosoluble y no hidrodispersable puede estar elegido entre los
polímeros biocompatibles y biodegradables, por ejemplo los
polímeros del ácido láctico o glicólico así como sus copolímeros, o
los copolímeros poliláctico/polióxido de etileno (o de propileno)
de preferencia de peso molecular comprendido entre 1000 y 200000,
los polímeros del ácido polihidroxibutírico, las polilactonas de
los ácidos grasos que incluyen al menos 12 átomos de carbono o los
polianhídridos.
Las nanopartículas según la invención están
totalmente adaptadas a una aplicación con principios activos
hidrófobos. Los principios activos que pueden ser utilizados pueden
estar elegidos entre las grandes clases de medicamentos destinados
a la medicina humana o veterinaria. Pueden estar igualmente elegidos
entre principios destinados a la industria cosmética,
agroalimentaria o entre los agentes de diagnóstico.
Como ejemplo, los principios activos que
interesan a la industria farmacéutica pueden estar elegidos, a
título no limitativo, entre antirreumáticos, antiinflamatorios no
esteroídicos, analgésicos, antitusíferos, psicotropos, esteroides,
barbitúricos, antimicrobianos, antialergicos, antiasmáticos
antiespasmódicos y antisecretores, cardiovasculares y
vasodilatadores cerebrales, protectores cerebrales y protectores
hepáticos, agentes terapéuticos del tracto gastrointestinal,
agentes anticancerosos o agentes antivirales, vitaminas,
contraceptivos, vacunas...
Según la invención, las nanopartículas pueden
obtenerse por la técnica de evaporación de disolvente, a partir de
una disolución o de una dispersión acuosa de fosfolípidos y de una
sal de ácido oleico en la cual se añade una fase orgánica no
miscible que incluye el principio activo y el polímero o copolímero
hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable. La mezcla se
preemulsiona después se somete a una homogeneización y a la
evaporación del disolvente orgánico para obtener una suspensión
acuosa de nanopartículas de muy pequeñas dimensiones.
La puesta en práctica de este procedimiento se
describe más en detalle en los ejemplos.
La fase orgánica no miscible está de preferencia
elegida entre los disolventes volátiles que pueden ser buenos
disolventes del sistema polímero elegido. Por ejemplo se elegirán
ésteres como especialmente el acetato de etilo, disolventes
clorados, por ejemplo el diclorometano o el cloroformo, o también
entre las cetonas como la metiletilacetona.
De una manera general el principio activo
constituye de preferencia alrededor de 25% en peso con relación a
la cantidad de polímero introducida. Sin embargo, esta cantidad
podrá variar, eventualmente ser más escasa o también ir hasta el
50% en peso con relación a la cantidad de polímero o de copolímero
introducida.
La fase orgánica no miscible está constituida de
tal manera que el principio activo y el polímero o copolímero
representan de 0,1 a 7% en peso, de la disolución.
La fase acuosa constituida de una disolución o de
una dispersión acuosa de fosfolípidos y de sal de ácido oleico
incluye ventajosamente estos constituyentes en una proporción molar
respectiva de 1/1. Sin embargo, esta proporción puede variar de tal
manera que la relación molar fosfolípidos con relación a la sal de
ácido oleico sea de 0,1 a 1.
La fase acuosa está constituida de tal manera que
los fosfolípidos y la sal de ácido oleico representan un total de
0,1 a 2% en peso en la disolución.
Las cantidades relativas de fase orgánica y de
fase acuosa están elegidas de tal manera que la fase orgánica
representa del 20 al 60% en volumen con relación a la fase
acuosa.
Las nanoparticulas así obtenidas pueden ser
filtradas sin dar lugar a problemas de colmataje y con buenos
rendimientos. La filtración se efectúa por filtraciones en cascadas
sobre filtros de porosidades decrecientes, seguidas de una última
filtración sobre filtro de 0,22 \mum.
De preferencia, después de la filtración, la
suspensión obtenida se liofiliza en presencia de uno o varios
agentes crioprotectores. El agente crioprotector constituye del 5
al 20% (peso/volumen) de la suspensión sometida a la
liofilización.
La disolución destinada a la liofilización
incluye determinados aditivos como compuestos no iónicos, por
ejemplo un agente crioprotector o un agente destinado a ajustar la
isotonicidad de la disolución final a inyectar. Estos agentes
pueden estar elegidos entre azucares (glucosa, manitol, sorbitol,
sacarosa por ejemplo), polímeros, [por ejemplo dextrano (dextrano
1500, dextrano 40000), polivinilpirrolidones inyectables,
polietilenglicol..], ácidos aminados (por ejemplo la glicocola), o
cualquier otro agente que pueda ejercer esta función. Puede
igualmente contener uno/unos agente(s)
conservador(es). Llegado el caso, el liofilizado puede ser
recogido en el momento del empleo en agua para preparaciones
inyectables. Se entiende que tales operaciones no modifican la
dimensión de las partículas.
Las nanopartículas según la invención son
particularmente interesantes por el hecho de su estabilidad. Esta
estabilidad permite especialmente obtener un liofilizado de buena
calidad cuya nueva puesta en disolución y/o suspensión, en el curso
de la utilización, está mejorada y para la cual la suspensión
reconstituida contiene partículas de diámetro cercano de aquel de
las nanopartículas iniciales.
Las nanopartículas según la invención pueden ser
utilizadas para la preparación de composiciones estériles
destinadas a los campos farmacéuticos o veterinarios, al campo
cosmético, agroalimentario o a los agentes de diagnósticos.
Esta técnica es particularmente interesante por
el hecho de que abre la vía a la preparación a escala industrial de
suspensiones de nanopartículas estabilizadas y descontaminadas,
eventualmente cargadas de principios activos lo que no era posible
hasta ahora.
Además las nanopartículas estabilizadas según la
invención presentan una ventaja considerable en el caso de
determinados principios activos como por ejemplo los agentes
anticancerosos de la clase de los taxoides. En efecto, permiten
aumentar la actividad del producto por comparación con las
formulaciones clásicas como especialmente las formulaciones a base
de mezcla de polisorbato/etanol.
La presente invención se refiere igualmente a las
composiciones farmacéuticas constituidas de las nanopartículas
según la invención, eventualmente en asociación con uno o varios
excipientes o adjuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables. Estas composiciones son de preferencia composiciones
inyectables.
La administración por vía parenteral incluye las
administraciones intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o
subcutánea. Más particularmente preferida es la administración
intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones pueden contener al menos 0,01%
de producto terapéuticamente activo. La cantidad de producto activo
en una composición es tal que una posología conveniente puede ser
prescrita. De preferencia, las composiciones están preparadas de
tal forma que una dosis unitaria contiene alrededor de 0,01 a 1000
mg de producto activo para la administración por vía
parenteral.
En el hombre, las dosis están generalmente
comprendidas entre 0,01 y 200 mg/kg. Por vía intravenosa, las dosis
están generalmente comprendidas entre 0,1 y 50 mg/kg, de
preferencia entre 0,1 y 8 mg/kg. Evidentemente, para elegir la
dosificación más apropiada, debe tenerse en cuenta la vía de
administración, el peso del enfermo, su estado de salud general, su
edad y todos los factores que pueden influir sobre la eficacia del
tratamiento.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención.
300 mg (15 mg/ml teórico) de un copolímero
dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido
d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol
de masa 2 kD (PLA-PEG) se disolvieron en 8 ml de
acetato de etilo (disolución A). 70 mg de lecitina E80 y 50 mg de
oleato de sodio se dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al
5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la
disolución B por un Ultra-turrax después la
preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de
tipo
Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 44
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
0,44.
Una disolución A se preparó de manera idéntica al
ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 35 mg de oleato de sodio se
dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución
B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un
Ultra-turrax después la preemulsión se
introdujo a continuación en un homogenizador de tipo
Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El
volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El
acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo
bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de
suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró
sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum
Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 46
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
0,64.
Una disolución A se preparó de manera idéntica al
ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 20 mg de oleato de sodio se
dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución
B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un
Ultra-turrax después la preemulsión se
introdujo a continuación en un homogenizador de tipo
Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El
volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El
acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo
bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de
suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró
sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum
Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 58
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
1,20.
Una disolución A se preparó de manera idéntica al
ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 20 mg de oleato de sodio se
dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al 10% p/v (disolución
B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un
Ultra-turrax después la preemulsión se
introdujo a continuación en un homogenizador de tipo
Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen
de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato
de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo
presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión
de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos
filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML®
+ 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 61
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
0,90.
Una disolución A se preparó de manera idéntica al
ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 20 mg de oleato de sodio se
dispersaron en 20 ml de una disolución de maltosa al 5% p/v
(disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por
un Ultra-turrax después la preemulsión se
introdujo a continuación en un homogenizador de tipo
Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen
de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato
de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo
presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión
de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos
filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML®
+ 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 57
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
1,10.
750 mg (15 mg/ml teórico) de un copolímero
dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido
d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol
de masa 2kD (PLA-PEG) y 250 mg (5 mg/ml teórico) de
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo se disolvieron en 20 ml de acetato
de etilo (disolución A). 175 mg de lecitina E80 y 90 mg de oleato de
sodio se dispersaron en 50 ml de disolución glucosada al 5% p/v
(disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por
un
Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 70 ml (70 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 45 ml (45 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).La suspensión filtrada era estéril.
Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 70 ml (70 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 45 ml (45 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).La suspensión filtrada era estéril.
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 66
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
2,8.
El rendimiento de fabricación, expresado por la
relación: de la concentración en
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi,
1\beta-hidroxi, 7\beta,8\beta metilen
9-oxo 19-nor
11-taxeno 13\alpha-ilo final
después de la filtración, sobre la concentración teórica inicial (5
mg/ml) fue superior al 90%.
La concentración en PLA-PEG
(calculado con relación al rendimiento en
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo fue de 14 mg/ml.
La suspensión no sufrió ninguna modificación
química (ausencia de degradación de la materia activa) y física (el
tamaño de las partículas y la densidad óptica fueron idénticas)
después de 4 meses de conservación a 4ºC y 25ºC.
El
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo puede prepararse como se describe en
la solicitud de patente WO 94/13654.
750 mg (15 mg/ml teórico) de un copolímero
dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido
d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol
de masa 2 kD (PLA-PEG) se disolvieron en 20 ml de
acetato de etilo (disolución A). 175 mg de lecitina E80 y 90 mg de
oleato de sodio se dispersaron en 50 ml de disolución glucosada al
5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la
disolución B por un Ultra-turrax después la
preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de
tipo Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El
volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 70 ml (70 g). El
acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo
bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de
suspensión de alrededor de 45 ml (45 g). La suspensión se filtró
sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum
Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®). La suspensión filtrada era
estéril.
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 63
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
1,6.
La suspensión no sufrió ninguna modificación
física (el tamaño de las partículas y la densidad óptica fueron
idénticas) después de 4 meses de conservación a 4ºC y 25ºC.
750 mg (15 mg/ml teórico ) de un copolímero
dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido
d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol
de masa 2 kD (PLA-PEG) y 250 mg (5 mg/ml teórico) de
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo se disolvieron en 10 ml de acetato
de etilo (disolución A). 175 mg de lecitina E80 y 45 mg de oleato de
sodio se dispersaron en 50 ml de disolución glucosada al 5% p/v
(disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por
un Ultra-turrax después de la preemulsión se
introdujo a continuación en un homogenizador de tipo
Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen
de emulsión recuperado fue de alrededor de 60 ml (60 g). El acetato
de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo
presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de
suspensión de alrededor de 36 ml (36 g). La suspensión se filtró
sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum
Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®). La suspensión filtrada era
estéril.
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 64
nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión
antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de
1,5.
El rendimiento de fabricación, expresado por la
relación de la concentración en
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo final después de la filtración,
sobre la concentración teórica inicial (5 mg/ml) fue superior al
90%.
La proporción de
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propinato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo encapsulado en las nanopartículas,
medido por determinación del sobrenadante después de la
ultracentrifugación (65000 G, 2h), fue del orden del 98%.
La concentración en PLA-PEG
(calculado con relación al rendimiento en
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo fue de 14 mg/ml.
El
3-terc-butoxicarbonilamino
2-hidroxi 3-fenil
(2R,3S)-propionato de
4\alpha,10\beta-diacetoxi,
2\alpha-benzoiloxi,
5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi
7\beta,8\beta metilen 9-oxo
19-nor 11-taxeno
13\alpha-ilo puede prepararse como se describe en
la solicitud de patente WO 94/13654.
3,0 g (15 mg/ml teórico) de un copolímero
dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido
d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol
de masa 2 kD (PLA-PEG) se disolvieron en 80 ml de
acetato de etilo (disolución A). 700 mg de lecitina E80 y 180 mg de
oleato de sodio se dispersaron en 200 ml de agua para preparación
inyectable (disolución B). La disolución A se emulsionó en la
disolución B por un Ultra-turrax después la
preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo
Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen
de emulsión recuperado fue de alrededor de 230 ml (230 g). El
acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo
bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de
suspensión de alrededor de 186 ml (186 g). El volumen de la
suspensión se ajustó a un volumen de 200 ml por el agua para
preparación inyectable. La suspensión se filtró sobre dos filtros en
serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22
\mum SLGS®). La suspensión filtrada, estéril, se liofilizó en
presencia de 20% p/v de sacarosa.
El diámetro medio de las partículas medido por
difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® antes de la
liofilización y después retomado del liofilizado por el mismo
volumen de agua para preparación inyectable, estaba comprendido
entre 70 y 100 nm.
Claims (10)
1. Suspensión acuosa de nanopartículas
estabilizadas y filtrables en condiciones estériles,
caracterizada porque las nanopartículas incluyen al menos un
polímero o un copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no
hidrodispersable, emulsionado en una disolución o dispersión acuosa
de fosfolípidos y de una sal de ácido oleico.
2. Suspensión acuosa de nanopartículas
estabilizadas y filtrables en condiciones estériles, según la
reivindicación 1, caracterizada porque se introduce un
principio activo con el polímero o el copolímero.
3. Suspensión acuosa de nanopartículas
estabilizadas y filtrables en condiciones estériles, según una de
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la sal de
ácido oleico es el oleato de sodio.
4. Suspensión acuosa de nanopartículas
estabilizadas y filtrables en condiciones estériles, según una de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero
o el copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable se
elige entre los polímeros biocompatibles y biodegradables.
5. Procedimiento de preparación de una suspensión
acuosa de nanopartículas, según una de las reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado porque se prepara una disolución o una
dispersión acuosa de fosfolípidos y de una sal de ácido oleico a la
cual se añade una fase orgánica no miscible que incluye el polímero
o el copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable y
llegado el caso el principio activo, después se efectúa una
preemulsión y se somete la mezcla a una homogenización y a la
evaporación del disolvente orgánico, después eventualmente se
filtra la suspensión obtenida y eventualmente se liofiliza.
6. Utilización de una suspensión acuosa de
nanopartículas, según una de las reivindicaciones 1 a 4, para la
preparación de composiciones estériles después de filtración
esterilizante.
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque la filtración esterilizante se efectúa
en cascadas, sobre filtros de porosidades decrecientes.
8. Suspensión acuosa de nanopartículas, según una
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está
liofilizada.
9. Suspensión acuosa de nanoparticulas, según una
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se somete
a operaciones de filtración esterilizante, de liofilización y de
nueva puesta en disolución.
10. Composición farmacéutica constituida de una
suspensión acuosa de nanopartículas según una de las
reivindicaciones 1 a 4 u 8 ó 9, eventualmente en asociación con uno
o varios excipientes o adjuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
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