CN105903087A - 一种兼具内聚性和弥散性的粘弹剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

白内障手术中单一的内聚性或弥散性均无法同时满足白内障手术全过程的不同需要。几丁糖与透明质酸钠分别属于天然聚阳离子和聚阴离子多糖，本发明通过两者之间的电荷相互作用形成聚电解质复合物，制备成兼具内聚性和粘弹性的粘弹剂；医用几丁糖凝胶具有热不稳定性，湿热灭菌后分子量降低，弥散性增强，可以保护角膜组织免受机械损伤；同时正负电荷相互作用后的离子交联复合凝胶仍然保持良好的内聚性，凝胶仍具有典型的非牛顿流体特性，易于清除，减少眼内残留。因此内聚性和弥散性确保单一产品便可满足白内障手术的全过程不同阶段的需求，在临床上具有较为广泛的应用前景。

Description

一种兼具内聚性和弥散性的粘弹剂的制备方法

技术领域

本发明涉及医用生物材料技术领域，具体涉及一种兼具内聚性和弥散性的粘弹剂的制备方法，该粘弹剂通过透明质酸钠与医用几丁糖凝胶之间的物理交联形成兼具内聚性和弥散性的粘弹剂，为白内障手术的全过程提供了一种较为理想的生物医用材料。

背景技术

一直以来，白内障是一种常见的眼科疾病，目前无论是发达国家还是发展中国家白内障致盲性位居首位。随着各国老龄化社会的日趋显现，白内障及其眼科疾病的发病率也随之上升，医疗手术乃是使白内障患者复明的最有效手段，近年来，随着显微手术技术的发展成熟，超声乳化白内障吸除术因其手术切口小、方法安全可靠、并发症少、术后视功能恢复快，成为国内外白内障及其眼科手术的主流。尽管超声乳化摘除白内障有不少优点，但必须承认由于某些因素的影响，任然存在发生并发症的可能，最常见的是由角膜内皮细胞损伤引起的术后角膜水肿浑浊，甚至引起大泡性角膜炎，严重影响手术效果，随之而来的手术辅助材料孕育而生，目前市场的主要产品为内聚性眼科粘弹剂，如：杭州嘉伟（海诺特）粘弹剂、华熙福瑞达（Hyatrue）粘弹剂，韩国LG Life Sciences（哈艾路）粘弹剂均以透明质酸钠原料为主的内聚性粘弹剂。

虽然内聚性粘弹剂能维持良好的手术空间，但其高粘滞性和强粘弹性对超声乳化手术的操作过程和眼内环境带来了影响，使得超声乳化术中晶体核碎片对角膜内皮细胞造成机械性损伤，并发症风险概率随之上升；随着市面上出现了弥散性粘弹剂，以Vis Coat产品为代表，该类产品的特点是分子量低、粘滞性好可以覆盖于手术创面的表明起到良好的保护作用，避免角膜细胞损伤。但单一使用弥散性粘弹剂也存在着较大的问题，这主要是因为该类产品的分子量低、弹性小但无法满足术前的充填和支撑作用，同时较小的分子量和粘弹性导致术后无法完全从眼内被吸出，导致眼内残留引起眼压升高等并发症。

由此可见，单一的弥散性或内聚性粘弹剂均无法达到非常理想的使用效果，故要开发一种兼具弥散性与内聚性的眼科粘弹剂，结合两者各自的优势达到既具有良好的充填、支撑作用，也具有良好的眼内清除的特性。截至目前为止市场上还没有出现该类产品。

发明内容

本发明的目的是提供一种兼具内聚性和弥散性的新型眼科粘弹剂的制备方法。医用几丁糖具有广谱的抑菌作用、抑制成纤维细胞生长，但有促进上皮细胞生长的作用，已用于骨关节腔的润滑剂和防止术后组织粘连的阻隔剂，具有良好的生物相容性。医用几丁糖的分子量较透明质酸钠要小很多，具有较好的组织粘附性，对组织具有良好的保护作用。本发明通过医用几丁糖和透明质酸钠凝胶之间的物理交联，制备出兼具内聚性和弥散性的粘弹剂。透明质酸钠凝胶是一种多聚阴离子多糖，而医用几丁糖为多聚阳离子多糖，两者之间通过正负电荷之间的相互作用物理交联，使得复合后的凝胶体系的分子链得以延长、增大，形成了连续的三维立体网状结构，提高了透明质酸钠凝胶的内聚性；医用几丁糖凝胶经过高温高压灭菌后分子量降低，产生一定比例的小分子片段，保证了良好的弥散性；两者间的物理交联产生的内聚性满足了白内障手术的充填支撑需求，而低分子量的医用几丁糖展示了良好的弥散性，可以有效地覆盖在组织表面，保护角膜组织免受机械损伤；同时物理交联后的复合凝胶，易于术后的清除，减少眼内残留。

本发明提供了一种兼具内聚性和弥散性的粘弹剂制备、流变学性能检测、粘滞性/分散性系数（CDI）的测定，具体内容如下：

一．兼具内聚性和弥散性的粘弹剂制备

将透明质酸钠干粉（细菌发酵法）和几丁糖干粉溶解于磷酸盐缓冲液中，配制成透明质酸钠溶液浓度为1-3%（w/v），几丁糖溶液浓度为0.5-3%（w/v）的混合凝胶溶液，低温静置直至溶解均匀，然后121℃高温高压灭菌20min，制备成兼具内聚性和弥散性的眼科粘弹剂。

二．兼具内聚性和弥散性粘弹剂的流变学测定

将上述混合凝胶溶液于Haake MarsⅢ流变仪，0.001-1000HZ下进行频率扫描，记录样品的剪切粘度对剪切频率的依赖关系，并与Viscoat和Healon5流变学性能进行对比。同时在0.01-10HZ频率范围内进行扫描，记录在不同频率下样品的储能模量G′和耗损模量G″值，并与Viscoat和Healon5的相关性能进行对比。将制品的粘弹性能与Viscoat和Healon5对比后发现，无论是制品的粘性性能还是弹性性能均处于Viscoat和Healon5之间（附图1、2）。因此，其良好的粘性性能能够在眼科手术过程中避免超声乳化过程中对角膜内皮细胞的机械损伤，其良好的弹性性能又能够满足手术过程中的填充和支撑需求。

三．兼具内聚性和弥散性粘弹剂的粘滞性/分散性系数（CDI）的测定

参照Poyer等的方法，并进行了一定的改进，方法如下：将5mL的聚丙烯管在底部剪断，称重，记为W₀，并将其固定于特定的模具中。称取0.5g左右的样品于样品管中，称重，记为W₁。将100微升移液管通过软管与真空泵相连接，控制真空度，将移液管前端插入样品底部，注意不要接触样品管底端，控制移液管与样品的接触时间为2s，吸取结束后再次称量样品管与剩余样品的质量，记为W₂，通过以下公式计算吸除率。

CDI指数是指最陡峭的两点间的斜率值。

附图说明

图1动力粘度对比图。

图2弹性模量对比图。

图3体外凝胶吸除曲线。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。

实施例1：

称取透明酸钠干粉1g，几丁糖干粉1g溶于50mL的磷酸盐缓冲液中，配制成透明质酸钠溶液浓度为2%，几丁糖溶液浓度为2%的混合凝胶溶液，低温静置直至溶解均匀，然后121℃高温高压灭菌15min。

实施例2：

称取透明酸钠干粉1g，几丁糖干粉0.75g溶于50mL的磷酸盐缓冲液中，配制成透明质酸钠溶液浓度为2%，几丁糖溶液浓度为1.5%的混合凝胶溶液，低温静置直至溶解均匀，然后121℃高温高压灭菌15min。

实施例3：

称取透明酸钠干粉1g，几丁糖干粉0.5g溶于50mL的磷酸盐缓冲液中，配制成透明质酸钠溶液浓度为2%，几丁糖溶液浓度为1%的混合凝胶溶液，低温静置直至溶解均匀，然后121℃高温高压灭菌15min。

实施例4:

将5mL的聚丙烯管在底部剪断，称重0.4622g，将其固定于特定的模具中。称取0.5101g的样品于样品管中，将100微升移液管通过软管与真空泵相连接，控制真空度为0.02MPa，将移液管前端插入样品底部，注意不要接触样品管底端，控制移液管与样品的接触时间为2s，吸取结束后再次称量样品管与剩余样品的质量。

实施例5:

将5mL的聚丙烯管在底部剪断，称重0.4688g，将其固定于特定的模具中。称取0.5058g的样品于样品管中，将100微升移液管通过软管与真空泵相连接，控制真空度为0.04MPa，将移液管前端插入样品底部，注意不要接触样品管底端，控制移液管与样品的接触时间为2s，吸取结束后再次称量样品管与剩余样品的质量。

实施例6:

将5mL的聚丙烯管在底部剪断，称重0.5081g，将其固定于特定的模具中。称取0.5022g的样品于样品管中，将100微升移液管通过软管与真空泵相连接，控制真空度为0.06MPa，将移液管前端插入样品底部，注意不要接触样品管底端，控制移液管与样品的接触时间为2s，吸取结束后再次称量样品管与剩余样品的质量。

实施例7:

将5mL的聚丙烯管在底部剪断，称重0.5088g，将其固定于特定的模具中。称取0.4941g的样品于样品管中，将100微升移液管通过软管与真空泵相连接，控制真空度为0.076MPa，将移液管前端插入样品底部，注意不要接触样品管底端，控制移液管与样品的接触时间为2s，吸取结束后再次称量样品管与剩余样品的质量。

通过此方法测得制品的CDI指数为13.53，而Viscoat的CDI指数为8.67，Healon5的CDI指数为55.81（附图3）。Viscoat产品由于其分子量低，粘滞性好而表现出较低的CDI指数，因而在手术中难于清除干净。而本发明所制得的产品，其CDI指数介于两者之间，兼具两者的性质，因而具有更好的应用效果。

Claims (4)

1.一种兼具内聚性和弥散性的眼科粘弹剂的制备方法，其主要特征是首先分别配制一定浓度的医用透明质酸钠和医用几丁糖凝胶，然后按一定的比例将两者混合成均一溶液，最后通过高温高压灭菌制备成兼具内聚性和弥散性的眼科粘弹剂，为白内障手术的全过程提供了一种较为理想的生物医用材料。

2.权利要求1所述的医用透明质酸钠的分子量为50万~400万道尔顿，医用几丁糖的分子量为50万~100万道尔顿。

3.权利要求1所述的医用透明质酸钠的浓度为0.1%~10%（w/w），医用几丁糖的浓度为0.1%~10%（w/w）。

4.权利要求1所述的一定比例是指医用透明质酸钠凝胶与医用几丁糖凝胶之间的比例，范围为100：1~1:100（w/w）。