CN106432810B - 一种高表面张力水凝胶玻璃体替代物及其辐射制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高表面张力水凝胶玻璃体替代物及其辐射制备方法。将天然聚多糖、超分子、辐照敏化剂、pH调节剂、溶剂为主要组分。利用超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N2负压下静置除泡，真空封装并快速循环冷冻‑解冻，通过电离辐射下对天然聚多糖和超分子为基材的分散体系进行辐射交联反应，即可制备高表面张力水凝胶玻璃体替代物。本产品无乳化和分散现象，具有较高的表面张力，自行缓慢降解与吸收，较长的代谢时间，能顶压不规则的表面，有效封闭视网膜裂孔而不易进入视网膜下。具有良好的透光性、粘弹性、减震性、均一性、生物相容性、安全性等特点，制备、塑形及灭菌等可同步完成，简化了生产工艺。

Description

一种高表面张力水凝胶玻璃体替代物及其辐射制备方法
技术领域
本发明涉及一种高表面张力水凝胶玻璃体替代物及其辐射制备方法，特别是一种以天然聚多糖和超分子为基材进行辐射交联制备具有高表面张力水凝胶玻璃体替代物的方法。
背景技术
视网膜脱离是严重的致盲性眼病之一。其发病原因在于视网膜和玻璃体的退行变性，房水及液化的玻璃体通过视网膜裂孔流到视网膜神经上皮层和色素上皮层之间，导致视网膜隆起脱离。玻璃体手术的出现，各种玻璃体替代物的更新与临床应用，极大地推动了视网膜脱离的治疗，使很多类型(如巨大裂孔、黄斑裂孔、合并玻璃体混浊、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜脱离)的视网膜脱离从不治变为可治，挽救了无数失明的患者。通过玻璃体-视网膜显微手术切除病变的玻璃体，剥离增殖膜，解除对视网膜的牵拉，再以玻璃体替代物填充玻璃体腔，顶压封闭视网膜裂孔，支撑展平视网膜，使视网膜复位，达到挽救视功能和眼球的目的。玻璃体替代物在维持术后视网膜复位方面有着不可替代的作用。
玻璃体是一种透明的不可再生的凝胶体，其主要由99％的水与1％的无机盐、胶原和透明质酸等构成，胶原纤维呈三维网状结构，其上附着透明质酸粘多糖,后者能与水分子结合，从而使玻璃体呈凝胶状。玻璃体的主要生理功能是支撑视网膜、眼屈光、细胞屏障和营养等。由于自然玻璃体的不可再生性，因此，当发生玻璃体视网膜疾病时，如:外伤导致的视网膜脱离、外伤性增生性玻璃体视网膜病变(T-PVR)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、增生性糖尿病视网膜病变(PDR)、严重眼内炎等等，需行玻璃体切割手术治疗，术中切除自然玻璃体后必须填充合适的人工玻璃体替代物，修复眼损伤，支撑视网膜，重建视功能，防止眼球萎缩。
目前临床上所用的玻璃体替代物主要包括生理盐水(平衡液)、气体、硅油和全氟化碳液体(重水)等，均存在不足。其中水不能有效顶压视网膜裂孔，因而不能用于视网膜脱离治疗；气体虽然可以封闭裂孔，但其膨胀可致高眼压，且气体本身对光线的不规则散射使得术后患者视力在一定时间内(一个月左右)较差，造成患者的心理恐惧和担忧；全氟化碳液体具有视网膜毒性；硅油虽然既可顶压裂孔(一般表面张力为40mN/m)，又可使患者术后有一个较清晰的视力，但它也存在着明显的缺陷：1.硅油影响眼内组织代谢，导致并发性白内障，角膜变性；2.硅油乳化，可阻塞房角，导致继发性青光眼；乳化的硅油滴还具有神经毒性，导致视网膜视神经变性；3.不能自行吸收或降解，需要再次手术取出。而且这些玻璃体替代物都不能作为药物载体。因此，颇为亟待寻找一种具有良好生物相容性，无严重并发症，并能长期填充的人工玻璃体。
水凝胶是介于液体和固体之间的三维网络或互穿网络，是一种能显著地溶胀于水，但在水中并不能溶解的亲水聚合物凝胶，水凝胶虽然含有大量水分，却能像固体一样显示出一定的形状，也可以形成具有一定流变性的凝聚态。因具有良好的生物相容性、光学性能、减震性，能模拟自然玻璃体的特性，而被誉为是人工玻璃体最好的候选者。
目前，水凝胶玻璃体成分、形态和制备方法都过于单一，特别是制备方法还是局限在传统的冷冻和化学交联等方法。为克服化学法带来的不足，辐射合成高表面张力水凝胶玻璃体替代物的方法应运而生。辐射法相对于化学法实现了有效的补充和完善，具体表现为：①反应过程不需要添加任何对人体有毒的物质，流变性好，透光率高，产品均一性强；②反应条件温和，在室温下即可进行，操作简便，反应周期短；③通过控制组分配比和辐照条件可以准确调控水凝胶的表面张力和相关力学性能，能及时针对玻璃体替代物的应用要求做出调整；④凝胶制备、塑形和灭菌等过程可同步完成。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种高表面张力水凝胶玻璃体替代物及其辐射制备方法，制备出有效提高表面张力和延长代谢时间并能顶压不规则的表面，有效封闭视网膜裂孔而不易进入视网膜下的的水凝胶玻璃体替代物，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的技术方案是：通过电离辐射下对天然聚多糖和超分子基材进行辐射交联反应，以提高水凝胶玻璃体替代物的表面张力和代谢时间为主要目的，针对玻璃体替代物的临床要求来调整水凝胶玻璃体替代物的流变性、粘弹性、溶胀度、微观结构、机械强度以及生物相容性和光学等性能，从而制备满足视网膜脱离疾病的治疗的高表面张力水凝胶玻璃体替代物材料。所述的一种高表面张力水凝胶玻璃体替代物材料合成方法，包括以下步骤：
①将制备水凝胶玻璃体替代物的材料天然聚多糖(0.5％～10％)、超分子(0.01％～1％)、辐照敏化剂(0.5％～2.0％)、pH调节剂(0.1％～2.0％)分散于溶剂中，超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N2约为0.5～1h，之后负压下静置除泡；
②将步骤①所得分散体系灌注到PE袋并真空包装，快速循环冷冻-解冻3～5次，置于4℃冷冻柜中保存备用。
③将步骤②所得样品并置于伽马射线或电子射线产生的电离射线下进行辐射交联反应，选择的电子束能量为1～5MeV，辐射剂量为4～40kGy，剂量率为4～20kGy/pass，最后所得的产物即为水凝胶玻璃体替代物。
优选地，所述的天然聚多糖为壳聚糖及其衍生物、纤维素及其衍生物、海藻酸钠等中的一种或几种。一种或几种天然聚多糖在辐照的过程中，可以发生自交联或彼此相互交联，保证了水凝胶具有一定的网络结构，也具有一定的流变性、粘弹性、透光性等特性，保证水凝胶玻璃体替代物有效应用于视网膜脱离的后期治疗的基本物化性能。
优选地，所述的超分子为环糊精、冠醚、杯芳烃、索烃等中的一种或几种。一种或几种超分子在辐照的过程中，可以与天然聚多糖相互交联，互为贯穿，保证了水凝胶玻璃体替代物具有较高表面张力，独特的粘弹行为，良好的热稳定性等特性，有效提高水凝胶玻璃体替代物的表面张力和代谢时间。
优选地，所述的辐照敏化剂为胶原蛋白、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠等中的一种或几种。辐照敏化剂的引入，缩短了辐照交联所需的时间，提高了生产效率，确保了水凝胶玻璃体替代物具有适当的流体力学性能和稳定的网络结构，也保证了水凝胶玻璃体替代物的生物相容性和整体性能的均一性。
优选地，所述的pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸一氢钠、碳酸氢钠、己二酸、乙酸、Tris-HCl、亚氨基二乙酸、三乙醇胺中的一种或几种。pH调节剂的引入，可以调节高分子混合体系的分散性，确保高分子自身不缠结，有利于后期辐射交联的顺利进行。
将天然聚多糖和超分子为基材所制备的水凝胶玻璃体替代物，既实现了玻璃体载药功能和缓慢降解与吸收，也实现了表面张力和代谢时间的提高，也完成了顶压不规则的表面，有效封闭视网膜裂孔而不易进入视网膜下，满足支撑展平视网膜，使视网膜复位，达到挽救视功能和眼球的目的。该高表面张力水凝胶玻璃体替代物材料具有良好的生物相容性、光学性能、减震性、自行缓慢降解与吸收、较长的代谢时间、无损、无毒等特点，尤其适用于视网膜脱离的治疗和维持术后视网膜复位等技术领域。
本发明的有益效果是：
1、辐照技术无毒、反应条件温和，反应过程不添加交联剂、引发剂以及任何对人体有毒的物质，可有效避免二次污染。
2、辐射交联所制备的无色透明水凝胶玻璃体替代物具有良好的透光性、粘弹性、均一性、生物相容性、无毒性、无抗原性和安全性。
3、无乳化和分散现象，具有较高的表面张力，能顶压不规则的表面，有效封闭视网膜裂孔而不易进入视网膜下。
4、在眼内代谢时间较长，能自行降解或吸收。
5、水凝胶玻璃体的辐射制备、塑形及灭菌等可同步完成，大大简化了生产工艺，节约成本，综合经济效益显著。
6、用本发明方法制备的水凝胶玻璃体替代物具有快速、简单、高效、无损、无毒等特点，尤其适用于视网膜玻璃体疾病的治疗等技术领域。
具体实施方式
以下实施例，仅为了进一步说明本发明，并不限制本发明的内容。
实施例1：将0.035g胶原蛋白投入到50℃的6mL去离子水中，搅拌速率为150r/min，加热搅拌时间2h，完全溶解后，冷却至20℃，分别加入0.035g羧甲基纤维素、0.008g环糊精、0.011g磷酸氢二钠，搅拌1h，超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N2 0.5h，之后负压下静置除泡2h，所得分散体系灌注到PE袋并真空包装，快速循环冷冻-解冻3～5次后，用电子束加速器辐照，选用辐照剂量为4kGy，剂量率为4kGy/pass的条件进行辐照，即可制备水凝胶玻璃体替代物，利用JYW-200B全自动表界面张力仪测定其表面张力为60.3mN/m，所得的产物放置4℃冷冻柜中保存备用，可以有效应用于视网膜玻璃体疾病的治疗。
实施例2：将0.070g透明质酸投入到50℃的6mL去离子水中，搅拌速率为150r/min，加热搅拌时间2h，完全溶解后，冷却至20℃，分别加入0.140g羧甲基壳聚糖、0.016g冠醚、0.022g乙酸，搅拌1h，超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N2 0.5h，之后负压下静置除泡2h，所得分散体系灌注到PE袋并真空包装，快速循环冷冻-解冻3～5次后，用电子束加速器辐照，选用辐照剂量为20kGy，剂量率为5kGy/pass的条件进行辐照，即可制备水凝胶玻璃体替代物，利用JYW-200B全自动表界面张力仪测定其表面张力为70.6mN/m，所得的产物放置4℃冷冻柜中保存备用，可以有效应用于视网膜玻璃体疾病的治疗。
实施例3：将0.070g聚乙烯吡咯烷酮投入到50℃的6mL去离子水中，搅拌速率为150r/min，加热搅拌时间2h，完全溶解后，冷却至20℃，分别加入0.560g海藻酸钠、0.032g杯芳烃、0.044g碳酸氢钠，搅拌1h，超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N2 0.5h，之后负压下静置除泡2h，所得分散体系灌注到PE袋并真空包装，快速循环冷冻-解冻3～5次后，用电子束加速器辐照，选用辐照剂量为30kGy，剂量率为10kGy/pass的条件进行辐照，即可制备水凝胶玻璃体替代物，利用JYW-200B全自动表界面张力仪测定其表面张力为78.5mN/m，所得的产物放置4℃冷冻柜中保存备用，可以有效应用于视网膜玻璃体疾病的治疗。
实施例4：将0.070g聚丙烯酸钠投入到50℃的6mL去离子水中，搅拌速率为150r/min，加热搅拌时间2h，完全溶解后，冷却至20℃，分别加入0.560g羧甲基壳聚糖、0.032g索烃、0.044g亚氨基二乙酸，搅拌1h，超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N2 0.5h，之后负压下静置除泡2h，所得分散体系灌注到PE袋并真空包装，快速循环冷冻-解冻3～5次后，用电子束加速器辐照，选用辐照剂量为30kGy，剂量率为30kGy/pass的条件进行辐照，即可制备水凝胶玻璃体替代物，利用JYW-200B全自动表界面张力仪测定其表面张力为86.8mN/m，所得的产物放置4℃冷冻柜中保存备用，可以有效应用于视网膜玻璃体疾病的治疗。
实施例5：将0.145g透明质酸投入到50℃的6mL去离子水中，搅拌速率为150r/min，加热搅拌时间2h，完全溶解后，冷却至20℃，分别加入0.725g羧甲基壳聚糖、0.078g索烃、0.142g亚氨基二乙酸，搅拌1h，超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N2 0.5h，之后负压下静置除泡2h，所得分散体系灌注到PE袋并真空包装，快速循环冷冻-解冻3～5次后，用电子束加速器辐照，选用辐照剂量为40kGy，剂量率为20kGy/pass的条件进行辐照，即可制备水凝胶玻璃体替代物，利用JYW-200B全自动表界面张力仪测定其表面张力为75.4mN/m，所得的产物放置4℃冷冻柜中保存备用，可以有效应用于视网膜玻璃体疾病的治疗。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；因此，尽管本说明书参照上述的各个实施例对本发明已进行了详细的说明，但是，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (4)

1.一种高表面张力水凝胶玻璃体替代物的辐射制备方法，其特征在于，按照质量百分比，高表面张力水凝胶玻璃体替代物包括：
天然聚多糖 0.5％～10％
超分子 0.01％～1％
辐射敏化剂 0.5％～2.0％
pH 调节剂 0.1％～2.0％
溶剂 85％～98.9％
所述超分子为环糊精、冠醚、杯芳烃、索烃中的一种或几种；
高表面张力水凝胶玻璃体替代物的辐射制备方法包括如下步骤：
①、将制备水凝胶玻璃体替代物的材料天然聚多糖、超分子、辐照敏化剂、pH调节剂分散于溶剂中，超声搅拌制成均匀分散体系后，通入N20.5～1h，之后负压下静置除泡；所述超分子为环糊精、冠醚、杯芳烃、索烃中的一种或几种；
②、将步骤①所得分散体系灌注到PE袋并真空包装，快速循环冷冻-解冻3～5次，置于4℃冷冻柜中保存备用；
③、将步骤②所得样品并置于伽马射线或电子射线产生的电离射线下进行辐射交联反应，选择的电子束能量为1～5MeV，辐射剂量为4～40kGy，剂量率为4～20kGy/pass，最后所得的产物即为水凝胶玻璃体替代物。
2.根据权利要求1所述的高表面张力水凝胶玻璃体替代物的辐射制备方法，其特征在于，所述的天然聚多糖为壳聚糖、纤维素、海藻酸钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的高表面张力水凝胶玻璃体替代物的辐射制备方法，其特征在于，所述的辐照敏化剂为胶原蛋白、透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的高表面张力水凝胶玻璃体替代物的辐射制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢三钠、己二酸、乙酸、Tris-HCl、亚氨基二乙酸、三乙醇胺中的一种或几种。
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