ES2343402T3

ES2343402T3 - Viscoelasticos para uso en cirugia del oido medio.

Info

Publication number: ES2343402T3
Application number: ES01920347T
Authority: ES
Inventors: Masoud R. Jafari; Uday Doshi
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2000-03-14
Filing date: 2001-03-14
Publication date: 2010-07-30
Anticipated expiration: 2021-03-14
Also published as: EP1267894A2; CA2402652C; MXPA02008966A; WO2001068079A2; AU2001247410B2; WO2001068079A3; JP2003534036A; JP4746244B2; DE60142031D1; ZA200206696B; US6632423B2; BR0109162A; ATE466583T1; HK1048765A1; US20020169142A1; CA2402652A1; EP1267894B1; AU4741001A

Abstract

Un agente viscoelástico para el uso en terapia ótica para prevenir o reducir la fibrosis y/o adhesión en tejidos lesionados del oído medio por medio de la administración de dicho agente a dicho oído medio lesionado en una cantidad eficaz para conseguir la estabilización, donde dicho agente viscoelástico comprende un 1,6% p/v de ácido hialurónico y un 4% p/v de sulfato de condroitina y donde dicho agente tiene una viscosidad de 3000 Pa.S, un ICD de 5, un factor de retención de 15.000 y un tiempo de retención en el oído medio de 7 a 14 días.

Description

Viscoelásticos para uso en cirugía del oído medio.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al uso de viscoelásticos, típicamente en cirugía, para evitar o reducir la adhesión indeseada de tejidos y/o fibrosis posteriores a traumatismos o lesiones quirúrgicas. Los métodos de la presente invención son particularmente útiles en el campo de la terapia ótica, y sobre todo en terapias asociadas con el tratamiento de afecciones del oído medio que surgen como consecuencia de enfermedades, lesiones, cirugía y similares. Las composiciones y usos de la presente invención son particularmente útiles en cirugías de mastoidectomía y timpanoplastia. Además, las composiciones de la presente invención se pueden usar como un agente de relleno, con o sin un agente terapéutico, para el tratamiento de la otitis externa en el conducto auditivo externo.

El oído humano consta de una serie de tres compartimentos: los oídos externo, medio e interno. Están representados de forma general en la Figura 1. El oído externo, que consta de un oído externo cartilaginoso y del conducto auditivo externo, está diseñado para recoger el sonido y proteger a la membrana timpánica, que marca el principio del oído medio. El oído medio es un compartimento lleno de aire que tiene tres estructuras principales: (1) la membrana timpánica; (2) la cadena de huesecillos (que consta de yunque, martillo y estribo); y (3) la trompa de Eustaquio. La función de la membrana timpánica y de la cadena de huesecillos es convertir las ondas de sonido que pasan a través del conducto auditivo externo en vibraciones mecánicas que pueden ser procesadas por el oído interno. La trompa de Eustaquio funciona como ecualizador de presión para evitar tensiones indebidas en la membrana timpánica. El oído interno consta de la cóclea y del aparato vestibular. La cóclea en forma de "caparazón de caracol" contiene células receptoras del sonido, que responden a las vibraciones del sonido y envían señales al cerebro. Estas señales son responsables de que el sonido se "oiga". El aparato vestibular de oído interno opera de una manera similar, pero está relacionado con el equilibrio y el movimiento, en lugar de con el sonido.

De los tres compartimentos del oído, el oído medio es quizás el más propenso a traumatismos que pueden producir la pérdida de audición. Una razón para esto es que la membrana timpánica y la cadena de huesecillos son extremadamente delicadas. Cualquier traumatismo que impida o altere la motilidad de los respectivos componentes impactará necesariamente en la función transductora a la que sirven. Los tres diminutos huesos de la cadena de huesecillos y sus reconstrucciones son particularmente susceptibles a una función perjudicada si a la cadena de huesecillos se le permite colapsar antes de que se cure suficientemente. Tal colapso puede producir adhesiones no deseadas y fibrosis que pueden limitar severamente la motilidad de los miembros de la cadena de huesecillos y por lo tanto su capacidad para servir a la función transductora. Para estabilizar la membrana timpánica y la cadena de huesecillos, al final de la cirugía del oído medio, el compartimento del oído medio se "rellena" típicamente con algún tipo de producto en gel.

De tales productos, se conocen varios. La esponja de gelatina absorbible (EGA) (Gelfoam^{TM}) con o sin Gelfilm^{TM} -
(ambas de Pharmacia Corp., Kalamazoo, MI, Estados Unidos) se ha usado como ayuda de soporte en el oído medio. Un inconveniente para el uso de estos productos es la técnica relativamente difícil de "cortar a la medida" que debe emplear un cirujano para efectuar el relleno. También, aunque se usa extensamente en la cirugía del oído medio, la EGA se ha implicado como un posible factor en el desarrollo de adhesiones inesperadas y formación de hueso nuevo. Se han hecho otros intentos para mejorar las propiedades de soporte de estos materiales de relleno. La espuma de ácido hialurónico (AH) (Genzyme Corporation, Cambridge, MA, Estados Unidos) se ha ensayado también, pero ha presentado sólo beneficios marginales sobre el relleno convencional. Krupala et al., Am J Otol, 19: 546-550 (1998). "El grado de adhesión era similar para ambos grupos [EGA y espuma AH]." Id. en 549. La eliminación rápida de soluciones convencionales de AH a través de la trompa de Eustaquio puede limitar la capacidad para proporcionar un soporte adecuado del injerto, conduciendo a la formación de adhesiones. Laurent et al., Hyaluronic acid reduces connective tissue formation in middle ears filled with absorbable gelatin sponge, Am. J Otolaryogol., 7(3): 181-186 (1986). Krupata et al., han sugerido que tal eliminación puede evitarse tapando la trompa de Eustaquio con esponja de gelatina. Id. en 546. Este enfoque, sin embargo, parece no ser ideal ya que requiere dos materiales de relleno
separados.

Merchant et al., Current status and future challenges of tympanoplasty, Eur Arch Otorhinolaryngol, 255:221-228 (1998), analiza las deficiencias de las terapias actuales disponibles en términos de adhesiones y fibrosis del oído medio:

: La proliferación del tejido fibroso y la formación de adhesiones son problemas significativos que son más propensos a ocurrir cuando la mucosa del oído medio ha enfermado, se ha eliminado o se ha lesionado. Se han puesto muchos materiales diferentes en el oído medio en un intento de evitar la formación de adhesiones y tejido fibroso. Estos materiales incluyen esponja de gelatina absorbible (Gelfoam), ácido hialurónico, Silastic y Teflón. El Gelfoam provoca una respuesta inflamatoria del hospedador que conduce a su reabsorción [citas omitidas]. En algunos casos, esta respuesta inflamatoria produce adhesiones, sobre todo cuando la mucosa del oído medio es deficiente. Además, el gelfoam se reabsorbe en 2 semanas, que probablemente es un tiempo insuficiente para que ocurra la regeneración de la mucosa. El ácido hialurónico es algo más difícil de manejar que el gelfoam [cita omitida] y también se absorbe antes de que la regeneración de la mucosa sea probablemente completa. Las láminas de Silastic y Teflón son relativamente inertes [citas omitidas] pero no se reabsorben y pueden extruir en ocasiones. En algunos casos, Silastic y Teflón acaban envueltos por los tejidos fibrosos conduciendo a oídos no aireados [cita omitida]. Por tanto, ninguno de los materiales separadores disponibles actualmente es ideal. Lo que se necesita es un material que permanezca en su sitio durante varias semanas para dejar el tiempo suficiente para la regeneración de la mucosa y que luego experimente una degradación y reabsorción para que el oído pueda airearse sin fibrosis.

Se conocen en la técnica viscoelásticos de categoría médica. Varios viscoelásticos oftalmológicos están disponibles comercialmente: VISCOAT®, PROVISC®, CELLUGEL® y DUOVISC® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, Estados Unidos); HEALON® y HEALON GV® (Pharmacia Corp., Kalamazoo, MI, EE. UU.); OCUCOAT®, AMVISC®, y AMVISC® PLUS (Bausch & Lomb Surgical, Claremont, CA, Estados Unidos); y VITRAX® (Allergan, Irvine, CA, Estados Unidos).

También se sabe que ciertos viscoelásticos pueden servir como transportadores o dispositivos de liberación de fármacos para sustancias farmacológicamente activas. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.166.331. Kelly et al., In vitro release kinetics of gentamycin from a sodium hyaluronate gel delivery system suitable for the treatment of peripheral vestibular disease, Drug Dev. Indust. Pharm. 25(1):15-20 (1999), revela un ensayo in vitro de un sistema de liberación que comprende gentamicina en un gel de hialuronato de sodio para el tratamiento de enfermedades vestibulares periféricas. La patente mundial Nº WO 98/41171 titulada "Controlled release of Pharmaceuticals in the Anterior Chamber of the Eye" ("Liberación Controlada de Agentes Farmacéuticos en la Cámara Anterior del Ojo") se refiere a composiciones que mantienen la integridad estructural de la cámara anterior del ojo durante cirugía oftálmica, y así protegen a los tejidos del segmento anterior mientras proporcionan una liberación sostenida de fármacos (por ejemplo, mióticos, midriáticos o anestésicos). Las patentes de Estados Unidos Nº 5.273.056 y WO 98/26777 revelan el uso quirúrgico ocular de agentes viscoelásticos que tienen diferentes propiedades cohesivas. Sin embargo, no se sabe que los viscoelásticos de la técnica anterior sean particularmente adecuados para uso como material de relleno en el oído medio, por las razones citadas anteriormente.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una representación en sección transversal de la anatomía del oído humano.

La figura 2 es un diagrama que representa el método de determinación de cohesión-dispersión.

Resumen de la invención

Se ha descubierto ahora que ciertos materiales viscoelásticos altamente viscosos con unas propiedades cohesivas/dispersivas superiores han mejorado significativamente las características de relleno para uso tanto en el oído medio como en el conducto auditivo externo. Los materiales de relleno de la presente invención proporcionan un soporte adecuado para la reparación otológica hasta que pueda tener lugar la curación adecuada. Estos materiales son menos susceptibles a la bioabsorción o degradación prematura que los previamente usados en la técnica, son por lo tanto adecuados para la liberación de fármacos mejorada, si se desea, y promoverán la curación con una fibrosis mínima de los tejidos. Se ha descubierto que los materiales viscoelásticos usados para la separación/manipulación de tejidos en cirugía del oído medio deberían quedar retenidos en el oído durante un máximo de tres semanas, preferiblemente durante una o dos semanas, y no deberían inducir fibrosis. Además se ha descubierto que los viscoelásticos adecuados para tales propósitos tendrán ciertas características físicas, que incluyen alta viscosidad y un índice adecuado de cohesión-dispersión. Estas mismas características físicas se desean en viscoelásticos empleados para rellenar el conducto auditivo externo.

De acuerdo con la invención, se proporciona un agente viscoelástico para uso en una terapia para presentar o reducir la fibrosis y/o adhesión en tejidos lesionados del oído medio por medio de la administración de dicho agente a dicho oído medio lesionado en una cantidad eficaz para conseguir estabilización, donde dicho agente viscoelástico comprende un 1,6% p/v de ácido hialurónico y un 4% p/v de sulfato de condroitina y donde dicho agente tiene una viscosidad de 3000 Pa.s, un ICD de 5, un factor de retención de 15.000 y un tiempo de retención en el oído medio de 7 a 14 días.

Descripción detallada de la invención

El oído medio es parte de un camino continuo que va desde la nariz y garganta a través de la trompa de Eustaquio al oído medio, y luego a las celdas de aire mastoideas circundantes en el hueso y cartílago que rodea al oído. La infección puede desplazarse fácilmente a lo largo de este camino al oído medio y a las celdas de aire mastoideas. Cuando se infectan, las cámaras en el oído medio y las celdas de aire mastoideas se rellenan con líquido. El líquido crea una presión que causa dolor y pérdida temporal de audición. Sí tales infecciones no se resuelven, las estructuras del oído medio pueden quedar permanentemente dañadas. Las patologías del oído asociadas con perforación o un déficit de conducción incluyen pero no se limitan a: otitis media, otitis externa, tejido de granulación y traumatismo (incluyendo, sin limitación, miringotomía). Otros trastornos sin perforación incluyen, pero no se limitan a: timpanoesclerosis, otosclerosis, colesteatoma congénito y disfunción de la trompa de Eustaquio.

Se ha descubierto ahora que la idoneidad de un material viscoelástico para uso como agente de relleno para cirugías que impliquen tejidos delicados o un riesgo significativo de adhesiones indeseadas o fibrosis tal como, por ejemplo, cirugía del oído medio, no depende de una sola característica física del material viscoelástico, sino más bien de una combinación de características. Las características clave del material viscoelástico adecuado son viscosidad e índice de cohesión-dispersión (ICD). Se conocen viscosidades a cizalla cero de muchos viscoelásticos en la bibliografía y, en todo caso, pueden determinarse por medios bien conocidos en la técnica. Para los presentes propósitos, la viscosidad a cizalla cero se determinó usando un reómetro Bohlin CS, como se describe más particularmente en los siguientes ejemplos.

Se conocen en la técnica agentes viscoelásticos de calidad quirúrgica, especialmente como adyuvantes en cirugía oftálmica. Se describen métodos de purificación y esterilización de tales agentes viscoelásticos en las patentes de Estados Unidos Nº 4.141.973, 5.422.376 y 6.051.560. También se sabe que los agentes viscoelásticos pueden usarse como transportadores para agentes activos farmacológicamente. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 5.811.453 y 5.972.326.

Los agentes viscoelásticos que son útiles para la presente invención son hialuronato de sodio o sulfato de condroitina, modificados o no modificados. Además, pueden añadirse polímeros mucoadhesivos (por ejemplo, poliglicoles (hidrogeles), quitosano, policarbófilo, hidroxietil celulosa y poloxámero) a los viscoelásticos anteriores para mejorar la dispersividad y prolongar de esta manera el tiempo de retención en el sitio deseado, por ejemplo, en la cavidad del oído medio o en el conducto externo.

Los viscoelásticos exhiben un grado de cohesión, que es el resultado del enredo intermolecular. Un alto grado de cohesión confiere al agente viscoelástico un comportamiento parecido a un bolo. Aunque no depende de ninguna teoría en particular, la presente invención reconoce que la cohesión relativa de un agente viscoelástico puede afectar al grado en el que se evacua prematuramente del sitio deseado, y particularmente de la cavidad del oído medio a través de la trompa de Eustaquio. Cuánto más cohesivo sea el agente, más probable es que se retire prematuramente. Cuanto menos cohesivo (es decir, más dispersivo) sea el agente (siempre que posea suficiente viscosidad), más probable es que permanezca en la localización deseada, tal como la cavidad del oído medio, durante un tiempo suficiente como para permitir una curación adecuada. La viscosidad y el ICD de los viscoelásticos de la presente invención están equilibrados para alcanzar este objetivo. Sorprendentemente, se ha descubierto que estos viscoelásticos son increíblemente eficaces en la prevención de adhesiones tejido-tejido indeseadas y fibrosis. Dichos viscoelásticos se usan preferiblemente, por lo tanto, como agentes de relleno en el oído medio y/o el conducto auditivo externo.

Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición para tratar tejido lesionado, y sobre todo trastornos del oído, usando los viscoelásticos descritos en el presente documento. Específicamente, los viscoelásticos de la presente invención pueden usarse como un vehículo de liberación para agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de una variedad de afecciones óticas, incluyendo aquellas enumeradas antes. Los viscoelásticos, que contienen uno o más agentes terapéuticos, pueden introducirse durante o después de completarse el procedimiento quirúrgico, y sobre todo en relación con la cirugía del oído medio donde los antibióticos y agentes anti-inflamatorios son los agentes terapéuticos preferidos. También pueden usarse en procedimientos no quirúrgicos. El conducto auditivo externo puede tratarse rellenándolo con viscoelásticos que contengan el(los) agente(s) terapéutico(s). El oído medio puede tratarse de manera similar por i) aplicación de tales viscoelásticos a la membrana timpánica donde cruzará la membrana hacia el interior del oído medio, o, ii) en un régimen más agresivo, inyección a través de la membrana timpánica hacia el interior del oído medio. Incluso el tratamiento del oído interno, que no es fácilmente accesible por procedimientos quirúrgicos convencionales, puede efectuarse usando los viscoelásticos de la presente invención para la liberación de fármacos. En contacto con la membrana de la ventana oval que separa el oído medio del oído interno, tales viscoelásticos efectuarán la liberación del fármaco a través de la membrana y dentro del oído interno. Tal contacto puede efectuarse por relleno del oído medio, por ejemplo junto con cirugía, o por la aplicación dirigida del viscoelástico a la ventana oval, por ejemplo por pulverización de un revestimiento del viscoelástico en el sitio diana. Entre los agentes anti-inflamatorios particularmente adecuados para tales aplicaciones transmembrana están los compuestos que se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.475.034. En la mayoría de los casos, la retención extendida de los viscoelásticos en el tejido diana, que es atribuible a su viscosidad y a sus características ICD, permitirá que más fármaco alcance el tejido diana durante un periodo de tiempo más largo y con una dosis más baja de lo que sería posible usando enfoques convencionales.

Se han medido y están bien documentados varios parámetros físicos de los materiales viscoelásticos, incluyendo la viscosidad, la pseudoplasticidad (comportamiento pseudoplástico) y el peso molecular. Un método para medir la cohesión se describe por Poyer et al., Quantitative method to determine the cohesion of viscolastic agents, by dinamic aspiration. J. Cataract Refract. Surg., 24:1130-1135 (1998), cuyo contenido se incorpora en el presente documento como referencia. Poyer et al., describe un índice de cohesión-dispersión (ICD) para viscoelásticos que se determina de una manera representada de manera general en la Figura 2 y usando los siguientes materiales y métodos.

Materiales y métodos Materiales y Equipo

Los tubos de ensayo de polipropileno (capacidad, 14 ml) se obtuvieron de Becton Dickinson Labware y las puntas de pipeta de polipropileno (modelo RT-20) de Rainin Instrument Co. Las agrupaciones de cultivo celular (24 pocillos) se compraron en Costar. Se usó una balanza Sartorius modelo 1612 para las determinaciones gravimétricas y una pipeta de desplazamiento positivo (modelo M1000 de Rainin) para la transferencia de muestras viscoelásticas. El vacío se aplicó con una bomba de vacío Gast.

Aspiración de la Muestra Viscoelástica

Se cortaron insertos de pocillos de polipropileno del fondo de tubos de ensayo de 14 ml, se pesaron (W_{0}) y se insertaron en el pocillo de una agrupación de cultivo celular de 24 pocillos para conseguir una contención en condiciones seguras (Figura 2). El polipropileno proporciona una superficie no adsorbente para minimizar la interferencia con la aspiración por las posibles fuerzas de adsorción del recipiente. La muestra viscoelástica (0,5 ml) se administró dentro del inserto con una pipeta de desplazamiento positivo y el inserto (que contenía la muestra) se volvió a pesar
(W_{1}).

Se conectó un vacío regulado a través de tuberías de cloruro de polivinilo flexibles, a la punta de una pipeta de polipropileno (diámetro interno de 0,5 mm). Se aplicó vacío a varios niveles indicados por un calibre (5, 10, 15, 20, 24 y 28 pulgadas de Hg, equivalentes a 127, 254, 381, 508, 610 y 711 mm Hg) a las muestras de viscoelástico, usando una nueva muestra (por duplicado) para cada nivel de vacío. El vacío se aplicó con la punta de la pipeta sujeta en la pinza de una guía en cola de milano. La punta se bajó a la muestra durante un tiempo de contacto de 2 segundos. La posición de la punta se fijó formando un ángulo de 80 grados con la superficie horizontal de la muestra, previniendo la obstrucción de la punta por la parte inferior del inserto. Después de realizar la aspiración para cada muestra, todas los insertos se volvieron a pesar (W_{2}).

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Datos y Análisis Estadístico

El porcentaje de la muestra viscoelástica aspirada se calculó como sigue:

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1

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Los datos se representaron como el porcentaje aspirado frente al vacío y se compararon las pendientes de la porción más empinada de la curva para cada viscoelástico (basándose en los 2 puntos más empinados de la curva) con respecto al significado estadístico usando un análisis de covarianza (SAS Institute, Inc.). El valor de cada pendiente representa el ICD de un agente viscoelástico particular (porcentaje aspirado/100 mm Hg de vacío)

El punto de ruptura de un agente viscoelástico representa el nivel de vacío al que comienza la retirada del bolo del agente. La retirada del bolo (con el propósito del punto de ruptura) se define por tener retirada más del 25% de muestra por un solo nivel de vacío. El punto de ruptura se determinó usando el porcentaje aspirado frente a curvas de vacío. Los agentes viscoelásticos dispersivos tienden a tener un punto de ruptura bajo y los compuestos cohesivos un punto de ruptura relativamente alto (indicativo de una retirada repentina del bolo).

Usando las metodologías precedentes para determinar la viscosidad e ICD de un agente viscoelástico, los presentes solicitantes han definido un Factor de Retención (R) por la siguiente formula:

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2

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donde V_{0} es la viscosidad a cizalla cero, en Pa.s, y el ICD es como se definió anteriormente. La presente invención se dirige a agentes viscoelásticos que son suficientemente viscosos para soportar tejidos delicados que incluyen, por ejemplo, la cadena de huesecillos, y son suficientemente dispersivos para evitar la prematura evacuación del sitio de introducción a través de, por ejemplo, la trompa de Eustaquio. Los agentes viscoelásticos de la invención pueden combinarse opcionalmente con uno o más polímeros mucoadhesivos (en los sucesivo "composiciones viscoelásticas"), para las que el Factor de retención es mayor de 600 (es decir, R>600); donde tales composiciones viscoelásticas tienen una viscosidad a cizalla cero (V_{0}) mayor de 30 Pa.s, preferiblemente mayor de 50 Pa.s y aún más preferiblemente entre aproximadamente 100 Pa.s y 800 Pa.s; y donde el ICD para tales composiciones viscoelásticas es menos de 20, preferiblemente menos de 10, y aún más preferiblemente entre 2 y 7.

En los siguientes ejemplos se proporcionan aspectos más detallados y realizaciones de la presente invención.

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Ejemplo comparativo 1

Solución de HPMC (solución altamente viscosa)

3

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Ejemplo comparativo 2

Solución de hialuronato de sodio altamente viscosa (uso de AH de alto peso molecular con viscosidad intrínseca de 25 - 38 dl/g)

4

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Ejemplo comparativo 3

5

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Ejemplo comparativo 4

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7

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Ejemplo comparativo 5

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8

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Ejemplo comparativo 6

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9

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Se pueden incluir otros Compuestos Antifibróticos en lugar de Mitomicina C en los Ejemplos comparativos 3 y 4. Más adelante se incluye una lista de antifibróticos comúnmente usados y concentraciones propuestas.

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En el anterior ejemplo; el Compuesto A es 2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)etil-2-(6-metoxi-2-naftil)propionato; el hialuronato de sodio (Genzyme Corporation, Cambridge, MA, Estados Unidos) tenía un peso molecular de aproximadamente 2,2 millones de daltons; el sulfato de condroitina (SKK, Japón) tenía un peso molecular de aproximadamente 50.000 Daltons; la HPMC (Colorcon) tenía un grado de viscosidad de K100M; y el carbopol (B. F. Goodrich) tenía un grado de viscosidad de 940.

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Ejemplo 7

Las siguientes formulaciones en la tabla 1 se consideraron para evaluaciones en la cirugía del oído medio.

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TABLA 1 Formulaciones de VE Óticos Evaluadas con Modelo de Jerbo

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La meta de este estudio era examinar los productos viscoelásticos en términos de duración en el oído medio, riesgo de ototoxicidad, y posibles fuentes de fibrosis.

Métodos: 34 jerbos mongoles se sometieron a una combinación de análisis del umbral de respuesta auditiva provocada del tronco encefálico (BAER) preoperatoria, mastoidectomías simples y BAER post-operatorias para evaluar las metas indicadas anteriormente. Todos los animales se anestesiaron cuidadosamente por un protocolo previamente publicado. Los animales para el estudio de la fibrosis se sometieron a cirugías bilaterales con producto en un oído y nada en el otro. Los animales para los estudios de ototoxicidad se sometieron a la implantación del producto bilateralmente con determinaciones umbral post-operatorias una vez que todo el producto había salido del oído medio. Los animales usados para la determinación de la duración del producto en el oído medio se examinaron a los 7 y a los 14 días después de la implantación y la cantidad de material en el oído se determinó por examen otomicroscópico y reapertura del oído cuando fue necesario.

Resultados: de los productos ensayados, un producto, el producto 2, representaba claramente un producto superior en términos de duración en el oído medio. Este producto permaneció en el oído una semana en 7/8 oídos y había desaparecido totalmente en el examen de los 14 días. Los otros productos mostraron resultados menos esperanzadores. En términos de ototoxicidad, ninguno de los productos ensayados presentó cambios en el umbral de BAER. Los estudios de fibrosis inicialmente no presentaron evidencias de niveles aumentados de fibrosis frente a oídos de
control.

Conclusión: Estos productos no son ototóxicos, permanecen en el oído medio durante una cantidad de tiempo predecible, e inicialmente no presentan pruebas de una propensión a causar fibrosis en la mucosa del oído medio.

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Ejemplo 8

En la Tabla 2 se presenta el resumen de los resultados con respecto a la reología y la cohesividad para 4 formulaciones. El índice de cohesión-dispersión ("ICD") se determinó de acuerdo con la metodología de Poyer et al., "Quantitative method to determinate the cohesion of viscoelastic agents by dynamic aspiration", J. Cataract Refract Sung, 24:1130-1135 (1998)

TABLA 2 Reología y Cohesividad de Formulaciones de VE Óticos

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La viscosidad es la viscosidad a cizalla cero y se determinó usando un reómetro Bohlin CS (Tensión controlada) (Bohlin Rheologic AB, Lund, Suecia - Asset Nº 17627), equipado con Software Bohlin 5.4, una impresora HP Color DeskJet 1600C y un baño de agua programable VWR modelo 1147 (Alcon Asset Nº 100483). Las mediciones se hicieron a 25ºC (\pm0,5ºC). Entre las mediciones se limpió el instrumento de cono-placa. Sistema de medida: Un cono de 4º y una placa de 40 mm de diámetro, CP 4/40 establecido a una anchura de hueco de 0,15 mm. El experimento de reología consiste en un viscosímetro de tensión. Se aplicaron tensiones de cizalla entre 0,06 y 596 Pa. La correspondiente velocidad de cizalla y la viscosidad se calcularon después de 100 segundos (tiempo de integración) o dondequiera que el sistema se acercase al estado estacionario, >0,98. Intervalo de medición de 10 seg. con un tiempo de retraso constante de 10 seg.

Las formulaciones se diseñaron para tener una amplia colección de materiales, de altamente cohesivos a dispersivos, en términos de evaluación de la retención del producto y la capacidad de revestimiento de los tejidos circundantes. Las formulaciones se hicieron en viscosidades bajas, intermedias y altas. Como se indicó anteriormente, se observó que la formulación 2 (alto PM al 1,6% + CS al 4%) era superior en términos de retención a las otras formulaciones evaluadas. Pueden obtenerse tiempos de retención superiores a 14 días añadiendo el mucoadhesivo Carbopol (por ejemplo, el gel al 2%) a los polímeros de AH y/o CS.

Los expertos en la materia apreciarán que las composiciones y métodos de la presente invención tendrán utilidad en una variedad de terapias y sobre todo en la liberación de fármacos y la cirugía reconstructiva. La presente invención ofrece una liberación de fármacos sostenida, de larga duración y es particularmente adecuada para la liberación de anti-fibróticos, antibióticos, anti-inflamatorios esteroideos y no esteroideos, anestésicos, analgésicos y otros medicamentos o terapias génicas para el oído medio e interno. Las composiciones y los métodos divulgados en el presente documento también pueden usarse en cualquier ambiente en el que haya necesidad de separación o estabilización de tejidos y exista la posibilidad de complicaciones, típicamente post-operatorias, derivadas de fibrosis tisular y/o adhesiones. Serán particularmente útiles en procedimientos quirúrgicos nasales, de la médula espinal, cardiovasculares, ortopédicos y ortodónticos que de otra manera serían propensos a tales complicaciones. Los expertos facultativos reconocerán que las características de retención preferidas del agente viscoelástico dependerán del tipo de procedimiento para el que se esté empleando. Usando la presente enseñanza, las características de retención pueden optimizarse para una función o tipo de procedimiento específico. Como se usa en este documento, el término "vehículo farmacéuticamete aceptable" significa cualquier vehículo que podría ser adecuado para la administración terapéutica de un agente viscoelástico o un agente terapéutico a un paciente por cualquiera de los medios convencionales sin consecuencias perjudiciales significativas para la salud. Un vehículo acuoso es el más preferido.

Claims

1. Un agente viscoelástico para el uso en terapia ótica para prevenir o reducir la fibrosis y/o adhesión en tejidos lesionados del oído medio por medio de la administración de dicho agente a dicho oído medio lesionado en una cantidad eficaz para conseguir la estabilización, donde dicho agente viscoelástico comprende un 1,6% p/v de ácido hialurónico y un 4% p/v de sulfato de condroitina y donde dicho agente tiene una viscosidad de 3000 Pa.S, un ICD de 5, un factor de retención de 15.000 y un tiempo de retención en el oído medio de 7 a 14 días.

2. Uso de un agente viscoelástico que comprende un 1,6% p/v de ácido hialurónico y un 4% p/v de sulfato de condroitina, donde dicho agente tiene una viscosidad de 3000 Pa.S, un ICD de 5, un factor de retención de 15.000 y un tiempo de retención en el oído medio desde 7 a 14 días, en la fabricación de una composición para uso en terapia ótica para prevenir o reducir la fibrosis y/o adhesión en tejidos lesionados del oído medio cuando se administra a dicho oído medio lesionado en una cantidad eficaz para conseguir la estabilización.

3. Una composición para la liberación de un agente terapéutico para uso en terapia ótica para prevenir o reducir la fibrosis y/o adhesión en tejidos lesionados del oído medio por medio de la administración de dicha composición a dicho oído medio lesionado en una cantidad eficaz para conseguir la estabilización, comprendiendo dicha composición un agente viscoelástico que comprende un 1,6% p/v de ácido hialurónico y un 4% p/v de sulfato de condroitina, donde dicho agente tiene una viscosidad de 3000 Pa.S, un ICD de 5, un factor de retención de 15.000 y un tiempo de retención en el oído medio de 7 a 14 días, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.