BRPI0912482A2 - composições de corticosteróide de liberação controlada e métodos para o tratamento de distúrbios auriculares - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES DE CORTICOSTERÓIDE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS AURICULARES São aqui reveladas composições e métodos para o tratamento de distúrbios auriculares com esteróide, NSAID, e/ou agentes moduladores de adenosina trifosfatase ("ATPase"). Nesses módulos, as composições e formulações esteróides, de NSAID e/ou ATPase são administradas de forma local a um indivíduo que sofre de um distúrbio auricular, através da aplicação direta das composições e formulações nas estruturas alvo do ouvido diretamente ou por meio de perfusão.

Description

1,"192 COMPOSIÇÕES DE CORTICOSTERÓIDE D= LIBERAÇÃO CONTRO'ADA E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DIS'TÜRBIOS AURICULARES ' Referência cruzada Este pedido de patente reivindica o benefício de 5 Pedido Provisório U.S- No. de Série 61/127.713, depositado em 14 de maio de de 2008, Pedído Provisório U.S. 61/060,425 depositado erri 10 de junho de 2008, pedido Provisório U.S. 61/074,583 depositado em 20 de junho de 2008, Pedido Provisõrio U.S. 61/094.384, depositadQ em 4 de setembro de 2008, pedido Provisório U.S. 61/101..112, depositado em 29 de setembro de 2008, Pedido Provisório U.S. 61/140.033, depositado em 22 de dezembro de 2008, Pedido Provisório U.S. 61/095.248 depositado em 8 de sete'mbro de 2008, Pedido Provisório U.S, 61/087.940 depositado em 11 de agosto de 2008, Pedido Provisõrio U.S. 61/082.450 depositado em 21 de julho de 2008, Pedido GB No., 0823378.5 depositado em 22 de dezembro de 2008, cada um deles é aqui irlcorpora,do em ~ sua totalidade por referência.

Fundamento da invenção Vertebrados possuem um par de ouvidos, localizados simetrícamente em lados opostos da cabeça. O ouvido serve como o orga.o sensor que detecta sorn e o &"gão que mantém o equilíbrio e posiçã.o do corpo. O ouvido é geralmente dívidido em três porções: o ouvido externo, o ouvido médio e o ouvido interno.

Sumãrio da invenção São aqui âescritas composições, formulaçães, métodos de fabricação, métodos terapêuticos, usos, kits, e dispositivos de liberação para a líberação controlada de peio menos um corticosteróide a pelo menos urna estrutura ou região do ouvido. São aqui reveladas formulações de liberação controlada para a liberação de um corticosteróide ao ouvido. Em algumas modalidades, a 5 porção alvo do ouvido é c: ouvido médio. Em algumas modalid.ades, a porção alvo do ouvido é o ouvido interno.

Em outraA mod.alidades, a porção alvo do ouvido é o ouvido médio e ouvido interno. Em algumas modalidades, as formulações de liberaçã.o controlada também compreendem um componente de liberação rápida ou imediata para a liberação de um corticosterõide à estrutura alvo do ouvido. Todas as formulações compreendem excipientes que são otologicamente aceitáveis.

São também reveladoa métodos, cou)po<'ições e dispositivos para o tratamento de distúrbios otológicos par administração de formulações de liberação controlada que compreende um corticosteróide. Em algumas modalidades o distúrbio otológico é doença de Meniere, síndrome de Meniere, ou perda auditiva sensorineural. Em modalidades ad,icionais, c) di.stúrbio otológico é um distúrbio autoimune do ouvido interno (AIED). Também é aqui revelada a liberação local das com'posições e formulações de esteróide de liberação controlada para suprimir ou melhorar o dano auditivo e vestibular como um resultado de HIED, que pode ser provocado por outras condições autoimunes, que incluem Espondilite anquilosante, Lupus eritematoso disseminado (SLE), ^ síndrome de sjõgren, doença de Cogan, colite ulcerativa, granulornatose de Wegener, artrite reumatóide,

escleroderma e doença de Behcet. Em outras modalidades, ~ o distúrbio otol6gicQ é otite média. Em modalidades " adicionais o distúrbio otológico é neuronite vestibular, vertigem postural, síndrome de Ramsay Hunt (infecção por 5 herpes zoster), infecção por sífilis, danQ ao ouvido interno induzido por fãrmaco, tumores do ner"vo auditivo, presbiacusiaycusis, cjtosc1ero]=e, ou doença da articulação temporomandibular.

São aqui descri-tas composições e disposi.tivos de liberação controlada para o tratamento de distúrbios otolôgicos que compreendem quantidade terapeuticamente eficaz de um corticosteróide, um excipiente otologicarnente aceitável de liberação controlada e um veículo otologicamente aceitável. Ern uni aspecto, o excipiente otologicamente aceitável de Iiberação controlada é escolhido de urn polímero otologicamente aceitável, um agente intensifica.dor da viscosidade otologicamente aceitável, um gel otologicamente aceitável, um hidrogel otologicamente aceitável, um gel termorreversível otologicamente aceitável ou combinações desses.

Em algumas modalidades, as composições são formuladas para pH, e uma osmolalidade e/ou osmolaridade para assegurar que a homeostasia da estrutura alvo do ouvido seja. mantida. Uma osmolaridade/osmolalidade adequada para a perilinfa é uma osmolaridade/osmolalidade prática que mantenha a homeostasia da estrutura alvo do ouvido durante a administração das forrnulações farmacêuticas aqui descritas.

W Por exempl-o, a osmolaridade da perilinfa é entre cerca de 270-300 mOsm/L, e as composições aqui descritas

" são opcionalmente formuladas para fornecer uma

Qsmolaridade prática de cerca de 150 a cerca de 1.000

5 mosm/L.

Em certas modalidades, as formulações aqui descritas fornecem, uma osmolaridade prática e/ou

Iibe'rável de cerca de 150 a cerca de 500 mOsm/L rio local alvo de ação (por exemplo, o ouvido interno e/ou a perilinfa e/ou a endolínfa). Em certas modalidades, as

10 formulações aqui descritas fornecem uma osmolaridade prática em cerca de 200 a cerca de 400 mOsm/L no local de ação alvo (por exemplo, o ouvido interno elou a perílinfa e/ou a endolinfa). Em certas modalidades, as

.formulações aqu.i deacritas fornecern urna osrnolaridade

15 prática ern cerca de 250 a cerca ãe 320 mOsm/L no local de açã.o alvo (por exemplo, o ouvido interno e/ou a periiinfa e/ou a endolinfa). Em certas modalidades, as formulações aqui descritas fornecem uma osrnolaridade adequada para. a perilinfa em cerca de 150 a cerca de 500

20 mOsm/L, cerca de 200 a. cerca de 400 mOsm/L ou cerca de

250 a cerca de 320 mOsm/li no local, de ação a,lvo (por exemplo, o ouvido interno ejou a perilinfa e/ou a endolinfa). Em certas modalidades, as formulações aqui descritas farnecem uma uma osmolaridade adequada para a

25 perilinfa em cerca de 150 a cerca de 500 mOsm/kg, cerca de 200 a cerca de 400 mOsm/kg ou cerca de 250 a cerca de

320 mOsm/kg no local de ação alvo (por exemplo, o ouvído interno e/ou a perilinfa e/ou a endolinfa). De modo similar, o pH da perilinfa é cerca de 7,2-7,4, e o pH

30 das presentes formulações é formulado (por exemplo, com o uso de tampães) para fornecer um pH adequado para a

V perilinfa de cerca de 5,5 a cerca de 9,0, cerca de 6,0 a " cerca de 8,0 ou cerca de 7,0 a cerca de 7,6. Em certas modalidades, o pH das formulações é de cerca de 6,0 a 5 cerca de 7,6. Em certos casos, o pH da endolinfa é cerca de 7,2-7,9, e o pH das presentes formulações é formulado (por exemplo, com q uso de tampões) para ser de cerca de 5,5 a cerca de 9,0, de cerca de 6,5 a cerca de 8,0 ou em cerca de 7,0 a cerca de 7,6".

10 Em alguns aspectos, o excipiente de liberação controlad.a otologicamente aceitável é biodegradável e/ou bioeliminado {por exemplo, degradado e/ou eliminado atravês da urina, fezes ou outras vias de eliminação).

Em outro aspecto, a composição de liberação t 15 controlada também compreende um mucoadesivo otologicamente aceitável, um intensificador de penetração otologicamente aceitável ou um bioadesivo otologicamen.te aceitável.

Ern um aspecto, a cornposição de liberação controlada 20 é liberada corri o uso de dispositivo de libmração de fármaco, que é uina agulha e seringa, uma bomba, um dispositivo de microinjeção, um fio, um material esponjoso de formação in situ, ou combinações destes. Em algumas modalidades, o cortieosteróide da composição de 25 liberação controlada tem Iiberação l-irnitada ou não sistêmica, é tóxico quando administrado por via sistêmica, tem características fracas de PK ou combinações desses, Em aspectos adícionais, o corticosteróide é dexametasona, betametasona, 30 prednisolona, metilprednisolona, desoxieorticosterona,

ll-desoxicorticosterona, 18.-hiaroxi-l1-

desoxicorticosterona, beclometasona, triamoin.olona ou

" combinações desses.

Eíti outro aspecto, o corticosteróide é um fármaco de fosfato ou éster do esterõide.

Em outro

5 aspecto, o corticosteróide é um sal do esteróide.

Também é aqui revelado um método para o tratamento de um distúrbio otológico que compreende a adminístering de pelo menos uma vez a cada 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

11, 12, 13, 14, ou 15 dias, pelo Dor menos uma vez ~ semana, uma vez a cada duas semanas, u.ma vez a cada três semanas, 'uma, vez a cada quarto ¢emanas, uma vez a cada cinco semanas, ou uma vez a cada seis semanas; ou uma vez ao mês, uma vez a cada dois me.ses, uma vez a cada três meses, uma vez a cada quatro rneses, uma vez a cada cinco meses, uma vez a cada seis meses, uma vez a cada sete meses, uma vez a cada oito meses, uma vez a cada nove meses, uma vez a cada dez meses, uma vez a cada onze meses, ou uma vez a cada doze rnese" com as ccmposições e formulações aqui reveladas.

Ern modalidades particulares, as formulações de liberação controlada aqui descritas fornecem uma dose sustentada de corticosteróide ao ouvído interno entre doses subseqüentes da formulação de liberação controlada.

Ou seja, em urn exemplo apenas, se novas doses da formulação de corticosteróide de likeração controlada são administradas por injeçãó intratimpânica à membrana da janela redonda a cada IO dias, então a formulação de liberação controlada fornpce uma dose eficaz de corticosteróide ao ouvido interno (por exemplo, através da membrana da janela redonda) durante aquele período de

7'/192 10 dias.

Em outro aspecto, a c-omposição é administrada de modo que a composição esta em contato com a membrana da janela redonda. Em um aspecto a composição é 5 admínistrada por injeção intratimpânica.

São aqui fornecidas composições farmacêuticas ou dispositivos para 'uso no tratamento de urria doença ou condição otológica formulada para fcmnecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona, as composições farmacêuticas ou dispositjvos que compreendem produtos de degradação substancialmente baixa da dexametasona, metilpredniso1ona, ou prednisolona, as eomposições farmacêutica.s ou dispositivos também cornpreendem CítÀâQ ou mais características selecionadas de: (i) entre cerca de 0,1% a cerca de 1,0% em peso de dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona, ou pró-£ármaco ou sal farmaceu.ticamente aceitável desse; (ii) entre cerca de 16% a cerca de 21% em peso de um copolímero de tribloco de po1ioxieti1eno- polioxipropileno de fôrmula geral E106 P70 E106; (iii) água estéril, q.s., tamponada para fornecer um pH entre cerca de 5,5 e cerca de 8,0; (iv) dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona multiparticulada; (V) uma temperatura de gelação entre cerca de 19°C a cerca de 42°C; (vi) menos que cerca de 50 unidades formadoras de colônia (cfu) de agentes microbiológicos por grama de forniulação, e

(vii) menos que cerca de 5 unidades d.e endotoxina ('EU) por kg de peso corporal de um indivíduo.

- Em algumas modalidades, a. composição farmacêutica ou dispositivo aqui descrito compreendm 5 (i) entre cerca de 0.1% a cerca de 10% em peso de dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona, ou pr6-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitáveldesse; (ii) entre cerca de 16% a cerca de 21-% em peso de um copolímero de tribloco de polioxietileno- 1o polioxipropileno de fórmula geral EI06 P70 E106; e (iii) dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona multiparticulada.

Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo aqui descríto compreende: (i) entre cerca, de 0.1% a cerca de 10% em peso de dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona, ou pr6-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável de.sse; (ii) entre cerca de 16% a cerca de 21% em peso de um um copolímero de tribloco de polioxietileno- polioxipropileno de fórmula g'eral El06 P70 E106; (iii) dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona multiparticulada; e (iv) uma temperatura de gelação entre cerca de 1-9°C a cerca de 42°C.

Em algumas modalidades a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito fornece uma osmolaridade prãtica entre cerca de 150 e 500 mOsm/L. Em algurnas modalidades a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito fornece uma osmolaridade prática entre cerca de 200 e 400 mOsm/L. Em algumas modalidades a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito fornece uma osmolaridade prática entre cerca de 250 e 320 mosm/L.

Em algumas modalidades, a dexametasona, 5 metilprednisolona, ou prednísolona é liberada da formulação farínacêutica ou dispositivo acima descrito por um período de pelo menos 3 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona é liberada da formulação farmacêutica ou 10 dispositivo acima descrito por um período de pelo menos 5 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona, rüetilprednisolona, ou prednisolona é liberada da formulação farma.cêutica ou disposit.ivo acima descrito por um período de pelo menos 10 dias. Em algurnas q 15 modalidades, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona é liberada da formulação farmacêuti.ca cju disposítivo acíma descrito por um período de pelo menos 14 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona é Iiberada da 20 formulação farmacêutica ou dia7POSitíVO acima descrito por um período de pelo menos um mês.

Ern algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito coínpreende dexametasona, metilprednísolona, ou prednisolona como um ácido livre, 25 um álcool Iivre, um sa.l ou prõ-fármaco. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito compreende dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona corno um ácido livre, um álcool livre, um sal ou pró-fármaco ou uma combinação 30 desses.

Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito compreende dexametasona, " metilprednisolo.na, ou prednisolona como multiparticulados. Em algumas modalidades, a composição 5 farmacêutica ou dispositivo acima descrito compreende dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona na forma de partículas micronizadas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito compreende dexam'etasona, 10 metilprednisolona, ou prednísolona como pós micronizados.

Em algumas modalidades, a composição farmacêuti-ca ou disDositivo acirna descrito tem um pH entre cerca de 5,5 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades, a composição . 15 farmacêutica ou dispositivo acima descrito tern um pH entre cerca de 6,0 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades, a ccmposição farmacêutica ou dispositivo acima descrito tem um pH entre cerca de 6,0 a cerca de 7,6.

20 Em algumas modalidades, a composição Earmacêutica ou díspositivo acima descrito contém menos que lOO unidades formadoras de colônia (cfu) de agentes microbiolõgicos por grama de formulação. Em algumas modalídades, a composição farmacêutica ou dispositivo 25 acima descrito contém menos que 50 unidades formadoras de colônia (cfu) de agentes microbiológicos por grama de formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito contém menos que 10 unidades formadoras de coIônia (cfu) de agentes 30 microbiológicos por grama de formulação.

Em algumas modalidades, a composíção farmacêutica ou dispositivo acima descrito contém menos que 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de utn índivíduQ. Em algumas modalidades, a composição 5 farmacêutica ou dispositivo acima deserito contêm menos que 4 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de um indivíduo.

Em algurnas modalidades a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito fornece uma temperatura de 10 gelação entre cerca de entre cerca de 19°C a cerca de 42°C. Em algumas modalidades a composição farmacêutica ou dispositivo acima descrito fornece uma temperatura de gelação entre cerca de entre cerca de 19°C a cerca de 37°C, Em algumas modalidades a cornposição farmacêutica « 15 ou dispositivo acima descrito fornece uma temperatura de gelação entre cerca de entre cerca. de 19°C a cerca de 30°C.

Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo é um gel termorrêversível otologicamente 20 aceitável, Em algumas modalidades, o compolímero de tribloco de polioxietileno/políQxiprQpiIeno ê biodegradá.v"el e/ou bioelimina.do (por exemplo, o compolímero é eliminado co corpo por um processo de biodegradação, por exemplo, eliminação na urina, nas 25 fezes cju outros). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo aqui descrito tarnbém compreende um mucoadesivo. Em algumas modalidaâes, a composição farmacêutica ou dispositivo aqui descrito também compreende um intensificador de penetração. Em 30 algumas modalidades, a composição farmacêutica ou d-ispositivo aqui descrito também compreende urn agente . espessante. Em algumas m'odalicíades, a composição " farmacêutica ou dispositivo aqui descrito tarnbém compreende um corante.

5 Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo aqui descrito também compreende um dispositivo de liberação de fãrmaco selecíonado de uma agulha e seringa, urna bomba, um dispositivo de microinjeção, urrt fio, um rnaterial esponjoso de formação in situ, ou combinações destes.

Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou dispositivo aqui descrito é urna composição Earmacêutica ou dispo"itivo em que a dexametasona, metilprednisolona, ou predníeolona, ou sal farrnaceuticarnente aceitável dessas, tem liberação Limitada ou não sistêmica, toxicidade sistêmica, ca,racterísticas fracas de PK, ou combinações desses. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas ou díspositivos aqui descritos, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona estâ na forma de uma base livre, um ácido livre, um '7al, um prõ-fárwaco, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, das composições far'macêutic'as ou dispQsitivos aqui descritos, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona é adrninistrada na forma de um pró-fármaco de fosfato ou éster. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos, o esteróide ê fosfato de dexameta-sona ou acetato de dexametasona. Em algumas modalidades as composições farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos compreendem dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, ou sal farmaeeuticamente aceitável dessas, " pró-fármaco ou combinação desses como um agente de liberação imediata.

5 Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos são composições farmacêuticas ou di.spositivos em que a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona compreende multiparticulados. Em algumas modalidades, as 10 composições farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos são compo"ições farmacêuti.cas ou dispositivos e.m que a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona está essencialmente na fiorma de partíc'ulas micronizadas. Em algumas modalidades das composições farmacêuticas ou 15 dispositivos aqui descri-'tos, a dexametasona é na form - " de pó de micro-dexametasona.

Em a,lgumas modalidades, as composições farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos também compreendem um agente terapêutico adicional. Em algumas 20 modalidades, o agente terapêutico adicional é um modulador de Na/k ATpase, um agente quimioterapêutico, um coIágeno, uma gamaglobulina, um interferon, urri agente antímicrobiano, um antibiótico, 'um agente anestésico de ação local, um antagonista de fator ativador de 25 plaquetas, um otoprotetor, um inibidor de síntase de óxido nítrico, um agente antivertigem, um antagonista de vasopressina, um antiviral, um agente anti-emético, um agente anti-TNF, um modulador de receptor de vasopressina, metotrexato, ciclofosfamida, 30 imunossupressores, macrolíd.eos, latanoprost, um inibidor

14 /192 de ènzima conversora de TNF, um ini-bidor de IKK, um . modulador de receptor cle glutamato, um agente anti- apoptose, um neuroprotetor, talidomida, composto inibidor de c-jun, hialuronidase, antioxidantes, 5 moduladores de IL-I beta, antagonista de ERR-beta, moduladores de IGF-I, receptores Toll-like, moduladores de canal de KCNQ, moduladores de neurotrofinas, moduladores de ATOH ou combinações desses.

Em algumas modalidades, as composições 10 farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos são composições farmacêuticas ou dispositivos em que o pH da composição farmacêutica ou dispositivo é entre cerca de 6,0 a cerca de 7,6.

Em algumas modalidades das composições 15 farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos, a proporção do copolímero de tribloco de polioxietí1enQ- polioxipropileno de fórmula geral El06 P70 E1Cl6 para um agente espessa.nte é de cerca de 40:1 a cerca de 5:1. Em algumas modalidades, o agente espessante é carboximetil 20 celulose, hidroxipropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose.

Em algumas modalidades, a doença ou condição otológica é doença de Meniere, perda audítiva sensorineural súbita, perda auditiva induzída por ruído, 25 perda auditiva relacionada à idade, doença autoimune do ouvido ou zumbido.

Também é aqui fornecido urn método de tratamento de uma doença OLl condição otolõgica que compreende a administraçãQ a um indivíduo em necessidade de uma 30 composição ou dispositivo intrati-mpânico q'ue compreende üma quantidade' terapeuticamente eficaz de dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona, a composição ou " dispositivo compreenãe produtos de degradação substancialmente baixa de dexametasona, 5 metilprednisolona, ou prednisolona, a composição ou dispositivo também compreende duas ou mais características selecionadas de: (i) entre cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso de dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitâvel desse; (ii) entre cerca de 16% a cerca de 21% em peso de um compolímero de tribloco de polioxíeti1eno- polioxipropileno de fórmula. geral E106 p70 EI06; (iii) água estéril, q.s., tamponada para fornecer a pH entre cerca de ':,,5 e cerca de 8,0; (iv) dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona multiparticulada; (V) urna temperatura de gelação entre cerca de 19°C a cerca de 42°C; (vi) menos que cerca de 50 unidades formadoras de colônia (cfu) de agentes rnicrobiológicos por grama de formulação, e (vii,) menos que cerca de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de um indivíduo.

Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, a dexametasona, metilprednisoíona, ou prednisolona é liberada da composição ou dispositívo por um período de pelo menos 3 dias. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisoiona é liberada da composição ou dispositivo por um período de pelo menos 5 dias. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona é liberada da composição ou disDositivo por um período de pelo menos ~ 5 10 dias. Em algumas rnodalidades do método acima descrito, a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona está essencialmente na Eorma de partículas micronizadas.

Em algumas moda'lida,des dos métodos aqui descritos, a composição é administrada através da janela redonda.

Em algumas rnodalidad.es dos métodos aqui descritos, a doença ou condição otológica é doença de Meniere, perda auditiva sensorineural súbita, perda auditiva induzida por ruído, perda auditiva relacionada à idade, doença aut'oimune do ouvido ou zumbido.

Breve de6crição das figuras A Figura 1. ilustra perfil de liberação in vitro de Dexametasona vs. Concentrações variáveis de Poloxarner

407.

A Figura 2 ilustra a- relação entre c) tempo de dissolução médio (MDT) da formulação e a concentração de P407.

A Figura 3. ilustra perfis de liberação de várías formulações de esteróide que contêm 17% P407.

A Figura 4. ilustra a correlação entre o tempo de dissolução médio (MDT) e a viscosidade aparente da formulação- A Figura 5 ílustra o efeito de concentração sobre a viscosidade de soluções aquosas de CMC refínado com Blanose.

A Figura 6 ilustra o efeito de concentração sobre a . viscosidade de soIuções aquosas de Metocel.

" A Figura 7 il.ustra o destino do gel no ouvido de porquinho da índia atê 5 dias depois de injeção 5 intratimpânica. A Figura 8 ilustra a d.uração do tempo de eliminação do gel para as formulações aqui descritas.

A Figura 9 ilustra o perfil de liberação para as formulações aqui descritas Deaerição detalhada da invenção São aqui fornecidas composi-ções e formulações de corticosteróide de liberação controlada para tratar doenças do ouvido, incl'uindo doença de Meniere e perda auditiva sensineural.

Alguns produtos terapêuticos são disponíveiq para o tratamento de distürbios otológicos como AIED, no entanto, vias sistêmicas, via oral, vias intravenosas o'u intramusculares são atualmente usadas para liberar esses agentes terapêuticos. A administração sístêmica de fãrmaco pode criar uma desigualdade potencial na concentração de fármaco corn rnaiores níveis circulantes no soro, e menores níveis nas estrutura alvo do ouvido médio e ouvido interno. Como um resultado, quantidades grandes de fármaco são necessárias para superar essa desigualdade para liberar quantidades suficientes, terapeuticamente efícazes ao ouvido interno. Em adição, a administração sistêmica de fãrrnaco pode aumentar a probabilidade de toxicidades sistêmicas e efeitos colaterais adversos como um resultado das altas quantidades séricas necessária.s para efetuar Iiberação local suficiente ao loca.l alvo. As toxicidades sistêmicas tambem podem ocorrer como um resultado de falência. hepática e processamento dos agentes terapêuticos, formando metabólitos tóxicos que abolem de 5 modo eficaz qualquer benefíci-o obti.do a partir do terápico administra.do.

Para supera,r os efeitos tóxicos e colaterais da liberação sistêmica, são aqui revelados rríétodos e composições e dispositivos para liberação local de 10 agentes terapêuticos a estruturas alvo do ouvido. O acesso, por exemplo, ao aparelho vestibula.r e coclear, ocorrerã através do ouvido mêdio que incluí a membrana da janela redonda, a janela oval/platina do estribo, o ligarnento anular e através da cápsula auricular/osso . 15 temporal.

portanto, são aqui fornecidas formulações e composições de corticosterõide de liberação controlada para tratar localmen-te estruturas alvo do ouvido, assim evitando os efeitos colateraís como um resultado da 20 administração sistêmica das forrnulações e composições de corticosteróide. As Eorrnu.lações e composições de corticosterõide localmente aplicadas e dispositivos são compatíveis com as estruturas alvo do ouvido, e administradas diretamente à estrutura alvo do ouvido 25 desejada, por exemplo, a região coclear, a cavidade timpânica ou o ouvido externo, ou adminístrada a urn estrutura em comunicação direta com áreas do ouvi-do interno, incluindo, sem limitação, a membrana da janela redonda, a fenestras da crista cocIear ou a membrana da 30 janela oval. Ao vsar especificamente uma estrutura do ouvido, efeitos colaterais adversos como um resultado de tratamento sistêmico são evitados.

No entanto, estudos

" clínicos mostraram o benefício de ter exposicao de longa duração de fármaco à Derilin£a da cóclea, por exemplo, ~ 5 com melhor eficácia clínica da perda auditivia súbita quando o agente terapêutico é dados em múltiplas ocasiões.

Portanto, ao fornecer uma formulação ou composição de corticosterõide de liberação controlada para tratar distúrbios otológicos, uma fonte constante,

10 -variável e/ou estendida de corticosterÓide é fornecida ao indivíduo ou paciente que sofre de urn distúrbio otológico, reduzindo ou elíminando a variabilidade do tratamento.

Portanto, uma rnodalidade aqui revelada é para fornecer uma formulação que permita. que pelo menos um corticosteróide seja liberado em doses

" terapeuticamente eficazes em taxas vari.áveis ou constantes de modo a assegurar uma liberação contínua de pelo menos um a.gente.

Em a,lgumas modalidades, 0$3 corticosteróides aqui revelados são administrados omo uma formulação ou composição de liberação imediata.

Eui outras modalidades, o esteróide e/ou agentes moduladores de ATPase são adrninistrados como uma formulação de liberação sustentada, liberada continuamente,

variavelmente ou em uma maneira pulsátil, ou variantes dessa.

Ainda em outras modalidades, a formulação de corticosteróide é adininístrada como uma formulação de liberação imediata e de liberação sustentada, liberada continuamente, variavelmente ou em uma maneira pulsátil,

ou variantes dessa.

A liberação é opcionalmente dependente de condições atnbientais ou fisiológicas, por

N .exeurplo, o ambiente iônico externo Neja, por exemplo, sistema de liberação Oros®, johnson & johnson).

. Além disso, o tratamento localizado da estrutura alvo do ouvido tambem fornece o uso de agentes 5 terapêuticos previamente indesejados, que incluem agentes com perfis fracos de pK, pouca captação, baixa liberação sistêmica e/ou problemas de toxicidade. Por causa d-o direcionamento localizado das formulações e composições e dispositivos de corticosteróide, bem como 10 a b.arreira sanguínea biológica presente no ouvido interno, o risco de efeitos adversos será reduzido como um resultado de tratamento com corticosteróides previamente caracterizados como tóxicos ou ineficazes.

portanto, é também contempj-ado no escopo das modalidades 15 dessa o uso de corticosteróides no tratamento de " distúrbios otolõgícos que foram previamente rejeitados por profissionais pelos efeitos colaterais ou ineficácia do corticosteróide. É tainbém íncluído nas modalidades aqui reveladas o 20 uso de agentes compatíveis corn o ouvido adicionais em combínação com as formulações e composições e disposítivos de corticosteróide aqui revelados. Quando usad.os, tais agentes ajudam no tratamento de perda da audição ou equilíbrio ou disfunção como um resultado de 25 um distúrbio autoimune, que inclui vertigeui, zumbido, perda de audição, d:Ístúrbios do equilíbrio, infecções, ou combinações desses. Portanto, agentes que melhoram ou reduzern os efeitos de vertigem, zumbido, perda de audição, distúrbios do equilíbrio, infecções, resposta 30 inflamat6ria ou combinações desses são também

21jl92 . con,tç'mp,lados para serem usados em combinação com os corticosteróides, inclmindo agentes anti-TNF, agentes " anti-eméticos, agentes quimioterapêutieos, que incluem, citoxan, azatiaprina ou metotrexato; tratamento com 5 coIágeno, gamaglobulina, interferons, copaxona, agentes do sistema nervoso central, agentes anestésicos de ação loeal, antibiõticos, antaqonistas de fator ativador de pIaquetas, inibídores de sintase de õxido nítrico e combinações desses.

10 Além disso, as formulações de corticosteróide otologicamente aceitáveis de Iiberação controlada e tratamentos aqui descritos são fornecidos à região alvo do ouvido do indivíduo em necessidade, incluindo cj ouvido interno, e o indivíduo em necessidade é 15 adicionalmente administrado com uma dose oral de " corticosterõide. Em alg'umas modalidades, a dose oral de cortico3teróide é administrada antes da administração da fQrmulação de corticosterõide otologicamente aceitâveis de liberação controlada, e então a dose oral é diminuída 20 pelo período de tempo que a formulação de corticosteróide otologicamente aceitáveis de líberação controlada é fornecida.

Alternativamente, a dose ora.l de corticosteróide é administrada durante a administração da formulação de 25 corticosteróide otologicamente aceitâveis de liberação controlada, e quando a dose oral é diminuída no mríodo ~ de tempo eni que a formulação de corticosteróide otologicamente aceitáveís de liberação controlada é fornecida. Alternatívely, a dose oral de corticosteróide 30 é administrada após a administração da formulação de corticosteróide otologícamente aceitáveis de liberação . controlada ter sido inicia.da, e então a dose oral é " diminuída pelo período de tempo em que a formulação de corticosterõide otologicamente aceitáveis de liberação 5 controlada é fornecida.

Além disso, as composições cjü formulações ou disr}ositivos farmacêuticas de corticosterõide a.qui ~ incluídos também incluem veículos, adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou 10 ernulsificantes, promotores de soIução, sais para regulação da pressão osmótica, e/ou tampões. Tais veículos, adjuvantes e outros excipientes serão compatíveis com c) ambiente na estrutura visada do ouvido. Portanto, especificamente contemplados são os 15 veículos, adjuvantes e excipientes que são desprovidos ' de ototoxicidade ou são minimamente ototóxicos para permitir um trataínento eficaz dos distúrbios otológicos aqui contemplados com efeitos colaterais mínimos nas regiões ou áreas-alvo. Para. prevenir a ototoxicidade, as 20 composições qli formula.ções farmacêuticas ou dispositivos de corticosteróide aqui revelados são opciorialmente direcionadas a regiões distintas da estrutura visada do ouvido, incluindo, sem limitação, a cavidade timpânica, labirintos ósseos vestibular e membrano'so, labirintos 25 ósseos coclear e membranoso, e outras estruturas anatômicas ou fisiológicas locali-zadas no ouvido interno .

Certas DeEiniçõe8 O termo "aceitáveí para o ouvido" com relação a uma 30 formulação, composição ou ingrediente, como aqui usado,

inclui não ter efeito prejudicial persistente sobre o ouvido médio e o ouvido interno do indivíduo sendo tratado. Por "farrnaceuticamente aceitável para o ouvido" como aqui usado, entende-se um material, como um veículo 5 ou diluente, que não anula a atividade biológica ou propriedades do composto em referência ao ouvido médio e ouvido interno, e é relativamente tóxico ou tem toxicidade reduzida para o ouvido médio e ouvido internQ, ou seja, o material é administrado a um indivíduo sem causar efeitos biológicos indesejáveis ou interagem em uma maneira nociva com qualquer um dos componentes da composição em que ele é contido.

Como aqui usadQ, melhoria ou diminuição dos sintomas de uma doença, distúrbio oli condição otológíca pa.rticular por administração de um composto ou cornposição farrnacêutica particular refere-se a qualquer dj-t\1:Lnuição da severidade, retardo no surgimento, retardo da rmogressão, m ou encurtamento da duração, seja permanente ou temporária, duradoura ou txansitõria que é atribuída ou associada à administração do composto ou com.posição "Antioxidantes" são antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis para o ouvido, e incluem, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sódio, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio e tocoferol. Ern certas modalidades, os antioxidantes aumentam a estabilid-ade química quando necessário. Os antioxidantes são também usados para neutralizar os efeitos ototóxicos de certos agentes terapêuticos, que incluem agentes que são usados em combinação com os agentes auriculares aqui

24l192 revelados.

"Auris interna" refere-se ao ouvido interno, . íncluindo a cóclea e o labirinto vestibular, e a janela redonda que conecta a cóclea com o ouvido médio.

5 "Biodisponibilidade do ouvido" ou "Biodisponibilidade do ouvido interno" ou "Biodisponibilídade do ouvido médio" ou "Biodisponibilidade do ouvido externo" refere-se à percentagem da dose adminístrada de compostos aqui 10 revelados que se torna disponível na estrutura desejada do ouvido, do anirnal ou humano sendo estudado.

"Ouvido médio" refere-se ao ouvido médio, incluindo a cavidade timpânica, ossículos auditivos e janela oval, que conecta o ouvido médio com o ouvido interno.

15 "Ouvido externo" refere-se ao ouvido externo, incluindo a pinna, o canal auditivo e a membrana timpânica, que conecta o ouvido externo com o ouvido médio.

"Concentração plasmática" refere-se à concentração 20 de compostos aqui fornecidos no componente do plasma do sangue de um indivíduo.

"Materiais carreadores" são excipientes que são compatíveis com corticosteróide(s), a estrutura visada do ouvido e as propriedades do perfil de liberação das 25 formulações farmacêuticas aceitáveis para o ouvi.do. Tais rnateriais carreadores incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de preenchimento, surfactantes, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umecta-ntes, 30 diluentes e outros.

"Materiais earreado4res compatíveis m farmaeeuticamente aceitáveis para c) ouvido" inclue-m, sern " Iimitação, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glicerofosfato de cãlcio, lactato de cálcio, 5 maltodextrina, glicerina, silicato de magnésio, polivinilpirrolidona (PVP), colesterol, ésteres de coIesterol, caseinato de sódio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfatidilcolina, cloreto de sõdio, fosfato tricálcico, fosfato dipotássico, celulose e conjugados 10 de celulose, açúcares, sódio estearoil lactilato, carragenana, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pregelatinizado e outros.

O termo "díluente" refere-se a compostos químicos que são usados para diluir o corticosteróide antes da 15 liberação e que QãO compatíveis com a estrutura do ' ouvído deseiada. ~ "Aq'entes de dispersão" e/ou "agentes de modulação de viscosidade" e/ou "agentes espessantes" são materiaís que controlam a difusão e homogeneidade do agente 20 auricular atravês de meio liquido. Exemplos de agentes facilitadores de difusã.o/díspersão incluem, sem limitação, polímeros hidrofílicos, eletrõlitos, Tween ® 60 ou 80, PEG, polivinilpirrolidona (PVP; comercialmente conhecida como Plasdone®), e os agentes de dispersão com 25 base em carboidrato como, por exemplo, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC-SL e HPC-L), hidroxipropil metilceluloses (por exemplo, HPMC Kl-OO, HPMC K.4M, HPMC K15M e HPMC KIOOM), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, 30 hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose,

, hidroxi,,propi1metilcelulose ftalato, hidroxipropilmeti1celulose acetato estearato (HPMCAS), ' celulose não cristalina, silicato de alumínio magnésio,

trietanolamina, poIivinil álcool (PVA), copolírnero de

5 vinil pirrolidona/vinil acetato (S630), polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxicio de etileno e formaldeído (ta.mbém conhecido como tyloxapol),

poIoxâmeros (por exemplo, Pluronic F127, Pluronics F68®,

F8-8® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de

10 etileno e óxido de propileno); e poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamina 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncional derivado da adição seqüencial de óxido de pFopileno e óxído de etileno a etilenodiamina (BASF Corporation,

15 Parsippany, M.)), poIivinilpirrolidona K12, " polivinilpírrolidona K17, polivi.nilpirro1idona K25 ou polivinílpirrolidona K30, ou copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila (S-630),

polietileno glicol, por exemplo, o polietileno glicol

20 tem um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 6,000,

ou cerca. de 3.350 a cerca de 4.000, Qu cerca de 7,000 a cerca de 5,400, sôdio carboximetilcelulose, metilcelulose, polissorbato-80, alginato de sódio,

gomas, ccmo, por exempiM goma tragacanto e goma a,cácia, 25 gama guar, xantanas, incluindo goma xantana, açúcares,

celuloses, como,, por exemplo, sõdio carboximetilcelulose, metilcelulose, sódio carboxímetil-celulose, polissorbato-80, alginato de sódio, monolaurato de sorbitano polietoxilado,

30 monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona,

. carbômeros, álcool poIivinílico (PVA), alginatos, quítosanas, e combinações destes. Plastificantes como " celulose ou trietil celulose também podem ser usados como agentes dispersantes. Os agentes dispersantes 5 opcionais úteis nas dispersões lipossômicas e auto- emulsificantes dos agentes auriculares aqui revelados são dimirimtoil fosfatidil colina, fosfatidil colina natural de c)vos, fosfat-idil glicerol natural de ovos, colesterol e isopropil miristato.

10 "Absorção de fármaco" ou "absorção" refere-se ao processo de movimento do corticosteróide(s) a partir do local de adrninistração, por via de exemplo apenas, a membrana da janela redonda do ouvido interno, e a'través da barreira (as membranas da janela redonda, eomo abaixo 1-5 descrito) para q ouvido interno ou estruturas do ouvido g' interno. Os termom "co-administração" ou outros, como aqui usado, englobam a administração dos corticosteróides a um paciente íinico, e devem incluir regimes de tratamento em que os corticosteróides são 20 administrados pela mesma via ou por vias diferentes de administração ou ao mesmo tempo ou em tempos dtferentes.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", como a.qui usados, referem-se a uma quantidade suficiente dos corticosteróides sendo 25 adrninistrados que deve aliviar em alguma extensão um ou maís dos sintomas da doença ou condição sendo tratada.

Por exemplo, o resultado da administração dos agentes corticosterCSide aqui revelados é a redução e/ou alívio dos sinais, síntomas ou causas de AIED. Por exemplo, uma 30 "quantidade eficaz" para usos terapêutícos é a

28j192 . quantidade do corticosteróíde, que inclüi uma formulação como aqui revelada necessária para fornecer uina " diminuição ou melhora nos sintomas da doença sem efeitos colaterais adversos indesejados. O termo 'Wuantidade ~ 5 terapeuticamente eficaz" inclui, por exemplo, uma quantidade profilaticamente eficaz. Uma "quantidade eficaz" de uma composição de corticosteróide aqui revelada é uma quantidade eficaz para atingir um efeito farmacológico desejado ou melhoria terapêutica sem 10 efeitos cQlaterais adversos indesejados. Entende-se que uma "quantidade eficaz" ou "uma. cruantidade + terapeuticamente eficaz" varia, em algumas rnodalidades, de indivíduo para indivíduQ, devido à variação no metabolismo do composto adIninigtradQ, idade, peso, 15 condição geral do indivíduo, da cond.içã.o sendo tratada, ' da severidade da condição sendo tratada, e do julgamento do profissional. Entende-se t,ambém que uma "quantidade eficaz" em uma forma de dosagem de liberação estendida pode diferir de uma "quantidade eficaz" em uma forma de 20 dosagem de liberação imediata com base em considerações de farrriacocinética. e farmacodinâmica.

Os termos "melhorar" ou "melhoria" referem-se a um aumento ou prolongamento da potêncía ou duração de um efeitQ desejado do corticosteróide, OLl uma diminuição de 25 qualquer sintornatologia adversa, como dor localizada que é conseqüência da administração dci agente terapêutico- Portanto, em referência a melhoria do efeito dos orticosteróides aqui revelados, o termo "melhoria" refere-se à capacidade de aumentar ou prolongar, em 30 potência ou duração, o efeito de outros agente.s terapêuticos que são usados em combinação com os corticosteróides aqui revelados. Uma "quantidade eficaz " de melhoria", como aqui usada, refere-se a uma quantidade de corticosteróides ou outro agente 5 terapêutico que é adequada para melhorar o efeito de outro agente terapêutico ou corticosteróídes em um sistema deseja-do. Quando usado em um paciente, as quantídades eficazes para esse uso dependerão da severidad.e e duração da doença, distúrbio ou condição, 10 terapia prévia, do estado de saúde do paciente e da resposta. aos fármacos, e do julgamento do médico.

O termo "ínibição" inclui prevenção, retardo ou reversão do desenvolvimento de uma condição, por exemplo, AIED, ou avanço de uma condição em um paciente -15 que necessita de trata.mento.

' Os termos "kit" e "artigo de manufatura" são usados como sinônimos.

"Farmacodinâmica" refere-se aos fatores que determinam a resposta biológica observada em relação à 20 concentração de fármaco no Iocal desejado na estrutura visada do ouvido.

"Farmacocinética" refere-se aos fatores que determinarn a obtenção e manutenção da concentração adequada de fármaco no Iocal desejado na estrutura 25 visada do ouvido.

Em aplicações profiláticas, as composições que contêm os corticoster6ides aqui descritos são administradas a um paciente suscetível ou em risco de uma doença, distúrbio ou condição particular, por 30 exemplo, doença de Meniere, ou pacientes que sofrem de

, doenças associadas com AIED, que incluem, como exemplo apenas, Espondilite anquilosante, Lupus eritematoso disseminado (SLE), síndrome de sjõgren, doença de Cogan, colite ulcerativa, granulornatose de Wegener, doença 5 intestinal inf1amat6ría, artrite reumatCiide, escleroderma e dQença de Behcet. Tal quantidade é definída como sendo uma "quantida,de ou dose profilaticamente eficaz". Nesse uso, as quantidades precisas também dependeui do estado de saúde do paciente, 10 peso e outros.

Como aqui usado, um "dispositivo farmacêutico" incluí qualquer composição aqui descríta que, após adminstração a um ouvido, fornece um reservatõrio para liberação estendida de um agente ativo aqui descrito.

"15 Um "pró-fárrnaco" refere-se a.o corticosteróide & que é convertido no fármaco pa.rente in vivo. Em certas modalidades, um pró-fármaco é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou. processos à forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente 20 ativa do cornposto. Para produzir um pró-fármaco, urn composto farmace'uticamente ativo é modificado de modo que o composto ativo será regenerado após administração in vivo. Em uma modalidad.e, o prõ-fármaco é desenhado para alterar a estabilidade metabólica ou as 25 características de transporte de um fármaco, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, ou para alterar outras características ou propriedades de um fármaco. Os compostos aqui Fornecidos, em algumas modalidades, são derivados em pró-fármacos adequados.

30 "Membrana da janela redonda" ê a membrana em humanos' que c.óbre a fenestrae cochlea (também cQnhecida como janela circular, fenestrae rotunda, ou janela " redonda). Em humanos, a espessura da membrana da janela redonda é cerca de 70 micron.

5 "Solubilizantes" refere-se a compostos aceitáveis para o ouvido como triacetina, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, sódio lauril sulfato, docusato de sódio, vitamina E T"GS, dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, 10 poliviní1pirrolidona, hidroxipropilmetil celulose, hídroxipropil ciclodextrínas, etanol, n-butanol, isopropil álcool, colesterol, sais da bile, polietileno glicol 200-600, glicofurol, transcutoi®, propileno glicol, dimetil isosorbida e outros.

_1-5 "Estabilizantes" refere-se a compostos comD " quaisquer agentes antí-oxidação, tampões, ácidos, eonservantes e outrom que são compatíveis com o ambiente da estrutura alvo d.o ouvido. Qs estabilizantes íncluem, sern limitação aos agentes que realizarão, (1) melhoria 20 da compatibilidade de excipientes com um recipiente, ou um sistema de liberação, incluindo uma seringa ou um frasco de vidro, (2) melhoria da estabilidade de um componente da composição, ou (3) melhoria da estabilidade da fornrulação.

25 "Estado estãvel", como aqui usado, é quando a quantidade do fármaco administrada à estrutura alvo do ouvido é igual à quantidade de fármaco eliminada erri um intervalo de dosagem que resulta em um platô ou níveis constantes de exposição ao fárrnaco na estrutura alvo.

30 Como aqui usado, q terrrio "indivíduo" é usado para si.gnificar um animal, preferivelmente um mamífero, incluindo um humano ou não humano+ Os termos paciente e indivíduo são usados de modo intercambiável.

"Surfactantes" referem-se a compostos que são 5 aceitáveis para o ouvido como sóãio lauril sulfato, sõdio docusato, Tween 60 ou 80, triacetina, vitamina E TPCIS, fosfolipídeos, lecitinas, fosfatidil colinas (C8- C18), fosfatidiletanolaminas (C8-C18), fosfatidilgliceróis (c8-c 18), monoolea.to de sorbitano, 10 monooleato de polioxietileno sorbítano, polissorbatos, polaxômeros, sais da bile, glíceril monostearato, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, Pluronic (BASF), e outros. Alguns outros surfactantes incluem glicerídeos de ácido graxo de .

15 poIioxíetileno e óleos vegetais, por exemplo, 61eo de g rícino hidrogenado com polioxietileno (60); e polioxietileno alquiléters e alquilfenil éteres, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. Em algumas modalidades, os surfactantes são incluídos para melhorar 20 a estabilidade física ou para outros objetivos.

O" termos "tratar", "tratamento" ou "em tra.tamento", como aqu.i usados, incluem alívio, diminuição ou melhoria de uma doença ou condição, sintomas, prevenção de sintomas adicionais, melhoria ou 25 prevenção das causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibição da doença ou condição, por exemplo, impedimento do desenvolvimento da doença ou cond,ição, alívio da doença ou condição, regressão da doença ou condição, alívio de uma condição causada pela doença ou 30 condição, ou controle ou interrupção dos sintomas da doença ou condição profilaticamente e /ou terapeuticamente.

Anatoinia do ouvido 5 Como mostrado na ilustração abaixo, o ouvido externo é a porção externa do órgão e é composto da pinna (pa.vilhão auricular), o canal auditivo (meato auditivo externo) e a porção externa da membrana tímpânica, tambêm conhecida como o tímpano do ouvido. A 10 pinna, que é a parte carnosa do ouvido externo que é visível na lateral da cabeça, coleta ondas de som e as díreciona para o canal audítivo. Portanto, a função do ouvido externo, em parte, é coletar e direcionar ondas de som para a membrana timpânica e ouvido médio.

A 15 O ouvido médio é uma cavidade preenchida com ar, y charnada cavidade tirnpânica, por trás da membrana timpânica. A membrana timpânica, tarribêm conhecida como o Eímpano, é uma membrana fina que separa o ouvido externo do ouvido médio. O ouvido médio se posiciona no osso 20 temporal, e inclui nesse espaço os três ossos do ouvido (ossículos au-ditivos): o martelo, a bigorna e o estribo.

Os ossículos auditivos são ligados por meio de ligamentos pequenos, que formam uma ponte através do espaço da cavidade timpânica. O martelo, que é anexado à 25 membrana timpânica em uma extremidade, é ligado à bigorna em sua extremidade anterior, que por sua vez é ligada ao estribo. O estribo é anexado à janela oval, uma das duas janelas localízadas na ca.vidade timpânica.

Uma camada de tecido fibroso, conhecida como o ligarnento 30 anular, conecta o estribo à janela oval. As ondas de som do ouvido extern,o primeiramente fazem a membrana timpânica, vibrar. A vibração é transmitida para a cóclea " através dos ossículos auditivos e janela oval, que transfere o movimento para os fluidOe no ouvido interno.

5 Portanto, os ossículos auditivos são arranjados para forneeer uma Iigação mecânica entre a membrana timpânica e a janela do ouvido i.nterno, ern que q som é transformado e transduzido ao ouvido interno para processamento posterior. Imobilidade, rigidez ou perda 10 de movimento dos ossículos auditivos, membrana timpânica ou janela oval levam à perda de audição, por exemplo, otosclerose, ou rjgidez do estribo.

A cavidade tirrLpânica também se conecta à garganta por meio da trompa de Eustãquio. A trompa de Eustáquio

N ,15 fornece a capacidade de equalizar a pressão entre o ar ' exterior e a cavidade do ouvido médio. A janela redonda, urn componente do ouvido interno que é també.m ace,msível pela cavidade timpânica, se abre na cóclea do ouvido interno. A janela redonda é coberta por uma rnembrana, 20 que consiste em três câmadas: urna camada- externa ou mucos-a, uma camada intermediária ou fibrosa, e uma rnembrana interna, que se comunica diretamente com o fluido coclear. A janela redonda, portanto, tem comunicação direta com o ouvido interno por meio da 25 membrana interna.

Os movimentos na janela oval e redonda são interconectados, ou seja, à medida que o estribo tranEmite o movímento da mernbrana tirrtpânica para a janela oval para mover intername'nte contra o fluido do 30 ouvido interno, a janela redonda é correspondentemente empurrada para fQra e afastada do fluido coclear. Esse movimento da janela redonda permite movímento de fluido na cóclea, o que leva, por sua vez, finalmente ao movimento das células ciliadas ínternas cocleares, 5 permitíndo que os sinais auditivos sejam tra.nsduzidos. A imobilidade e a rigidez na janela redonda levam à perda de audição por causa da incapacidade de movimento no fluido coclear. Estudos recentes têm se focado no implante de transdutores mecânicos na janela redonda, que contornam a via condutora normal através da janela oval e fornecem entrada amplificada na cârnara coclear.

A transdução do sinal auditivo ocorre no ouvido interno. O QuvidQ interno preenchi.do com fluido, ou ouvido interno, consiste em dois componentes principais: o aparelho coclear e vestibular. O ouvido interno é localizado em parte no labirinto ósseo, uma série intrincada de passagens no osso temporal do crânio. O aparelho vestibular é o órgão de equilíbrio e consiste em trê.s canais semicirculares e o vestíbulo, 'Os três canais sernicirculares são arranjados em relação um ao outro de modo que o movimento da cabeça ao longo dos três pLanos ortogonais no espaço pode ser detectado pelo movimento do fluido e subseqüente processamento de sinal de órgãos sensoriais ciliares dos canais semicirculares, chamados a crista ampular. A crista ampular contém células ciliadas e células de sustentação, e é coberta por uma massa gelatinosa em forma de domo chamada a cúpula. 08 cílios d.as células ciliadas são incrustrados na cúpula. Os canais semicirculares detectam o equilíbrio dinâmico, o equilíbrio de movirnentos rotacionais ou angulares.

Quando a cabeça se vira rapidamènte, os canais " semicirculares se movem com a cabeça, mas o fluido da endolinfa Iocalizado nos canais semicirculares 5 membranosos tende a permanecer esta-cionário. O fluido da endolinfa é empurrado contra a, cúpula, o que inclina para um lado. À medida que a cúpula inclina, ela curva alguns dos cílios nas células ciliadas da crista ampular, o que desperta um impulso sensorial. Porque 1-0 cada canal semicircular está localizado em um plano diferente, a crísta ampular correspondente de cada canal semícircular responde diferentemente ao mesmo movímento da cabeça. Ioso cria um mcjsa,ico de impulsos que são transmitidos para o sistema nervoso central no ramo vestibular do nervo vestibulococlear. O sistema nervoso central interpreta essa informação e inicia as respostas adequadas para manter o equilíbrio. De irnportância no sistema nervoso central é o cerebelo, que medeia a sensação de equílíbrio.

O vestíbulo é a porção central do ouvido interno e contém mecano-receptores que portarri células cilíadas que verificam o equilíbrio estático, ou a posição da cábeça em relação à gravidade. O equilíbrio estático tem um papel quando a cabeça é imõvel ou se move em uma linha reta, O labírinto membranoso no vestíbulo é dividido em duas estruturas semelhantes a saco, utrículo e sáculo.

Cada estrutura por sua vez contém uma pequena estrutura chamada mácula, que é responsável pela manutenção do equilíbrio estãtico. A mácula consiste em células ciljadas sensoriajs inerustradas em uma massa gelatinosa

(s'imilar à cúpula) que cobre a mácula. grãos de carbonato de cálcio, chamados otolitos, são incrustrados na superfície da camada gelatinosa.

Quando a cabeça está em uma posição ereta, os 5 cílios estão retos ao longo da mácula. Quando a cabeça se inclina, a massa gelatinosa e otolitos se inclinam correspondentemente, curvando alguns dos cílios nas células ciliadas da mãcula. Essa ação de curvatura inicia um impulso de sinal para q sistema nervoso central, que viaja por rneio do raino vestibular do nervo vestibulococlear, que por sua vez transmite impulsos motores para os músculos a.dequados para manter o equilíbrio.

canais wmí -eircularea janela eííptíca nervo ve 0 tíbular ~ -}±jã)v,j'7·'" "'T!>"

EY 't nervo

T S 4" aud:i-tivo 4 r , .4 Cv h.f:

E Êi G' 7 eÓclea ^ ..· ' ,/ A - 4"' 4 r" ; ' t." , " "XK\\ " eavidade .. t I" . -'« .. tWparlLca . . .-' X, t: - ,.±"- , , . . . c.anal . rn .m, ., . . r eM-rábo ' ç\í tr¢mpa de audítivD \ À\J euetáquío A cóclea é a porção do ouvido interno .relacionada à audição. A c6clea é uma estrutura semelhante a tubo cônica que é enrolada em um Eormato que lerribra um caracol. o interior da cóclea é dividido em três regiões, que é também definido pela posição da membrana vestibular e da membrana basilar. A porção acima da membrana vestibular é a scala vestibuli, que se estende da janela oval até a ponta da cóclea e contém fluido de 5 perilinfa, um líquido aquoso de baixo teor de potássio e alto teor de sódio. A membrana basilar de£ine a região da scala tympani, que se estende da ponta da cócIea à janela redonda e também contêm perilinfa. A membrana basilar contéín milhares de fibras rígidas, que aumentam grad.ualmente em comprimento a partir da janela redonda pa.ra a ponta da cõclea- As fibras da membrana de base vibram quando ativadas por som. Entre a scala vestibuli e a scala tympani está o duto coclear, que termina como um saco fechado na ponta da cóclea. O duto coclear contém fluido de endolinfa, que é similar ao filuido cerebrospinhal e tern alto teor de potássio.

O órgão de Corti., o õrgão sensorial para audição, estâ localizado na membrana basilar e se estende para cima para c) duto coclear. O õrgão de Corti contém células cíliadas, que têm projeções semelhantes a cílios que se estendem de sua superfície livre, e fazem contato com uma superfície gelatinosa chamada a membrana tectorial. Embora as células ciliadas não tenham axônios, elas são circu.ndadas por fibras n.ervosas sensoriais que forrnam o ramo coclear do nervo vestibulococlear (nervo craniano VIII).

Como discutido, a janela oval, também conhecida como a janela elíptica, se comunica corn o estribQ para transmitir ondas de som que vibram à frente da membrana timpânica. As víbrações transferidas para a janela oval

. aumentam a pressão no interior da cóclea preenchida com fluido por meio da perilinfa e scala vestibuli/scala tympani, que por sua vez, faz a membrana na janela redonda se expandir em resposta. A pressão para o 5 interior coordenada da janela. redonda proporciona o .movimento cie fluido na cóclea sem alteração da pressão intra-coclear. No entanto, à medida que as vibrações viajam na perilinM na scala vestíbuli, el-as criam oscilações correspondentes na membrana vestíbular. Essas oscilações correspondentes viajam através da endolinfa do duto cocIear, e se transferem para a membrana basilar. Quancío a, membrana basilar oscila, ou se m.ove para cima ou para baixo, o órgão de Corti se move com ela. Os receptores da célula ciliada no órgão ãe Corti então se movem contra a membrana tectorial, causando uma deformação mecân1ca na membrana tectorial. Essa deformação mecânica inicía o impulso nervoso que viaja por meio no nervo vestibulococlear para o sistema nervoso central, transmitindo mecanicamente a onda de som recebida em sinais que são subseqüentemente processados pelo sistema nervoso central.

Doenças Distúrbios otológicos, que incluem distúrbios do cmvido interno, ouvido médio e ouvido externo, produze.m sintomas que incluem, sern limitação, perda de audição, nistagmo, vertigem, zumbido, inflamação, edema, ínfecção e congestão. Esses distúrbios podem ter várias causas, como infecção, ferimento, inflamação, tumores e resposta adversa a fármacos ou outros agentes químicos. Várias causas de audição e/ou equilíbrio prejudicados ou inflamação podem ser atribuídàs a um cíistúrb.io .autoimuné disorder e/ou uma resposta inflamatória mediada por citocína,. Em uma mQdalidade, o distúrbio otológico é doença de Meniere. Em uma modalidade, o distúrbio 5 otológico é perda de audição sensineural. Em uma modalidade o distúrbio otológico é doença autoimune do ouvido interno (HIED). Em uma modalidade, o distúrbio otológico é doença de Meníere. Em modalidades adicinais o distúrbio otológico é síndrome de Meniere, neuronite vestibula.r, vert.ígem postural, síndrome de Ramsay Hunt (in.fecção por herpes zoster), infecção por sífilis, dano ao ouvido induzido por fármaco, tutnores do nervo auditivo, perda de audição por ruído excessivo, presbiacusia, otosclêrose, ou doença articular temporomandibular.

A doença aqui apresentada, incluídas aquelas apresentadas abaixo são tratadas com o uso das composições farmacêuticas de esteróide aqui descritas.

Doença de Ménière A doença de Ménière é uma condição idiopática caracterizada por ataques súbitos de vertígem, náúsea e vômitos que podem perdurar por 3 a 24 horas, e podem diminuir gradualmente. A perda de audição progressiva, zumbido e uma sensação de pressão nos ouvidos acompanha a doença com o tempo. A çausa da doença de Ménière é provavelmente relacionada a um desequilíbrio da homeostasia do fluido do ouvido interno, que inclui um aumento na produção ou uma diminuição na reabsorção do fluido do ouvido interno.

Procedimentos cirúrgicos que foram usados para

. aliviar os sintornas da doença de pténière, incluem a destruição da função vestibular e/ou coclear para aliviar os síntomas de vertigem. Esses procedimentos vísam reduzir a pressão do fluido no ouvido ínterno e/ou 5 destruir a função de equilíbrio do ouvido interno. Em um procedimento, um shunt (desvio) endolinfãtico, que alivia a pressão do fluido, é colocado no ouvido interno para aliviar os sintomas de disfunção vestibular. Outro tratamento inclui aplicação de gentamícina, que quando injetada no tímpano destrói a função das células ciliadas sensoriais, assi.m erradicando a função de equilíbrio do ouvido interno. O afastamento no nervo vestibular também pode ser ernpregado, o q'ue pode controlar a vertigem preservando a audição.

Um padrao de cuidados para a doença de Meniere requer que um indivíduo siga uma dieta de baixo teor de sal. Em certos casos, a dieta de baixo teor de sal é suplementada com a admini-stração de um antibiótico. Em certos casos, a dieta de baixo teor de sal é suplementada com a administração de gentamicina. Ern certos casos, a dieta de baixo teor de sal é suplementada com adrninistração de um esterõide oral. Em certos casos, a dieta de baixo teor de sal é suplementada com a administração de prednisona oral (25- 50 mg. PO/IM/PR q4-6h).

Em urn conjunto de modalidades, um paciente que está sendo tratado para doença de Meniere com o uso de um padrão de cuidados acima apresentado, é, ao contrârio, tratado com o uso das formulações de corticostewSide de liberação controlada otologicamente aeeitáveis e métodos

. áqui descritos. Em outro conjunto de modalida.des, um paciente que está sendo tratado para doença de Meniere " com o uso de um padrão de cuidados acima apresentado, mas que é refratário ou não responde a tal tratamento, 5 é, ao contrári,o, tratado com o uso das formulações de corticosteróide de liberação controlada otologicamnte aceitáveis e métodos aqui descritos.

Em algumas modalidades, dispositivos mecânicos ou de imagem são usados para monitorar ou viqiar a audição, ~ equilíbrio ou outro distúrbio otológico. Por exemplo, dispositivos de iínagem de ressonância magnética (MRI) são especificamente contemplados no escopo das modalidades, em que os dispositivos de MRI (por exemplo, dispositivos 3 Tesla M.RI) são capazes de avaliar a progressão de doença de Meniere e subseqüen'te tratamento com as formulações farmacêuticas aqui reveladas. Corantes de MRI com base em gadolínio, corantes com base em iodo, corantes com base em bário ou outros) são também contemplados para uso com qualquer composição ou dispositivo compativel com o ouvido aqui de3crito e/ou com quaisquer dispositivos mecânicos ou de imagem aqui descritos. Em outras modalidades, hidrato de gadolínio ê usado em combinação com MRI e/ou qualquer composição farrnacêutica ou dispositivo aqui descrito para avaliar a severidade da doença (por exemplo, tamanho de hidrops endolinfáticos), pemetração da formulação ncj ou'Tido interno, e/ou eficácia terapêutica das formulações/dispositivos farmaeêuticos nas doenças otológicas aqui descritas (por exemplo, doença de Meniere).

Síndrome de Ménière A síndrome de Ménière, que apre.senta sintomas ' similares à doença de Ménière, é atribuída como um mal secundário a outro processo de doença, por exemplo, 5 doença da tireõide ou inflamação do ouvido interno devido a infecção por sífilis. A síndrome de Ménière, portanto, é composta por efeitos secundários a vários processos + que interferem com a produção normal ou reabsorção de endolinfa, que incluem anormalidades 1-0 endócrinas, desequilíbrio eletrolítico, disfunção autoimune, medicações, infecções (por exemplo, infecções parasíticas) ou hiperlipidemia. O tratamento de pacientet= que sofrem de síndrorrie de Ménière é similar ao da doença de Ménière.

perda de audição 8en8Qrineura1 A perda de audição sensorineural ocorre quando os componentes do ouvido interno ou cornponentes neurais acompanhantes são afetados, e podetn conter um oomponente neural, ou seja quando o nervo auditivo ou vias do nervo auditivo no cérebro são afetados ou componente sensorial. A perda sensorial pode ser hereditária, ou ela pode ser causada por trauma acústico (por exemplo, ruídos muito altos), uma infecção viral, induzida por fármaco ou doença de Meniere. A perda de audição neural pode ocorrer como um resultado de tum,Qres cerebrais, infecções, ou vários distúrbios cerebrais e nervosos, como AVC. Algumas doenças hereditárias, como doença de Refsum (acúmulo defeituoso de âcidos graxos ramificados.), tambêm podem causar distúrbios neurais que afetam a perda de audição. As vias nervosas auditivas são danificadas por doença.s desmielinizante, por exemplo, doença desmielinizante inflamatória idiopática (incluindo esclerose múltipla), 4n mielite transversa, doença de Devic, leucoencefalopatia progressiva 5 multifocal, síndrome de Guillain-13arre, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica e neuropatia periférica antGMAG.

A incidência d.e surdez súbita, ou perda de audição sensorineural repentina, ocorre em cerca de 1 em 5.000 indivíduos, e é causada por infecções virais ou bacterianas, por exemplo, caxurnba, sarampo, influenza, catapora, Citoutegalovírus, sífilis ou mononucleose infecciosa, ou dano físico ao ouvido interno. Em alguns casos, nenhuma causa pode ser identificad.a. Zumbido e vertigem podem acompanhar a surdez súbita, que dirninui gradualmente. Os corticoesteróides orais são freqüentemente prescritos para tratar perda de audição sensorineural repentina. Em a.lguns casos, .intervenções cirúrgicas podem ser necessárias.

As formulações e métodos aqui descritos incluem c) tratamento de perda de audição sensineural, incluindo, tratamento para perda de audição sensineural súbíta, incluindo perda de audição sensineural súbíta idiopãtica. Para SSHL, as opções de tratamento atuais incluem um tratarnento de 2 semanas de dose oral alta de ester6ide (4-7 dias + 7-10 dias dírninuição) com dexametasona (4-10 mg/ml), ou. metil-prednisolc)na (40- 62,5 mg/ml). Como aqui notado, altas doses de esteroides orais são associadas com efeito"¶ colaterais indesejados e eventos adversos. Portanto, os métodos e formulações aqui descritos, que são direcionados para liberação . s.ustentada, liberação localizada dos esteróides ao ouvido interno devern resultar em efeitos colaterais significativamente menores que o uso de estgeroide 5 oral/sistêmico. Em uma modalidade, a ISSHL é caracterizada por perda auditiva sensorineural unilateral com um surgimento por um período de menos que 72 horas, em que a HL é defínida como sendo > 30 CÍB em pelo menos 3 frequências de teste contíguas.

Urn cuidado padrão para Perda de audição Sensorineural súbita (ISSHL) é o tratamento cam alta dose oral de esteróide. Em certos casos, um indivíduo é tratado com alta dose oral de esteróide por cerca de duas semanas. Em certos casos, um indivíduo é tratado com alta dose oral de esterõide por cerca de duas semanas seguido por uma diminuição do esteróide oral para cerca de sete a cerca de dez dias. Em certos casos, o esteróide oral é dexametasona (4-10 mg/ml). Ern certos casos, o esteroide oràl é metilprednisolona (40-62,5 mg/ml).

Em um conjunto de modalidades, um paciente que está sendo tratado para ISSHL com o uso de um padrão de cuidado acima apresentado, é, ao contrário tratado com o uso das formulações de corticosteróide de liberação controlada otologicamente aceitáveis e mêtodos aqui descritos. Em outro conjunto de modalidades, um paciente que está sendo tratado para ISSHL com o uso de um pa,drão de cuidado acima apresentado, mas que é refratário ou nãcj responde a tal tratamento, é, ao contrário tratado com o uso das formulações de corticosterõide de

R liberação controlada otologicamente aceitávei's e métodos aqui descritos.

" Perda de audição por ruído exce8sivQ A perda de audição também pode ocorrer por 5 exposição prolongada a ruídos altos, como rnúsica alta, equipamento ou maquinário pesado, aviões, armas de fogo ou outro,= ruídos. A perda- de audição ocorre como um resultad.o da destruição de receptores das células ciliadas no ouvido interno. Essa perda de audição é fremúentemente acompanhada por zumbido. Dano permanente até perda de aud.ição é freqüentemente diagnosticado.

Embora não haja atualmente qualquer tratamento para perda de audição índuzida por ruído, vári.os regimes de tratamento têm sidci experimental-mente desenvolvi-dos, que incluem tratamento com fator I de crescimento semelhante a insulina (IGF-I). Lee e cols. Otol. N'eurotol. (2007) 28:976-981).

Pre8biacu8ia A presbiacusia ou perda d.e audição relacionada à idade (ARHL) ocorre como urna parte do envelhecímento normal, e ocorre como um resultado da degeneração das células receptoras no órgão espiral de Corti no ouvido interno. Outra,= causas também podem atribuídas a uma diminuição no n"mero de fibras nervosas ncj nervo vestibulococlear, bem como perda da flexibilidade da membrana basilar na cóclea. Nao há cura atualmente para dano de audição permanente como um resultado de presbiacusia ou ruíd.o excessivo.

Dano ao ouvido interno induzido por fármaco O dano a partir da administração de fármacos,

incluindo certos antibíóticos, díuréEicos (por exemplo, -0 ácido etacrínico e furosemida), aspirína, substâncias semelhantes à aspirina {por exemplo, salicilatos) e quinina, incluem a deterioração do ouvido interno que 5 pode ser acelerada por função renal prejudicada, q que res'ulta em clearance diminuído dos fármacos e de seus metabólitos. Os fármacos podem afetar a 'audição e equilíbrio, mas provavelmente afetam a audição em uma maior extensão.

10 Por exemplo, neomicina, ka.namicina, amicacina têm um maior efeito sobre a audição que sobre o equilíbrio.

Os antibíóticos viomcina, gentamicina e tobramicina afetam tanto a audição quanto o equilíbrio. A estreptomicina, outro antibiótico comumente 15 administrado, induz vertigem mais do que a perda de audi-ção, e pode levar a síndrome de Dandy, em que caminhar no escuro se torna difícil e induz uma sensação de movimento do arnbiente com cada passo. Aspirina, quando corísumida em dose,M muito altas, também pode levar 20 à perda de audição Eemporãria e zumbido, uma condição em que o som é percebido na ausência de som externo. De modo similar, quinina, ácido etacrínico e furosemida podem resultar em perda de audição temporária ou permanente.

25 Doença autoimune do ouvido interno A doença autoimune do ouvido interno (AIED) é uma de poucas causas reversíveis de perda de audição sensorineural repentina. Ela é um distúrbio raro que aparece tanto em adultos quanto crianças que envolve 30 freqüentemente um distúrbio bilateral da.s funções àuditivas e ve'stibular do ouvidQ interno. Em váríos ! casos, AIED ocorre sem Mmtomas autoimunes sistêmicos, " mas até um terço dos pacientes também sofrem de uma doença autoimune sistêmica, corno doença intestinal 5 inflamatória, artrite reumatóide, (Murdin, L. e cols- (2007), Hearing difficulties are common ín patients with rheumatoid arthritis, in Clin R.heumatol, 27(5):637-640), Espondilite anquilosante, Lupus eritematoso disseminado (SLE), síndrome de sjôgren, doença de Cogan, colite ulcerativa, granulomatose de Wegener e escleroderma. A doença de Behcet, uma doença de múltiplos sistemas, também apresenta problemas audiovemtibulares. Há alguma evidência para alergias relacionadas a alimentos como u.ma causa para autoimunidade coclear e vestibular, mas não há atualmente qualquer acordo em relação à sua importância na etiologia da doença. Urn esquema de classificação para AIED tern sido desenvolvido (Harris and Keithley,, (2002) Autoimune inner ear disease, in Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery. 91, 18-32).

O tratamento com corticosteróide alivia os sintomas das AIED. A administração oral do corticosteróide prednisona (60 mg/dia por quatro (4) semanas) mostrou melhoria marcante nos resultados de pure-tone e audiométricos. A mediação do efeito de corticosteróide ocorre através de receptores de cortieosterôide ou receptores de mineralocorticóide.

Dí8túrbio8 ínflamatório8 Distúrbios inflama.tórios do ouvido incluem e não são Iimitados a otite média, otite externa, mastoidite, miringite bolhosa, catarro da trompa de

Eustáquio, ou salpingite da trompa de Eustáquio, labirintite ou outros. A otite rnédia (OM), que inclui otite média aguda (AOM), otite média com efusão (OME) e otite média crônica como exemplos, é uma condição que 5 afeta tanto adultos quanto crianças. A suscetibilidade à OM é multífatorial e complexa, incluindo fatores ambientais, microbianos e do hospedeiro. Em alguns, casos, aumentos na produção de citocina, incluindo citocinas inflamatórias, por exemplo, interleucinas e TNF, foram observados no meio efluente de indivídüos com QM. Tratamento com esteróides antiinflamatórios alívia os sintomas de distúrbios inflamatórios do ouvido (por exemplo, otite média, catarro da trompa de eustáquio ou outros). Em alguns casos, a infecção bacteriana responde por distúrbi.os inflamatõrios (por exemplo, OM). Em - alguns casos, a administração de um antibiótico em combinação com um corticosteróide antiinflamatório alivia qs sintomas de OM.

Agente8 farmacêutico8 São aqui fornecidas coníposições farmacêutícas ou fQrmu1ações cjú dispositivos que compreendem esteróides que melhoram ou diminuem os distúrbios otológicos, incluindo doença de Men:Íere, perda de audição sensineural, e/ou distúrbios inflamatórios e seus sintomas, que incluem, sem limitação, perda de audição, nistagmo, vertigem, zumbido, inflamação, edema, infecção e/ou congestão. Distúrbios otológicos, incluindo AIED ou doença de Meniere e/ou distúrbios inflamatõrios, têm causas e sintQmas que são responsivos aos agentes farmacêuticos aqui revelados, ou outros agente3

, Earmacêuticos. Em modalidades específicas, c)s esteróides são corticosteróides, que incluem glicocorticosteróides e corticosteróides minerais. Qualquer corticosteróide aqui descrito (incluindo ácido livre, base livre, álcool 5 livre, sal, pró-fármaco, ou qual-quer combinação desses) é compatível com as composições farmacêuticas ou díspositivos aqui descritos. Corticosterõides que nã-o são especificame-nte aqui revelados mas que são úteis para a, melh.oria ou erradicação de distúrbios otoíógicos são expressamente incluídos e devem e.star dentro do escopo das modalidades apreeentadas.

Àlém disso, os agentes t"armacêuticos que se mostraram previamente como sendo tóxicos, danosos ou nao eficazes durante aplicação sistêmica ou localizada em outros sistemas de órgão, por exemplo, através de metabólitos tóxicos Eormados depois de processamento hepático, toxicidade do fárma.co em órgãos particulares, sistemas de tecido, atravesde altos níveis necessários para atingir eficãcia, através da incapacidade de ser Iiberados através de vias sístêmicas ou através de características fracas de PK, são úteis em algumas modalidades dessa. Por exemplo, os efeitos colacerais de dexametasona. incluem retenção de sódio, retenção excessiva de água, insuficiência cardíaca congestiva em pacientes suscetíveis, hipertensão, fraqueza muscular, atrofia muscular, osteoporose, ruptura de tendão, úlcera péptica, esofagite ulcerativa, afinarnento da pele, reação cutânea, cicatrização de ferimentos prejudicada, ~ convulsões, vertigem, doe de cabeça, distúrbios psicológicos, síndrome de Cushing, crescimento retardado

.. em crianças, diabetes, hirsutismo, catarata, glaucoma, ganho de peso, apetite aumentado, e náusea. Os agentes " farmacêuticos (por exemplo, corticosteróides) que têm liberação limita.da ou não sistêuiica, toxicidade 5 sistêmica, características fracas de PK ou combinações desses são explicitamente contemplados no escopo das modalidades aqui reveladas.

As formulações de corticosteróide aqui reveladas sãcj opcionalmente direcionadas diretamente às estruturas do ouvido em que tratarnento ê necessário; por exemplo, uma modalidade contempla.da é a aplicação direta das formulações de a,qui reveladas na membrana da janela redonda ou a crista fenestrae cochlea do ouvido interno, permitindo acesso direto e tratamento do ouvido interno, ou componentes do ouvido interno. Em outras modalidades, a Eormuíação de corticosteróide aqui revelada é aplicada diretamente à janela oval. Ainda em outras modalidades, o acesso direto é obtido através de microinjeçã.o diretamente no ouvido interno, por exemplo, através de rnicroperfusão coclear- Tais modalidades também compreendem opcionalmente um dispositivo de liberação de fármaco, em que o dispositivo de liberação de fármaco libera a formulações de corticos'terõide através do uso de uma agulha e seringa, uma bomba, um dispositivo de microinjeção, um material esponjoso de formação in situ, ou qualquer combinação destes. Ainda em outras modalidades, a aplicacao da formu.lação de corticosteróide é direcionada ao ouvido médio atravês de perfuração da membrana intràtimpânica e aplicação da formulação de corticosteróide diretamente às estruturas do ouvido médio afetadas, que incluem as paredes da cavidade timpânica ou ossículos auditivos. Ao fazer isso, as formulações de corticosteróide aqui reveladas são confinadas à estru.tura do ouvido médio, e nã.o se 5 perderão, por exemplo, por difusão ou vazamento através da trompa de Eustáquio ou membrana timpânica perfurada.

Corticosterôides/Esterõides antiinf1amatõrio8 Os corticosteróides "ão caracterizados por efeitos de mineralocorticóide e glococorticóide, dependendo da farmacologia do agente. Mineralocorticõides sao caracterizados por sua similaridade à aldosterona e sua influência sobre os níveis de eletrõlítos e equilíbrio de água. Os glícocorticóides, como q glicocorticõíde endógeno cortisol, controlam o metaboliemo e são antiinflamatórios por prevenção de Iíberação de citocina.. Vá.riOe agentes possuem um grau de atividade de mineralocorticóide e glicocorticóide. A potência relativa e atividade de vários glicocorticóides sintéticos são mstradas na tabela abaixo.

esteróide I Potência do Pcjtência do Glicocorticóide MineralocorticCiide cortisol 7 — 0 , 054 Prednisona 4 0 , 002 prednisolona 1, 7 0 , 013 dexametasona 21 0, 0094 betarnetasona 45 0,0038 Triamcinolona 0,35 0, 0002 Prednilideno 182 0, 0011 aldosterona 0,07 1,0 O tratamento sistêmico com glícocorticóide é a

53,/192 terapia atual em uso para perda de audição autoimune. A m duração típica do tratamento é de meses e os efeitos " colaterais da terapía sistêmica podem ser substanciais.

Para dexametasona os efeitos colaterais incluem 5 retenção de sõdio, retenção excessiva de água, insuficiência cardíaca congestiva em pacientes suscetíveis, hiperterisão, fraqueza muscular, atrofia muscular, osteoporose, ruptura de tendão, úlcera péptica, esofagite ulcerativa, afinamento da pele, reação cutânea, cicatrização de ferímentos prejudicada, convulsões, vertigem, doe de cabeça, di-stúrbios psicológicos, síndrome de Cushing, crescimento retard.ado em crianças, diabetes, hirsutismo, catarata, gla.ucoma, ganho de peso, apetite aumentado, e náusea. Uma 1-5 vantagem do uso da formulação aqui descrita é a exposição sistêmica muito reduzida aos glicocor'ticóidees esteróides antii.nflamatórios.

Prednisolona ê um fármaco corticosteróide com atividade predominant:emente de glicocorticõide e baixa atividade de mineralocorticóide. Ela tem 4-5 vezes a potência do cortisol endógeno. Ela é um metabólito ativo da prednisona adminístrada por via oral. Dexametasona é um corticosterõide com atividade de glicocorticõíde. Ela tem cerca de 25-30 vezes a potência do cortisol endógeno. Fosfato de dexametasona sõdica é um -fármaco de estger de fosfato hidrossolúvel de dexametasona. Um método para a determinação analítica do fosfato de dexametasona no fluido da perílinfa coclear foi publicado (Liu e col.s., j. of Chromatography B (2004), 805(2):255-60A Triamcinolona é um glicocorti.cóide sintético que foi administrado por via oral, por injeção, inalação, ou como um crerne tópico Qü. pomada.

' TriamcirlolQna acetonida é um análogo mais potente.

Triamcinolona hexacetonida é o pivolil- éster de 5 triamcinolona acetonida. Dipropionato de beclometasona, também referída como beclometasona, é um glicocortícóide muito potente. Clobetasol é urn corticosteróide muito potente usado em formulações tópicas. Ele tem propriedades antiinflamatórias, antipruríticas, vasoconstrictoras, e de modulação imune.

Em uma modalid.a.de, o ingrediente farmacêutico ativo da formulação aqui descrita é prednisolona. Em outra modalidade o ingrediente farmacêutico ativo da formulação aqui d.escrita ê dexametasona. Em outra modalidade o ingrediente farmacêutico ativo da formulação aqui descrita é fosfàto de dexametasona. Ent uma modalidade adicional, o ingrediente farmacêutico ativo da formulaçã.o aqui descrita é beclometasona. Ew- uma modalidade adi-cion.al, o ingrediente farmacêt'tico ativo da formulação aqui descrita é betametasona. Ern uma modalidade adicional, o ingrediente farmacêutico atino da formulação aaui descrita é triamcinolona. Em uma modalidade adicional, o ingrediente Earmacêutico ativo da formulação aqui descrita é triamcinolcma acetonida.

Em uma modalidade adicional, o ingrediente farmacêutico ativo da formulação aqui descrita é clobetasol.

Em uma modalidade adicional, q ingrediente farmacêutico atívo da Eormulação aqui descrita é um prõ- fármaco de fosfato de um glicocorticóide esteróide. Em uma modalidade adicional, o ingrediente farmacêutico

. ativo da fQrmulação aqui. descrita é um .pH-Eármaco de éster de um glicocorticóide esteróide. Em algumas " modalidades, c) ingrediente farmacêutico ativo das formulações aqui descritas é selecionado de 21- 5 acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcínonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasona, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasone, dexametasona, 1-0 diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluzzacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butil, fluocortolona, fluormetolona, fluperolona acetato, fluprednideno acetato, fluprednisolona, flurandrenolida, flutieasona propionato, formoco.rtal, halcinonida, halobetasol propionato, halometasona, halopredona acetato, hidrocortamato, hidrocortisona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25-d.ietílamino-acetato, prednisolona sódio fosfato, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triarneinolona, triameinolona acetonida, triaincinolona benetonida ou triamcinolona hexacetonida c'u pró-fármaco de fosfato ou pró-fármaco de éster desses.

N n"PçONa Qcxj' ONa

H H pÜOH í"i::: H "Tètá O"" ~ O" :gíy: 4 \.« O '""TÊTÁ

H dexametaaona fo» faLo de CLext;±sona &t=eta0Dna

H H X·OH O

H !t'OH "XSFM O=À - ,ÁErÁ O J àl h predni 9oÍ ona predni 8CKlã 5 di.propíonato de bedo= Eag0na %J" O,, pi SJ .O -S± HO :Í·lDH HO HO J'"oh

O "rmi 4«

O i^ k m O ""rm &

1.0 t TjkcínDleHa trLauÁcinoI cma propi-onato de c1obetaaoí a3etDnídq Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm uma concentração de ingredier.te farmacêutico ativo entre cerca de 0,01% a cerca de 20%, entre cerca de 0,01% a cerca de 10%, entre cerca de 0,01% a cerca de 8%, entre cerca de 0,05 a 6%, entre cerca de 0,1 a 5%, entre cerca de Q,2 a cerca de 3%, ou entre cerca de 0,1 a cerca de 2%" do jngerediente ativo, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desse, e peso cle the formulação. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm uma. concentração de ingrediente farmacêutico ativo, entre cerca de 0,1 a cerca de 70 mg/mL, entre cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 70 mg/mli, entre cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 50 mg/mL, entre cerca de 0,5 mg/mL a cerca de 20 mg/mL, entre cerca de 1 mg a cerca de 70 mg/mL, entre cerea de 1 mg a cerca de 50 rng/mL, entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 20 mg/mT3, entre cerca de 1 mg/mL a cerca de lO mg/mL, ou entre cerca de 1 mg/rnL a cerca de 5 mg/mL, do agente ativo, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desses, por volume da formulação.

Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas também compreendem um antibiõtico e são úteis 5 no tratamento de uma doença Qü condição otológica aqui descrita. Antibióticos íncluem, sem limitação, amicacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paramomicina, geldamicina, herbimicina, loracarbef, ertapenem, doripenem, írnipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, defprozil, cefuroxima, cefixima, cefdini.r, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidinia, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, celobiprol, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, díritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telítromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, ineziocilina, meticilina, naEci1ina, oxaeilina, piperacilina, ticarcilan, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levoloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina.

norfloxacina, ofloxacina, trovfloxacina, mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanimilimde, sulfsalazina, sulfsioxazol, tri-metoprim, demeclociclina, doxíciclina, mínociclína, oxtetraciclina, tetra-ciclina, arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídi-co, furazolidona,

isoniazid, linezolíd, metronidazol, mupirocina, nit"rofurantoina, platensimicina, pirazinamida, " quinuspristina/dalfopristina, rifampin, tinidazol, AL- 15469A (Alcon Research), e A.L-38905 (Alcon Research) e 5 combinações desses. Mêtodos geraiB de esterilização São a-qui fornecidas composições otológicas que melhoram ou dimínuern os distúrbios otológicos aqui descritos. Também 'Mío aqui fornecidos mêtodos que compreendem a adrninistração das referidas composições otológicas. Em algumas modalidades, as composições ou dispositívos são esterilizados. São incluídos nas modalidades aqui revelad.as meios e processos para a esterilização de uma composi-ção farmacêutica ou dispositi.vo aqui revelado para uso em humanom O objetivo é para fornecer um proãuto farmacêutico seguro, relativamente livre de infecção causada por microorganismos. A "U. S. Food and Drug Administration" tem fornecído guia regulador na publicação "Guidance for Industry: Sterí.le Drug Produtos Produced by Aseptic Processing" disponível erm http://www.fdagov/cderguidanceI582fill.htm, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Como aqui usado, esterilização significa um proeesso usado para destruir ou remove microorgariismos que são presentes em um produto ou embalagem. Qualquer método a.dequado disponível para esterilização de objetos e composições é usado. Os métodos a,dequados para a inativação de microorganismos incluem, sem limitação, a aplicação CÍp calor extremo, químicos letais, ou radiação

. gama. Em algumas modalidades, é um processo parà a preparação de uma formulação terapêutica auricular que

K compreende submeter a formulação a um rnétodo de esterilização selecionado de esterilização por calor, 5 esterilização química, radiação esterilizaçã.o ou esterilização por filtração- O método usado depende da natureza do díspositivo ou composição a ser esterilizada. Descrições detalhadas de vários métodos de esterilização são dados no capítulo 40 de Remingtom The 10 Science and Practice of Pharmacy publicado por Lippincott, Williams & Wilkins, e é aqui incorporado por referência com relação a esse assunto individual.

Esterilização por calor Vários métodos são disponíveis para a esterilização 15 pela aplicaçíio de calor extremo. Um método é através do uso de um autoclave de calor sat.urado. Nesse método, vapor saturado em uma tempera,tura de De1o b rnenos 121°C faz contato com o objeto a ser esterilizado. a- transferência de calor é diretamente ao microorganismo, 20 no caso de um objeto a ser esterilizado, ou indiretamente ao microorganismo por aquecimento do volume de uma solução aquosa a. ser esterilizada. Esse método é amplamente praticado Yuma vez que ele permite flexibilidade, segurança e economia no processo d.e 25 esterilização.

Esterilização coin calor seco é um método que é usado para matar microorganismos e realízar despirogenação em temperaturas elevadas. Esse processo ocorre em um aparelho adequado para aquecer ar livre de 30 microorganismo filtrado por HEPA a temperaturas de pelo menos 130-180°C para o processo de esterilização e a temperaturas de pelo menos 230-25Q°C para o processo de " despirogenação. Água para reconstituir formulações concentradas ou em pó é ta.mbêm esterilizada por 5 autoclave. Em algumas rrlodalidade8, as formulações aqui descritas compreendem agentes farmacêuticos micronizados (por exemplo, corticosteróides, (por exemplo, micro- dexametasona)) que são esterilizados por calor seco, por exemplo, aqecimento por cerca de 7 — 11 horas em temperaturas de pó internas de 130-140°C, ou por 1-2 horas etn temperaturas internas de 150-180°C.

Est,erilização química Métodos de Esterilização química são uma alternativa para produtQs que não resistem aos extremos da esterili7,ação por calor. Nesse método, uma variedade de gases e vapores com propriedades germicidas, como óxido de etileno, dióxido de cIoro, formaldeído ou ozônio são usados como o.s agentes antí-apoptoticos. A atividade germicida de óxido de etileno, por exemplo, surge de sua capacidade de servir como um agente de alquilação reativo. Portanto, o processo de esterilização requer que o óxido de etileno vaporize para fazer contato direto corn o produto a ser esterilizado.

E8terilização por radiação Uma vantagem da esterilização por radiação é a capacidade de esterilizar vãrios tipos de produtos sem degradação por calor ou outro dano. A radiação comumente empregada é radiação beta ou alternativarnente, radiação gama de uma fonte de 60Co, a capacidade de penetração de radiação gama permite seu uso na esterilização de váriQs tipos de produtos, que incluem soluções, composições e 4 misturas heterogêneas. Os efeitos germicidas da irradiação surge da interação de radiação gama com 5 macromoléculas biológicas. Essa interação gera espécies carregadas e radicais livres. Reações químicas subseqüentes, como processos de rearranjo e entrecruzamento, resultam na perda da função normal para essas macromoléculas biológicas. As formulações 1-0 aqui descritas são tambêm opcionalmente esterilizadas coní o uso de irradiação beta.

Filtração A esterilização por filtração é um método usado para remover sem destruir microorganismos de soluções. 15 Os filtros de membrana são usa.dos para filtrar soluções sensíveis ao calor., Tais filtros são polímeros finos, fortes, homogêneos de êsteres celulósicos mistos (MCE), poIivinilideno fluoreto (PVF; também conhecido como PVDF), ou poiitetrafluoretileno (PTFE) e têm ta.manhos de 20 poro que variam de 0,1 a 0,22 µm. Soluções de várias características são opcionalmente filtradas com o uso de diferentes membranas de filtro. Por exemplo, membranas de PVF e PTFE são bem adequadas para filtrar solventes.

orgânicos embora soluções aquosas sejam filtradas 25 através de membranas de PVF ou MCL. Os aparelhos de filtro são disponíveis para uso em várias escaj-as que variam do filtro Aescartável de ponto de uso único anexado a seringa até filtros de escala comercial para uso na fabricação de plantas. Os filtros de membrana são 30 esterilizados por autoclave ou esterilização química. A

62/1-92 . validação dos sístemas de filtração de membrana é realizada seguindo protocolos padronizados " (Microbiological Evaluation ofi Filters for Sterilizing Liquids, VOI 4, No. 3. Washington, D.C: Heal-th Industry 5 Manufacturers Association, 1981) e envolve desafio do filtro da membrana com utna quantidade conhecida (ca, 107'cm') o de microorganismos não usualmente pequenos, como Brevundimonas diminuta (ATCC 19146).

As composições farmacêuticas são opcionalmeííte esterilizadas por passagem através de filtros de membrana. As formulações que cómpreendem na-nopartículas (Pat U.S. No. 6.139.870) ou vesículas multilamelares (Richard e cols., Tnternational journal of Pharmaceutics (2006), 312(1-2):144-50) são passí"veis de esterilização por Eiltração através de filtros de 0,22 µm without sem destruir sua estrutura organizada.

Em algun"Las modalidades, os métodos aqui revelados compreendem a esterilização da formulação (ou componentes dessa) por meio de esterilização por fiítração. Em outra modalidade a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável compreende uma partícula em que a formulação da partícula é adequadas para esterilização por filtração. Em uma modalidade adícional a referida formulação de partícula compreende partículas de menos que 300 nm de tamanho, de rnenos que 200 nm de tamanho, de menos que 100 mn de tamanho. Em outra rnodalidade a formulação otologicamente aceitável compreende uma formulação de partícula em que a esterilidade da partícula é assegurada por filtração estéril das soluções do componente precursor. Em outra modalidade a formulação otologicamente aceitável compreende uma formulação de partícula em que a

N esterilidade da formulação de partícula é assegurada por filtração estéril de baixa temperatura. Em uma 5 modalidade adicíonal, a referida filtração estéríl- de baixa ternperatura ocorre em urna temperatura entre 0 e 30°C, ou entre 0 e 20°C ou entre 0 e 1O°C, ou entre 10 e 20°C, ou entre 20 e 30"C.

Ervi outra modalidade é um processo para a preparação de uma forrríulação de partícula otologicamente aceitável que compreende: filtração da solução aquosa que contérri a formulação de partícula em baixa temperatura através de um filt.ro de esterilização; liofilização da solução estéril; e reconstituição da formulação de partícula com água estéril antes da administração. Em algumas niodalidades, a formulação aqui descrita é fabricada como uma suspensão em uma formulação de frasco único q'ue contém o ingredíente farmacêutico ativo micronizado. Uma formulação de frasco úníco é preparada por mistura asséptica de uma solução de poIoxamero estéríl com ingrediente ativo estéril. micronizado (por exemplo, dexametasona) e transferência da formulação para recipientes farmacêuticos estéreis. Em algumas modalidades, um frasco único que contém a formulação aqui descrita como uma suspensão é ressuspenso antes da distribuição e/ou administração.

Em moda.li.dades específicas, procedímentos de filtração e/ou preenchimento são realizados em cerca de 5°C abaixo da temperatura de gel (Tgel) da formulação aqui descrita e com viscosidade abaixo de um valor

.64/192

. teórico de lOOcP para permítir filtração em um tempo razoável com o uso de uma bomba peristáltica. r

Em outra modalidade a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável compreende uma

5 formulação de nanopartícula ern que a Eormulação de nanopartícula é adequada para esterilização por filtração.

Em uma modalidade adicional a formulaçãQ de nanopartícula compreende nanopartícul-as de menos que 300 nm de tamanho, de menos que 200 nm de tamanho, ou de menos que 100 nm de tarnanho.

Em outra modalidade a formulação otologicamente aceitãvel ccmpreende uma forrnulação de microesfera erri que a esterilidade da microesfera é assegura.da por filtração estéril da solução orgânica precursora e soluções aquosas.

Em outra modalida.de a formulação otologicamente aceitâvel compreende uma formulação de gel termorreversível em que a esterilidade da formu1aç=o em gel é assegurada. por filtração estéril de baixa temperatura.

Ainda ern outra modalidade, a filtração estéril de baixa temperatura ocorre em uma temperatura entre 0 e 30°C, ou entre O e

20°C, ou entre 0 e 1O°C, ou entre IO e 20°C, ou entre 20 e 30°C.

Em outra uiodalidade, é apresentado um processo para a preparação de u.ma formulação de gel-

termorreversível otologicamente aceitável que corrlpreende: filtração da solução aquosa que contém os componentea do gel termorreversível em baixa temperatura através de um filtro de esterilização; liofilização da soIução estêril; e reconstituição da formulação de gel termorreversível com água estéril antes da administração.

P 65/192 Erri certas modalidades, os ingredientes ativos são dissolvidos em um veículo adequa.do (por exempío, um

F tampão) e esterilizados sepa.radamente (por exemplo, por tratamento com calor, filtração, radiação gama). Em 5 alguns casos, os ingredentes ativos são esterilizado3 separadamente ein um estado seco. Em alguns casos, os ingredentes ativos são esterilizados como uma suspensão ou como uma suspensão coloidal. Os excipientes restantes (por exemplo, componentes de gel fluido presentes em ~ 10 formulaçães otológicas) são esterilizados em uma etapa separada por um método adequado (por exemplo, Eiltração e/ou irradiação de uma rnistura resfriada de u excipientes); as duas soluções que foram separadamente esterilizadas são então misturadas assepticamente para " 15 fornecer uma formulação otolõgica final. Em alguns casos, a mistura asséptica final é realizada logo antes da administração da formulação aqui descrita.

Em alguns casos, métodos de esterilização convencionalmente usados (por exemplQ, tratamento com - 20 calor, por exemplo, em um autoclave), irradiação garna, filtração) levam à degradação irreversível dos componentes polim.éricos (por exemplo, termo-ajuste, gelação ou componentes de polímero mucoadesivo) e/ou o agente ativo na form.ulação. Em alguns casos, a 25 esterilização de uma formulação otológica por filtração através de membranas (por exemplo, membranas de 0,2 µM) não é possível se a formulação compreende polímeros tixotrópicos que gelificam durante o processo de filtração.

30 Portanto, são aqui fornecidos métodos para a

'q "-.p' 66/192 . esterilização de formulações otológicas que evitam a degradação de componentes poliméricos (por exemplo, ' termo-ajuste, gelação ou componentes de polímero mucoadesivo) e/ou o agente ativo durante o processo de 5 esterilizacão. íu Em alg'umas modalida,d,es, a degradação do agente ativo (por exemplo, qualquer agente terapêutico otológico aaui descrito) -mu é reduzida ou eliminada com o uso de faixa"3 específicas de pH para componentes de tampão e proporções específicas de agentes de gelação 10 nas formulações. Em algumas modalidades, a escolha de um agente de gelação adequado ejou polímero de termo-ajuste permite a- esterilização de formulações aqui descritas por filtração. Em algumas modalidades, o uso de um polímero de termo-aiusteJ adequado e um copolímero R· 15 adequado (por exemplo, utn a.gente de gelação) ern combinação com uma faixa específi-ca de pH para a formulação permite a esteriliza,ção em alta temperatura das formulações descritas com substancialmente nenhuma degradação do agente terapêutico ou dos excipientes 20 poliméricos. Uma vantagem dos métodos de esterilização aqui fornecidos é que em certos casos, as formulações são isubmetidas a esterilização terminal por meio de autoclave sem qualquer perda do agente ativo e/ou excipientes e/ou componentes poliméricos durante a etapa 25 de esterilização e são substancialmente livres de micróbios e/ou pirógenos.

Microorgani8mo8 Sã.o aqui fornecidas composições otologicarnente aceitáveis ou dispositivos que melhoram ou díminuem 30 distúrbios otológicos aqui descritos. Àlém disso, são

P 67/192 aqui fornecidos mêtodos que eompreendem a administração das referidas composições otolôgicas. Ern algumas modalidades, as composições são substancialmente livres de microorganismom Níveis de esterilidade aceitáveis 5 são baseados em padrões aplicáveis que definem as composições auriculares terapeuticamente aceitáveis, que incluem, sem limitação, "United States Pharmacopeia" capítulo <1111> et seq. Por exemplo, níveis aceitáveis de' e.sterilidade incluem 10 'unidadea formadoras de 10 colônia (cfu) por grama de formulação, 50 cfu por grama de forrnulação, l00 cfu por grama de formulação, 500 cfu por grama de formulação ou 1.000 cfu por grama de formulação. Em algumas rnodalidades, níveis aceitáveis de esterilidade para as formulações incluem menos que 10

V 15 cfu/mL, less that 50 cfu/mL, menos que 500 cfu/mL ou menos que 1.000 cfu/mL de agentes microbianos. Em adição, níveis aceitáveis de esterilidade incluem a exclusão de agentes microbiológicos inaceitáveis especi.ficados. Como um exemplo, agentes mic'robiológicos 20 inaceitáveis especificados incluem, sem limitação, Escherichia coli (E. cali), Sa.linonella sp., Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) e/ou outros agentes microbianos específicos.

A esterilidade da formulação terapêutica de agente 25 otologieamente aceitável é confirmada por um programa de garantia de esterilidade de acordo com "United States Pharmacopeia" capítulos <61>, <62> e <71>. Um componente cha.ve do controle de qualidade da de g'arantia de esterilidade, garantia de esterílidade e processo de 30 validação é o método de teste de esterilidade. O teste

· » 68/192 . de esterilidade, como exemplo apenas, é realizado por dois métodos. O primeiro é inoeulação direta em que uma amostra da composição a ser testada é adicionada ao meio de crescimento e incubada. por um período de tempo de até 5 21 dias. A turvação do meio de crescimento indica contaminação. As desvantagens desse método incluem o pequeno tamanho da amostra de materiais voIumosos que reduz a sensibilidade, e detecção do crescimento do microorganismo com base ern uma observação visual. Um 10 método alternativo é teste de esterilidade de filtração de membrana. Nesse método, um volume de produto é passado através de um papel filtro de membrana pequena.

O papel filtro é e'ntão coloca.do no meio para promover o ~ crescimento de microorganismos. Esse método tem a 15 vantagem de maior sensibilidade uma vez que o produto inteiro é arriostrado. O sisterna de teste de esterilidade comercialmerite disponível "Millipore Steritest" é opcionalmente usado para determinações por teste de esterilidade de Eiltração de membrana.. Para o teste de 20 filtração de cremes ou pomadas, o sistema de filtro Steritest No. TLHVSL.,210 ê usado, Para o t.este de filtração de emulsões ou produtos viscosos sistema de filtro Steritest No. TLAREM210 or TDAREM210 são usados.

Para o teste de filtração de seringas pré-enchidas o 25 sistema de filtro Steritest No. TTHASY210 é usado. Para o teste de Eiltração de material distribuído como um aerossol ou espuma, sistema de filtro Steritest No.

TTHVA210 é usado. Para o teste de filtração de pós solúveis em ampolas ou frascos sistema de filtro 30 Steritest No. TTHADA2I0 ou TTHADV210 são usados.

P 69/192.

O teste para E, coli eSalmonella inclui o u-so de « caldos de lactose incubados a' 30 — 35"C por 24-72 horâs, " incubação em Agar de MacConkey e/ou RMB por 18-24 horas, e/ou o uso de meio de Rappaport. O teste para a deteeção 5 de P. aeruginosa inclui o uso de Agar NAC. "United States Pharmacopeia" capítulo <62> enumera adicionalmente procedimentos de teste para microorganismos inaceitáveis especificados.

Em certas mMalidades, qualquer fQrmulação de liberação controlada aqui descritas tem menos que cerca de 60 unidades formadoras de colônia (CPU), menos que cerca de SO unidades formadoras de colônia, menos que cerca de 40 unidades formadoras de colÔnia, ou menos que cerca de 30 unidades formadoras de colônia de agentes mierobianos por grama de formulação. Em certas modalidades, a formulações auriculares aqui descritas são formuladas para serem isotônicas com a endolinfa e/ou perilinfa.

ErLdotoxina6 São aqui fornecidas composições otológicas que melhciram ou dimínuem distúrbios otológicos aqui descritos. São também aquí fornecidos métodos que compreendem a administração das referidas composições otológicas, Em algumas modalidades, as composições ou dispositivos são substancialmente livres de endotoxinas.

Um aspecto adicional do processo de esterilização é a remoção de subprodutos da morte de microorganismos (aqui, "Produto"). O processo de despírogenação remove pir6genos da amostra. Pirógenos são endotoxinas ou exotoxinas que induzem uma resposta imune. Urri exemplo de

' Ò' 70/192 uma endotoxina é a molécula de lipopolissacarídeo (LPS) . encontrada ria parede celular de bactêrias gram- negativas. Embora os procedimentos de esteril-ização como autoclave ou tratamento com óxido de etileno matem as 5 bactérias, o resíduo de LPS induz uma resposta pró- inflamatória imune, como choq'ue séptico. Pelo Eato de o tamanho molecular das endotoxinas poder variar amplamente, a presença de endotoxinas é expressa em "unidades de endotoxinà" (EU). Uma EU é equivalente a 10 100 picogramas de LPS de E. coli. Humanos podem desenvolver uma resposta a tão pouco quanto S EU/kg de peso corporal. A esterílidade é expressa em qualquer unídade como reconhecido na técn.ica. Em certas modalidades, as composições auriculares aqui descritas 15 contêm níveis rnenores de endotoxina (por exemplo <4 EU/kg de peso corporal de um indivíduo) quando comparacíos a níveis de endotoxina convencionalmente aceitos (por exemplo, 5 EU/kg de peso corporal de um indivíduo). Ern a,1gumas modal.idades, a formulação de 20 agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 5 EU/kg de peso corporal de um indivíduo.

Em outras modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 4 Elj/kg de peso corporal de um indivíduo. Em 25 mocíalidades adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 3 Elj/kg de peso corporal de um indivíduo. Em modalidades adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca 30 de 2 EU/kg de peso corporal de um indivíducn

' F 71)'192

Eitl algu.mas modalidades, a formulação de' agente . terapêutico otologicamente aceitável ou dispos'iti'vo tem ¥ menos que cerca de 5 EU/kg de formulação.

Em outras modalidades, a formulaçào de agente terapêutico

5 otologicamente aceitável tem menos que cerca de 4 EU/Jcg de formulação.

Em modalidades adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tetn menos que cerca de 3 EU/kg de formulação.

Erri algumas modalidades, a formulação de agente terapêutico

10 otologicamente aceitâvel tem menos que cerca de 5 EU/kg de produto.

Em outras modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 1 EU/kg de produto.

Em rrtodalidades adicionais, a forrnulação de agente terapêutico

15 c)tologicamente aceitável tem menos que cerca de 0,2

EU/kg de produto.

Erri algumas modalidades, a formulação de agente teraNutico otologicamente aceitável tem menoc' - que cerca de 5 EU/g de unimde ou produto.

Em outra-s modalidades, a formulação de agente terapêutico

20 otologicamente aceitável tern menos que cerca de 4 EU/g de unidade ou produto.

Em modalidades adicionais., a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem rnenos que cerca de 3 EU/g de unidade ou produto.

Em algumas modalidades, a formulação de agente

25 terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 5 Elj/mg de u.nidade ou produto.

Em outras modalidades,

a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem nienos que cerca de 4 EU/mg de unidade ou produto.

Em modalidades adicionais, a Eorrnulação de

30 agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos

' P 72/192

M que cerca de EU/mg de unidade ou produto. Em certas modalidades, as composições auriculares aqui descritas " contêm de cerca de I a cerca de 5 EU/ml da formulação.

Em certas modalidades, composições auriculares aqui 5 descritas contêm de cerca de 2 a cerca de 5 EU/ml- da formulação, de cerca de 3 a cerca de 5 EU/ml da formulação, ou de cerca de 4 a cerca de 5 EU/ml da formu.lação.

Em certas modalidades, as composições ou 10 dispositivos otológicos aqui descritos contêm níveis menores de endotoxina (por exemplo, <0,5 EU/ml de formulação) quando comparados a níveís de endotoxina convencional.mente aceitáveís (por exemplo, 0,5 EU/ml de formulação). Em algumas modali.dades, a formulação de 15 agente terarêutico otologicamente aceitável ou ~ dispositivo tern menos que cerca de 0,5 EU/ml de formulaçã-o. Em outras modalidades, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 0,4 EU/ml de formulação. Em modalidades 20 adicionais, a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem menos que cerca de 0,2 EU/ui1 de formulação.

A detecção de pirógeno, COÜlO exemplo apenas, é realizado por vários métodos. Testes adequados para 25 esterilidade incluem testes descritos na "United States Pharmacopoeia" (USP) <71> Sterility Tests (23" edíção, 1995). O teste de pirógeno de Coelho e o teste de Iisado de Limulus amebocyte são ambos especificados na "United States Pharmacopeia" capítulos <85> e <151> (USP23/NF18, 30 Biological Tests, The United States Pharmacopeial

' P 73/192 Conv.ention, R.ockville, MD, 1995). Ensaios alternatives de pirógeno have foram desenvolvidos com base no ensaio de citocina de ativação de mon6cito. Linhagens de células uni-formes adequadas para aplicaçoes de controle 5 de qualidade tem sido desenvolvido e demonstraram a capacidade de detectar pirogenicidade em amostras que passaram no teste de pirógeno de coelho e o teste de lisado de Limulus amebocyte (Taktak e CoIS., j. .Pharm.

Pharmacol. (1990), 43:578-82). Em uma modalidade 10 adicional, a formulação de acíente terapêutico ~ otologicamente aceitável é submetida a despirogenação.

Em uma modalidade adicional, o processo para a fabricação da a formulação de agente terapêutico otologicamente aceitável tem compreende teste da 15 forjnuiação para pirogenícidade. Em certas modalidades, as formulações aqui descritas são substancialmente livres de pirógenos.

pH e osmolaridade prática como aqui usado, "osmolaridade prática" significa a 20 osmolaridade da formulação que é medida por inclusão do agente ativo e todos os excipientes exceto o agente de gelação ej'ou o agente espessante (por exemplo, copolítnero de polioxietileno-poliooxipropileno, carboximetilce.lulose ou outros). A osmolaridade prática 25 da formulação aqui descrita ê medida por qualquer método adequado, por exemplo, um método de depressão de ponto de congelamento como descrito em viegas e cols., Tnt. j.

Pharm., 1998, 160, 157-162. em alguns casos, a osmolaridade prática da composição aqui descrita é 30 medida por osmometria de pressão de vapor (por exemplo,

b 74/192 método de depressão de pressão de vapor) que permite a determinação da osmolaridade da composição ern maiores " temperaturas. Em alguns casos, o métoda de depressão de pressão de vapor permite a determinação da osmolaridade 5 da formu.lação que compreende urn agente de gelação (por exemplo, um poIímero termorreversível) em uma maior temperatura em que o agente de gelação está na forma de um gel. A osmolaridade prãtica de uma formulação otolõgica aqui descrita é de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de 1.000 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg a cerca de 800 mosni/kg, de cerca. de 250 mOsm/kg a cerca de 500 mOsm/kg, ou de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 320 rnOsm/kg , ou de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg ou de cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 320 mOsm/kg. Em algumas moda.lidades, as formulações aqui descritas têm uma osmolaridade prática of ceFca de 100 mOsm/L a cerca de 1.000 mOsm/L, cerca de 200 mOsm/L a cerca de 800 mOsrn/L, cerca de 250 Wjsm/L a cerca de 500 mOsm/L, cerca de 250 mOsm/L a cerca de 350 mosm/L, cerca de 250 mOsm/L a cerca de 320 mOsm/L, ou cerca de 280 mOsm/L a cerca de 320 mOsm/L.

Em algumas modalidades, a osmolaridade em um Iocal alvo de ação (por exemplo, a perilinfa) ê a mesma que a osmolaridade liberada (ou seja, osrnolaridade de materiais que cruzam ou penetram a membrana da janela redonda) de qualquer formulação aqui descrita. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm uma osrnolaridade de cerca de 150 mOsm/L a cerca de 500 mOsm/L, cerca de 250 mOsm/L a cerca de 500 mOsm/L, cerca de 250 mOsm/L a cerca de 350 mOsm/lj, cerca de 280 mOsm/L

. a cerca de 370 mOsm/L Qü cerca de 250 mOsm/L a cerca de 320 mOsm/L.

O cátion principal presente na endolinfa é potássio. Em adição, a endolinfa tem uma alta 5 concentração de aminoácidos positivamente carregados. O cátion principal presente na perilinfa é sódio. Em certos casos, a composição iônica da endolinfa e perilinfa regula os impulsos eletroquírnicos de cêlulas ciliadas. Em certos casos, qualquer alteração no equilíbrio iônico da endolinfa OLl perilinfa resulta em uma. perda de audíção devido a mudanças na condução de impulsos eletroquímicos ao Iongo das células ciliadas do ouvido. Em algumas modalidades, a composição aqui revelada não rompe o equilíbrio iôni.co da perilinfa. Etti algumas modalidades, a composição aqui revelada tem um equilíbrio iônico que é o mesmo que ou substancialmente o rnesmo que o da perilínfa. Em algumas modalidades, a composição aqui revelada não rompe o equilíbrio iônico ~ da endolinfa. Ern algumas modalidades, a composição aqui revelada tem um equilíbrio iônico que é o mesmo que ou substancialmente o mesmo que o da endolinfa. Em algumas modalidades, uma formulação oto16gica aqui descrita é formulada para fornecer um equilíbrio iônico que é compatível com fluidos da do ouvído interno (ou seja, endolinfa e/ou perilinfa).

A endolinfa e the perilinfa têm um pH que é próxímo ao pH fisiológico do sangue. A endolinfa tem uma faixa de pH de cerca de 7,2-7,9; a perilinfa tem uma faíxa de PH de cerca de 7,2- 7,4, O pH in situ da endolinfa proximal é cerca de 7,4 enquanto o pH da endolinfa distal é cerca de 7,9. . Em algumas modalidades, 'ó pH da eomposição aqui descrita é ajustado (por exemplo, pelo uso de um tampão) para uma faixa de pH compatível com a endolinfa de cerca 5 de 5,5 a 9,0. Em modalidades específicas, o pH da cornposição aqui descrita é ajustado para uma faíxa de pH compatível com a. perilinfa de cerca de 5,5 a 9,0. Em modalidades específicas, o pH da corrrposição aqui descrita é ajustado para u,ma faixa de pH compatível com 10 a perilinfa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0, cerca de 6 a cerca de 8,0 ou c=rca de 6,6 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades, q pH da composição aqui descrita é ajustado para uma faíxa de pH ccmpatível com a perilinfa de cerca de 7,0 — 7,6.

15 Em algumas modalidades, as formulações 'úteis tambérn incluem um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes de tamponamento. Agentes de ajuste de pH adequados ou tampões incluem, sem limitação, acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, sais 20 farmaceuticamente aceitãveis desses e combinações ou misturas desses.

Em uma modalidade, quando um ou mais tampões são utilizados nas formulações da presente re.velação, eles são combinados, por exemplo, com um veículo 25 farmaceuticamente aceitável e são presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1% a c:erca de 20%, de eerca de 0,5% a cerca de 10%. Em certas modalidades da presente revelação, a quantidade de tampão incluída mas 30 formulações em são uma quantidade de odo que o pH da formulação em gel não interfere com o sistema de tamponamento natural do corpo.

Em urna modalidade, diluentes sãcj também usados para estabilizar compostos porque ele pode fornecer um 5 ambiente mais estável. Sais di-ssolvidos em soluções tamponadas (que também podern fornecer controle oi manutenção de pH) são utilizados corno diluentes na técnica, que incluem, sem limitação, solução salina tamponada por fos£ato.

Em algumas modalidades, qualquer formulação em gel aqui descrita tem Llrr1 pH que permite a esterilização (por exemplo, por fíltração ou mistura asséptica ou tratamento com calor e/ou autoclave (por exernplo, esterilização terminal)) da formulação em gel sem degradação do agente farmacêutico (por exemplo, esteróide) ou os polímeros que compreendem o gel. Para reduzir a hidrólise e/ou degradação do agente otQlõgico e/ou o poIímero em gel durante a esterilização, o pH do tampão é desenhado para manter o pH da formulação na faixa de 7-8 durante o processo de esterilização (por exemplo, autoclave de alta teruperatura).

Em modalidades específicas, qualquer formulação ern gel aqui descrita tem um pH que permite a esterilizaçã'o" terminal (por exemplo, por tratamento com calor e/ou autoclave) da formulação em gel sem degradação do agente farmacêutico (por exemplo, corticosteróide) ou os polímeros que compreendem o gel. Por exemplo, para reduzir a hidrólise e/ou degradação do agente aurícular e/ou o polímero ern gel durante autoclave, o pH do tampão é desenhado pa.ra manter c) pH da formulação na faixa de

7-8 em temperaturas elevadas. Qualquer tampão adequado é us'ado dependendo do agente auricular usado na formulação. Em alguns casos, uma vez que PKa de TRIS diminui à medida que a temperatura aumenta em 5 aproximadamente -0,03/°C e pK, de PBS aumenta à medida que a temperatura aunienta erri aproximadamente 0,003/°C, autoclave a 250"F (12l°C) resulta em um rnovimento para baixo significativo do pH (ou seja, mais ácido) no tampão de TRIS enquarito um movimento para cima relativamente muito menor do pH no tampão de PBS e portanto, hi.drólise muito aumentada e/ou degradação de um agente auricular em TRIS que em PBS, A degradação de um agente auricular é reduzida pelo uso de uma combinação adequada de um tampão e aditivos poliméricos '(por exemplci, p407, CMC) como aqui descrito.

Em algumas modalidades, a uma pH da formulação e.ntre cerca de 5,0 e cerca de 9,0, entre cerca de 5,5 e cerca de 8,5, entre cerca de 6,0 e cerca de 7,6, entre cerca de 7 e cerca de 7,8, entre cerc:a de 7,0 e cerca de 7,6, entre cerca de 7,2 e 7,6, ou entre cerca de 7,2 e cerca de 7,4 é adequado para esterilização (por exemplo, por filtração ou mistura asséptica ou tratamento com calor e/ou autoclave (por exemplo, esterilização terminal)) de formulações otológicas aqui descritas. Em modalidades específicas um pH da formulação de cerca de 6,0, cerca de 6,5, cerca de 7,0, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, ou cerca de 7,6 é adequado para esterilização (por exemplo, por filtração ou mistura assêptica ou tratamento com calor e/ou autoclave (por exemplo, esterilização termina.l)) de qualquer composição aqui descrita.

Em algumas modalidades, as forrnulações têm um pH " como aqui descrito, e incluem um agente espessante (ou seja, um ageríte intensificador de viscosidade) como, por 5 exemplo, sem limitação, um agente espessante com base em celulose aqui descrito. Em alguns casos, a adíção d-e um polímero secundário (por exemplo, urn agente espessa.nte) em um pH da forrnula.ção como aqui descrito, proporciona a esterilização da forrnulação aqui descrita sem qualquer degradação substancial do agente auricular e/ou dos coInponentes do polímero na formulação otológica. Em algumas modalidades, a proporçãQ de um poloxârriero termorreversível para um agente espessante na formulação que tem um pH como aqui descrito, é cerca de 40:1, cerca.

de 35:1, cerca de 3CN1, cerca de 25:1, cerca de 20:1, cerca de 15:1- ou cerca de IO:I. por exemplo, em certas Tnodalidades, uma formulação de liberação sustentada e/ou estendida aqui descritas compreende uma combinação de poloxâmero 407 (pluronic F127) e carboximetilcelulose (CMC) em urna proporção de cerca de 40:1, cerca de 35:1, cerca de 30:1, cerca de 25:1, cerca de 20:1, cerca d.e 15:1 ou cerca de 10:1. Em algumas modalidades, a quantidade de pol.ímero termorreve.rsível em qva1qu,er formulação aqui descrita é cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, ou cerca de 35% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termorreversível em qualquer formulação aqui descrita é cerca de 14%, cerca de 15%, cerca de 16%, cerca. de 17%, cerca. de 18%, cerca de I9%', cerca de 20%, cerca, de 21%, cerca. de 22%, cerca de 23%,

cerca de 24% ou cerca de 25% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de agente espesssante (por exemplo, um agente de gelaçáQ) -. em qualquer formulação aqui descrita é cerca de 1%, 5%, 5 cerca de 10%, ou cerca de 15% do peso total da formula.ção. Em algumas modalidades, a quantidade de agente espesssante (por exemplo, um agente de gelação) em qualquer formulação aqui descrita é cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 1,5%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerea de 3,5%, cerca de 4%, cerca de 4,5%, ou cerca de 5°j do peso total da forníulação- Em algumas modalidades, as formulações farmaeêuticas aqui 'descritas são estáveis corn relação ao pH por um período de pelo menos cerca de 1 dia, pelo rnenos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cercà de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerea de 7 semanas, pelo menos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerea de 5 meses, ou pelo menos cerca de 6 meses. Etr outraq modalidades, as formulações aqui descritas são est.áveis com relação ao pH por um período de pelo menoa ce.rca de 1 semana. Também são aqui descritas formulações que são estáveis com relação ao pH por um período de pelo menos cerca de 1 mês.

Agente8 de tonicidade

Em geral, a endolinfa tem uma maior osmolalidade que a perilinfa. Por exemplo, a e-ndolinfa teut uma osmolalidade de cerca de 304 mosm/kg H2O, enquanto a perilinfa tem uma osmolalidade de cerca de 294 mOsm/kg 5 H2O. Em certas modalidades, agentes de tonicidade são adicionados às formulações aqui descritas em uma quantidade para fornecer uma o'molalidade prática de uma formulação otológica de cerca de 100 mOsm/kg a cerca de

1.000 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/k.g a cerca de 800 mOsm/kg, de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 500 mOsrn/kg, ou de cerca de 250 mOsm/kg a cerca de 350 mOsm/kg ou de cerca de 280 mOsm/kg a cerca de 320 mOsm/kg. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm uma osmolaridade prática de cerca de 100 mosm/L a cerca de 1,000 mOsm/L, cerca de 200 mOsm/L a cerca de 800 mOsm/L, c.erca de 250 mOsm/L a cerca de 500 mOsm/L, cerca de 250 mOsm/L a ce.rca de 350 mOsrn/L, cerca de 280 mOsm/L a cerca de 320 mOsm/L ou cerca de 250 mOsrn/L a cerca de 320 mOsm/lj.

Em algumas modalidades, a osmolaridade de qualquer £ormulação aqui descrita é designada para ser isotônica com a strutura otológica alvo (por exernplo, endolinfa, perilinfa ou out.ras). Em modalidades específicas, as composições otológicas aqui descritas são formuladas para fornecer uma osmolaridade adequada para perili.nfa no local de ação alvo de cerca de 250 a cerca de 320 mOsm/L (osmolalidade de cerca de 250 a cerca de 320 mosm/kg &OU e preferivelmente cerca de 270 a cerca de 320 mOsm/L (osmolalidade de cerca de 270 a cerca de 320 mosm/kg h2o ). Em modalidades específicas, a osmclarídade/osmo1a1idade das formulações (ou seja, a osmolaridade/osrnolalidade da formulação n ausencai de agente de gelação ou agente espessantes (por exemplo, poIímeros de gel termorreversível)) é ajustada, par 5 exemplo, pelo uso de concentrações adequadas de sal (por exemplo, concentração de sais de potássio ou sódio) ou o uso de agentes de tonicidade que tornam as formulações compatíveis com a endolinfa e/ou compatíveis com a perilinfa (ou seja, isotônicas com a endolinfa e/ou perilinfa) após liberação ao local alvo. A osmolaridade da formulação que compreende um polímero de gel termorreversível é uma medida não confiável devido à associação de quantidades variáveis de água com aa unidades monoméricas do polímero. A osmolaridade prática da formulaç=o (ou seja, osmolaridade na ausencai de um agente de gelação ou agente espessante (pQr exemplo um polímero de gel termorreversível)) é uma medida confiável e é medida por qualquer método adequado (por exemplo, método de depressão de ponto de congelamento, método de depressão de vapor). Em alguns casos, as formulações aqui descritas fornecem uma osmolaridade (por exemplo, em um local alvo (como a perilinfa)) que causa perturbação mínima ao ambiente do ouvido interno e causa desconforto mínimo (por exemplo, vertigem e/ou náusea) a um mamífero após administração.

Em algumas modalidades, qualquer formulação aqui descrita é isotônica com a perilinfa. As formulações isotônicas são fornecidas pela adição de um agente de tonicidade. Agentes de tonicidade adequados' inciuem, sem limitação, qualquer açúcar farmaceuticamente, sal ou quaisquer combinações ou misturas desses, como, sem limitação, dextrose, glicerina, manitol, sorbitol, cloreto de sõdio, e outros eletrõlitos.

As composi.ções otolõgicas úteis incluem um ou mais 5 sais em uma quantiãade necessária para trazer a osmolalidade da composição a juma faixa aceít'âvel. Tais sais incluem aqueles que têm cá.tions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfa.to, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de a.mônio.

Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm um pH e/ou osmolaridade prática como aqui descrito, e têm uma concentração de ingrediente fiarmacêutico ativo entre cerca de 1 µM e cerca de 10 µM, entre cerca de I mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 0,1 mM e cerca de 100 mM, entre cerca de 0,1 mM e cerca de 100 nM. Em alguma.s modalidades, as formulações aqui descritas têm urn pH e/ou osmolarídade prá.tica como aqui descrito, e t,êm urna concentração de i.ngredi.ente farmacêutico ativo entre cerca de 0,1 — cerca de 20%, entre cerca de 0,1 — cerca de 10%, entre cerca de 0,1 — cerca de 7,5%, entre cerca de 0,1 — 6%, entre cerca de 0,1 — 5°,, entre cerca de 0,2 — cerca de 3%, entre cerca de 0,1 — cerca de 2% do i.ngerediente ativo e peso de the formulação. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas têm um pH e/ou osmolaridade prática as aqui descritas, e têm uma concentração de ingrediente farmacêutico ativo entre eerca de 0,1 — cerca de 70 mg/mL, entre cerca de 1 mg — cerca de 70 mg/mL, entre cerca de 1 mg — cerca de 50 mg/mL, entre cerca de 1 mg/mL e cerca de 20 rng/mL, entre c.erca de 1- mg/mL a cerca de 10 mg/rnL, entre cerca de 1 mg/mL a cerca de 5 5 mg/mL, ou entre cerca de 0,5 mg/rnL a cerca de 5 mg/mL do agente ativo por voIurne da formulação.

Tamanho da partícula A redução de tamanho é usada para aumentar a área de superfície e/ou modular as propriedades de dissolução da formulação. Ela também é usada para manter uma distribuição de tamanho d.e partícula médio consistente (PSD) (por exemplo, partícula de tamanho em rnicrômetro, part"culas de tamanho em nanômetro ou outros) para qualquer formulação aqui descrita. Em al.guns casos, qualquer formulação aqui descrita compreende multiparticulados, ou seja, urna pluralidade de tamanhos de partícula (por exemplo, partÍculas micronizadas, partículas de tamanho em nanômetro, pa.rtículas de tamanho não determinado, partículas coloidais); ou seja, a formulaçã.o é uma formulação multiparticulada. Em algumas modalidades, qualquer formulàção aqui descrita compreende um ou mais agentes terapêuticos multiparticulados (por exeniplo, mieronizados). A micronização é um processo de reducao do diâmetro rnédio de partículas de um material sóIído.

Partículas micronizadas são de tamanho em díâmetro de cerca de micrÔmetro a cerca de tamanho em diâmetro de cerca de nanômetro. Em algumas modalidades, o diâmetro médio das partículas em um sól1do micronizado é de cerca de 0,5 µm a cerca de 500 µm. Em algumas modalidades, q diâmetrQ médio das partículas em um sólido micronizado é de cerca de 1 µm a cerca de 200 µm. Em algumas modalidades, o diâmetro rnédio das partículas em um sólido micronizado é de cerca de 2 µm a cerca de 100 µm.

5 Em algumas modalidades, o diârnetro méãia das partículas em um sólido micronizado é de cerca de 3 µm a cerca de 50 µm. Em algumas modalidades, um sólido micronizado particulado compreende tamanhos de partícula de menos que cerca de 5 microns, menos que cerea de 2C microns e/ou menos que cerca de 100 microns. Em algumas modalidades, o uso de particulados (por exemplo, partículas micronizadas) de corticosteróide permíte a liberação estendida e/ou sustentada do corticosteróide a partir de qualquer Ííormulação aqui descrita comparada a uma formulação que compreeride corticosteróide não multiparticulado (por exemplo, não mícronizado). Em alguns casos, as formulações que contêm corticosteróide multiparticulado (por exemplo, micronizado) são ejetadas de uma seringa de 1 ml adaptada corn uma agulha de caj-ivre 27G sem entupimento ou obstrução.

Em alguns casos, qualquer partíeula ern qualque'r formulação aqui descrita é uma partícula revestida (por exemplo, uma partícula rnicronizada revestida, nanopartícula) e/ou uma microesfera e/ou uma partícula lipossomal. As técnicas de redução de tamanho de partícula incluem, cqttio exemplo, moagem, trituração (por exemplo, trituração com atrito de ar (trituração de jato), trituração com bola), coacervação, homogeneização de alta pressão, secagem com spray e/ou cristalização de fluido supercrítica. Ern alguns casos, as partículas são

. dimensionadas por irnpacto mecânico (por exernplo, por moedores de martelo, moedor de bola e/ou moedores de § alfinete). Eui alguns casos, as partículas são dimensionadas por meio d-e fluido (por exemplo, por 5 moedores de ja.to espíral, moedores de jato de alça, e/ou moedores de jato de leito fluidizado). Em algumas modalidades as formulações aqui descritas compreendem partículas cristalinas e/ou partículas isotrópicas. Em algurnas modalidades, as formulações aqui descritas compreendem partículas amorfas e/ou partículas anisotrópicas. Em algumas modalidades, as formulações aqui descritas comrmeendem partículas de agente - terapêutico em que o agente terapêutico é uma base livre, ou um sal, ou um pró-fármaco de um agente terapêutico, ou qualquer combinação desses.

Em algumas modalidades, a formulação aqui descrita compreende um ou mais corticosteróides em que q çorticosterói-de compreende nanoparticulados. Ern aj-gumas modalidades, a forrnulaçã.o aqui descríta compreende glóbulos de corticosterõide (por exemplo, glóbulos de dexametasona) que são opcionalmente revestidos corn excipientes de de liberação controlada. Em algumas modalidades, a formulação aqui descrita compreeride um co.rticosteróide que ê granulado e/ou de tamanho reduzido e revestido com excipientes de liberação controladã; os particulados de coated revestidos granulados são particulates então opcion.almente micronizados e/ou formulâdos em quaisquer das composições aqui descritas.

Em alguns casos, uma eombinação de um corticosteróide como um ácido livre ou. base livre e um

- sal do ·corticosteróide é usada para preparar formulações de agente otológico de liberação pulsada com o uso dos 0 procedimentos aqui descritos. Em algumas formulações, uma combinação de uui corticosterõide micronizado (e/ou 5 sal ou pró-fármaco desses) e partículas revestidas (por exemplo, nanopartículas, lipossomos, microesferas) é usada para preparar formulações de agente otQ1Qgiccj de liberação pulsada com o uso de qualquer' procedimento aqui descrito. Alternativamente, um perfil de Iiberação lO pulsada é atingido por solubilização de até 20% da dose Iiberada do corticosteróide (por exemplo, corticosteróide ínicronizado, álcool livre, ácido livre cu sal ou pró-fármaco desse; corticosteróide multiparticulado, álcool livre, ácido livre ou sal ou pró-fármaco desse) com a ajuda de ciclodextrinas, surfactantes (por exemplo, poloxâmeros (407, 338, 188), tween (80, 60, 20, 81), óleo de rícino hidrogenado com PEG co-solventes como N-metil-2-Pirrolidona ou outros e preparação de formulações de liberação pulsada corn o uso de quãlquer procedimento aqui descrito.

Em algumas modalidades específicas, qualquer formulação compatível com cj ouvido aqui descrita comprêende um ou mais agentes farmacêuticos micronizados (por exemplo, esteróides). Em algumas de tais modalidades, um agente farmacêutico rnicronizado compreende partículas micronizadas, partíeulas micronizadas revestidas (por exemplo, COUl um revestimento de liberação estendida), ou um'a combinação desses. Em algumas de tais modalidades, um agente farmacêutico micronizado que compreende partículas micronizadas, partículas micronizadas revestidas, ou uma . combinação desses compreende um corticosteróide como um . acido livre, uma- base livre, um. sal, um pró-fármaco ou qualquer combinação desses. Em certas modalidades, uma 5 composição farmacêutica aqui descrita compreende dexametasona, metilprednisolona ou prednisolona como um pó micronizado. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica aq'ui descrita compreende dexarnetasona na forma de um pó de mi.cro-dexametasona.

10 Os corticosteróides multiparticulados e/ou micronizados aqui descritos são liberados a uma estrutura do ouvido (por exemplo, ouvido interno) por meío de qualquer tipo de matriz que inclui matrizes sólidas, líquidas ou, gel. Em algumas modalidades, os 1-5 corticosteróides multiparticulados e/ou micronizados aqui descritos são liberados a uma estrutura do ouvido (por exemplo, ouvido interno) por meio de qualquer tipo de matriz que inclui matrizes sõlidas, líquidas ou gel via injeção intraEimpânica.

20 Formulações farmacêuticas São aqui fornecidas couiposiçães farmacêuticas ou dispositivos que incluem pelo menos um corticosteróide e diluente(s), excipiente(s), ou veículo a farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, as 25 ccmposições farmacêuticas incluem outros agentes medicinais ou agentes farmacêuticos, veículo-s, adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsíficantes, promotores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica, e/ou tampões.

30 Em outras modalidades, as composições farmacêuticas também contêm outras substâncias terapêuticas.

Em algumas modaIidade©, composições ou dispositivos aqui + descritos incluem um corante que auxilia a visualização do gel quando aplicado. Em algumas modalidades, 5 corantes aue são compatíveis com as composições ou - dispositivos otologicamente aceitáveis aqui descrítos incluem azul de Evans (por exemplo, 0,5% do peso total de uma formulaçÃo otolõgica), azul de metileno (por exemplo, 1% d.o peso total de uma formulação otológica), 10 azul Isosulfan (por exemplo, 1% do peso total de uma formulação otológica), azul Tripano (por exernplo, 0,15"3 do peso total de uma formulação otolõgica), e/ou verde indocianina (por exemplo, 25 mg/frasco). outros corantes comuns, por exernplo, vermelho FD&C 40, vermelho FD&C' 3, 15 amarelo FD&C 5, amarelo FD&C 6, azul FÍJ&C 1, azul FD&C 2, verde FD&C 3, corantes de fluorescência (por exemplo, Fluoresceína isotiocianato, rodamina, Alexa Flúor, Dyljight Flúor) e/ou corantes que são visualizáveis junto com técnicas de imagem não inva,Qivas como MRI, CAT 20 scans, PET scans ou outras. Corantes de MRI com base em gadolínio, corantes com base em iodo, corantes com base em bário ou outros são também contemplados para uso com qualquer formulação otológica aqui descrita. Outros corantes que são compatíveis com qualquer formulação ou 25 composição aqui descrita são listados no catálogo de sigma Aldrich sob corantes (que é aqui incluído por referência para tal revelação).

Qualquer composição Earmaeêutica ou dispositívo aquí descrito é administrado por colocação da composição 30 ou dispositivo em contato com a crista fenestrae cochlea, a janela redonda, a cavidad'e tim'pâníca, a membrana tímpânica, o ouvido médio ou o ouvido externo.

Em uma modalidade específica das formulações farmacêutícas de corticosteróíde otologicamente 5 aceitávei.s de liberação controlada aqui descritas, o corticoster6ide é fornecido em uma matriz de gel, também referida nessa como "formulações em gel aceitaveis para o oúvido", "formulações em gel aceitaveis para o ouvido interno", "formulações em gel aceitaveis para q ouvido 1-0 mêdio", "formulações em gel aceitaveis para o ouvido externo", "formulações em gel para q ouvido" ou variações desse. Todos os componentes da formulação em gel devem ser corrtpatíveis com a estrutura alvo do ouvido. Além disso, as formulações em gel fornecem a liberação controlada do corticosteróiãe ao local desejado na estrutura alvo do ouvido. Em algumas modalidades, a formulação em gel também tem um componente de liberação imediata ou rápida para a liberação do corticosteróide ao local alvo desejado. Em outras modalidades, a formulação em gel tem um oomponente de liberação sustentada para a liberação do corticosteróide. Em algumas modalidades, a formulação ern gel compreende um cort.icosterõide multiparticulado (por exemplo, micronizado). Ern algumas ntodalidades, as formulações otolõgicas em gel são biodegradáveis. Em outras modalidades, as forrnulações em gel incluem um excipiente mucoadesivo para permitír a adesão à camada mucosa externa da membrana da janela redonda. Ainda em outras modalidades, as formulações em gel otológicas incluem um excipiente de intensifica.dor de penetração;

em modalidades adicionais, a formulação em gel otologica contêm um agente de aurnento de viscosidade suficiente h para fornecer uma viscosidade entre cerea de 500 e 1_000,000 centipoise, entre cerca de 750 e 1.000.000 5 centipoise; entre cerca de 1.000 e 1.000.000 centipoise; entre cerca de 1000 e 400.000 centipoise; entre cerca de

2.000 e 100.000 centipoise; entre cerca de 3.000 e

50.000 centipoise; entre cerca de 4.000 e 25.000 centipoise; entre cerca de 5.000 e 20.000 centipoise; ou 10 entre cerca de 6.000 e 15.000 centipoise. Ew outras modalidades, as formulações em gel otológicas contMn m agente de aumento de viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre cerca de 50.0000 e

1.000,000 centipoise.

15 Em modalidades aiternativas ou adicionais, as formulações em gel otológicas são capazes de serem administradas na membrana. da janela redonda, ou perto dela, por meio de injeção intratimpânica. Em outras modalidades, as formulações em gel otológicas são 20 capazes de serem administradas na membrana da janela redonda, ou perto del.a ou na fenestras da crista coclear por meio de uma entrada por uma incisão pós-auricular e manipulação círúrgica na área da janela redonda ou das fenestras da crista coclear, ou perto delas.

25 Alternativamente, a formulação em gel otologica é aplicada por meio de uma seringa e agulha, em que a agulha é inserida através da membrana timpânica e guiada até a área da janela redonda ou das fenestras da crista coclear. As formulações e.m gel otolõgicas são então 30 depositadas na janela redonda ou nas fenestras da crista coclear, ou perto delas, para tratamento localizado de distúrbios otológicos autoimunes. Em outras modalidades, as forrnulações em gel otológicas são aplicada por meio de um rnicrocateter implantado no pacíente e, em - 5 modalidades adicionais, a.s formulações são administradas por meio de um dispositivo de bornbeamento na membrana da janela redonda, ou perto dela. Ainda em modalidades, as formulações em gel otolõgicas são aplicadas na membrana da janela redonda ou perto dela via um dispositivo de microinjeção. Ainda em outras modalidades, as formulações em gel otológ;Lcas são aplicadas na cavidade timpânica. Em algumas modalidades adicionais, as formulações em gel otológicas são aplicadas na membrana timpânica. Ainda em outras modalídades, as formulações em gel otolõgicas são aplicadas no canal auditivo.

Em modalidades específicas adicionais, qualauerj composição farmacêutica ou disposit.ivo aqui descrito compreende um corticosteróide multiparticulado em uma matriz líquida (por exemplo, uma composição líquida para injeção intratimpânica, ou gotas otológícas). Em certas modalidades, qualquer composição farrnacêutica aqui descrita compreende a corticosteróide mult.iparticulado em uma matriz sólida.

Formulações de liberação eontrojada Em geral, as formulações de fármaco de líberação controj-ada transmitem controle sobre a liberação do fárrnaco com relacao ao local de liberacao e tempo de liberação no corpo. Como aqui diseutido, liberação controlada refere-se a liberação imediata, Iiberação retardada, liberação sustentada, liberação estendida,

. liberação variável, l-iberação pulsátil e liberação bimodal. Várías vantagens são oferecidas pela liberação controlada. Primeiro, a Iiberação controlada de um agente farmacêutico permite dosagem menos freqüente e 5 assim minimiza tratamento repetidcn Segundo, q tratamento de Iíberação controlada resu-lta na utilização rnais eficienÈe do fármaco e menos do composto perrnanece eomo um resíduo. terceiro, a liberação controlada oferece a possibili.dade de liberação localizada do fármaco por colocação de um dispositivo de liberação ou formulação no local da doença. Alem disso, a liberação controlada oferece a oportunidade de administrar e liberar dois ou mais fármacos diferentes, cada um tendo um perfil único de Iiberação, ou a liberação do mesmo fármaco em diferentes taxas ou por diferentes durações, por meio de uma única dosagem unitária.

Portanto, um aspecto das modalidades aqui reveladas é para fornecer uma composição ou dispositivo de corticostercSide de liberação controlada otologicamente aceitável para o tratamento de distúrbios autoimunes e/ou distúrbios inflamat6rios. O aspecto de líberação controlada das composições e/ou formulações e/ou dispositivos aqui revelados é transrnitido por vãrios agentes, que incluem, sem limitação, excipientes, agentes ou materíais que são aceitáveis para uso no ouvido interno ou outra estrutura do ouvido.

géi6 otologicainente aceitãveis Géis, algumas vezes referidos como geléias, foram definidos de vãrias formas. Por exemplo, a "United States Pharmacopoeia" define géis como sistemas semi-

sólidos que consistem em suspensões feitas de partículas inorgânicas pequenas cm moléculas orgânicas grandes interpenetradas por um Iiquido. Os géis tambêm podem consistir em 1jm sistema de fase única ou de duas fases.

5 Um gel de fase única consiste em macromoléculas orgânicas distribuídas uniformemente atravês de um líquido de tal maneíra que não existe qualquer limite entre as macromoléculas dispersas e o líquido. Géis de fase úníca são comumen.te preparados a partir de macromoléculas sintéticas (por exemplo, Carbomer®) ou de gomas naturais, (por exemplo, tragacanto). Em algurnas modalidades, géis de fase única são geralmente aquosos, mas também serão feitos com q uso de álcoois e óleos. os géis de duas fases consistem uma rede de pequenas partículas distintas.

Os géis tambem podem ser classificados corno sen.do hidrofóbicos ou hidrofílicos. Em certas modalidades, as bases de um gel hidrofóbíco comumente consistem em uma parafina líq'uida com polietileno ou óIeos graxos gelificados com sílica coloidal, ou sabões de alumínio ou zinco. Em contraste, as bases de géis comumente consistem em água, glicerol, ou propileno glicol gelificado com um agente de gelação adequado (por exeuiplo, tragacanto, amido, derivados da celulose, carboxivinilpolímeros, e/ou silicatos de rnagnésio - alumínio). Em certa-in modalidades, a reologia da composições ou dispositivos aqui revelado é pseudo plástica, plástica, tixotrópica, ou dilatante.

Em uma modalidade a formulação de viscosidade aurnentada otologicamente aceitável aqui descrita não é

. um líquido em temperatura ambiente. Em certas modalidades, a formulação de viscosidade aumentada é

W caracterizada por urna transição de fase entre a t.emperatura ambiente e temperatura do corpo (incluíndo 5 um indivíduo com uma febre séria., por exemplo, até cerca de 42°C). Em algumas modalídades, a transição de fase ocorre ern 1°C abaixo da temperatura corporal, a 2°C abaixo da ternperatura corporal, a 3°C abaixo da temperatura corpora1, a 4°C abaixo da temperatura corporal, a 6°C abaixo da temperatura corporal, a 8°C abaixo da temperatura corporal., ou a IO°C abaixo da temperatura corporal. Em alguma.s modalidades, a tran.siçã.o de fase ocorre em cerca de 15°C aijaixo da temperatura corporal, a cerca de 20°C abaixo da tempera,tura corporal ou a cerca de 25°C abaixo da temperatura corporal. Em modalidades específicas, a temperatura de gelação (Tgel) da formulação aqui descrita é cerca de 20°C, cerca de 25°C, ou cerca de 30°C. Erri certas moda.lidades, a temperatura de gelação (Tgel) da formulação aqui descrita é cerca de 35°C, ou cerca de 40°C. Em uma modalidade, a administração de qualquer formulação aqui descrita em cerca da temperatura corporal reduz ou inibe a vertigem associada à administração intratimpânica das formulações otolõgi.cam Incluidas na definicao de temperatura corporal é a temperatura corporal de um indivíduo saudável, ou urn indivíduo não saudável, que inclui um indivíduo com uma febre (de até -'i2°C). Em algumas modalidades, as composiçCies farmacêuticas ou dispositivos aqui descritos são líquidos na temperatura ambiente e são administrados na temperatura ambiente, reduzindo ou melhorando os efeitos colaterais como, por exernplo, vertigem.

polímeros compostos de polioxipropileno e 5 polioxietiieno formam géis termorreversíveis quando incorpora.dos em soluções a.quosas. Esses poIímeros têm a capacidade de mudar do estado Iíquido para o estado de gel em temperaturas próximas à temperatura do corpo, portanto fornecencío formulações úteis que são aplicadas nas estruturas alvo do ouvído. A transição de fase de estado líquido -para-estado de gel é dependente da concentração de polímero e dOa ingredientes na solução.

Poloxamero 407 (PF-127) é um tensoativo nã.o iônico composto de copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno- Outros poloxameros incluem 188 (grau F-68), 237 (grau F-87), 338 (grau F-108). Soluções aquosas de poloxameros são estáveis na presença de ácidos, ãlcalis, e ions de metal. PF-127 é um copolímero em tribloco de polioxietileno-polioxipropileno comercialmente disponível de. fórmula geral E106 P70 El06, com uma massa molar média de 13.000. O polímero pode ser também purificado por métodos adequados que aumentarão as propriedades de gelação do polímero. Ele contém aproxímadamente 70% de óxido de etileno, que é responsável por sua hidrofilia. Ele é um da série de copolímeros em bloco ABA de poloxâmero, cujos membros compartilham a fórmula química mostrada abaixo.

hi drofílico hidrofí1ieo A 4 t ' y Ó L H{o"cH2"cH2mH"cH2~ O _CHT"CH2}OH a CH3 b a ~~9 5 hidrofóbi co P-Fl27 ê de particular interesse, na medida em que soluções concentradas (>20% p/p) do copolímero são transforrnadas de soluções transparentes de baixa viscosidade em géis sólidos mediante aquecimento COIll a Eemperatura corporal. Esse fenômeno, portanto, sugere que, quando colocada em contato com o corpo, a preparação em gel formará uma estrutura semi-sólida e um depõsito de liberação controlada. Além disso, pf-127 possui boa capacidade solubilizante, baixa toxicidade, e é, portanto, considerado um born meio para sistemas de liberação de fármacos.

Em uma modalidade alternativa, o termogel é um copoIímero em tríbloco de PEG-PGLA-PEG (jeong e coIs., Nature (1997), 38S: 860-2; jeong e cOIS., j. Control.

Reíease (2000), 63: 155-63: Jeong e cols., qAdv. Drug" Delivery Rev. (2002), 54: 37-51). O polímero exibe comportamento sol-gel em uma concentração de cerca de 5% p/p a cerca de 40% p/p. Dependendo das propriedades desejadas, a proporção molar lactida/glicolida no copolímero de PGLA pode varíar de cerca de 1:1 a cerca de 20:1. Os copolímeros resuítantes são solúveis em água e formam um líquido que flui livremente em temperatura ambiente, mas formam urn hidrogel na temperatura corporal. Um copolítnero em tribloco de PEG-PGLA-PEG

- comercialmente disponível é RESOMER RGP t50106 fabricado por Boehringer Ingelheim. Esse material é composto por urn copolímero de PGLA de 50:50 de po1i(DL-lactida-co- glicolida) e é 10% p/p d PEG e possui um peso molecular 5 de c-erca de 6.000. Regei® é um nome comercial de MacroMed Incorporated para uma cIasse de copolímeros em bloco de baixo peso molecular, biodegradáveis que têrn propriedades de gelação térmica reversas como descrito nas Pat. U.S.

Nos. 6.004.573, 6.117.949, 6.201.072, e 6,287.588. Ele também inclui veículos de fárma-co poliméricos biodegradáve-is revelados nos pedidos de patente pendente U.S. Nos. De série 09/906.041, 09/559.799 e 10/919.603.

O veículo de fármaco biodegradável compreende 1,5 copolímeros em tribloco tipo aba ou tipo BAB ou misturas desses, em que os blocos A são relativamente hidrofóbicos e compreendem poliêsteres ou poli(orto ésteres)biodegradáveis, e qs blocos B são relativamente hid.rof,íljwcos e compreendem polietileno glicol (PEG), os referidos copolímeros possuindo um teor hidrofõbíco entre 50,1 e 83% do peso e um teor hidrofílico entre 17 e 499% do peso, e um peso molecular global do copolímero em bloco entre 2.000 e 8.000 dáltons- Qs veículos de fárrríacos exibem hidrossolubilidade ern temperaturas abaixo das temperaturas corporais nQrrrlais de mamíferos e passam por gelificação térmica reversível para então saírem como um gel em temperaturas iguais às temperaturas corporais fisiológicas de mamíferos. O bloco de polímero biodegradável hidrof6bico A compreende um poliéster ou poli (orto éster), em que o poIiéster é

' sintetizado a partir de monômeros selecionados do grupo que consiste em DL-lactida, D-lactida, ãcido D,L- 1ático, ácido D-lático, á.cido L-láticQ, glicolida, ácido glicólico, E-caprolactona, ácido e-hidroxihexanóico, y- 5 butirolactona, ácido y-hidroxibutírico, 6-valerolactona, ácido 6-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos, ácido málico, e copolímeros destes, e que possuem um peso rnolecular médio entre cerca de 600 e 3.000 dáltons. O segmento hidrofílico do bloco b é preferivelmente 10 políetileno glicol (PEG) que possui um peso molecular médio entre cerca de 500 e 2.200 dáltons.

Poliésteres termoplásticos biodegradáveis adicionais incluem At'rigel"" (fornecido por Atrix Laboratories, Inc.) e/ou aqueles revelados, por exemplo, 15 nas patentes U.S. Nos. S.324-519, 4,938.763, 5.702.716,

5.744.153, e. 5.990.194; em que o poIiéster termoplástico biodegradável adequa-do é revelado como um polímero termoplástico. Exemplos de poIiésteres termoplásticos biodegrad'Weis adequados incluem polilactidas, 20 poliglicolídas, poIicaprolactonas, copolímeros destas, terpolímeros destas, e quaisquer coínbinações destas. Em algumas dessas modalidad.es, q poliéster termoplástico biodegradável adequado é uma polilactida, uma poliglicolida, um copolímero destas, um terpolímero 25 destas, ou urrta cornbinação destas. Em uma modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável é 50/50 poli (DL- lac'tida-co-glicolida) que possui um grüpo' terminal carboxi; está presente em cerca de 30% do peso a ceroa de 40% do peso da composição; e possui um peso molecular 30 médio de cerca de 23.000 a cerca de 45.000.

Alternativamente, em outra modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável é 75/25 poli (DL-lac'tida-co- glicolida) sem um grupo terminal carboxi; está presente em cerca de 40% do peso a eerca de 50% do peso da 5 composição; e possui um peso molecular médio de cerca de

15.000 a cerca de 24.000. Em modalidades adicionais ou alternativa3, os grupos terrriinais da po1i(n-lactid.a-co- g1ico1ida) são hidroxil, carboxil ou éster, dependendo do método de polirnerização. A policondensação de ácido 1-0 lático ou glicólico fornece um polímero com grupos terminais hidroxil e carboxil. A polimerização coni abertura do anel dos monômeros cíclicos de lactida ou glicolida corn água, ácido lático ou ácid.o glicólico fornece polírneros com os mesmos grupos terminais. No entanto, a abertura do anel dos monômeros cíclicos com um álcool monofuncional como metanol, etanol ou l- dodecanol fornece um polímero com um grupo hidroxil e um grupo terminal éster. A polimerização com abertura do anel dos monômeros cíclicos com um diol como, por exemplo, 1,6-hexanodiol ou polietileno glicol, fornece um polímero apenas com grupos terrninais hidroxil.

Uma vez que os sistemas de polímero de géis terniorreversívels se diseolveIn mais completamente e.rri temperaturas reduzidas, métodos de solubilização incluem a adição da quantídade necessária de polimero à quantidade de água a ser usada em temperturas reduzidas- Geralmente depois de umidificação do poIímero por agitação, a mistura é tampada e colocada em uma cârnara fria ou em um recipiente termo-estãtico a cerca de 0- io"c para dissolver o polímero. A mistura é agitada para

- uma dissolução mais rápida do polímero de gel termorreversível. O corticosteróide e vários aditivos como tampões, sais, e conservantes são subseqüentemente adicionados e dissolvidos. Em alguns casos o 5 corticosteróide e/ou outro agente farmaceuticamente atívo é suspensQ se ele for insolúvel em ágúâv Q pH ê modulado pela adicao de agentes de tamponament adeequado.m As características mucoadesivas da membrana da janela redonda são opcionalmente transmitidas a um gel termorreversível por incorporação dos carbômeros mucoadesivo da membrana da janela redonda., por exemplo, Carbapol 934P, à composição (Majithiya e cols., aaps Pharm,°ci Tech. (2006), 7(3), p. EI; EP0551626, a.qui incorporad.o por referencia para tal revelação).

Em uma modalidade são formulações em gel farmacêuticas otologicamente aceitãveis que não requerem o uso de um agente de aumento de viscosidade adicionado.

tais formulações em gel incorporam pelo menos um tampão farmaceuticamente aceitável-. Em um aspecto é uma Eormulação em gel que compreende um corticosteróide e um tampão farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável é um agente de gelação.

Etti outras modalidades, as formulações de corticosteróide otologicamente aceitáveis úteis também incluem um ou mais agentes de ajuste de pH ou a.gentes de tamponamento para fornece um pH adequado para a endolinfa ou perilinfa. Agentes de ajuste de pH adequados ou tampões incluem, sem limitação, acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, sais

- farrnaceuticamente aceitáveis desses e combinações ou misturas desses. Tais agentes de ajuste de pH e tampões são incluídos em uma. quantidade necessária para manter o pH da corríposição eritre um pH de cerca de 5 e cerca de 9, 5 em uma modalidade um PH entre cerca de 6,5 a cerca de 7,5, e eainda em outra modalidade em um pH de cerca de 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5.

Em uma modalidade, quando um ou maís tampões são utilizados na.s formulações da presente revelação, eles são combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceit.ável e são presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1% a cerca de 20%, de cerca de 0,5% a cerca de 10%. Em certas modalidades da presente revelaçã.o, a quantidade de tampão incluída mas forínulações em são uma q'uantidade de modo que o pH da formulação em gel não interfere com o sistema de tamponamento natural do ouvido médio ou ouvido interno, ou não interfere ccnn o pH natural da endolinfa ou perilinfa; dependendo de onde na cócIea a forrnulação de corticosteróide é direcionada. Em algumas modalidades, de cerca de lO µM a cerca de 200 mM de concentração de um tampão estão presentes na formulação em gel. Em certas modalidades, de cerca de a 20 mM a cerca de a 100 rnM de concentração de 'um tampão estão presentes. Ern uma moda1idade é um tampão eomo acetaEo ou citrato em pH Ievemente ácido. Em uma modalid.ade o tampão é um tampão de aceta.to de sõdio que tem um pH de cerca de 4,5 a cerca de 6,5. Em uma modalidade cj tarnpão é um tarnpão de citrato de sódio que tem um pH de cerca de 5,0 a cerca

1-03/192 · de 8,0, ou cerca de 5,5 a cerca de 7,0. Em uma modalidade alternativa, o tampao usado é tris(hidroximetil) aminometano, bicarbonato, carbonato ou fosfato em pH levemente básico. Erri uma modalidade, o 5 tampão ê urri tampão de bicarbonato de s6diQ que tem um pH de cerca de 6,5 a cerca de 8,5 ou c'erea de 7,0 a cerca de 8,0. Em outra modalida.de q tampão é um tampão de de fosfato dibásico de sódio qve tem um pH de cerca de 6,0 a cerca de 9,0.

10 Também são aqui descritas formulações de liberação controlada ou dispositivos que compreendem um corticosteróide e um agente de aumento de viscosidade.

Agentes de aumento de viscosidade adequados inclue, como um exemplo apenas, agentes de gelação e agentes de 15 suspensão. Em uma rnodalidade, a formulação de viscosidade aurnentada não inclui um tampão. Em outras modalidades, a formulação de viscosidade aunientada inclui um tampão farmaceuticamente aceitável. Cloreto de sCjdio ou outros agentes de tonicidade são opcionalmente 20 usados para ajustar a tonicidade, se necessário.

Como um exemplo apenas, o agen.te de viscQsidade otologicamente aceitável inclui, por exemplo, hidrox.ipropilrnetilcelulose, hidroxietil celulose, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose, álcool 25 polivinílico, sódio condrointina sulfato, hialuronato de sódio. Outros agentes de viscosidade compatíveis com as estrutura alvo âo ouvido incluem, sem lim.itação, acácia (goma arãbica), ãgar, silicato de alumínio magnésio, algínato de sódio, estearato de sódio, bladderwrack, 30 bentonita, carbômero, carragenana, Carbopol, xantana,

. celulose, celulose microcristalina (MCC), ceratônia, quitina, quitosana carboximetilada, côndrulo, dextrose,

Eurcelarana, gelatina, goma Ghatti, goma guar,

bectorita, lactose, sacarose, maltodextrina, manitol,

5 sorbitol, mel, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma estercülia, goma xantana, goma tragacanto, etil celulose, etilhidroxietil celulose, etilmetil celulose, metil celulose,

hidroxietilcelulose, hidroxietilmetil celu1oae,

10 hidroxipropil celulose, poli(hidroxietil metacrilato),

oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona,

propileno carbonato, copolímero de metil vínil éter/anidrido maléico (PVM,/MA), poli(metoxietil meta.crilato), poli (metoxietoxietil metacrilato),

hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose

(HPMC), carboximetilcelulose sódica (CMC), dióxido de silício, polivinilpirrolidona (PVP: povídona), SpIenda®

(dextrose, maltodextrina e sucralose), ou combinações destes.

Em modalidades específícas, o excipiente intensificador da viscosidade é uma combinação de metilcelulose (MCC) e CMC.

Em outra modalidade, o agente intensificador da viscosidade é uma combinação de quitosana carboximetilada, ou quitina, e alginato.

A combinação de quitina e algínato com qs corticosteróides aqui revelados a,tua como uma formulação de liberação controlada, restringindo a difusão dos corticosteróides da formulação.

Além disso, a combinação de quitosana carboximetilada e alginato é opcionalmente usada para auxiliar no aumento da permeabilidade de qualquer agente ativo aqui descrito através da membrana da janela

· redo.nda. Etii algumas modalidades é uma formulação de . viscosidade aumentada que cornpreende de cerca de 0,1 mM e cerca de 100 mM de um corticosteróide, um agerite de 5 viscosidade farmaceuticamente aceitável, e água para injeção, a concentração do agente de viscosidade na água sendo suficiente Dara. fornecer uma formuíaçãcj de viscosidade aumentada com uma viscosidade final de cerca de 100 a cerca de 100.000 cp. Em certas modalidades, a víscosidade do gel está na faixa de cerca de 100 a cerca de 50.000 CP, cerca de 100 cP a cerca de 1.000 CP, cerca de 500 cp a cerca de 1.500 C:P, cerca de 1.000 CP a cerca de 3.000 CP, cerca de 2.000 cP a cerca de 8.,000 CP, cerca de 4.000 CP a cerca de 50.000 CP, cerca de 10.000 CP a cerca de 50OwOQO cp, cerca de 15.000 cp a cerca de

1.000.000 CP. Em outras modalidades, quando um meio ainda mais viscoso é desejado, o gel biocompatível compreende pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca àe 55%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, ou ainda pelo menos cerca de 80% de peso do corticosteróide. Eitl amostras altamente concentradas, a formulação de viscosidade aumentada bio.compatível- compreende pelo rnenos cerca de 25%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% ou mais de peso do cortícosterõide.

Em algumas modalidades, a viscosidade das formulações em gel aqui apresentadas é medida por qualquer meio aqui descrito. Por exemplo, em algumas modalidades, urn viscômetro "LVDV-II+CP Cone Plate'° e um ¥ "Cone Spindle CPE-40" são usados para calcular a viscosidade da forrnulação em gel aqui descrita. Em 5 outras modalidades, um viscômetro Brookfield (fuso e copo) é usado para calcular a viscosidade da formulação em gel aqui descrita. Em algumas modalidades, as faixàs de viscosidade aqui citadas são medidas em temperatura ambiente. Em outras modalidades, as faixas de 10 viscosidade actui citadas são medidas na temperatura - corporal (por exemplo, na temperatu:ra corporal rnédia de um humano saudável).

Em uma modalidade, the formulação aceitavel para o ouvido de viscosidade aumentada farmaceuticamente 15 aceitável compreende pelo menos um corticosteróide e pelo menos um agente de gelificação. Agentes de gelificação adequados para uso na preparação da, formulação em gel incluem, sem limítação, eeluloses, derivados de celulose, éteres de celulose (por exemplo, 20 carboximetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulQse, hidrox-ipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose), goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, alginatos (por exemplo, ácido algínico), silicatos, amido, tragacanto, poIímeros 25 de carboxivinila, carragenana, parafina, vaselina, e quaisquer combinações ou misturas destes. Em outras modalidades, hidroxipropilmetilcelulose (Methocel®) é utilizada cottio o agente de gelificação. Em certas modalidades, os agentes espessantes (ou seja, agentes de 30 aumento da viscosidade) aqui descrítos também são utilizados como o agente de gelificação para as . formulações em gel aqui apresentadas. . Em algumas modalidades, outras formulações em gel também são úteis dependendo do corticosterõide particular, 5 outros agentes farmacêuticos ou excipientes/adtivos usados, e, dessa forma, são consideradas como incluídas no escopo da presente revelação. Por exemplo, outros géis à base de glicerina atualmente disponíveis comercialmente, compostos derivados de glicerina, géis, 10 matrizes, hidrogéis e polímeros conjugados ou entrecruzados, bem como gelatinae e seus derivados, alginatos, e géis à base de alginato, e espera-se que até mesnio vãrios compostos de h.idrogel nativos e sintéticos e derivados de hidrogel, sejam úteis nas 15 formulações de corticosterõide aãui descritas. Em - algumas modalidades, géis otologicamente aceitáveis incluem, sem limitação, hidrogéis de alginato SAF-gel (ConvaTec, Princeton, N.J.), "Duoderm Hidroactíve Gel" (ConvaTec), Nu-gel (johnson & Johnson Medical, 20 Arlington, Tex.); Carrasyn (V) Acemannan Hydrogel (Carrington Labora.toríes, Inc., Irving Tex.); gêis de glícerina Etta Hidrogel (Sw1ss-American Products, Inc., Dallas, Tex.) e K-Y Estéril (johnson & johnson). Em modalidades adicionais, géis biodegradáveis 25 biocompatíveis tambêm representam compostos presentes em formulações otologicamente aceitáveis aqui reveladas e descritas.

Em algumas formulações desenvolvidas para admínistração a um mamífero, e para composições 30 formuladas para administração humana, o gel

- otologicamente aceitável compreende substancialmente

. todo o peso da composição.

Em outras modalidades, o gel otologicamente aceitável compreende a,té cerca de 98% ou cerca de 99% da composição em peso.

Tsso é desejado

5 quandcj é necessáría uma formulação substancialmente não fluida, ou substancialmente viseosa.

Em urna modalidade adicional, quando são desejadas formulações otologicamente aceitáveis ligeiramente menos viscosas,

ou ligeiramente rnaís fluidas, a porção de gel biocompatível da formulação compreende pelo menos cerca de 50% do peso, pelo menos cerca de 60% do peeO, pelo menos cerca de 70% do peso, cju até mesmo pelo menos cerca de 80% ou 90% do peso do composto.

Evidentemente,

todos os números inteiros intermediários d.entro dessas faixas são contemplados como incluídos no escopo desta revelação e, em algumam modalidades alternativas, são formuladas composições em gel otologicamente aceitáveis àinda mais fluidas (e, conseqüentemente, menos viscosas)

como, por exemplo, aquelas nas quais c) componente em gel ou da matriz da mistura compreende no máximo cerca de

50% do peso, no máximo cerca de 40% do peso, no máximo cerca de 30% do peso, ou até mesrno aquela.s que cornpreendem no máXimo cerca de 15% ou cerca de 20% do peso da cornposiçãm

Mucoadesivos da Membrana da janela redonda É também contemplada no escopo das modalidades a adição de um mucoadesivo de membrana da janel aredonda com as formulações e composíções e dispositivos de corticosteróide aqui revelados.

O termo "mucoadesão" é usado para materiais que se ligam à camada de mucina de uma membrana biológica, como a membrana externa da membrana. de 3 camnadas da janela redonda. Para servir como poIímeros mucoadesivos da membrana da janela redonda, os polímeros possuem algums características 5 físico-químicas como hídrofilia predominantemente aniônica com vários grupos formadQre.g de ligação hidrogênio, propriedades de superfíeie adequadas para umidificação de superfícies de tecidos mucosos e £lexibi1-ida,de suficiente para penetrar na rede mucosa.

Os agentes mucoadesivos da membrana da janela redonda que são usados com as formulações otologicamente aceitaveis incluem, sem limitação, pelo menos um polímero solúvel Cie polivinilpirrolidona (PVP); um polímero fibroso carboxi-funcional entrecruzado que pode ser deglutido em ágva, mas que é insolúvel eni água; um poli(áci.do acrílico) entrecruzado (por exemplo, Carbopol 947P); um homopolírriero de carbômero; um copolírnero de carbômero; uma goma hidrofílica de polissacarídeo, maltodextrina, um gel de goma entrecruzada de alginato, um polímero de vinil policarboxilado dispersível em água, pelo rnenos dois componentes particulados selecionados do grupo que consiste em dióxido de titânio, diõxido de silício e argila, ou um,a mistura destes. Os agentes mucoadesivos da membrana da janela redonda são usados em combinação com 'um excipiente de aumento da viscosidade otologicamente aceitável, ou são usados isoladamente para aumentar a interaçãQ da composição cotn o componenete otológico da camada mucosa alvo. Em um exemplo não limitante, o agente mucoadesivo é maltodextrina e/ou uma goma de alginato. Quando usado,

. o caráter mucoadesivo da mernbrana da janela redonda $ . transmitido à cornposição deve ser em um nível que seja suficiente para liberar uma quarjtidade eficaz da composição de corticosteróide, por exemplo, à camda 5 mucosa da membrana da janela redonda ou as fenestras da crista coclear em uma quantidade que possa revestir a membrana mucosa e, portanto, liberar a composição às áreas afetada", que incluem, apenas como exemplo, as estruturas vestibulares e/ou cocleares do ouvido interno. Um método para a determinação de mucoadesi.vidade sufi-ciente pode incluir o morLitoramt"r!to de alterações na interação da composição com uma camada mucosa, o que inclui, sern limitação, a medida d.e alterações no ternpo de residência ou de retenção da composição na ausência e presença do excipiente mucoadesivo.

Em um exemplo não limitante, c) agente mucoadesivo da membrana da janela redonda é maltodextrina.

Maltodextrina é um carboi..drato produzido pela hídrólíse de amidos que são derivados de milho, batata, trigo ou de outros produtos de planta. Maltodextrinas são usadas ísoladamente ou em combinação com outros agentes mucoadesivos da membrana da janela redonda para transmitir características mucoadesivas nas composições aqui reveladas. Em uma modalidade, uma combinação de maltodextrina e uin polímero de carbopol é usada para aumentar as características mucoadesivas da membrana da janela redonda das composições ou dispositivos aqui revelados.

Em outra modalidade, o agente mucoadesivo da

" membrana da janela redonda ê um alquil glicosídeo e/ou um sacarídeo alquil éster. como aqui usado, um "alquil- - glicosídeo" significa um cornposto que compreende qualquer sacarídeo hidrofílico (por exemplo, sacarose,

5 maltose ou glicose) Iigado a um alquil hidrofóbico.

Em algumas modalidades, q agente mucoadesivo da membrana da janela redonda é um alquil-glicosídeo, em que o alquil-

glicosídeo compreende um açúcar ligado a um alquil hidrofóbico (por exemplo, um alquil que compreende cerca

10 de 6 a cerca de 25 átomos de carbono) por uma ligação amida, uma ligação amina, uma ligação carbamato, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma Iigação éster,

uma ligação tioéster, u.ma ligação glicosídica, uma

I.igação tioglicosíãica e/ou uma ligação ureida.

Em

15 algumas modalidades, o agente mucoadesivo da rnembrana da janela redonda é um hexil-, heptil-, octil-, nonil-,

decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil,

pentadecil-, hexa,decil-, heptadecil e octadecil a- ou p-

D-maltosida; hexil-, heptil-, octil-, decil-, undecil-,

20 dodecil-, tridecil- tetradecil, pentadecil-, hexadecil-,

heptadecil- e octadecil a- ou P-D—glicosídeQ; hexíl-,

heptil-, octil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-,

tridecil- tetradecil, pentadecil-, hexadecil-,

heptàdecil-, e octadecil a- ou É3-D-sacarosídeo; hexil-,

25 heptíl-, octil-, dodecil-, triAecil-, e tetradecil-f3-D-

tiomaltosida; heptil- ou octil-l-tio-a- ou p-d-

glicopiraríosídeo; alquil tiossacaroses; alquil maltotriosídeos; amidas de âcido carbônico alifáticas de cadeia longa de sacarose É3-amino-alquil éteres;

30 derivados de pa1atinQse ou isomaltamina ligados por u'ma

. lígação amida a uma cadeia alquil e derivados de isomaltamina ligados por uma uréia a uma cadeia alquil;

W ureidas de ácido carbônico alifáticas de cadeia longa de sacarose p-amino-alquii éteres e amidas de ácido 5 carbônico alifáticas de cadeia longa de sacarose a- amino-alquil éteres. Ern algurnas modalidades, o agente mucoadesivo da membrana da jan.ela redonda é um alquil- glicosídeo, em que o alquil glicosídeo é rnaltose, sacarose, glicose, ou urna combinação destes, ligado por 10 uma ligação glicosídica a uma cadeia alquíl de 9-16 átomos de carbono (por exemplo, nonil, decil-, dodeeil- e tetradecil sacarosídeo; noníl--, decil-, dodecil- e tetradecil glico3ídeo; e nonil-, dodecil- e tetradecil maltosida), Em algumas modalidades, o agente mucoadesívo 15 da membrana da jane.la redonda é urn alquil-glicQsídeo, em que o alquil glicosídeo é dodecilmaltosida, tridecilmaltosida e tetradecilmaltosida. Em algumas modalidades, q agente mucoadesivo da rnembrana da janela redonda é um tensoativo que compreende um alquil- 20 glicosídeo, em que o alquil glicosídeo é tetradeciI-P-D- maltosida. Em algumas modalidades, o o agente mucoadesivo da membrana da janela redonda é um alquil- glicosídeo, em que o alquil-glicosídeo é um dissacarídeo com pelo menos u'ma glicose. Em algumas modalidades, o 25 agente mucoadesivo da membrana da janela redonda é um terisoativo que compreende a-D-glicopíranosil-|3- glicopiranosídeo, n-Dodecil-4-O-a-D-g1icopiranosil-f- glicopiranosídeo e/ou n-tetradecil-4-O-a- D- .g1icopiranosiI-P-g1icQpiranosídeo, Em algumas 3,0 modalidades, o agente wucoadesivo da membrana da janela

. redonda é um um alquil-glicosídeo, e.m que o alquil- . glicosídeo possui uma concentração de micela crítica (CMC) de menos que cerca de 1 mM etn água pura ou ern soluções aquosas. Em algvmas modalidades, o agente 5 muooadesivo da membrana da janela redonda é um um alquil-glicosídeo, em que um átomo de oxigênio dentro do alquil-g1icosídeo é substituído com utn átomo de enxofre.

Em algumas rnodalidacies, o agente mucoadesivo da membrana da janela redonda é um alquil-glicosídeo, em que o 10 alquíl-glicosídeo o |3-anômero. Em algumas modalidades, o agente mucoadesivo da membrana da janela redonda é um alquil-glicosídeo, em que o alquil-glicosídeo compreende 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%,

99.5%, ou 99,9% do P-anômero.

15 ForInulaçõe8 de ciclodextrina otologicamente aceitávei8 e outros estabi1izante8 Em uma modalidaãe específica, as formulações otologicamente aceitáveis alternativamente compreendem uma ciclodextrina. Ciclodextrinas são oligossacarídeos 2q cícl-ieos que contêm 6, 7 ou 8 unidades de glicopiranose, denominadas a-ciclodextrina, j3-ciclodextrina ou y- ciclodextrina, respectivamente. As ciclodextrínas possuem um exterior hidrofílico, que aunienta a hidrofilia, e uin interior hidrofóbico, que forma uma 25 cavidade. Em um ambiente aquoso, as porções hidrofóbicas àe outras moléculas freqüentemente entram na cavidade hidrofóbica da ciclodextrina para formar composEos de inclusão. Adi.cionalmente, as ciclodextrinas também são capazes de outros tipos de interações não-ligação com 30 moléculas que não estão dentro da cavida,de hidrofóbica.

As ciclodextrinas possueui três grupos hidroxil livres d para cada unidade de glicopiranose, ou 18 grupos hidroxil na a-ciclodextrina, 21 grupos hidroxil na p- ciclodextrina e 24 grupos hidroxil na y-ciclodextrina.

5 Um ou mais desses grupos hidroxil podem ser reagidos cQm qualquer um entre diversos reagentes para formar uma arnpla variedade de d.erivados de ciclodextrina, incluindo, hicqroxj..propil éteres, sulfonatos e sulfoalqt.liléteres+ É mostrada abaixo a estrutura de p- lo ciclodextrina e a hidroxipropíl-µ-cic1odextrina (HPÉ3CD).

'°'-9:rqq7og"-k?', à:°k" "":°O>y"°" L5 °J\ ":N° R=H f3—cic1odextrina '°'"y\R :'" R = cH2cH(oFi)cH3 hidroxzprQpi1—B_cíclodextrína L"" q jroF. - fo" "2"l%gQ"° 20 OR Em algumas modalídades, o u-so de ciclodextrinas nas composições farmacêuticas aqui descritas aumentam a solubilidade do Eármaco. Compostos de inclusão estão 25 enxolvidos em muitos casos de solubilidade aumentada; no entanto, outras interações entre ciclodextrinas e compostos insolúveis tarnbém podem aumentar a solubilidade. Hidroxipropil-P-ciclodextrina (HP!3CD) é comercialmente disponível como um produto sem pirogênio.

30 Ele é um põ branco não higroscópico que rapida.mente se

- dissolve em água. HPÉ3CD é termicamente estável e não se , degrada. ern pH neutro. Dessa forma, as ciclodextrinas aumentam a soIubilidade de um a.gente terapêutico em uma composição ou formulação. Portanto, em algumas 5 modalidades, são incluídas ciclodextrinas para aumentar a solubilidade dos corticosteróides otologicamente aceitáveis dentro das formulações aqui descritas. Em outras modalidades, as ciclodextrinas também servem como excipientes de liberação controlada dentro das forrnulações aqui descritas.

Como um exemplo apenas, os derivados de ciclodextrina preferidos para uso incluem a- ciclodextrina, f-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, hidroxietil µ-ciciocíextrina, hidroxipropil y- I5 ciclodextrina, É3—ciclodextrina sulfatada, a- ciclodextrina sulfatada, sulfobutil éter p- ciclodextrina.

A concentração da ciclodextrina usada nas composições e métodos aqui revelados pode variar de acordo com as propriedades físico-químicas, propriedades farmacocinéticas, efeitos coIaterais ou eventos adversos, considerações d.e formulação ou outros fatores associados ao agente terapeuticamente ativo, ou um sal OLl pró-fármaco deste ou comas propriedades de outros excipientes na composição. Dessa forma, em certas circun,qtâncias, a concentração ou a quantidade de ciclodextrina usada de acordo com as composições e métodos aqui revelados pode variar, dependendo da necessidade. Quando usada, a quantidade de eiclodextrinas necessária para aumentar a solubilidade

116,li92 do ccjrticosteróicíê e/ou função como um excipiente de liberação controjada em qualquer uma das formulações . aqui descritas é selecionada com o uso dos princípios, exemplos, e ensinamentos aqui descritos.

5 Ou.tros estabilizantes que são úteis nas formulações otologicamente aceitáveis aqui reveladas incluem, por exemplo, ácidos graxos, ãlcoois graxos, álcoois, ésteres de ácido graxo de cadeia longa, ésteres de cadeia longa, derivados hidrQfíli.cos de ácidos graxos, polivinil 10 pirroliclonas, éteres poIivinílicos, álcoois poIivinílicos, hidrocarbonetos, polímeros hidrofõbicos, polímeros absorventes de umidade, e combinações destes.

Em algumas moda.lidades, análogos de arnida de estabilizantes também podem ser usados. Em uma 15 modalidade adicional, q estabilizante escolhido altera a hidrofobicidade da formulação (por exemplo, ácido oléico, ceras), ou aurnenta a mistura de vários componentes na formulação (por exemplo, etanol), controla o nível de umidade na fórmula (por exemplo, PVC 20 ou polivinil pirrolidona), controla a rnobilidade da fase (substâncias com pontos de fusão TnaiQres do que a temperatura ambiente como, por exemplo, ácidos graxos de cadeia longa, álcoois, êsteres, éteres, amidas etc., ou misturas destes; ceras), e/ou aumenta a compatibilidade 25 da fórmula com materiais de encapsulação (por exemplo, ácido oléico ou cera). Em outra modalidade, algun.s desses estabilizantes são usados como solventes/co- solventes (por exemplo, etanol). Em uma modalidade adicional, os estabilizantes estão presentes em uma 30 quantidade suficiente para inibir a degradação do

." corticosterõide. Exemplos desses agentes estabilizantes

P . incluem, sem limitação: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1% a cerca de 1% p/v de metionina, (C) cerca de O,i% a cerca de 2% p/v de 5 monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de edta, (e) cerca de 0,01% a cerca cle 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% d/v de polissorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v de polissorbato 20, (h) arginiria, (i) heparina, (j) sulfato 10 de dextrana, (k) ciclodextrinas, (1) poIissulfato de pentosana e outros heparinóides, (m) cátions divalentes como, por exemplo, magnéaio e zinco; ou (n) combinações destes.

Formulações de corticosteróide otologicamente 15 aceitãveis úteis adicionais incluem um ou mais aditivos antiagregação para aumentar a estabilidade de formulações de corticosterõide por redução da taxa de agregação de proteína. O aditivo antiagregação selecionado depende da natureza das CondiçÕe,a às quais 20 os corticosteróides, por exemplo, anticorpos de cortico,qteróides, são ex.postos. Por exemplo, certas formulações que passarrí por agitação e estresse térmico exigem 'um aditivo antiagregação diferente do que uma formulação que passa por liofilização e reconstituição.

Aditivos antiag.regação úteis incluem, apenas como exemplo, uréia, cloreto de guanidínio, aminoácídos simples como, por exemplo, glicina cju arginina, açúcares, poliálcoois, polissorbatos, polímeros como pol:íetileno glicol e dextranas, alquil sacarídeos como, por exemplo, alquil glicosídeo, e tensoativos.

V Outras formulações úteis incluem opcionalmente um ou mais antioxidantes otologicamente aceitáveis para m aumentar a estabilidade química, quando necessário.

Antioxídantes adecjuados incluem, apenas como exemplo, 5 ácído ascórbico, rrtetionina., tiossulfato de sódio e inetabissulfito de sódio. Em uma modalidade, os a.ntioxidantes são selecionados de agentes quelantes de metal, compostos que contêm tiol e outros agentes estabilizantes gerais.

10 Ainda outras composições úteis incluem um ou mais tensoativos otologicamente aceitáveis para aumentar a estabilidade física ou para outras finalidades.

Tensoativos n.ã.o iônicos adequadoq incluem glicerídeos de ácido de graxo polioxietileno e õleos vegetais, por 15 exemplo, polioxietileno (60), õleo de rícino hidrogenado; e alquiléteres de polioxietileno e alquilfenil éteres, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol

40.

Em a:Lgumas modalidades, as forrnulações 20 farmacêuticas otologicamente aceitáveís aqui descrítas são estáveis com relação à degradação do composto ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos eerca de 5 dias, pelo 25 menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 sern.anas, pelo menos cerca de 7 Semanas, pelo rnenos cerca de 8 semanas, pelo 30 menos oerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses,

.

pelo menos cerca de 5 meses, ou pelo menos cerca àe 6 . meses. Em outras modalidades, as formuíações aqui descritas são estáveis com relação à degradação do COrrlpoato ao Iongo de uui período de pelo menos cerca de 1 5 semana. Também são aqui descritas formulações que são estãveís corn relação à degradação dci composto ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 mês.

Ein outras modalidades, um tensoativo adicional (co- tensoativo) e/ou agente de tamponamento é combinado com 10 um ou mais dos veículos farmaceuticamente aceitáveis previamente a.qui descritos, de modo que o tensoativo e/ou agente de tamponamento mantenha o produto em uui pH ótimo para esta.bilidade. Co-tensoativos adequados incluem, sem lirrIitação: a) agentes lipofílicos naturais 15 e sintéticos, por exemplo, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de ácido graxo de coIesterol e derivados destes; b) tensoativos não iônicos, que incluem, .por exemplo, ésteres de ãlcool graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano (Spans), ésteres de áci.do graxo 20 de poIioxietileno sorbitano (por exemplo, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 80), rnonoestearato de poIioxietileno (20) sorbitano (Tween 60), lnono1aurato de polioxietij-eno (20) sorbitano (Tween 20) e outros Tweens, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerol, por 25 exemplo, Myrj e triacetato de glicerol (triacetina), polietileno glicóis, álcool cetílieo, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, polissorbato 80, poloxâmeros, poloxaminas, derivados de polioxietileno de óleo de rícino (por exemplo, Cremophor® RH40, Cremophor 30 A25, Cremophor A20, Cremophor® EL) e outros Cremophor,

." sulfossuccinatos, alquil sulfatos (SLS): ésteres de

W ácido graxo de PEG gliceril como, por exemplo, PEG-8

H gliceril caprilato/caprato (La,brasol), PEG-4 gliceril caprilato/caprato (Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 5 gliceril laurato (Gelucíre 444/14), monoQleatQ de PEG-6 gliceril (Labrafil M 194.4 CS), linoleato de PEG-6 gliceril (Labrafil M 2125 CS); mono- e diésteres de ãcido graxo de propileno glicol, por exem-plo, laurato de propileno glicol, caprilato/caprato de propileno glicol, Brij® 700, ascorbil-6-palmitato, estearilamina, lauril sulfato de sódio, trirricinoleato de polioxetilenoglicerol, e combinações ou rnisturas destes; c) tensoativos aniônicos incluem, sem límitação, ca-rboximetilcelulose cálcica, carboxímetilcelulose sõdica, sulfossuccinato de sódio, dioctil, alginato de sõdio, sulfatos de alquil polioxietileno, lauril sulfato de sõdio, estearato de trietanolamina, laurato de potássio, sais biliares, e quaisquer combinações ou rnisturas destes; e d) tensoativos catiônicos como compostos de amônio quaternário, cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilarnônio e cIoreto de laurildimetilbenzil-amônio.

Em uma modalidade adicional, quando um ou mais co- tensoativos são utilizados nas formulações otologicamente acei,táveis da presente revelação, eles são combinados, por exemplo, com um veículo farmaçeuticamente aceitável e estão presentes na forinulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia cerca de 0,1% a cerca de 20°,, de cerca de 0,5% a cerca de 10%.

Em uma rnodalidade, diluentes são também usados para . esta'bílizar cq corticosteróíde ou outros compostos farmacêuticos porque eles fornecem um arnbiente mais estável. Sais dissolvidos em soluções tamponaãas (que 5 também podem fornecer controle cju manutençào de pH) são utilizados como diluentes na técnica, que incluem, sem limítação, solução salina tamponada por fosfato. Em outras modalidades, a formulação em gel é isotônica com a endolinfa ou a perilj-nfa: dependendo da porção da 10 cóclea que a formulação de corticosteróide visa. As formulações isotÔnicas são fornecidas pela adicao de urn agente de tonicidade. Agentes de tonicidade adequados incluem, sem limitacao, qualquer acucar farmaceuticamente aceitável, sal ou quaisquer

1.5 combinações ou misturas deases, como, sem limitação, dextrose e cloreto de sõdio. A quantidade de agentes de tonicidade dependerá da estrutura alvo da formulação farmacêutica, como aqui descrito.

As composições de tonicida,de úteis incluem um ou 20 mais sais em uma quantidade necessária para trazer a osmolalidade da composição a uma faixa aceitável para a perilinfa ou a endolinfa. Tais sais incluem aqueles que têm cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, 25 bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiosmilfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de arnônio.

Em algumas modalidades, as formulações em gel 30 otologicamente aceitáveis aqui reveladas compreendem um

-" conservantes para prevenir crescimento microbiano.

W . Conservantes otologícamente aceitáveis adequados para uso nas formulações de viscosidade aumentada aqui descritas incluem, sem limitação, ácido benzóico, ácido 5 bó'rieo, p-hidroxibenzoatos, álcoois, compostos quaternários, dióxido de clQro estabilizado, mercuríais corno, por exemplo, rnerfeno e timerosal, misturas dos citados anteriormente, e outros.

Em uma modalidade adicional, q conservante é, apenas como exemplo, um agente antimicrobiano, dentro das formulações otologicamente aceitáveis aqui apresentadas. Em uma modalidade, a formulação ínclui um conservante como, apenas como exemplo, metil parabeno, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, ascorbate, clorobutanol, timerosal, parabenos, ãlcool benzílico, feniletanol, e outros. Em outra modalidade, o metil parab.eno está em uma concentração de cerca de 0,05% a cerca de 1,0%, cerca de 0,1°} a cerca de 0,2%- Em uma modalídade adicional, o gel é preparados por mistura de água, metilparabeno, hidroxietilcelulose e citrato de sódio. Em uma modalidade adicional, o gel é preparado por mistura de água, metilparabeno, hidroxietilcelulose e acetato de sódio. Em uma modalidade adicional, a mistura é esterilizada por autoclavagem a 120°C por cerca de 20 minutos, e testada quanto ao pH, à concentração de metilparabeno e viscosidade, antes da mistura corn a quantidade apropriada do corticosteróide aqui revelado.

Conservantes hidrossolúveis adequados otologicamente aceitáveis que são empregados no veículo

- de Iiberação de fármaco são bissulfito de sódio, ¥ . tiossulfa.to de sõdio, ascorbato, clorobutanol-, tirnerosa,l, parabenos, álcool benzílico, hidroxitolueno butilado (BHT), feniletanol, e outros. Esses agentes 5 estão presentes, geralmente, em quantidades de cerca de 0,001% a cerca de 5% do peso e, preferivelmente, na quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 2% do peso. Em algumas modalidades, as formulações otologícamente aeeitáveís aqui descrítas são livres de conservantes.

Inten8ificadores de penetração da membrana da janela redonda Em outra modalidade, a formulação ainda compreende um ou mais intensificadores de. penetraçãoda membrana da janela redonda. A penetração na rnembrana da janela

1.5 redonda é intensificada pela presença de intensificadores de penetração da membrana da janela redonda. Intensificadores de penetração da membrana da janela redonda são entidades químicas que facilitam o transpor'te de substânciàs coadministradas através da membrana da janela redonda. Intensificadores de penetração da membrana da janela redonda são agrupados de acordo com a estrutura química. Tensoativos, tanto iônicos quanto não iônicos, como Iauril sulfato de sódio, laurato de sódicg polioxietileno-20-cetil éter, laureth-9, dodecilsulfato de sódio, dioctil sulfossuccinato de sódio, po1ioxietileno-9-lauril éter (PLE), Tween 80, nonílfenoxipolietileno (NP-POE), políssorbatos e outros, funcíonam como intensificadores de penetração. Sais biliares (por exemplQ, glicocoíato de sódio, desoxicolato de sódio, taurocolato de sódio,

taurodiidrofusidato de sódio, glicodiídrofusidato de © . sódio e outros), ácidos graxos e derivados (por exemplo, ácido oléico, ácido caprílico, mono- e diglicerídeog, ácidos láuricos, acilcolinas, ácidos caprílicos, 5 acilcarnitinas, capratos de sódio e out.ros), agentes quelantes (por exemplo, EDTA, ácido cítrico, salicilatos e outros), sulfóxido (por exemplo, dimetil sulfóxido (DMSO), decilmetil sulfóxido e outros) e ãlcoois (por exemp].Q, etanol, isopropanol, propileno gj.icol, 10 polietileno glicol, glicerol, propanodiol e outros) também funcionam como intensificadores de penetração da membrana da janela redonda.

LipoB8omoB permneáveis na membrana da janela redonda Lipossomos ou partículas lipídicas também podern ser 15 empregadoq para encapsular as formulações ou composições de corticosteróide. Fosfolipídeos que são gentilmente dispersos em um meio aquoso formam vesículas multicamadas com áreas de meios aquosos capturados que separam as: camadas lipídicas. A sonificação, ou agitação 20 turbulenta, dessas vesículas multicamadas resulta na formação de vesículas de camada única, comumente denominadas lipossomos, com tamanhos de cerca de 10-

1.000 nrn. Éssê,¢ lipossomos possuem muitas vantagens como veículos de fármacos. Eles são biologicamente inertes, 25 biodegradáveis, atóxicos e não antigênicos. Lipossomos podem ser formados em vários tamanhos e cQm ccmposições e propriedades de superfície variáveis. Adicionalmente, eles são capazes de capturar uma ampla variedade de fármacos de pequena molêcula e liberar o fármaco no 30 local do colapso cícj lipossomo.

Fosfolipídeos adequados para uso nos lipossomos , . otologicamente aceitáveis são, por exemplo, fosfatidil colinas, etalonaminas e serinas, eefingomielinas, cardiolipinas, plasmalógenos, ácidos fosfatídicos e 5 cerebrosídeos, em particular aqueles que são sol'úveis junto com corticosteróides ern soIventes orgânicos atóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Fosfolipídeos preferidos são, por exemplo, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, lisofosfatidil colina, fosfatidil glicerol e outros, e misturas destes, especialmente lecitína, por exemplo, lecitina de soja. A quantidade de fosfolipídeo usada na presente formulação pode varíar de cerca de 10 a cerca de 30%, preEerivelmente de cerca de 15 a cerca 1-5 de 25% e, em particular, é cerca de 20%.

Aditivos lipofílicos são empregados vantajosamente para modificar seletivamente as características dos lipossomos. Exemplos desses aditivos incluem, por exemplo, estearilamina, ácido fosfatídico, tocoferol, coIesterol, hemissuccinato de coIesterol e extratos de lanol-ina. A auantidade de aditivo lipofílico usado pode ~ variar de 0,5 a 82, preferivelmente de 1,5 a 4% e, em particular, é cerca de 2%. Geralmente, a proporção da quantidade de aditivo lipofílico para a quantidade de fosfolipídeo varia de cerca de 1:8 a cerca de 1:12 e, em particular, é cerca de 1:10. Os referidos fosfolipídeo, aditivo lipofílico e o ingrediente ativo piroxicam são empregados juntos com um sistema solvente orgânico atóxico, Earmaceuticamente aceitável, que pode dissolver os referidos ingredientes. O referido sistema solvente deve não apenas dissolver o ingrediente farmacêutico .. ativo completamente, mas tambérn tem que permitir a . formulação de lipossomos de bicamada única estáveis. o sistema solvente compreende dimetilisosorbida e 5 tetraglicol (glicofurol, tetrahidrofUrfuril álcool, éter de polietileno glicol) em uma quantidade de cerca de 8 a cerca de 30%. No referido sistema solvente, a proporção da quantidade de dimetilisosorbida para a quantidade de tetraglicol varia de cerca de 2:1 a cerca de 1:3, em lO particular de cerca de 1:1 a cerca de 1:2,5 e preferivelmente é cerca de 1:2. A quantidade de tetraglicol na composição fínal pode variar de 5 a 20%, em particular de 5 a 15% e, preferivelmente, é de aproximadamente 10%. A quantidad.e de dimetilisosorbida 15 na composição fínal pode variar de 3 a 10%, em particular de 3 a 7% e, preferívelmente, é de aproximadamente 5%.

O termo "componente orgânico", ccmo aqui "usado, refere-se às misturas que compreendem os referidos 20 fosfolipídeos, aditivos lipofílicos e solventes orgânicos.

O corticosteróide pode ser dissolvido no componente orgânico, ou outro meio para manter a atividade total do agente. A quantidade de corticosteróide na formulação 25 final varia de 0,1 a 5,0%. Além disso, outros ingredientes como, por exemplo, antioxidantes, são adicionados ao componence orgânico. Exemplos incluem tocoferol, hidroxia-nisol butilado, hidroxitolueno butilado, ascorbil palmitato, ascorbíl oIeato e 30 semelhantes.

,Em outras modalidades, as cQmposições ou - m _. formulações farmacêuticas compatíveis com o ouvido que incluem formula,ções em gel e formulações de viscosidade aumentada tambérn incluem excipientes, outros fármacos ou 5 agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais, ~ solubilizantes, um agente anti-espuma, um antioxidante, um agente dispersante, um agent.e umectante, um 10 surfactante e combinações des3es.

Veículos adequados para uso em uma formulação oEologicamente aceitável aqui descrita incluem, sem Iimitaçã.o, qualquer solvente farmaceuticament.e aceitável com o ambiente fisiolõgico da estrutura alvo do ouvido.

15 Em outras modalida.des, a base é uma combinação de um tensoativo e solventes farmaceuticamente aceitáveis.

Em algumas modalidades, outros excipientes incluem estearil fumarato de sõdio, cetil sulfato de dietanolamina, isoestearato, óleo de rícino 20 polietoxilado, nonoxil 10, octoxinol 9, lauril "'ulfato de sõdio, ésterea de sorbitano (monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de 25 sorbitano, laurato de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano, esteara.to de sorbitano, dioleato de sorbitano, sesqui-isoestearatQ de sorbitano, sesquiestearato de sorbitano, tri-isoestearato de sorbitano), lecitina, sais farmacêuticos aceitáveis 30 desses e combinacoes ou misturas desses

Em outras modalidades, o veículo é um polissorbato.

. Polissorbatos são tensoativos não iônicos de ésteres de . sorbitano. Polissorbatos úteis na presente revelação incluem, sem limitação, polissorbato 20, polissorbato 5 40, polissorbato 60, polissorbato 80 (Tween 80) e quaisquer cornbinações ou misturas destes. Em modalidades adicionais, polissorbato 80 é utilizado como o 'veículo Earmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, formulações espessadas 10 hidrossolúveis à base de glicerina utilizadas na preparação de veículos de Iiberação farmacêutica que compreendem pelo menos um corticosteróide que contém pelo nieno'" cerca de 0,1% do cQmposto hidrossolúvel de glicerina ou mais. Em algumas modalidades, a percentagem 15 de corticosteróide é variada, entre cerca de 1% e cerca de 95%, entre cerca de 5% e cerca de 80%, entre cerca de 10% e cerca de 60% ou mais do peso ou volume da formulação farmacêutica total. Em algumas modalidades, a quantidade do(s) composto(s) em cada formulação 20 terapeutícamente útil é preparada de tal forma que uma dosagem adequada seja obtida em certa dose unitária do composto. Fatores como, por exemplo, solubilidade, biodisponibílidade, meía-vida biológica, via de administração, validade do produto, bem como outras 25 consideraçõeq farmacológicas, são aquí contemplados.

Se desejacio, os geis farmacêuticos otologicamente aceitáveis também contêm co-soIventes, e agentes de tamponamento. Agentes de tampQnamento hidrossolúveis oto1Qgicamente aceitáveis adequados são carbonatos, 30 Eosfatos, bicarbonatos, c.itratos, boratos, acetatos,

-" succinatos de meta-l alcalino ou de metal alcalino

T . terroso e outros, como fosfato, citrato, borato, - acetato, bicarbonato, carbonato de sódio e trometamina (TRIS). Esses agentes estão presentes em quantidades 5 suficientes para manter o pH do sísterria em 7,4 ± 0,2 e preferivelmente, 7,4. como tal, o agente de tamponamento é tanto quanto 5% em urna base de peso da composição total.

Co-solventes são usados para aumentar a soIubilidade do corticosteróide; no entanto, a-lguns corticosteróides ou outros cornpostos farmacêuticos são insolúveis. Esses podem freqüentemente ser suspensos no veículo de polírnero com o auxílio de agentes de suspensão ou agentes intensificadores da viscosidade adequados.

Além disso, alguns excipientes, diluentes ou veículos farmacêutícos são potencialmente ototóxicos.

Por exemplo, cloreto de benzalcÔnio, um conservant.e comum, é ototõxico e, portanto, potencíalrnente prejudicial se introduzido nas estruturas vestibular ou coc'lear. Na formulação de uma forinulação de corticosteróide de liberação controlada, deve-se evitar ou combinar os excipient:eq, diluentes ou veículos adequados para diminuir ou eliminar potenciais componentes ototóxicos da formulação, ou para diminuir a quantidade de tais excipientes, diluentes ou veículos.

Opcionalmente, a formulação de corticosteróide de liberação controlMa inclui agentes otoprotetores, como antioxidantes, ácido alfa Iipóico, cálcio, fosfomicina ou queíantes de ferro, para contrabalançar efeitos ototóxicos potenciais que podem surgir do uso de agentes .- terapêuticos específicos ou excipientes, diluentes ou . veículos.

Modos de Tratamento 5 MétodoB de dosagem e esquemas Fármacos liberados ao ouvido interno foram administrados sistemicamente via oral, intravenosa ou intramuscular. No entanto, a administração sistêmica para patologias locais do ouvido interno aumenta a lO probabilidade de toxicidades sistêmicas e efeitos colaterais advermos e cria uma distribuição não pródutiva de fármaco em que altos níveis de fármaco são encontrados no soro e níveis correspondentes menores são encontrados no ouvido interno.

15 Tnjeção intratimpânica de agentes terapêuticos é a técnica de injeção de um agente. terapêutíco por trás da membrana timpânica no ou'vido médio e/ou interno. Em urria modalidade, as forínulações aqui descritas são administrMàs diretamente na mernbrana da janela redonda 20 via injeção transtimpânica. Em outra modalidade, as formulações de corticosteróide otologícamente aceitáveis aqui descritas são administradas na membrana da janela redonda via uma abordagem não tranmtimpânica ao ouvído interno, Em modalidades adicionais, a formulação aqui 25 descríta é adrninistrada na membrana da janela redonda via uma abordagem cirúrgica à membrana da janela redonda que compreende modificação das fenestras da crista coclear.

Em uma modalidade, o sistema de liberação é um 30 aparelho de seringa e agulha que é capaz de perfurar a

1-31/192 " membrana timpânica e acessar diretamente a membrana da 4 . janela redonda ou as fenestras da crista coclear do 0 ouvido interno. Em algumas modalidades, a agulha é maior do que uma agulha de calibre 18. Em outra 5 rnodalidade, o calibre da agulha é de 18 a 31. Em uma rnodalidade adicional, a agulha é uma agulha de calíbre 25 a 30. Dependendo da espessura ou viscosidade das composições ou formulações de corticosteróide aqui reveladas, o nível do calibre da seringa ou da agulha hipodérmica são variados de acordo.

Em uma modalidade, a agulha é uma agulha hipodérmica usada para liberação instantânea da formulação em gel. A agulha hipodérmica é uma agulha de uso único ou uma agulha descartável. Em algumas modalidades, uma seringa. é usada para liberação das composições em gel farmaceuticamente aceitáveis contendo agente auricular aqui reveladas, em q'ue a seringa possui uma adaptação press-fit (Luer) ou i"wist-on (Luer-lock).

Em uma modalidade, a seringa é uma seringa hiDodérmica. & Em outra modalidade, a seringa é feita de plãstico ou vidro. Ainda em outra modalidade, a seringa hipodérmica é uma seringa de uso único. Em uma modalidade adicional, a seringa de vidro é capaz de ser esterilizada. Ainda em outra modalidade, a esterilização ocorre por meio de urna autoclave. Em outra modalidade, a seringa compreende um eorpo de seringa cilíndrico, em que a formulação em gel é a.rmazenada antes do uso. Em outras modalidades, a seringa. compreende um corpo de seringa cilíndrico, em que as composições de corticosteróide com base em gel farmaceuticamente aceitáveis aqu.i reveladas são armazenadas antes do uso, o que permite convenientemente . .. a mistura com um tampão farmaceuticarnente aceitável . adequado. Em outras modalidades, a seringa pode conter ou'tros excipientes, estabilizantes, agentes de 5 suspensão, diluentes, ou uma combinação destes, para estabilizar ou de algum outro modo armazenar estavelrnente o corticost.erõide ou outros compostos farmacêuticos nela. contidos.

Em algumas modalidades, a seringa compreende um 10 corpo de seringa cilíndrico, ern que o corpo é compartimentalizado, em que cada compartimento é capaz de 'armazenar pelo menos um componente da formulação de corticosteróide em gel otologicamente aceitável- Em uma modalidade adicional, a seringa que possui um corpo 15 compartimentalizado permite a rnistura dos componentes antes da injeção no ouvido médio ou no ouvido interno.

Em outras modalidades, o sistema de liberação compreende mültiplas seringas, cada seringa das múltiplas seringas contém pelo menos um componente da formulação em gel, de 20 tal forma que cada componente seja pré-misturado antes da injeção, seja mistura.do após a injeção. Em uma moda.lidade, as seringas aqui reveladas compreendem pelo menos urn reservatório, em que pelo menos um reservatõrio cornpreende um corticosterõide, ou um tampão 25 farmaceuticarríente aceitável, ou um agente intensificador da viscosidade como, por exemplo, um agente de gelificação ou uma combinação destes. Opcionalmente são empregados dispositivos de injeção disponíveis comercialmente em sua forma mais simples como seringas 30 plásticas prontas para uso com urn tambor de seringa, uma

-" montagem de agulha com uma agulha, êmbolo com um bastão -- do êmbQlQ e uma aba de manuseio, para realizar uma injeção intratimpânica. P' Em algumas modalidades, o dispositív'o de liberação 5 é um aparelho projetado para administração de agentes terapêuticos ao ouvido médio e/ou interno. Apenas como exemplc): GYRUS Medicai Gmbll oferece microotoscópios para visualização e liberação de fármaco ao nicho da janela redonda; Arenberg descreveu um dispositivo de tratamento 10 médico para liberar fluidos às estruturas do ouvido interno nas Patentes U.S. Nos. 5.421.818, 5.474.529 e

5.476.446, cada uma aqui incorporada por referência quanto à-s suas revelações. O Pedido de Patente U.S. No.

08/874w208, que é aqui incorporado por referência quanto 15 à sua revelação, descreve um método cirúrgico para a implantação de um conduto de tranMerência de fluido para liberar agentes terapêuticos ao ouvido interno. A Publicação do pedido de Patente U.S. 2007/0167918, que é aquí incorporada por referêncía quanto à sua revelação, ainda descreve um aspirador otológico e dispensador de medicação combinados para coleta de arnostra de fluido intratimpânico e aplicação de medicamentos.

As formulações aqui descritas, e os modos de aãministração destas, também são aplicáveis aos métodos de instilação ou perfusão direta dos compartimerItQ8 do ouvido interno. Dessa forma, as formulações aqui descritas são üteis em procedimentos cirúrgicos que incluem, como exemplos nãcj limitantes, cooleostomia, labirintotomia, mastoidectomia, estapedectomia, saculotomia endolinfática ou semelhantes.

As composições ou formulações otologicamente . - aceitáveis que contêm os compostos de corticosteróíde aqui descritos são adm.inistradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em aplicações 5 terapêu.ticas, as composições de cQrticosteróide são administradas a um paciente que já sofre de uma doença, condição ou distúrbio, em uma quantidade suficiente para.

curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença, distúrbjwo ou condição. Quantídades efi.cazes para esse uso dependerão da severidade e da evolução da doença, distúrbio ou condição, de terapia prévia, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos, e da avaliação do médico assístente.

Ncj caso ero que a condieao do paciente não melhora, de acordo com o julgamento do profissional, a.

admínistração de compostos de corticosteróide pode ser administ,rada cronicamente, ou seja, por um período estendido de tempo, incluindo por toda a duração da vida do paciente para rnelhorar ou controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição cÍQ paciente.

Quando o estado do paciente melhora, mediante' avaliação do médico, a administração dos com.postos é feita continuamente; alternativamente, a dose de Eãrmaco administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por certo período de tempo (ou seja, "férias" do fãrmaco). A duração das "férias" do fármaco pode variar entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas corno exemplo, 2 dia.s, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 1.20 dias, lSO dias, 180 días, 200 dias, 250 días, 280 dias, 300 dias, " 320 dias, 350 dias e 365 dias. A redução da dose durante as "férias" do fármaco é de 10%-100%, irtcluindo, apenas como exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 3"%, 40%, 45%, 5 50%, 55%, 60°,, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% e l00%v Após ter ocorrido a melhora das condições autoimunes do paciente, uma dose de manutenção CS administrada, se necessário. Subseqüentemente, a dosagem ou a freqüência de a.dministração, ou ambos, .podem ser reduzidas, em função dos sintomas, a um nível em que seja mantida a melhora da doença, distúrbio ou condição.

Eru certas modalidades, os pacientes necessitarn de Eratamento intermitente ojl de longo prazo caso surja qualquer recorrência dos sintomas, A qua.nt.idade de corticosteróide que corresponderá a tal quantidade irá. varia dependendo de fatores com,o o composto em particular, condição da doença e sua severidade, de acordo com circunstâncias particulares que circurídam o caso, incluindo, por exemplo, o corticosteróide específico sendo administrado, a via de ad.ministração, a condição autoimune sendo tratada, a área alvo sendo tratada, e o indivíduo ou hospedeiro sendo tratado. Em geral, no entanto, as doses empregada.s para tratamento de adulto humano estarão típicamente na faixa de 0,02-50 mg por administração, preferivelmente 1-15 mg por administração. a dose desejada é apresentada em dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou por um período curto de tempo) ou em intervalos adequados.

Em algumas modalidades, a administração inicial é

0 um corticosteróide particular e a administração _ subseqüente é uma formulação diferente ou corticosterõide.

Farmacocinêtica das Formulaçõe8 de liberação controlada 5 Em uma modalidade, as formulações aqui reveladas fornecem adicionalmente uma liberação imediata de um corticosteróide da formulação, ou em 1 minuto, ou em 5 minutos, ou em 10 minutos, ou em 15 minutos, ou em 30 rninutos, ou em 60 minutos ou ern 90 minutos. Em outras 10 modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um corticosteróide é liberada da formulação irnediatamente, ou em 1 minuto, ou em 5 minutos, ou em 10 minutQs, ou em 15 minutos, ou em 30 minutos, ou em 60 minutos ou em 90 minutos. Em certas modalidades a 15 formulação compreeride uma formulação em gel otológica farmaceuticamence aceitável que fornece a liberação imediata de pelo menos um corticosteróide. As modalidades adicinais da formulação tambem podem incluir um agente que melhora a viscosidade das forrnulações qui 20 incluídas.

Em outras modalidadeq, a formulação fornece uma formulação de Iiberação estendida de pelo tnenos urn corticosteróide. Em certa"'. modalidades, a difusão de pelo menos um corticosteróide da formulação ocorre por 25 um período de tempo que escede 5 minutos, ou 15 minutos, ou 30 rninutos, ou 1 hora, ou 4 horas, ou 6 horas, ou 12 horas, ou 18 horas, ou 1 dia, ou 2 dias, ou 3 días, ou 4 dias-, ou S dias, ou 6 dias, ou 7 dias, ou 10 dias, ou 12 dias, ou 14 dias, ou 18 dias, ou 21 dias, ou 25 dias, ou 30 30 dias, ou 45 dias, ou 2 rneses ou 3 meses ou 4 meses ou

5 meses ou 6 meses ou '9 meses ou 1 ano. Em outras . - modalidades, a quantidade terapeuticamente eEicaz de pelo menos um corticosteróide é liberada da formulação - por um período de tempo que excede 5 minutos, ou 15 5 minutos, ou 30 minutos, ou 1 hora, ou 4 horas, Qü 6 horas, ou 12 horas, cju 18 horas, ou 1 day, ou 2 dias, ou 3 dias, ou 4 dias, ou 5 dias, ou 6 dias, ou 7 dias, ou 10 d.ias, ou 12 días, ou 14 dias, ou 18 días, ou 21 días, "ou 25 djmas, ou 30 dias, ou 45 dias, ou 2 meses ou 3

1.0. meses ou 4 meses ou S meses ou 6 meses ou 9 meses ou 1 ano .

Em outras modalidades, a formula.ção fornece uma libéração imediata e uma formulação de liberação estendida de um corticosteróide. Ainda em outras modalidades, a formula.ção contém uma proporção de 0,25:1, ou uma proporção de 0,5:1, ou uma proporção de 1:1, ou uma propQrção de 1:2, ou uma proporção de 1:3, ou uma proporção de 1:4, ou uma proporção de 1:5, ou uma proporção de 1:7, ou uma proporção de 1:10, ou uma proporção de 1: 15, ou uma proporção de 1:20 de formulações de liberação imediata e liberação estendida.

Em uma modalidade adicional a formulação fornece uma liberação imediata de um p'rimeiro corticosteróide e uma liberação estendida de um segundo corticosteróide ou outro agente terapêutico. Ainda erri outras rnodalidades, a formulação fornece uma liberação imediata e liberação estendida de pelo menos uín corticosteróide, e pelo menos um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a formulação fornece uma proporção de 0,25:1, ou uma proporção de 0,5:1, ou uma proporção de 1:1, ou uma

- proporção de 1:2, ou uma proporção de 1:3, ou uma -- proporção de 1:4, ou uma proporção de 1:5, ou uma proporção de 1:7, ou uma proporção de 1:10, ou uma

W proporção de 1:15, ou uma proporção de 1:20 das t 5 formulações de liberação imediata e liberação estendida de um primeiro corticosterõide e um segundo agente terapêutico, respectivamente.

Em uma modalidade específica, a formulação fornece uma quant,idade terapeuticamente eficaz de pelo menos um corticosteróide no local da doença com essencialmente nenhuma exposição sistêmica. Em uma modalidade adicional a formulaçãQ fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um corticosterõide no local da doença corn essencialmente essencialmente nenhuma exposição sistêmica âetectável. Em outras modalidades, a Eormulação fornece uma quantid.ade terapeuticamente eficaz de pelo menos um corticosteróide no local da doença com pouca ou nenhuma exposição sistêmica detectável.

As composições ou formulações de corticosteróíde de liberação irnediata, liberaçío retardada e/ou Iiberação estendiãa podem ser combinadas com outros agentes farmacêuticos, bem corno com excipientes, diluentes, e"tabi1izantes, agentes de tonicidade e outros componentes aqui revelados. Dessa forma, dependendo do cortícosteróide usado, da espessura ou viscosidade desejada, ou do modo de liberação escolhido, aspectos alternativos das rnodalida.des aqui revel-adas são combinados com as modalidades de imediata liberação, liberação retardada e/ou liberação estendida.

F Em certas modalidades, a farmacocinética das , _ formulações de corticosteróide aqui descritas é determina,da por in'jeção da formulação na membrana da b janela redonda, ou perto dela, em um animal de teste 5 (que incluern, apenas como exeuíplo, um porquinho-da-índia ou uma chinchila). Em um período de ternpo determinado (por exemplo, 6 horas, 12 horas, 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias e 7 dias para teste da farmacocinética de uma formulação ao longo de um período de 1 semana), o a.nimal de teste é sacrificado e uma amostra de 5 ml de um fluido da perili.nfa é testada- O o-uvido interno é removido e testado para a presença do corticosteróide. Como necessário, o nível de corticosteróide é medido em outros 6rgãos. Em adição, o nível sistêmico do cortícc}aterõide é medida por retirada de uma amostra de sangue don animal de teste. Para determinar se a formulação impede a audição, e a audição do animal de teste é opcionalmente testada.

Alternativamente, um ouvido interno é fornecido (removido de um animal de teste) e a migração do corticosteróíde é rnedída. Ainda ern outra alternativa, é fornecido um modelo in vitro de uma membrana da janela redonda, e a rnigração do corticosteróide é medida.

Kits e outros artigoB manufaturados A revelação também fornece kits para prevenção, tratamento ou melhora dos sintomas de uma ãoença ou distúrbio em um mamífero. Esses kits geralmente compreenderão uma ou mais das composições de corticosteróíde de Iiberação controlada Qü dispositivos aqui revelados, e instruções para utilização' do. kit. a revelação também contempla o uso de uma ou mais das - composições de corticosteróíde de liberação controlada, na fabricação de medicamentos para o tratamento, 0 dimínuição, redução ou melhora dos síntomas de uma 5 doença, disfunção ou distúrbio em um mamífero como, por exemplo, um ser humano, que possui, é suspeito de ter, ou em risco para o desenvolvimento de um distúrbío do ouvido interno.

Ern algumas modalidades, os kits incluem um veículo, 10 embalagem, ou reeipiente que é compartimentado para receber urn ou mais recipientes como frascos, tubos, e Qutros, cada um dos recipientes incluem um dos elementos separados para serem uqados em um método aqui descrito.

Os recipientes adequaCios incluem, por exemplo, garrafas, 15 frascos, seringas, e tubos de teste. Em outras modalidades, qs recipientes são formados de vários materiais como vidro ou plástico.

Os artigos manufaturados aqui fornecidos contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem são 20 usados na embalagem de produtos farmacêutícos aqui apresentados. veja, por exemplo, Patente U.S. No

5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de um material de embalagem farmacêutica incluem, mas não são limitados a, blister pacotes, garrafas, tubos, 25 ínalantes, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer, e material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo de admini3traçãc) e tratamento desejados. Uma. ampla escala de formulações e composições de corticosterCSide aqui 30 fornecidas é contemplada assim como vários tratamentos

141-/192 ' para qualquer doença, distúrbio, ou condição que se - - beneficiaria de administração de liberação controlada de um corticosteróide ao ouvido interno. 0 Etn algumas modalidades, um kit incluirá tipicamente 5 um ou mais recipientes adicionai.s, cada com um ou mais dos vários materiais (por exemplo, reagentes, opcionalmente ern forrna concentrada, e/ou dispositivos) desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário para uso de uma formulação aqui descritm Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não se Iimitam a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; veículo, embalagem, recipiente, frascc' e/ou rótulos de tubo que listarn os conteúdos e/ou instruções para uso, e bulas coni instruções para uso. Um conjunto de instruções tambéín será tipicamente incluído.

EXEMPLOS Exemplo 1 - Preparação de a formulação ou dispositivo em gel termorreversível de dexametasona Quantidade Ingrediente (mg/g de formulação) Dexametasona 20,0 Metilparabeno 1,0 HPMC 10 , 0 PoIoxâmero 407 180,0 Tampão de tris HCl (0,1 789,0 M) Uma batelada de 10 g da formulação em gel contendo 2,0% de dexametasona ê preparada por suspensão de 1,80 g de Poloxârnero 407 (BASF Corp.) em 5,00 g de tampão TRIS HCl (0,1 M) e qs cornponentes são misturados sob agitação de um día para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa. Dexametasona (2,00,0 mg), hidroxipropilmetílcelulose (100,0 mg), m-etilparabeno (lO mg) e tampão TRIS HCl adicíonal (0,1 M) (2,89 g) são 5 adicionados e a agitação prossegue até que seja observada a dissolução completa. A mistura é mantida abaixo da temperatura ambi.ente até o uso.

Exemplo 2 - Preparação de a formu1ação ou dispoBitivo mucoadesiva, em gel, termorreversível, de predni8olona — Quantidade Ingrediente (mg/g de formulação) Prednisolona 30 Metilparabeno 1, 0 HPMC 10, 0 Carbopol 934P I 2,0 Poloxâmero 407 180,0 I Tampão de TRIS HCl (0,1- M) | 787,0 Uma batelada de 10 g de formulação ern gel mucoadesiva contendo 2,0% de predniscjona é preparada por suspensão de 2,0 mg de Carbopol 93àP e 1,80 g de Poloxâmero 407 (BASF Corp.) em 5,00 g de tampão TRIS HCl (0,1 M) e os componentes são misturados sob agitação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a ãissolução completa. A prednisolona, hidroxipropilmetilce1ulQse (100,0 mg), metilparabeno (10 mg) e tarnpão TRIS HCl adicional (0,1 M) (2,87 g) são adicionados e a agitação continuou até que fosse observada. a dissolução completa.

A mistura é mantida abaixo da temperatura ambiente até o uso.

Exemplo 3 - Preparação de uma fomnulação ou di8po8itivo em gel termorreversível de dexameta8ona 2, 5% contendo ciclodextrina I Quantidade Ingrediente (mg/g de formulação) Solução de CD 5% 5 00, 0 Met ilparabeno 1,0 Poloxâme.ro 407 18 0 , 0 Tampão de TRIS HCl (0,1 M) I 317,0 O Poloxâ.mero 407 (BASF Corp.) é suspenso no tampão TRIS HCl (0,1 M) e os componentes são misturados sob 5 agitação de um dia para o outro a 4°C para asQegurar a dissolução completa. A solução de ciclodextrina e o metilparabeno são adicionado'7 e a agítação continuou até que fosse observada a dissolução completa. A mistura ê mantida. abaixo da tempera.tura a.mbir=nte até o uso.

lO Exemplo 4 - Preparação de uma formulação ou dispositivo mucoadesivo em gel termorrever8íve1 de dexametasona contendo ciclodextrina Quantidade Ingrediente (mg/g de formul-ação) Solução de CD 5% "30O,0 Metilparabeno I 1,0 PoloxâmerQ 407 180,0 Carbopol 934P I 2,0 I Tampão de TRIS HCl (0,1 M) I 317,0 O Carbopol 934P e o poIoxâmero 407 (BASF Corp.) são suspensos no tampão TRIS HCl (0,1 M) e os componentes são misturados sob agitação de um dia para o outro a 4°C para assegurar a dissolução completa. A solução de ciclodextrina e o metilparabeno são adicionados, e a agitação continuou até que fosse observada a dissolução - completa. A místura é mantida abaixo da temperatura ambiente até o uso.

Exemplo 5 - Preparação de uma formulação ou di8pQ8itivQ 5 em gel termorreversível de dexametasona que compreende põ de dexa.meta8ona micronizada Quantidade Ingrediente (mgjg de formulação) Dexametasona 20 , 0 BHT 0 , 002 poloxâmero 407 160,0 Tampão de PBS (0,1 M) | 9,0 Uma batelada de 10 g de uma formulação em gel contendo 2,0% de dexametasona rnicronizada, 13,8 mg de diidrato de fosfato de sõdio dibásico USP (Fisher Scientifíc.) + 3,1 mg de monohidrato de fosfato de sódio monobásico USP (Fisher Scientific.) + 74 mg de cloreto de sódio USP (Fisher Scientific.) foi dissolvida com 8,2 g de água DI Eiltra.da estéril e o pH foi ajustado até 7,4 com 1 M de NaOH. A solução-tauipão foi resfriada, e 1,6 g de poloxâmero 407 (BASF Corp., contendo aproximadamente 100 pprn de BHT) foi pulverizado na solução de PBS resfriada durante mistura, a solução foi misturada até qu.e todo o poloxâmero estivesse dissolvido. O poloxâmero foi filtrado d'e forma estéril usando um filtro de seringa de estéril de PVDF de 33 mm e 0,22 µm (Millipore corp.) e liberado a frascos de vidro estéreis de 2 ml (Wheaton) em um ambiente asséptico, os frascos foram fechados com tampas estéreis de borracha de butila (Kimble) e lacrados com selos de

Al de 13 mm (Kimble). vinte mg de dexametasona .- micronizada (Spectrum chemicals) foram colocados em frascos sem pirogênio limpos separados, os frascos foram

F fechados com tampas estéreis de borracha de butilà 5 (Kimble) e lacrados com selos de Al de 13 mm (-Kimble), os frascos forarn esterilizados por calor seco (forno Fisher SCientific Isotemp) por 7 horas a 140°C. Antes da administração para os experimentos aqui descritos, 1 ml da solmção gelada de poloxâmero foi l.iberado a um frasco contendo 20 mg de dexametasona micronizada estéril usancío uma agulha de calibre 21 (Becton Dickinson) anexada a uma seringa estéril de 1 ml (Becton Dickinson), e a suspensão bem misturada por agitação para assegurar a homogeneidade da suspensão. A suspensão foi então retirada com a. seringa de calibre 21 e aF agulha foi trocada por uma agulha de calibre 27 para administração.

Exemplo 6 - Preparação de uma formulação ou dispositivo em gel termorreversível de prednisona micronizada que compreende um intensificador de penetração

E Quantidade Ingrediente (mg/g de formulação) Prednisona 20 , 0 metilparabeno 1, 0 Dodecil maltosida (A3) 1, 0 HPMC 10 , 0 Poloxâmero 407 18 O , 0 Tampão de TRIS HCl (0,1 M) ' 78 9 , 0 Uma batelada de 10 g de urna formulação em gel contendo 2 , 0 % de prednisona microni zada é preparada por

146/19'2 "suspensão de 1,80 g de po1oxâmero 407 (BASF Corp.) ern . - 5,00 g de tampão TRIS HCl (0,1 M), e os componentes são misturados sob agitação de urn dia para o outro a 4°C para assegurar a dissQ1ução completa. Prednisona (200,0 5 mg), hidroxipropilmetilcelulose (100,0 rng), metilparabeno (10 mg) e dodecil maltosida (10 mg) e tampão TRIS HC1 adicional (0,1 M) (2,89 g) são adicionados, e a agitação continu.ou até que fosse observada a dissolução completa. A mistura é mantida 10 abaixo da temperatura ambiente até o uso.

Exemplo 67 - EEeito do pH 8obre Qà produto8 de degradação para poloxâmero 407NF 17% autoc1avado/fo6fato de dexameta6QrLa 2% (DSP) em tampão de PBS Uma soIução de estoque de um poloxâmero 407 15 17%/fosfato de dexametasona 2% é preparada por u dissolução de 351,4 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific), 302,1 mg de fosfato de sódio dibásico anidro (Fisher Scíentific), 122,1 mg de fosfato de sódio monobásico anidro (Fisher Scientific) e 2,062 g fosfato 20 de dexametasona (DSP) com 79,3 g de água DI filtrada estéril. A solução é resfriada em um banho-maria resfriado em gelo e depois 17,05 g de poloxâmero 407NF (SPECTRUM CHEMICALS) são borrifados na solução gelada durante agitação. A mistura é adicionalmente misturada 25 até que o po1cjxâmero esteja completamente dissolvido. É medido o pH pa-ra essa soIução.

Po1oxâInero 407 17%/fosfato de dexametasona 2% (DSP) em PBS pH de 5,3. Pegar uma alíquota (aproximadamente 30 ml) da solução acirria e ajustar o pH até 5,3 pela adição 30 de I 7¶ de HCl.

b 147/192 PoloxâmerQ 40'7 17%/fo8fato de dexametasona 2% (DSP) - - em PBS pH de 8,0. Pegar uma a1íqL'ota (aproximadamente 30 ml) da soluçãó de estoque acima e ajustar q pH até 8,0

P pela adição de 1 M de NaOH.

5 Urn tampão de PBS (pH 7,3) é preparado por dissolução de 805,,5 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific), 606 mg de Eosfato de sódio dibásico anidro (Fisher Scientific), 247 mg de fosfato de sódio monobásico anidro (Fisher Scien.tific), e depois QS até lO 200 g com ãgua DI filtrada estéril.

Uma solução 2% de fosfato de dexametasona (DSP) em PBS pH 7,3 é preparada por dissolução de 206 mg de fosfato de dexameEasona (DSP) no tampão de PBS e QS até - 10 g corn tampão de PBS. 15 Amostras de 1 ml são colocadas individualmente em d frascos de vidro com tam.pa de rosca de 3 ml (com revestirnento de borracha) e fechados fírmemente. Os frascos são colocados em unía autoclave Market Forge- sterilmatic (ajustes, líquidos lentos) e esterilizados a 20 121,1l°C por 15 minutos. Depois da autoclave, deíxa-se que as amostras sãa resfriern até a temperatura ambiente e depois são coloc-adas em um refrigerador. As amostras são homogeneizadas por mistura dos frascos enquanto fríos.

25 A aparência (por exemplo, descoloração e/ou precipitação) é observada e registrada. A DSP 2% em PBS isoladamente mostrou descoloração (ligeiro amarelo) e alguma precipitação, enquanto as amostras que contêm poloxâmero não apresentaram sinais de descoloração. Das 30 amostras que contêm poloxâmero, a precipitação só foi

E, k 4 148/192 observada com a amostra em um pH de 5,3.

A análise HPLC é realizada usando um Agilent 1200 equipado com uma coluna Luna C18(2) de 3 µm, 100 Â, 250 x 4,6 mm) usando um gradiente de acetonitrila 30-80 (1- 5 10 min) de (mistura de água - acetonitríla contendo TFA 0,05%), por uma execução total de 15 minutos. Qs picos principa.is foram regi-strados na tabela abaixo. As amostras são diluídas tomando-se 30 µ1 de amostra e dissolvendo com 1,5 ml de uma místura 1:1 de 10 acetonitrila/água. A pureza das amostras antes da autoclavagem foi sempre maior do que 99%.

Exeínplo 8 - Efeito de autoclavagem sobre o perfil de Iiberação e vi8co8idade de um poloxâmero 407NF 17%/fosfato de dexametasona 2% (DSP) em PBS.

Uma alíquota da amostra do exemplo 6 (autoclavada e 5 não autoclavada) é avaliada quan.to ao perfil de liberação e medida da viscosidade para avaliar cj impacto da esterilização por calor sobre as propriedades do gel.

A dissolução é realizada a 37°C em snapwells (membrana de policarbonato com 6,5 mm de diâmetro com um tamanho de poro de 0,4 µm). 0,2 ml de gel é colocado no snapwell e deixaào endure.cer, e depois 0,5 ml é ccjocado no reservatório e agitado usando uma agitadora orbitária Labline a 70 rpm. Amostras sãcj retiradas a cada hora.

(retirada de 0,1 ml e reposta com tampão morno). As amostras são analisadas quant.o à concentração de poIoxâmero por UV a 624 nm usando o método de tiocianato de cobalto, contra uma curva de calibração externa padronizada. Resumidamente, 20 µ,1 da amostra são misturados com 198 µ1 ãe uma solução de 15 mM de tiocianato de cobalto e a absorbância é medida a 625 nm, usando um espectrofotôÍnetrQ Evolution 1'60 UV/ViS (Therrno Scientific). O fosfato de dexametasona (DSP) liberado é ajustado à equação de Korsmeyer-Peppas " â-kt^ +b em que Q é a quantidade de agente otológico liberada no tempo t, Qa é a quantidade liberada global de agente otológíco, k é uma constante de Iiberação da n" ordem, n é um número sem dimensão relacionado ao mecanismo de dissolução e b é a. interceptação do eixo, " " que caracteriza a dissolução de liberação da carga

P inicial, em que n = 1 caracteriza um mecanismo de erosão. O tempo de dissolução médio (MDT) é a soma de 5 períod.os de tempo diferentes em que as moléculas de fármaco permanecem na matriz antes da liberação, dividido pelo número total de moléculas, e é calculado por : nk"l]n 10 MDT= n+1 As mediãa's da viscosidade são realizadas usando um viscômetro de Brookfield RVDV-II+P com um eixo CPE-51 girando a 0,08 rpm (taxa de cisalhamento de 0,31 S"'), ' 15 equipado com uma unidade de controle de temperatura envolta em água (a temperatura varia de Í5-34°C a 1,6 °C/min). Tgel é definida como c) ponto de inflexão da curva onde o aumento da viscosidade ocorre em função da tr'ansição sol-gel.

20 Tabela 2. Efeito da autoclavagem 8obre o perfíl de liberação e vi8cosidade de um poloxâmero 407NF 17%lfQsfato sód.ico de dexametasona 2% (DSP) em PBS.

Vi6cQsidade MDT (h) Tgel (°C) Mãx * (Pas) · Não autoclavada 3,2 25 4 03 Autoclavada 3,2 26 341 * Viscosidade mâxima aparente no estado gel (até 37°C) em uma taxa de cisalhamento de 0,31 s"' 25 Os resultados mostram pouco efeito sobre a viscosidade e o perfil de Iiberação após autocl-avagem de um poloxâmero 407NF 17%/fosfato sódico de dexametasona '" 2°: (DSP) em PBS.

Exemplo 9 - Efeito da adição de um polímero secundãrio 8obre os produtos de degradação e viscosidade de uma 5 formulação contendo Eosfato de dexameta8ona 2% (DSP) e poIoxâmero 407NF 17% apõs eBterilização por calor (autoclavagerj.

Solução A. Uma soIução de pH 7,0 que compreende carboximetilcelulose sódica (CMC) em tarnpão de PBS é 10 preparada por dissolução de 178,35 mg de cloreto de sódi-o (Fisher Scientific), 300,5 mg de fosfato de sódio dibásico anidro (Fisher Scientific), 126,6 mg de fosfato de sódio monobásico anidro (Fisher Scientific) dissolvidos coin 78,4 de água DI filtrada estéril, e 15 depois 1 g de Blanose 7M65 CMC (Hercules, viscosidade de 5450 cP @ 2%) é borrifado na solução-tampão e aquecido para ajudar na dissolução, e a solução é então resfriada.

Uma solução de pH 7,0 que cornpreende poloxâmero 20 407NF 1.7%/CMC 1%/fosfato sódico de dexametasona 2% (DSP) em tampão de PBS é feita- por resfriamento de 8,1 g de solução A em um banho-maria resfriado em gelo e depois adi.ção de 205 rng de fosfato sódico de dexametasona (DSP), seguida por mistura. 1,74 g de poIoxâmero 407NF 25 (Spectrum Chemicals) é borrifado na solução gelada durante agitação. A mistura ê adicionalmente misturada até que todo o poloxâmero esteja completamente dissolvido.

Dois rnl da amostra acima são coIocados em um frasco 3Ci de vidro de 3 ml com tampa rosqueada (corri revestimento de b-orracha) e fechados firmemente. O frasco é colocado " ' em uma autoclave Market Forge-Sterilrnatic (ajustes, . líquídos lentos) e esterilizado a l21,ll°C por 25 minutos. Após autoclavagem, a amostra é deixada para 5 resfriar até a temperatura ambiente e depois coloca.da no refrígerador. A amostra é homogeneízada por mistura enquanto os frascos estão gelados.

Nenhuma precipitação ou descoloraçãó foi observada após autoclavagem. A anãlise HPLC é realizada como descrito no Exemplo 6. Menos que 1% de produtos de degradação ca.usados por hidrólise de produtos de dexametasona foi detectado, ou seja, a formulação era estável à aut:oclavagern.

As medidas de viscosidade forarn realizadas como descrito no Exemplo 7. Os resultados mostraram que a autoclavagem teve pouco efeito sobre a viscosidade do gel, ou a temperatura Tgel. Menos impurezas globais foram observadas em forrnula-ções contendo poloxâmero, comparadas com a amostra de controle (DSP 2% em PBS).

O teste de dissolução foi realízado corno descrito no exemplo 7, Os resultados mostraram um MDT de 11,9 h, comparado com um MDT de 3,2 h para uma formulação sem CMC. A adição de CMC ou de um polímero secundário introduz uma barreira à difusão que reduz a taxa de liberação de uma dexametasona {ou, seja, aumenta o MDT).

Exemplo 10 - Efeito de tipo de tampão 8obre 08 produto8 de degradação para formu1açõe8 que contêm poloxâmero 407NF apô8 eBterilização por calor (autoclavagem).

Um tampão TRIS é feito por dissolução de 377,8 mg de cloreto cIe sódio (Fisher Scientific) e 602,9 mg de

Trometamina (Sigma Chemical Co.), e depois QS até 100 g .. de água DI filtrada estéril, e o pH é ajustado até 7,4 com 1 M de HCl.

Solução de eatoque contendo solução de Poloxâmero 407 5 25% em t.ampão TRIS: Pesar 45 g de tampão TRIS, resfriar em um banho resfriado corn gelo e depois borrifar no tampão, durante agitação, 15 g de poloxâmero 407 NT (Spectrum Chemicals). A mistura é adicionalmente misturada até que todo o poloxâmero esteja completamente dissolvido.

Solução de e8toque (pH 7,3) eontendo solução de Po1oxâmero 407 25% em tampão de PBS: Dissolver 704 mg de cloreto de sõdio (Fisher Scientific), 601,2 rríg de fosfato de sódio dibásico lS an,idro (Fisher Scientific), 242,7 mg de fosfato de sódio rnonobásico anidro (Fisher Scientific) corn 140,4 g de água DI filtrada estéril. A solução é resfriada em um banho-maria resfriado com gelo e depois 50 g de poloxâmero 407NF (SPECTRUM CHEMICALS) são borrifados na solução gelada durante agitação. a mistura é adicíonalmente mist'urada até que o poloxâmero esteja completamente dissolvido e uma solução transparente translúcida seja obtida. O pH obtido para essa solução foi medido a 7,3.

Uma série de formulações é preparada com a solução de estoque acima. Fosfato de dexametasona (DSP) e dexametasona micronizada USP de Spectrum Chemicals foram usados para todos os experirnentos.

Amostras de 1 ml são colocadas individualmente em frascos de vidro com tarnpa de rosca de 3 ml (com revestimento de borracha) e fechados firmemente. Os ,- frascos são colocados em uma autoclave Market Forge- sterilmatíc (ajuste, l-riquidos Ientos) e esterilizados a

W 121,ll°C por 25 minutos. Após a autoclavagem, deixa-se 5 que as amostras resfriem até a temperatura arnbiente. Os frascos sãcj colocados no refrigerador e misturados enquanto gelados para homogeneizar as amostras.

A análise HPLC é real-izada eomo descrito no exemplo

6. A estabilidade das for1T)uIações em tampões TRIS e de lO PBS é comparada.

ÜJb ~

H H t m 'U TJ TJ a' N > > ^ > U U O D CJ D CL cn Q. (D êu -.1 bj -) [\j -j hj -j (D 'U © a H ~ ~ "~ ~ W P kj E) :à = # %' ki á 3 ; & ÇK?

FÀ cn d"

EJ "6 F-í rn «" ~O F-4 u) *

U "%-.

H U3 dP ~O Tl ~q ~6

H 7J F-f ín Tj ~

H $ m

ÇT (M W

W 70 Ph E ? e ? 2 Uj UJ F—l

UJ '1

W (D µ- cr

O 'U 'U T) 'U > 'U > © > a UJ '1 m '1 « a t1 a F1 a > (b çp (D (D (D R) (D 0 Q) 'U

F 'U C) µ- .n µ°'

Q µ- n µ· p$ (D c) µ· # (D

Q pr- tj (D H p çt b^ (r} 'U 'U G m U" 'U ~ 'U ~ 0> 'U µ'· p- µ- ~- p h- p µ- W 3 O d rr n" n n Á4 r"r q n a (J (JJ? {b 9) R) » » P H) Cl) » µ- Q.

O ÍL

O a C) # # (D È© & (D ' (b çt

E 'U (D Qh dP m O q, O N LJl (JI LFT U7 ^ > (P m m O Ul N) > CD ~ " U P U

K cn çt (D m O

P Cb 0 CL (D dP

ÇL (b

X ¶W f, 3 R 0 8 -n \0 > $> ^ ÇÚ (J7 ,n f-' U rr Pí LO bj c.n ~ Ü\ Ul O > ;J q R eq Qj — tj (D ;O B Ph pçj " (J

H jjC dP H

P -n

Q O %

O b ~ ~ D W hj m hj K) %

H m O g

W % : Ii KJ CD kj n ~ h) F" ED > > a n

O a ;y © rr (D t3 Q¢

O dè Qa D CJ D D a D CJ Fj Ád 0

A

W U1

LA ¶N > \,D % U1 F" * 01 kj

W hj UJ k %

S " 23 m ú

K 0

W a (D

O m »

157/1-92 'U 'U 'U TJ U E) > > r> > U m E! CD C) CJ CD UJ tj n kj H bj n bj %J 'U X ÊiÊi2Èziz2i tn

UJ u

R e)

UJ 'U ej

UJ 'U ej

UJ 'U Lkj U' n ,n ii|[)|)i))i âj CEJ âj ~ F" -J çri

W W CO m UJ KJ 0\ \D F^ F" F-' 'D \D ^ \Çl 0\ 0\ -J W " Q » % %N H Kj Ul © 'D m F" P' ~ H F" NJ B % W % W b LÚ D D H á) CJ PÈ· m > > CT\ LD D C) W % ^

NJ U7 CD

As medidas de viscosidade foram realizadas como descrito · " no exemplo 7.

4 Os resultados mostram que, a fim de reduzir a hidrólise durante a autoclavagem, o tampão precisa 5 manter um pH na faixa de 7-8 em temperaturas elevadas. O aumento da hidrólise do fãrmaco foi mais observado em tampão TRIS buffer do que em PBS (Tabela 3). A ocorrência de outros produtos de degradação é reduzida - pelo uso dos aditivos poliméricos (por exemplo, P407) descritos nesse pedido. Uma diminuição dos produtos de degradação é observada na formulação contendo poloxâmero 407 20%, comparada com aquela sem poloxârnero 407 (Tabela 7).

As formulações que contêm dexametasona micronizada suspensa tiverarn maior estabilidade mediante autoclavagem, do que suas soluções equivalentes.

Exemplo 11: Liberação pulsada de formulaçõea Uma combinação de dexametasona e fosfato sódico de dexame.tasona (DSP) (proporção de 1:1) é usada para preparar uma formulação de liberação pulsada usando os procedimentos aqui descritos. Vinte por cento da dose liberável de dexametasona são solubilizados em uma solução de poloxâmero 17% do exemplo 7 com o auxílio de beta-ciclodextrinas. Os restantes 80% da dexametasona Iiberável são então adicíonados a uma mistura, e a formulação final é preparada usando qualquer procedimento aqui descrito.

Formulações de liberação pulsada que compreendem dexametasona são preparadas de acordo com os procedimentos e exemplos aqui descritos, e são testadas com o uso de procedimentos aqui descritos para ' " determinar os perfis de liberação de pulso.

. Exemplo 12: Preparação de um poloxâmero 407 17%lDsp 2%/78 ppm de azul de Evans em PBS 5 Uma solução de estoque de azul de Evans (5,9 mg/ml) em tampão de PBS ê preparada por dissolução de 5,9 tng de azul de Evans (Sigma Chem.ical Co) com 1 ml de Tampão de PBS (do exemplo 61).

Uma solução de estoque contendo soIução de 10 Po1oxâmero 407 25% em tampãQ de pbs do exemplo 8 é usada n.esse estudo. Uma quantidade adequada de DSP é adícionada à solução d-e estoque do exemplo 8 para prepa,rar formulações que compreendem DSP 2% (Tabela 4).

í Tabela 4: A 8o1ução de estoque contendo solução de 15 PQloxâmero 407 25% em tampão de PBS do exemDlo 9 Eoi u8ada para eme estudo.

Soluçào de ID da P407 25% Tampão de .DSP (mg) azul de amo8tra em PBS (g) PBS (g) Evan8 (µL) P407 17%,'DSP 13 . 6 405 . 6 6 265 2 /AE P4 07 2 0% ,/DSP 16 .019 407 3 , 6Z 265 2 /AE P407 25%/DSP 19 . 63 4 07 2 /AE

As formulações acima são administradas em ' " porquinhos-da-índia no ouvido médio por procedimentos . aqui descri.tos e a habilidade das formulações para gelificar mediante contato e a localização do gel são 5 identificados a.pós a administraçã.o e em 24 horas após a administração.

Exemplo 13 - EBterilização terminal de formulaçõe3 de poloxâmero 407 com e 8em um corante de visualização.

Poloxâmero 407 17%/DSP 2% em tampão de fosfato, pH 10 7,3: Dissolver 709 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific), 742 mg de fosfato de sódio dibásico desídratado USP (Fisher Scientific), 251,1 mg de monoidrato de fosfato de sódio monobásico LISP (Fisher f Scientific) e urna quantidade apropriada de um DSP com

N 15 158,1 g de ãgua DI filtrada estéril. A solução é resfriada em um banho-maria resfriado com gelo e depois 34,13 g de poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) são borrifados na soIução gelada durante agitação. A mistura é adicionalmente misturada até que o poloxâmero esteja 20 completamente dissolvido e uma solução transparente translücida seja obtida- O ph dessa solução era de 7,3.

Poloxâmero 407 17%/DSP 2%/59 ppm de azul de Evans em tampão de fosfato: Tomar dois ml da solução de poloxâniero 407 17%/DSP 2% em tampão de fosfato e 25 adicionar 2 ín1 de uma sQlução de 5,9 níg/ml de azul de Evans (Sigma-Aldrich Chemical Co) em tampão de PBS.

Poloxâmero 407 25%/DSP 2% em tainpão de fo8fato: Dissolver 330,5 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific), 334,5 mg de fosfato de sódio dibásico 30 desidratado USP (Fisher Scientific), 125,9 rng de monoidrato de fosfato de sódio monobásico USP (Fisher Scientific) e 2,01 g de fosfato sõdico de dexametasona USP (Spectrum Chemicals) ccm 70,5 g de água. DI filtrada estéril.

5 A solução é resfriada em um banho-maria resfriado com gelo e depois 25,1 g de poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) são borrifados na solução gelada durante agitação. a mistura é adicionalmente misturada até que o poloxâmero esteja completamente dissolvido e uma solução 10 trãnsparente translúcida seja obtida. O pH dessa solução era de 7.3.

Poloxâmero 407 25%/DSP 2%/59 ppm de azul de Evans em tampão de foMato: Tomar dois ml da solução de poloxâmero 407 25%/DSP 2% em tampão de fosfato e { 15 adícionar 2 ml de uma solução de 5,9 mg/ml de azul de Evans (Sigtna-Aldrich Chernical Co) em tampão de PBS.

Colocar 2 ml da formulação ern um frasco de vidro de 2 ml (frasco de vidro de soro Wheaton) e lacrar com uma tampa de butila de 13 mm (tampas Kimble) e lacrar com um 20 selo de alumínio de 13 mm. Os frascos são colocados em uma autoclave Market Forge-Sterilmati.c (ajustes, líquidos lentos) e esterilizados a 121,1l°C por 25 minutos. Após a autoclavagem, as amostras são deixadas para resfriar até a temperatura ambiente e depois 25 colocadas em refrigeração. Os frascos são colocados no refrígrmrador e mistura.dos a-inda gelados para homogeneizar as amostras. A descoloração ou precipitação da amostra apõs autoclavagem é registrada.

A análise HPLC é realizada como descrito no Exemplo 30 6.

Tabela 5. Efeito de autoclavagem sobre a pureza cÍã8 forululaçõeB que contêm fo6fato 8õdico de dexametasona com e sem corante de visualizaçãm "" '" " % de De:x- ID da |% de RRT % de RRT % d.e RRT % de DSP (RRT = amostra I de 0,68 de 1,41 de 1, 76 1, 28)

Ê

F i P407 17% 1, 1 84 , 5 12, 0 O, 7 0 , 09 P407 17%/azul 1, 1 84 , 4 11, 7 0,8 0 , 09 de Evans { P407 25% 0,8 I 80 , 9 16 , C) Cl , 7 0 , 10 P4 07 .25%/azul 0,9 80 , 9 15 , 3 0, 7 0, 12 de Evans As medid.as da viscosidade são realizadas como 5 descrito no exemplo 7. Os resultados mostraram que a autoclavagem das formulações que compreendern um corante visual não teve nenhum sobre os produtos de degradação e a viscosidade das formulações.

O tempo de dissolução médio (deterrninado como lO descrito no exemplo 7, medindo a quantidade de fosfato de dexametasona liberada por UV @ 245 nm) para as formulações de poloxârnero 407 25% foi medido como sendo de 5,6 h e para a formulação de poloxâmero 407 17% mostrou ser de 3,2 h.

Exemplo 14 - Comparação in vitro do perfil de líberação A dissolução é realizada a 37°C em snapwells (membrana de policarbonato com 6,5 mm de diâmetro com um tamanho de poro de 0,4 µm), 0,2 ml de uma formulação em 5 gel aqui descrita é colocado em um snapwell e deixado endurecer, e depois 0,5 ml de tampão é colocado no reservatório e agitado usando uma agitadora orbicária Labline a 70 rpm. São retiradas amostras a cada hora (0,1 ml, retirado e substituído com tampão morno). As 10 amostras são analisadas quanto à concentração de dexametasona por UV a 245 nm contra urna curva de calibràção externa padronizada. A concentração de plurônico é analisada a 624 nm usando o mêtodo de , tiocianato de cobalto. A ordem de classifícação relativa 15 do tempo de dissolução médio (MDT) em função do % de P407 é determinada. Um relacionamento linear entre os tempos de dissolução médios (MDT) das formulações e a concentração de P407 indica que dexametasona é liberada em função da erosão do geí de polímero (poloxâínero), e - 20 não por meio de difusão. Um relacionamento não linear índica liberação de dexametasona por meío de uma cornbinação de difusão e/ou degradação do gel de poIímero.

Alternativamente, as amostras são analisadas usando 25 o mêtodo descrito pelo trabalho de Li Xin-Yu [Acta Pharmaceutica Sinica 2008, 43(2); 208-2113] e a ordem de classificação do tempo de dissolução médio (MDT) em função do % de P407 é determinada.

A Figura 1 ilustra o perfil de Iiberação in vitro 30 de formulações de dexametasona com concentrações variáveis de Poloxâmero 407. A Figura 2 ilustra o - relacionamento quase linear (correlação l71) entre o tempo de dissolução rnédio (MDT) das Eormulações e a concentração de P407. Os resultados indicam que a 5 dexarnetasona é liberada em função da erosão do gel de polímero (poloxâmero), e não por meio de difusão.

Exempjo 15 - Comparação in vitro da temperatura de gelificação O efeito de Poloxâmero 188 e dexametasona sobre a 10 temperatura de gelificação e a viscosidade de formulações de Poloxâmero 407 é avaliado com a finalidade de manipular a temperatura de gelifícação.

Uma- solução de estoque de Poloxâmero 407 25% em . tampão de PBS (do exemplo 9) e as soluçõe"' de PBS do 15 Exemplo 6 são usadas. Poloxâmero 188NF de BASE é usado. - Tabela 6. Preparação de amo8tra8 que contêm po1Qxâmero 407/po1oxâjnerQ 188 SoIução de Poloxâmero Tampão de PBS Amo8tra estoque de 188 (mg) (g) P407 25% P407 16%/P188 3 , 207 5 01 1,3036 10 °; P407 17%./P18B 3 ,4089 500 1, 1056 1 0 QO" P407 18%/Pl88 3, 6156 '502 0, 9072 1C!°·

19%P407/P188 3,8183 500 0,7050 10% P407 20%/P188 4, 008 501 0,5032 10% P407 20%/P188 4 ,01 256 0, 770 5% O tempo de disqo]-\lção médio (método deserito no exemplo 7) para o poIoxâmero 407 20%/poloxâmero 188 10% foi medido como sendo de 2,2 h, e para o poloxâmero 407 20%lpo1oxâmerQ 188 5% mostrou ser de 2,6 h- A 5 viscosidade é determinada usando o procedimento descrito no exemplo 7. A autoclavagem não teve nenhum e'feito sobre a viscosida.de ou Tgel das formulações que contêm poloxâmero 188.

Uma equação é ajustada aos dados obtidos e pode ser utilizada para estimar a temperatura de gelifícação de misturas de F127/F68 (para F127 17-20% e F680-l0%).

TgeL = -1,8 (* de F127) + 1,3 (% de F68) + 53 Uma equação é ajustada aos dados obtidos e pode ser utilizada para estimar o tempo de dissolução médio (h) com base na temperatura de gelificaçã.o de misturas de F127/P68 (para 17-25% de Fl27 e 0-10% de F68), usando os resultados obtidos nos Exemplos 12 e 14.

MDT = -0,2 (Tgel) +8 Exemplo 16 - Determinação da faixa de temperaturas para filtração estêril A viscosidade em temperaturas baixas ê medida para ajudar a guiar a faixa de temperaturas na qual a filtração estéril precisa ocorrer para reduzir a .- possíbilidade de entupimento. As medidas da viscosidade são realizadas usando um viscômetro de Brookfield RVDV-II+P com um eixo CPE-40 5 girando a ]-, 5 e 10 rpm (taxa de cisalhamento de 7,5, 37,5 e 75 s"'), equipado com uma unid.ade de eontrole de temperatura envolta em água (a temperatura varía de 10- 25°C a 1,6°C/min).

A Tgel de um Plurônico P407 17% é determinada em 'lO função da concentração crescente cíe agente otológico. O aumentQ na Tgel para urna formulação de plurônico 17% é estimado por: ATgel = 0,3 1% de agente otolõgico] Tabela 7. Viscosidade de forniulações potenciais em 15 cnndiçÕes de Eabricação/filtraçãm vi8cosidade aparente* (CP) Temperatura Amostra @ 100 CP 5°C abaixo da 20"C Tqal 120 placebo 52 CP @ 1'7°C 19°C

CP i 147 P407 17%/DSP 2% 90 CP @ 18°C 18,5°C

CP 105 P407 17%/ DSP 6% 52 CP @ 17°C 19,7°C

CP * Viscosidade medida em uma taxa de cisalhamento de 37,5 S"" 1 V Os resultados mostram a filtração estéri-l das formulações aqui descritas pode ser realizada a cerca de

167,/192 19·°C.

-" Exemplo 17: Determinação de condiçõe6 de Fa.bricação Uma batelada de 8 Iitros de uxn placebo = P407 17% é fabricada para avaliar as condições de 5 fa.bricação/filtração. O placebo é fabricado colocando-se 6,4 litros de água DI em um vaso de pressão SS de 11,35 litros, e deixando-se que resfrie no refrigerador de um dia para o outro. Na manhã seguinte, o tanque era aberto (températura da água de 5°C, temperatura arnbiente de 10 18°C) e 48 g de c1oretQ de sódio, 29,6 g de fosfato de sódio díbásico desidratado e lO g de monoidrato de fosfato de sódio monobásico são adicionados e dissolvidos com um misturador aéreo (IKA R"N20 @ 1.720 rpm). Meia hora mais tarde, apõs o tampão ser dissolvido 15 (ternperatura da solução de 8°C, temperatura ambiente de 18°C), 1,36 kg de poloxâmero 407 NF (Spectrum Chemicals) é lentamente borrifado na solução-tampão em um intervalo de 15 minutos (temperatura da solução de 12°C, temperatura ambiente de 18"C), e ciepois a velocidade é 20 aumentada até 2-430 rpm. Após uma mistura adícional de uma hora, a velocidade da mistura ê reduzida para 1.062 rpm (dí-ssolução completa).

A temperatura da sala é rnantida abaixo de 25°C para reter a t.emperatura da solução abaixo de 19°C. A 25 temperatura da solução é mantida abaixo de J-9°C por até 3 horas do início da fabricação, sem a necessidade de resfriar/gelar o recipiente.

Três filtros "Sartoscale" (Sartorius Stedim) diferentes com uma área de superfície de 17,3 cN são 30 avaliados a 137,89 kPa e 14°C de solííção:

168/1,92 1) Sartopore 2, 0,2 'µm 5445307HS-FF (PES), taxa de " " fluxo de 16 ml/min.

2) Sartobran P, 0,2 µm 523530J'HS-FF (éster de celulose), taxa de fluxo de 12 ml/min.

5 3) Sartopore 2 XLT, 0,2 µrn 5445307IS-FF (PES), taxa de fluxo de 15 ml/min.

O filtro Sartopore 2 5441307H4-SS é usado, a filtração é realizada na temperatura da solução usando uma cápsula estéril Sartopore 2 150 de 0,45, 0,2 µm 10 ('Sartorius Stedium) com uma área de superfície de 0,015 m2 em uma pressão de 110,31. kpa. A taxa de fluxo é medida em aproximadamente 100 ml/min a 110,31 kPa, sem alteração na taxa de fluxo, enquanto a temperatura é . mantida na faixa de 6,5-14°C. A diminuição da pressão e , 15 o aumento da temperatura da solução causam uma diminuição da taxa de fluxo em função de um aumento da viscosidade da solução. A descoloração da soIução é monitorada dura'nte o processo.

Tabela 8,. Tempo de filtração previ8to para um placebo de 20 poloxâmero 407 17% em uma faixa de temperaturas da solução de 6,5-14"C usando filtro8 de 0,2 µm Sartopore 2 em uma pre8Bão de 110,31 kPa de preB8ão- Taxa de fluxo Tempo para Tamanho Filtro estimada filtrar 8 1itrQ8 (m2) (ml/min) (e8timado) Sartopore 2, 0 , 015 100 ml/min 80 mm 'Eamanho 4

Sartopore 2, 0,05 3 30 ml/min 24 min tamanho 7 Sartopore 2 , 0t1 670 ml/min 12 Min tamanho 8 Viscosidade, Tgel e absorção UV/Vis são verificadas antes da aval-iação da filtração. Os espectros 1jvA/Vis de Plurônico são obt.idos por um Evolution 160 Uv/vis (Therrno Scientific). Um pico na faixa de 250-300 nm é 5 atribuído ao estabilizante BHT presente na matéria-prima ^ (poloxamero).

O processo acima é aplicável para a fabrieação de formulações de P407 17%, e ínclui análise da temperatura das con.dições ambientes. Uma temperatura de cerca de 19 °C reduz o custo do resfriamento do recipiente durante a fabricação. Em algu.ns casos, é usado um recipi.ente revestido é para controlar ainda mais a temperatura da solução para facilitar os cuidados de fabricaçãcn Exemplo 18 - Liberação in vitro de dexametasona por uma amostra micronizada autoelavada.

poloxâmero 407 17%/dexarnetasona 1,5% em tampão TRIS: 250,8 mg de cloreto de sõdio (Fisher Scientific) e 302,4 mg de Trometarnina (Sigma Chemical Co.) são dissolvidos em 39,3 g de água DI filtrada estéril, o pH é ajustado até 7,4 com 1 M de HCI. 4,9 g da solução acima são usados, e 75,5 mg de dexametasona micronizada USP (Spectrum Scientific) são suspensos e bem dispersos.

Dois ml da formulação são transferidos em um frasco de vidro de 2 ml (frasco de vidro de soro wheaton) e

Eechados com uma tam.pa de estireno de butila de 13 mm -" (tampas Kimble) e. lac.rados com um selo de alumínio de 13 , mm. O frasco é colocado em uma autoclave Market Forge- sterilmatic (ajustes, líquidos lentos) e esterilizado a 5 121,11 °C por 25 minutos. Após a autoclavagem, a amostra é deixada para resfriar até a temperatura ambiente. O frasco é colocado no refrigerador e mi-sturado ainda, frio para homogeneizar a amostra. A descoloração ou precipitação da amostra após autoclavagem é registrada.

A dissolução é realizada a 37°C em snapwells (membrana de poIicarbonato de 6,5 mm de diâmetro com um tamanho de poro de 0,4 µ.m), C',2 ml de gel é co1Qcado no snapwell e dei-xado endurecer, e depois 0,5 ml de tampão de PBS é co.loca.do em reservatório e agitado usando uma agitadora orbitária Labl,ine a 70 rpm. São retiradas amostras a cada hora [0,1 ml retirado e substituído com tampão de PBS morno contendo PEG-40 2% - óleo de rícino hidrogenado (BASF) para aumentar a solubilidade da dexametasona]. As amostras são analisadas quanto à concentração de dexametasona por UV a 245 nm contra uma curva de calibração externa padronizada. A taxa de liberação é comparada com outras formulações aqui reveladas. o tempo MDT é calculado para cada amostra.

A solubilização da dexametasona no sistema de poloxâmero 17% é avaliada por medida da concentração de dexametasona no sobrenadante apõs centrifugação das arnostras a 15.000 rpm por 10 minutos usando uma centrífuga de Eppendorf 5424. a concentração de dexametasona no sobrenadante é medida por UV a 245 nm contra uma curva de calibração externa padronizada. A

Fígu.ra 3 ilustra os perfis de Iiberação de várías ·" formulações de esteróides que contêm P407 17%. A Tabela 17 descreve a soIubilidade d.e dexametasona em tampão TRIS e solução de P407 17%.

5 Tabela 9, Solubilídade de dexametasona em tampão TRIS e solução de P407 17% Concentraçã© d.e Amostra dexalrLet:a8QrLa no 8obrenad.ante (' µg ,l'rnl) P407 17%/ DEX 1,5%/TRIS 5 8 tj DEX 2% em tampão TRIS (do 86 exemplo 4) DEX 2% autoclavada ern 15 3 tampão TRI.S (do exemplo 4) Exemplo 19 - Taxa de liberação ou MDT e viscosidade de formulação contendo carboximetil celu1o8e sódica.

PQloxâmero 407 17%jDsp 2%/CMC 1% (HercuIe8 Blatose 10 7M): Uma solução de carboximetilcelulose sódica {CMC) (pH 7,0) em tampão de PBS é preparada por díssolução de 205,6 mg de cloreto de sódio (Fi=her Scientific), 372,1 mg de diidrato de fosfato de sõdio dibásico (Fisher Scientific), 106,2 mg de monoidrato de fosfato de sódio 15 monobásico (Fisher Scientific) em 78,1 g de água DI filtrada estéril. Um g Ae CMC Blanose 7M (Hercules, viscosidade de 533 cp @ 2%) é borrifado na solução- tampão e aquecido para facilitar a solução; a soIução é então resfriada e 17,08 g de poloxâmero 407NF (Spectrum

Chemicals) são borrifados na solução gelada durante . agitação. Uma formulação que coinpreende poloxâmero 407NF 17%/CMC 1%/DSP 2%- em tampão de PBS é feita por adição/dissolução de 205 mg de dexametasona a 9,8 g da 5 solução acima, e rnisturando-se até que a dexametasona esteja completamente dissolviâa. O pH dessa solução é de 7,0. Poloxâmero 407 17%/DSP 2%/CMC 0,5% (Blano8e 7M65): Uma sol'ução de carboximetilcelulose sódica (CMC) (pH 10 7,2) em tarnpão de PBS é preparada por dissolução de 257 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientific), 375 rng de diidrato de fosfato de sódio dibãsico (Fisher Scientific), 108 mg de monoidrato d.e fosfato de sódio monobásico (Fisher Scientific) em 78,7 g de água DI 15 filtra.da estéril. 0,502 g de CMC Blanose 7M6S (Hercules,

B viscosidade de 5.450 CP @ 2%) é borrifado na solução de tampão e aquec.ido para facilitar a soluçãcu a solução é então resfriada, e 17,06 g poloxâmero 407NF (Spectrum Chemicals) são borrifados na solução gelada durante 20 agitação. Uma solução de poloxâmero 407NF 17%j'CMC 1%/soluçã.o de DSP 2% em tampão de PBS é fei.ta por adição/dissolução de 201 mg de DSP a 9,8 g da soIução acima, e misturando-se até que a dsp esteja completamente dissolvida. O pH des,qa solução é de 7,2.

25 Poloxâmero 407 17%/DSP 2%/CMC 0,5% (Blanose 7H9): Uma solução de carboximetilce1ulose sódíca (CMC) (pH 7,3) em tampão de PBS é preparada por dissolução de 256,5 mg de cloreto de sódio (Fisher Scientifíc.), 374 mg de diidrato de fosfato de sódio dibásico (Fisher 30 Scienti.fic), 107 mg de monoidrato de fosfato de sódio monobásico (Fisher Scientific) em '78,6 g de âgua DI ·" filtrada estéril, e depois 0,502 g de CMC Blanose 7H9 a (Hercules, viscosidade de 5.600 cp @ 1%) é borrifado na solução de tampão e aquecido para facilitar a soIução; a- 5 solução é então resfriada, e 17,03 g de poloxâmero 4(J7NF (Spectrum Chemicals) são borrifados na solução gelada durante agitação. Uma solução de poloxâmero 407NF 17°JCMC 1%/so1ução de DSP 2% em tamDão de PBS é feita por adição/dissolução de 203 mg de DSP a 9,8 da soIução 10 acima, e misturando-se até que a dsp esteja completamente dissolvida. O pH dessa solução é de 7,3.

As medidas da viscosidade são realizadas como descrito no exemplo 7. A dissolução é realizada como descríto no exemplo 7.

1,5 A Figura 4 ilustra a, correlaçã.o entre tempo de dissolução médio (MDT) e viscosidade aparente da fcmmulação. A taxa de liberação é mQdulada pela incorporação de um polímero secundário. A seleção do grau e da. concentração de um polímero secundário é 20 facilitada pelo uso de gráficos como aqueles mostrados abaixo na F.ig'ura 5 e na Fi-gura 6 para poIímeros hidrossolúveis comumente disponíveis.

Exemplo 20 - E8terílização a seco de pó de micro- dexametaBona 25 Dez miligramas de p6 de dexametasona rnicroríizada (Spectrum lote XD038"J foram preenchidos em frascos de vidro de 2 ml e lacrados com uma tampa de borracha de estireno de butila de 13 mm (Kimble) e colocados em um forno ern diferentes temperatura"' por 7-11 horas.

30 A análise HPLC foi realizada usando uin Agilent 1200 equipado com um coIuna Luna C18(2) de 3 µm, 100 Â, 250 x -" 4,6 mm) usan,do um gradíente 30-95 de solvente B (soIvente A metanol 35%: água 35%: tampão de acetato . 30%, solvente B metanol 70%: tampão de acetato 30% pH 4) 5 (1-6min), e depois iSocrático (solvente B 95%) por 11 minutos, por uma execução total de 22 minutos. As - arnostras foram dissolvídas em etanol e analisadas. A esterilização por calor seco de dexam.etasona micronizada em uma temperatura de até 138°C não afetou a 10 distribuição do tamanho de partícula da dexametasona micronizada. A análise HPLC indicou 99% de pureza da dexametasona micronizada seca por calor seco.

Exemplo 21 - Aplicação de uma Eormulação de cortíco8terôide com vi8cosidade aumentada 8obre a e 15 membrana da janela redonda.

Uma formulação de acordo com Exemplo 1 é preparada e carregada em seringas de vidro siliconiza.das de 5 ml anexadas a uma agulha descartável luer lock de calibre

15. Lidocaína é aplicada topicamente à membrana 20 tirnpânica, e é feita uma pequena incisão para permitir a visualiza.çã.o na cavidade do ouvido médio. A ponta da agulha é guíada no lugar sobre a membrana da janela redonda, e a forrnulação anti-i.nflamatória. de eorticosteróide aplicada diretamente sobre a membrana da 25 janela redonda.

Exemplo 22 - Te8te i:n vivo de injeção intratimpânica de formu1açãQ de cDrticoBterôíde em um porquínho-da-índia Um grupo de 21 porquinhos-d-a-índia (charles River, fêmeas pesando 200-300 g) foi injetado por via 30 intratimpânica com 20-120 µ1 de uma formulação de DSP

2%. A Figura "7 mostra o destino do gel no ouvido do - " porquinho-da-índia até 5 dias apõs a injeção intratimpânica. O a.umento do volume da injeção aumentou a retenção do gel para volumes de injeção de até 90 µ1.

5 No entanto, um volume de injeção de 120 µ1 mostrou uma retenção do gel menor.

Um grupo de 21 porquinhos-da-índia (Charles River, fêmeas pesando 200-30Og) foi injetado por via intratirnpânica com 50 µ.1 de diferentes formuíações de P407-DSP aqui descritas, contendo de 0 a 6% de DSP. As Figuras 8A e 8B mostram a evolução do tempo de eliminação do gel para cada formulação. A evolução do tempo de eliminação do gel de uma formulação de DSP 6% foi mais rárjda (menor tempo de dissolução médio (MDT)) ~ do que aquelas para as outras formulações que contêm concentrações menores de DSP (0,06 e 2%, respecti'vamente). Alérri disso, quando a concentração de P407 foi aumentada de 17% para 19% para a formulação de DSP 6% (6% Dex-P(*)), foi observada uma eliminação do gel mais rápida, como mostrado na Figura 8A. Dessa forma, o volurne da injeção e a concentração de um corticosteróide em uma formulação aqui descrita são testados para determinar os parârnetros ótimos para, estudos pré-clínicos e cIínicos. Foi observado que formulações intratimpânicas com concentrações eíevadas de DSP possuem um perfil de liberação que é di£erente de formulações intratimpânicas com uma concentração menor de DSP.

Exemplo 23 - Cinêtica de Iiberação prolongada in vívo Um grupo de 21 porquinhos-da-índia (Charles River,

fêmeas pesando 200-30Og) foi injetado por via -" intratimpânica com 50 µ1 de uma formulação de Plurônico F-127 17% tamponada a 280 mOsm/kg e contendo 1,5% a 4,5% & de dexametasona por peso a formulação. Os animais foram 5 dosados no 1° dia_ A Figura 9 mostra q perfil de liberação para as formulaçães que foram testadas com base na análise da perili-nfa. No regime de dexametasona 1,5%, os níveis de exposição nos 7°-10° dias são cerca de lO°í da Cmax com um tempo de residência médio de cerca 10 de 3,5 dias. No regime de dexametasona 4,5%, os níveis de exposição foram mantidos por pelo menos 10 dias em níveis similares ou maiores do que os níveis observados no 1° dia com um tempo de residência médio projetado de mais de 18 dias.

15 Exemplo 24 - Avaliação de formulações de corticosterôide 0 em um AIED animal Materiais e métQdog 1ndução de resposta imune Fêmeas albinas de camundongos Swiss do "National 20 Institutes of Health" (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Inc.) pesando 20 a 24 g são usadas.

Hemocianina keyhole limpet (KLH; Pacífic Biomarine Supply Cq., Venice, CA) é suspensa em solução salina tamponada com fosfato (PBS) (pH 6,4), dialisada 25 assepticamente cQntra PBS e centrifugada duas vezes. o precipitado (associado à KLH) é dissolvido em pbs e injetado por via wibcutânea nas costas do anímal (0,2 mg emulsificado ern adjuvante completo de Freund). Os animais recebem um reforço (0,2 mg de klh em adjuvante 30 incompleto de Freund, e depois injetado dez semanas mais tarde com 0,1 mg de KLH em 5 µ1 de PBS (PH 6,4) através "' de um micro-orifício perfurado atr'avés da cápsul-a coclear. A cóclea é abordada usando um microscópió . cirúrgico e técnica estéril. É feita uma incísão põs- 5 auricular, e um orifício é perfurado nas bulas para permitir uma boa visualização do promontório da espira basal coclear, artéria estapédica e nicho da janela redonda. A artéria estapédica ê cauterizada e removida, e um orifício de 25 µm é perfuradQ através da cápsula 10 cocIear dentro da escala timpânica da espira basal lateral. KLH ou controle de PBS é injetado lentamente usando uma seringa de Hamilton acoplada a um tubo plástico a uma micropipeta de vidro preenchida com o antígeno ou controle. O orifício é lacrado com cera 15 õssea após injeçãQ, e o excesso de fluido é removido.

Somente uma cóclea por animal é tratada com KLH.

Tratamento Camundongos com KLH e de controle são distribuídos em dois grupos (n = 10 em eada grupo). A formulação de 20 corticosteróide do Exemplo 1 contendo dexametasona é aplicada à membrana da janela redonda de um grupo de animais. Formulação de controle sem dexametasona é aplicada ao segundo grupo. As formulações de dexametasona e de controle são reaplicadas três dias 25 apCis a aplicação inicial. Os animais são sacrificados após o sétimo dia de tratamento.

Análíse dos remíltados Testes eletrofisiolõgicos O limiar de audição p.ara o limiar de resposta 30 audítiva do tronco cerebraí (ABR) aos estímulos de clíque para cada ouvido de câda animal é inicialmente . " medido, e 1 semana apás o procecíimento experimental. Os animais são colocados em uma câmara acústica de parede m única (Industrial Acoustics Co, Bronx, NY, EUA.) em uma 5 almofada de aquecimento. Eletrodos subdérmicos (Astro- Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, EUA) foraxn inseridos no vértice (eletrodo ativo), na mastóide (referência) e na pata traseira (terra).

Estímulos Cíe clique (0,1 milissegundo) são gerados por 10 computador e Iiberados a um alto-falante de 200 Ohm Beyer DT 48 adaptado com um espêculo auricular para cdlocação no meato auditivo externo. A ABR registrada é amplificada e digitalizada por um pré-amplificador operado por bateria e inserida em urri sistema de registro 15 de ABR Tucker-Davis Technologies que fornece controle @ computacionai d.o estímulo, registro e média de funçCies (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL,, EUA).

Diminuindo-se sucessivamente a amplitude, os estírnulos são apresentados em etapas de 5-CIB ao animal, e é 20 calculada e exibida a média do estímulo-atividade bloquea.da registrado (n = 512). O limiar ê defi-nido como o nível de estímulo entre o registro sem resposta visivelmente detectãvel e uma resposta nitidamente identificável, 25 Análise histoquímica Os animais são anestesíados e sacrificados por meio de perfusão intracardíaca de solução salina heparinizada morna, seguida por aproxímadamente 4,0 ml de periodato- lisina-paraforrnaldeído (concentração fi.nal de 30 paraformaldeído 4%) fixativo. Os ossos temporais do Iado direito são imediatamente removidos e descalcificados ·" com tetra-acetato de etilenoãiamina 5% tamponada (pH 7,2) por 14 dias (4 °C). Após descalcificação, cjs o3sos . temparais são imersos seqüencialmente em concentrações 5 crescentes (50%, 75%, 100%) de composto de temperatura de corte ótima (OCT) (Tissue-Tek, Miles Inc., Elkhart, IN), congela.dos (-70°C), e corta.dos com cryostat (4 µm) paral-elo à columela. Os cortes são coIetados para c'oIoraçào com hematoxilina e eosina (H&E) e análise 10 imunoistoquímica.

A severidade da inflamação é avaliada de acordo com a quantidad.e de infiltração celular da escala timpânica, e uma pontuação imparcial é dada a cada cóclea. Uma pontuação de 0 indica ausência de inflarnação, e uma 15 pontuação de 5 indica que todas as espiras cocleares possuíam infiltração severa de células inflamatórias.

Exemplo 25 - Avaliação de formulaçõe8 de corticoBterôide em um modelo animal de otite média Indução de otite média.

20 Chinchilas adultas saudáveis pesando 400 a 600 g com ouvidos rnédios norrnais, verificados por otoscopia e timpanometria, são usadas para esses estudos. A obstrução da trompa de Eustáquio é realizada 24 horas antes da inoculação para evitar que o inóculo saia da 25 trornpa de Eustãquio. Um mililitro de cepa do tipo 3 de S. pneunoniae em fase 4-h-log (contendo aproximadamente 40 unidades formadoras de colÔnia (CFU)) é colocado diretamente nas bulas hipotimpânicas do ouvido mêdío das chinchilas. Camundongos de controle são inoculados com 30 um mililitro de PBS estéril.

Tratamento m Camundongos ínoculados eom s. pne'umoniae e 'd'e . controle são divid.idos em dois grupos (n = 10 em cada grupo). A formulação de prednisolona do Exemplo 2 é 5 aplicada às paredes da cavidade timpânica de um grupo de animais. A formulação de controle sem prednisolona é aplicada ao segundo grupo. As formulações de prednisolona e de controle são reaplicadas três días depois da aplicação inicial. Os animais são sacrificados 10 após o sétimo dia de tratamento.

Anãlise dos resu1tadQ8 Fluido do ouvido médio (MEF) é coletado 1, 2, 6, 12, 24, 48 e 72 hciras apõs a inoculação pneumocôcica.

São feitas culturas quantitativas de MEF em ágar de . 15 sangu.e de carneiro, com o limiar de quantificação ajustado para 50 CFU/rnl. As células inflamatórias 3ão quantificadas com um hemocitômetro, e a enumeração diferencial das células realizada com a coloração de Wright.

20 Exemplo 26 - Ejçperimento8 cIínicos de AIED usando uma formulação de dexametasona São selecionados 10 pacientes adultos que responderam previamente à terapia com dexametasona sistêmica, mas que atualmente suspenderam a terapia em 25 função dos eventos adversos. A formulação em gel termorreversível de dexametasona do Exemplo 1 é administrada à membrana da janela redonda de cada paciente através de uma perfuração da membrana timpânica. A reaplicação de uma formulação etn gel de 3Q dexametasona é realizada 7 dias após a aplicação ínícial, e novamente em 2 e 3 semanas de tratamento. . Avaliações da audição que consistem em audiometria . tonal limiar (250-8.000 Hz) e testes de fa.la usando listas de palavras dissilâ.b.icas em francês são 5 administradas a cada paciente. Os testes são realizados antes da aplicação de uma formulação de dexametasona e em 1, 2, 3 e 4 semanas pós-tratamento inicial.

Exemplo 27 - Avaliação de prednisolona no modelo em camundongo de trauma acústico 10 Materiai8 e métodos jndução de ototoxicídade Doze camundongos Harlan Sprague-Dawley pesarído 20 a 24 g são usados. A resposta auditiva de base do tronco cerebral (ABR) a 4-20 mHz é mediAa. Os carrIundQngQs são . 15 anestesiados e expostos por 30 mínutos a um Iimiar tonal contínuo de 6 KHz em uma altura de som de 120 dB.

Trâ t amen t o O grupo de controle (n = 10) recebe a administração de solução salina após o traurna acústico. O grupo 20 experimental (n = 10) recebe a administração de prednisolona, como formulada no Exemplo 2 (2,0 mg/kg de peso corporal) após traurna acústico.

Testes eletrofisiológicos O limiar de audição para o limiar de resposta 25 auditiva do trorico cerebral (ABR) aos estímulos de elique para cada óuvido de cada animal é inicialmente medido e 1 sernana apõs o procedimento experimental. Os animais são colocados em uma câmara acústica de parede única (Industrial Acoustics Co, Bronx, NY, EUA) em uma 30 almofada de aquecimento. Eletrodos subdérmicos (Astro-

Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI > USA) foram inseridos no vértice {eletr'odo ativo), na mastóide (referência) e na pata traseira (terra).

Estímulos de clique (0,1 milissegundo) são gerados por 5 computador e liberados a um alto-falante de 200 Ohm Beyer DT 48 adaptado com um espéculo auricular para colocação no meato auditivo externo. A ABR registrada é amplificada e digitalizada por um pré-amplificador operado por bateria e inserida em sistema de registro de 10 ABR Tucker-Davis Technologies que fornece controle computacional do estímulo, registro e média de funções (Tucker Davis Technology, Ga,inesville, FL, EUA).

Dj-minuindo-se sucessivamente a amplitude, os estímulos são apresentados em etapas de 5-dB ao animal, e é . 15 calculada e exibida a rnédia do estímulo-atividad.e bloqu'eada registrado (n = 512). O limiar é definido como q nível de estímulo entre o registro sem resposta visivelmente detectável e uma resposta nitidamente identificável.

20 Exemplo 28 - Experimentos clínicos de dexametasona em paciente8 com doença de Meniere objetivo do estudo o objetivo prirnário desse e<tudo será avaliar a segurança e a eficácia de dexametasona comparadas com 25 aquelas de pIacebo na melhora de sintomas de zumbido em pacientes com doenca de Meniere. 8 Design do estudo 'Esse será um estudo de três braços, de fase 3, multícêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por 30 pIacebo, que compara JBO04/A com placebo no tratamento de zumbidm Aproximadamente 250 indivíduos serão - incluídos nesse estudo e randomizados (1:1) para 1 de 3 grupos de tratamento com base em uma seqüência de r randomização preparada pelo patrocinador. Cada grupo 5 receberá 300 mg de dexametasona. li.berados em um gel termorreversível, ou ern uma formulação de liberação controlada de placebo. a liberação de dexametasona é liberação controlada e ocorre ao Iongo de 30 dias. A via de administração será injeção intratimpânica.

10 Medida do resultado primário Escalas visuais análogas (VAS) pa:ra medir a alteração na intensidade do zumbido como percebida no momento da medida em 2 horas apõs dosagem (ou em qualquer outro ponto do tempo vs. valor basal pré-dose).

15 Alternativamente, a audiometria é usada no ouvido 0 saudável para combinar o tom do zumMdo no ouvido afetadí Medidas do resultado secundário VAS para medir o tom do zumbido, sofrimento e 20 ansiedade. Audiometria tonal Iimiar e avaliação psicoac'ústica. Questionários de sono e zumbido- Segurança, tolerabilidade e farmacocinética do fármaco.

Intervalo de tempo: percebido no momento da medida em 2 horas apõs dosagem (ou em qualquer outro ponto do tempo 25 vs. valores basais pré-dose).

Critérios de inclusão Os pacientes são ineluídos caso obedeçam a qualquer um dos seguintes critérios: - Indivíduos do se:xo masculino ou feminino 30 diagnosticados com urn zumbido.

184/1'92 - Indívíduos dispostos a restringir a ingestão de -" álcool .

T - Mulheres em idade fértil que estão dispostas a ríão manterem relações sexuais ou que concordem em usar 5 um método eontraconceptivo.

- rriulheres fora da idade fértil.

Critérios de exclusão Os pacientes são excluídos caso apresentem qualquer um dos seguintes critérios; - Zumbido intermitente ou pulsátil.

- Indivíduo com nível patológico de ansiedade ou depressão.

- Indivíduo sem déficit no audiograma e com audição normal .

- Indivíduos que não respondem ao teste de infusão de 1idoca,ína ou que exibem uma grande variabilidade nos valores pré-infusão.

- Existência de qualquer condição cirúrgica ou médica que possa interferir com a PK do fármaco.

- Indivíduos com deficiê.ncia hepática ou uma história de disfunção hepátiea.

- Indivíduos com deficiência renal.

- Indivíduos positivos para HIV, hepatite C ou hepatite B.

- Indivíduos com achados Iaboratoriais anormais e alterações do ECG ou do exame físíco.

- Indivíduos que não são eutireóidicos.

- Indivíduos com uma históría de doença hepática, cardíaca, renaí, neurológica, cerebrovascular, metabólica ou pulmonar.

- Indivíduos que sofreram um infarto do miocárdio.

- Indivíduos com uma história' de distúrbio·s 6 convulsivos.

- Indivíduos com hístória de câncer.

5 - Indivíduos com uma história de alergia farmacológica ou outra alergia.

- Indivíduos positivos para uso de fármacos e/ou uma histõria de uso abusivo ou dependência de substân.cias.

10 - Indivíduos que utílizaram fármacos psicotrópicos ou antiâepressivos etn intervalos de tempo especificados.

- Medicações ou gêneros alimentícios (por exernplo, toronja ou suco de toronja) que sabidamente i.nterferem com enzimas hepãticas.

15 - Indivíduos que recentemente usararn um fármaco em investígação ou que recenternente participaram em um experimento.

- Mulheres com um teste de gravidez positivo, - Indivíduos do sexo feminino que desejam 20 engravidar ou inãivíduos do sexo masculino que desejam ser pais de uma criança nas 4 semanas seguintes após a última administração do fármaco do estudo no estudo.

- Indivíduos que doaram uma unidade de sangue o'j mais no mês anterior ou que têm a intenção de doar sangue em até um mês após o término do estudo.

Exemplo 29 - Avaliação de uma formulação de dexameta8ona em um modelo animal de hidropiMm endolínfâtica O procedimento é usado para determinar a eficácia de uma formulação de dexametasona preparada no Exemplo

1.

Ma.teriaiB e método8 ·" São usados trinta e cinco por'quinhos-da-índia

R Hartley com um reflexo de Preyer positi-vo e pesando cerca de 300 g. cinco animais, que servem como controles 5 (grupo com ouvido normal), são alimentados por 5 semana.s sem operação ou tratamento, e os 30 restantes servem como anímais experimentais. Todos qs animais experimentais receberam eletro-cauterização do saco endolinfático (Lee e cols., Acta Otolaryngol., (1992) 10 112: 658-666; Takeda e cols. Equilib. Res., (1993) 9: 139-143)- Quatro semanas após a cirurgia, esses animais sãcj ãivididos em três grupQs de ouvidos hidrõpicos não infundidos, ouvidos hidrõpi.cos tratados com veículo e ' ouvidos hidrópicos tratados com dexametasona, 15 consistindo em 10 animais cada. O grupo de ouvidos . hidrópicos não infusão não recebeu nenhum tratamento, exceto quanto à eletro-cauterização do saco endolinfático. Nos grupos de ouvidos hidrópicos tratados com veículo e d.e ouvidos hidrópicos tratados com 20 dexametamona, a formulaçã.o Iipossômica é aplicada à membrana da janela, redonda. Uma semana após a administração da composição, todos os animais são sacrificados para avaliação das alterações de um espaço endolinfãtíco. Todos os animais deixados em repouso e se 25 movímentam livremente em gaiolas individuais em uma sala tranqüi-la por todo o período, exceto durante os proeedimentos experimentaís.

para avaliar as alterações a um espaço endolinfático, todos os animais são perfundidos por via 30 transcardíaca com solução salina fisiológica sob anestesia profunda por uma injeção perito-neal de -" pentobarbital, e a fixação é realizad-a com formalina 10%. Os ossos temporais esquerdos são removidos e pós- . fixados em solução de formalina 10% por 10 dias ou rnais, 5 A segu.ir, eles são descalcificados com ácido tricloroacético 5% por 12 dias e desidratados em uma série graduada de etanol. Eles são embebidos em parafina e celoidina. Os blocos preparados são cortados horizontalmente em cortes de 6 µrn. Os cortes são corados 10 corn hematoxilina e eosina e observados sob urn microscõpio óptico. A avaliação quantitativa das alterações d.o espaço endolinfático é realizada de acordo com o método de Takeda (Takeda e cols., Hearing Res. (2003) 182: 9-18).

15 Exemplo 30 - Avaliação de dexametasona íntratimpânica na « perda de audição sen8oneura1 Mibita idiopãtica (ISSHL) objetivo do estudo o objetivo primário desse estudo será avaliar a segurança e eficácia do tratamento com esteróide oral, 20 ou do tratamento com esteróide intratimpânico (IT).

Medídas do resultado primário Média Tonal Limiar (PTA) e Reconhecimento de Palavras como pontos finais igualmente ponderacMs; para Pontuação de Discrirninação da Fala, será empregado um 25 sistema mQnossilábicQ de 50 palavras; urna melhora de mais de 20 dB no PTA ou sobre todas ou algumas das Freqüências quando as deficiências são maíores do que 30 dB, e/ou uma melhora de 20% ou mais na WDS; além das alterações absolutas, a recuperação com relação ao 30 ouvido contralateral também será determinada.

Recuperação completa - recuperação até 5% pontos da '" pontuação de di,scriminação da fala contralateral, ou até 5 dB da PTA contralateral.

Design do estudo 5 Este será um estudo de grupo pa-ralelo, multicêntrico, duplo-cego, randomízado, controlado por placebo, que compara dexametasona intratimpânica com placebo no tratamento de ISSHL. Aproximadamente 140 indivíduos serão incluídos nesse estudo, e. randomizados 10 (1:1) para 1 de 3 grupos de tratamento com base em uma seqüência de randomi,zação.

a. Indivíduos no Grupo I receberão prednisona oral (1 mg/kg/dia de prednisona por 14 dias, seguido por uma diminuição diãria de 10 mg na dose até que nenhum . 15 ester6ide seja dado) b. Indivíduos no Grupo II receberão fosfato sódico d,e dexametasona IT (1 injeção de 0,3-0,5 ml de dexametasona /ml de veículo administrada inensalmente até um máximo de 3 injeções) e prednisona oral (1 mg/kg/dia 20 de prednisona por 14 dias, seguido por uma dimínuição diária de 10 mg na dose até que nenhum esterõide seja dado) c. Indivíduos no Grupo III receberão injeções it de placebo (I injeção de 0,3-0,5 ml de veículo administrada 25 mensalmente até um máximo de 3 injeções) e prednisona oral Avaliações da audição As avaliações da audição compreendem a. Média tonal limiar (500 Hz, 1 e 2 kHz; 4, 6 e 8 30 kHz) .

i. Dois valores de PTA seriam então deterIninados: -" um valor de freqüência baixa (500 Hz - 2kHz) e um valor de freqüência elevada (4 -8 KHz).

b. Reflexo estapédico 5 c. Timpanorrietria e queda tonal ·d. Limiar de reconhecimento da fala Antes do tratamento iniciar, a perda de audição para cada indivíduo será medida (duas vezes antes da colocaçã.o no estudo, e uma vez a.ntes da randomização).

10 Avaliação em 1, 2, 4 e 8 semanas, 4 e 6 ineses depois do início do t.ratamento Critério principal para inclusão ° pacientes masculinos e femininos com idades entre 18 e 75 anos 15 0 SHL unilateral (perda auditiva sensorineural) . que se desenvolve em 72 horas · Indivíduos terão uma perda de aud.ição que em qualauer freqüência não excede 70 dB. ^ Critérios de exclusão 20 · mais de 10 dias de tratamento prévio com esteróide oral por qualquer razão nos 30 dias anteriores " 5 ou more dias de tratamento prévio com esteróide oral para ISSHL nos 14 dias anteriores · Histõria de audição flutuante em cada ouvido 25 Exemplo 31 — Avaliação de Dexametasona intratimpânica sobre a doença de Meniere objetivo do estudo o objetivo primário desse estudo sera a avaliação da segurança e eficácia do tratamento com dexametasona 30 intratimpânica.

Medíções de resultado primário ." Vertigem a. Sistema de auto-relato com os seguintes regimes i. dias livres de vertigo— pontuação 0; 5 ii. Dias com um ataque leve -1; iii. ataques moderadamente seve'ros que duram mais que 20 minutos — 2; iv. Vãrios ataques que duram uma hora ou mais ou acompanhado por náusea ou vômitos -3; 10 v. pior ataque até a data— 4; vi. Falha no tratamento a ser definido como uma pontua-jao de venrtigem mensal de 50 ou mais por 2 meses consecutivos Critérios de inclusão 15 · diagnóstico clínico de md de acrodo com o critério da AAO-HNS de 1995: b. Pelo menos doi-s ataques de vertigem definitivos.

c. Um sinal definitivo é espontâneo (rotational) vertigo lasting pelo menos 20 minutos.

20 Critérios de exclusão 0 Tratamento com antibíóticos aminoglicosídeos ou macrolídeos; " Tratamento com fãrmacos a.ntineoplásicos d. compostos de platina, 25 e. Difluormetilomitina DeMgn do e8tudo Esse será um estudQ de grupo paralelo, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que compara dexametasona intratimpânica com 30 placebo no tratamento de ISSHL. Aproximadamente 140

P K 191/192 indivíduos serão incluídos nesse estudo e randomizados " (1:1) para 1 de 3 grupos de tratamento com base em uma seqüência de randomização a. Os indivíduos no Grupo I receberão cuidados 5 padrão (dieta de sódio de nmt 1.50Omg/dia, abstinência do consumo de xantina, e/ou diuréticos) b. Indivíduos no grupo II receberão fosfato sódico de dexametasona IT (1 injeção de 0,3-0,5 rnL de dexa-metasona /mL de veículo administra,da mensalmente até 10 ummáximo de 3 injeções) e padrão de cuidados c. Indivíduos no grupo V receberão injeções it de placebo (1 injeção de 0,3-0,5 mL de veículo administrada mensalmente até ummáxirno de 3 injeções) e · padrão de cuidados. 15 Ava1iaçõe8 Ant.es do tratamento iniciar, a severidade da doença de Meniere para cada indivíduo serã medida (duas vezes antes da colocação no estudo, e uma vez antes da randomização).

20 Avaliação de Meniere em 1, 2, 4 e 8 semanas, 4 e 6 meses após o início do tratamento Avaliações a. Data do surgimento, freqüência, duração e severidade de ataques de vertigem e zumbido; 25 b. Sensação de uressão auditiva reduzid'a, medida ~ com o uso de questionários padrão VAS, e protocolos de pontuação validados c. Medição da vasopressina sérica Embora tenham sido aqui mostradas e descritas 30 modalidades da presente invenção, essas modalidades são forríecidas apenas como exemplos.

Várias alternativas às

." modalidades aqui descritas são opcionalmente empregadas na rmãtica da invenção.

Deseja-se que as reivindicações - seguintes definam o eeCOpo da invenção e que os métodos

5 e as estruturas dentro do escopo dessas reivindicaçães e seus equivalentes sejam por elas englobados.

Claims (6)

P N 1/3 REIVINDICAÇÕES O 0

1. Composição farmacêutica caracterizada por ser . adequada para uso uso no tratamento de doença otolõgica por a.dministração intratimpânica na ou em vQita da membrana da 5 janela redonda do ouvido, que compreende um gel aquoso termorreversível otologicamente aceitável que compreende um polímero de polioxipropileno e polioxietileno e um corticosteróide antiinflamatório de modo que 1Àberaçãc sustentada do corticosteróide antiinflamatório através da 10 membrana da janela redonda na cócIea ocorre por um período de pelo menos 5 dia.s.

2. Composição, de acordo com a reivindícação 1, caracterizada pelo fato de que a composição tem urn pH entre cerca de 7,0 e cerca de 8,0.

15

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, * caracterizada para úscj uso no tratamento de dQença de Meniere formulada para fornecer Iiberação sustentada de uma quantidade terapeuticamente aceitável de dexa.metasona, metilprednisolona, ou preãnisolona através da membrana da 20 janela redonda na cõclea por um período de pelo menos 5 dias, a composição cornpreendendo: entre cerca de 1 mg/ml a 70 mg/ml de dexametasona, meti.lprednisolona, ou prednisolona, ou pró-fármaco ou sal farrnaceuticamente aceitável desse; 25 entre cerca de 16% a cerca, de 21% em peso de um copolímero de tribloco de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula geral Rl06 P70 EI-06; água estéril, q.s., tamponada para fornecer um ph adequado para perilinfa entre 7,0 e 7,6; 30 em qua a composição farmacêutica tem uma osmolalidade

& ¶ y 2 /3 adequada para perilinfa entre 250 e 3.20 mOsm/kg, e menos que 50 unidades formadoras unidades formadoras de colônia (ufc) de agentes microbiológicos por grama de composição.

5

4. Composição, de acordo com a reivindieação 1, caracterizada para uscj uso no tratamento de perda auditíva sensorineura.l súbita formulada para fornecer liberação sustentada de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona através da 10 membrana da janela redonda na cóclea por um período de pelo menos 5 dias, a composição compreendendo: entre cerca de 1 mg/ml a 70 mg/ml de dexametasona, metilpredni-solona, ou prednisolona, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável desse; 15 entre cerca de 16% a cerca de 21% em pesci de um copolímero de tribloco de polioxietileno-polioxipropileno de Eórmula geral El06 P70 El06; água estéríl, q.s., tamponada para fornecer um pH adequado para perilinfa entre 7,0 e 7,6; 20 em qua a cornposição farmacêutica tem uma osmolalidade adequada pa,ra perilinfa entre 250 e 320 mOsm/kg, e menos que 50 unidades formadoras unidades formadoras de colônia (ufc) de agentes microbiológicos por grama de composição.

25

5. Composição, de acQrdo com a reivíndicação 1, caracterizada Pelo fato de que o corticosteróide antiinflamatõrio ê dexametasona.

6. Composição, de acordo com a reivindicaçã.o I, caracterizada Pelo fato de que o corticosteróide 30 antiinflamatório é rnetilprednisolona.

P 3/3

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, " caracterizada Pelo fato de que o corticosteróide antiinflamatório é prednisolona. m

8. C'omposição, de acordo com qualquer uma das 5 reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, carqçterizado pelo fato de que liberação sustentada é fornecida por um período de pelo rnenos 7 dias.

9. composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, .caracterizado pelo fato de que liberação sustentada é fQrnecida por um período de pelo menos 10 dias.

lO. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, ,caracterizado pelo fato de que liberação sustentada é fornecida por um período de pelo menos 14 dias.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, ça.racterizada pelo fato de que a dexametasona, metilprednisolona, ou prednisolona é adrl1inistrada na forma de um prõ-fármaco de fosfato ou éster.

I €

Á

G 2/9 FIGURA 2 40 -I Á 35 t " | 0 método de Snapweíl ,2 30 -, i "l j;; ) y = 0.366X- 3.859 i! 10 1 R'=0.976

U j:í )' : ' , , , 0 , " 15 17 19 21 23 25 27 % de .ElurôRãçQ El?7-

I E 3/9 -

A FTGURA 3 11 ~0~ 17%P407/'1.5%DEX

0.9 'l i7%p407l296 DSP _ 0.8 1 mh—l 7%p4o7l2%DSp/196cMc MDT=3hr

W £ °' { Q.P d ? O.S ·1 g' 0-' l I MDT=12hr ,i: °" 4 2' 0.2 | MDT-40hr t 0.1 1 ,I_ .0- -. 0 0 0 0 P 0 0 k k A Ç 4 6 10 _.. Tempo (h)

4 ,/9 FIGURA 4 b.

2$.00 1 - ,/" ,r" 2C).QG i ,/P""" ,y" à ,.'.W) jl. .r" JO.OO -I" kj" "" { 0^ O-QO m'·_— 0 5DQ l= lSOO 20(JQ 2500 3000 3500 Ví5co3i-dade aparen te a 2 O " (" e uma taxa cle aísa.thamerrto ds O ,6 s-l (eP)

& N

W

W 5/9 .g FTGURA 5

N '» 6 - "cnoj f 7hq 7ha 7h 7 d5 nm 7kà 7871 ^e · 7L ,# u me â ín

N © % Ül © Z ' £

O ud ¶©¢ Ç> 3

A

Q V)

S ? R % X 'U

PÀ

K

O t) 10 I m t' Ê S 4 & t S CMC pereen t:uat , em peso '""

6 B q 6/'9 t .

FIGURA 6 'QQAU' r_r "" f^; 50,0® F-j- 15J)® A-di' 9 10Am

R @ Ç 4NG á i,500 "G LOOO ê «í b" :

N 50 # i5 10 0 1 2 3 4 5 8 7 % METHDCEL É·ter de Ce1u1o3e

== q ih 7/9 r FIGURA 7 Gel - Total 60 20 µ1 50 µj 'O 90 µj cn 120 jjlj & i "' » r-l lpi ±!

O -L)

O '% 2 > - íd mk L' m

Q

Á 1 2 3 Día3 apó3 ínjeção it

·b· · . 0 8j9 + ·y, FIGURA 8 -m cn

N 4 20 · 2%Dex-PU3 " 16 V8hlde Ü.b% íkx-P ~ à12 2% Dex-P ): li_ i|ki_Í'ig7":'"" oijs í35?ioi í Día3 apõs ínjeção it r· Cj " }1

O i °4 I: IÍ)) _°""°'"""" ¢i: 0-3 4 V 2%DSP (MDT=3.3hr) 4 0-2 { 6% DSP (MDT=2.9 hr) ji "' l ,í 0L U J 4 k k D 2 4 6 8 10 ·rl á Horas

'b' k # r 9/9 .

I FIGURA 9 _ f±à -'ÍÁÚC l,!!;p"},.Cn= .?·'Mrt + o.1é% µDex µg.hifn| µg"ml h

0.15% 11.8 tj.n 25.3 dr 1.6% µDex 1,50% 83 7 0.97 845 « 4.6% µDex 4.5096 1223 2.2 440.8 16000 —à 1000

Z ^lji çm W 100 tU C , l í'; "' " ~~ m %+

Q Uj 'U I Ij 3 '%% Yk q,t ioy l|:,;; ""'""""T!L ""m"--.~ ~, ,W

F ¶

X 0 ¢ij

Q

IÜ : ]jfô' _ 'r~ W~~+ ,~ m- I ~""~%à |jj'g, \ 1lçd' " \ 4 : \, \K ' 4 JG , , , l P Y 4 B Y 4 % P i Ij 4 S g J \ j \ I 0,1 \ 0 2 4 6 8 10 Día:s apó3 injeção it