CN103974725B - 用于膜和生物结构的染料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及单独或与其他染料组合使用的一种或多种天然染料在制备用于染色膜和生物结构以促进手术操作期间它们的鉴定的组合物中的用途。本发明涉及单独或与其他染料组合使用的一种或多种天然染料用于染色膜和生物结构以促进手术操作期间它们的鉴定的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年3月29日提交的第61/468,838号美国专利申请的优先权，该申请整体援引加入本文。
技术领域
本发明涉及单独或与其他染料组合使用的一种或多种天然染料在制备用于染色膜和生物结构以促进手术操作期间它们的鉴定的组合物中的用途，并且涉及单独或与其他染料组合使用的一种或多种天然染料染色膜和生物结构以促进手术操作期间它们的鉴定的用途以及它们的组合物。本发明还涉及在手术操作期间保护暴露的组织和细胞免于光损伤的一种或多种天然染料组合物的用途。本发明还涉及单独或与合成染料组合使用的一种或多种天然染料用于体外和眼睛表面的组织病理学染色的用途。本发明进一步涉及一种或多种天然组合物在眼睛中的局部使用。
背景技术
各种医药领域的手术通常要求观察以及在某些情况下除去易损的膜，其在大部分情况下是薄且半透明的。在一些手术操作中，需要除去这些膜。考虑到充分地鉴定每种膜的难度，这一步骤在技术上非常复杂。
手术中使用活体染料来染色人组织已经进行了超过30年。眼科学中使用活体染料来染色视网膜组织可以追溯到上个世纪35。眼科医师Sorsby在1939年36以及较晚些时候Gifford在1940年37开始静脉内注射Kiton-fast-greenV、Xylene-Fast-greenB和荧光素。在1969年，Kutschera开始玻璃体内注射专利蓝以染色视网膜组织并确定视网膜脱落中的视网膜断裂38。
玻璃体视网膜手术，玻璃体切除术的引入使得能治疗视网膜的严重疾病，如糖尿病视网膜病、黄斑裂孔和视网膜脱落。玻璃体切除术手术技术涉及除去眼内玻璃体凝胶、取出所有视网膜前膜并且用平衡盐溶液、气体或硅油恢复眼容量。由于组织的薄且半透明的性质，例如在治疗由视网膜脱落所引起的增殖性玻璃体视网膜病变、纤维胶质视网膜外层膜和内界膜(ILM)中，除去视网膜前膜由技术上困难的手术步骤组成1,2。一些研究已经证实了除去这些微结构的作用而医源性引起的视网膜并发症。
在染色玻璃体切除术中使用手术中染料是玻璃体视网膜手术中最新的进展之一3。这种技术首先由Burketal.在2000年描述。在这一工作中，活体染料吲哚菁绿(ICG)证实了对细微ILM的高亲和力4。玻璃体视网膜手术中之前难以进行的除去ILM和视网膜外层膜变得容易很多，这增加了解剖和功能上成功的比例5-6。然而，最初的热情被临床实验后的顾虑所代替证实了与ICG的使用相关的临床手术后并发症，例如视野和视网膜色素上皮改变7-12。体外和诸如小鼠、兔和猪的不同动物模型中的体内研究确定了视网膜细胞中的剂量依赖性ICG毒性13-16。染色玻璃体切除术中ICG的有害效应促使科学界研究毒性较低的活体染料。染色玻璃体切除术的研究和临床中首先使用的染料有台盼蓝(AT)和专利蓝(AP)。然而，这些染料的可接受性是有限的，因为它们对ILM和其他视网膜前膜化学亲和力较低，并且对于它们的生物安全性也没有明确的指标17-21。
自那之后，全世界的一些研究人员意图对此进行进一步研究以发现具有高性能且染色眼内结构对视网膜安全的染料。在对理想染料的研究中，本发明提出使用天然染料，包括使用为视网膜的组成型结构的色素，作为用于染色玻璃体切除术或需要或有助于限定层或边界以在操作或过程期间指导健康护理提供者的其他手术或程序中的新替代性染料。
文献PI0311609-3公开了包含叶黄素和玉米黄素的组合物及该组合物作为婴儿营养来源的用途，其目的以及组合物、剂量、制剂、给药模式、使用情况和制备方法与本申请完全不同。
文献JP2008138158涉及提取自蚕茧的黄色色素以及黄色染料、人工着色剂(color)、UV过滤剂和抗氧化剂。
文献EP1075284B1涉及在玻璃体视网膜手术中使用活体染料来促进手术操作。
本发明的不同之处在于以下方面：(i)本发明中所用的活体染料为单独或与其他染料组合使用的天然染料，而上述文献中所述的染料均为合成的；(ii)本发明不仅适用于染色玻璃体切除术领域，还适用于手术或治疗的其他医疗领域，包括眼、脑、腹部、关节、整形(plastic)、妇产科和肿瘤学；以及(iii)鉴定的膜不仅仅是眼内的，而且还是大脑内、腹内、骨盆内和关节内的等等。
本发明还提供一种或多种天然组合物，其可以用于在手术操作期间保护暴露的组织和细胞免于手术区域存在的光所引起的损伤。所述组合物包含叶黄素和玉米黄素，其吸收光并提供保护效果，特别是针对光波长中最具有伤害的部分。
本发明还提供一种或多种天然组合物，其可以通过局部施用于眼或注射入眼来保护眼内组织和细胞。所述组合物包含叶黄素和玉米黄素，其已知为眼内组织提供保护效果，特别是针对黄斑变性。
发明内容
本发明涉及单独或与其他染料组合使用的一种或多种天然染料用于染色膜和生物结构的用途，并且一般地涉及这样的化合物在制备用于染色膜和生物结构的组合物中的用途，目的是在手术或医疗操作期间促进鉴定这些膜和生物结构。
本发明还涉及组合物，其包含单独或与其他染料组合使用的一种或多种天然染料以及药学上可接受的载体和结构，以在手术或医疗操作期间鉴定生物膜。
本发明还涉及制备组合物的方法，所述组合物包含单独或与其他染料组合使用的天然染料，用于手术或医疗操作。
在另一实施方案中，本发明涉及用本文所限定的染料鉴定膜和生物结构的方法。
本发明的目的是通过给药包含吸收光的叶黄素和玉米黄素的一种或多种染料来在手术操作期间保护暴露的组织和细胞免于手术区域中存在的光所引起的损伤。
本发明的另一目的是通过将包含天然物质如叶黄素和玉米黄素的一种或多种染料局部施用于眼(外部或内部)或注射入眼(外部或内部)来保护眼内组织和细胞。
附图说明
图1是示出本发明的各种染料和染料组合的定位的比色图。
具体实施方式
本发明涉及组合物，其包含单独或与其他染料组合使用的一种或多种天然染料，以及药学上可接受的载体，用于在手术或医疗操作期间鉴定膜和生物结构。
在本发明的方法中，生物膜或结构被选择性地染色，从而所选生物膜或结构附近的生物组织与所选染色的生物膜或结构相比基本上未被染色，或者至少程度明显较低，无害的程度。因此，在手术操作期间，所选生物膜或结构明显区分于附近的组织，从而促进手术操作并且减少损伤附近组织的风险。
使用本发明的染料，没有观察到或观察到很少的对附近组织的有害影响。进一步地，手术区域中任何剩余的染料在操作后被很快地除去，从而减少染料的不良副作用的可能性。
本发明的染料在生理学和毒理学可接受的浓度下产生令人满意的染色水平。优选地，所用染料的最小量仍然会提供所选生物膜或结构与附近组织之间可见的差异。
本发明的染料选自包括以下物质的成分、部分或提取物的组：叶黄素、玉米黄素、胭脂树红(urucum)、番茄红素、虾青素、β-胡萝卜素和β-隐黄素，所述物质单独或互相组合使用。这些染料可以与选自包括以下物质的成分、部分或提取物的组的染料组合使用：亮蓝、吲哚菁绿、无碘吲哚菁绿(infracyaninegreen)、台盼蓝、专利蓝、溴酚蓝、固绿、靛胭脂、伊文思蓝、亮绿、曲安西龙、结晶紫、荧光素、醋酸氟米龙(fluormetoloneacetate)和刚果红。在更优选的实施方案中，所述组合物包含单独或与台盼蓝或亮蓝组合使用的叶黄素和玉米黄素。
药学上可接受的载体可以选自包括以下物质的组：磷酸盐缓冲液、平衡盐溶液(BSS)、聚乙烯醇、苯甲醇、净化水、磷酸钠、氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化钾、柠檬酸钠、乙酸钠、硼酸、硼砂、甲基纤维素及衍生物、透明质酸、葡聚糖聚山梨酸钠、吐温、硫酸软骨素、依地酸钠、丙二醇、聚乙二醇、苯基磷酸盐、邻苯二甲酸钠、磷酸钾、柠檬酸、卡波姆934、卡波普、偏磷酸、甘胆酸和乙酸。
本发明的组合物可以包含约0.001%-约20%、优选约0.01%-约5%的染料，并且包括这些限定之间所有的比例。
本发明所指的眼内膜优选自包括以下的组：前囊和后囊、角膜上皮和内皮、视网膜外层膜、内界膜、玻璃体、玻璃样后膜和其他眼部膜。
在本发明中，生物膜指在手术或医疗护理中需要鉴定的任何及所有的膜，特别是在眼手术、脑手术、关节手术、腹部手术、整形手术、妇产科手术和肿瘤学手术中。
本发明的组合物可以在一般手术或医疗操作中鉴定膜或结构。其中需要鉴定结构和膜的通常手术操作包括眼手术、脑手术、关节矫形手术、腹部手术、整形手术、关节手术、妇产科手术和肿瘤学手术。本发明特别地用于在包括染色玻璃体切除术在内的眼部手术中鉴定眼内膜和生物结构。优选地，本发明中所用的染料为叶黄素和玉米黄素及它们的组合。
叶黄素和玉米黄素，除了是类胡萝卜素以外，更特别地是叶黄素(xanthophyll)，是已知的并研究其与预防年龄相关的黄斑病变的关系。本发明涉及叶黄素和/或玉米黄素作为用于诸如染色玻璃体切除术的手术操作的安全且有效的染料或染色剂(stain)的用途，其使得能容易地鉴定膜和生物结构如视网膜外层膜、ILM、前囊和后囊、角膜上皮和内皮、玻璃体和玻璃样后膜，以及必要时由眼外科医师完全除去。
鉴于现有技术中所示的除去这些微结构的操作导致的视网膜并发症，使用单独或与其他染料组合使用的天然着色剂来染色眼内膜和其他结构使得在手术技术和毒性特征谱中取得突破性进展，并且明显改善手术结果。
叶黄素(具有以下结构)和玉米黄素(具有以下结构)为属于类胡萝卜素的亲脂性色素，并且传统上在水果和植物中发现：
这两种类胡萝卜素为结构异构体，并且在分子的末端部分具有羟基，这部分地解释了它们对于某些生物结构如黄斑的不同极性和趋向性。叶黄素和玉米黄素由于其抗氧化性质而与年龄相关的黄斑病变的可能预防有关，这可以预防黄斑变性的发展；并且由于其在黄斑中已知的分布而与年龄相关的黄斑病变的可能预防有关。这些类胡萝卜素的选择性和特异性分布表明它们在这一区域中具有重要作用，都作为蓝光(其通常诱导形成氧自由基物质)的“滤器”，以及它们作为抗氧化剂的活性。眼中叶黄素和玉米黄素的作用是人体如何保护自身对抗氧化过程的良好实例。有趣的是，叶黄素和玉米黄素在黄斑中有双重和协同作用机制。存在于中心黄色区域(凹)的叶黄素和玉米黄素具有446nm处的最大吸收，这与电磁频谱中的蓝光具有相同的波长，从而吸收过量的光子能量。正是由于这种吸收，叶黄素和玉米黄素具有导致其特征性黄色-橙色的发色团。
在欧洲，叶黄素归类为食品染料，EFSA(欧洲食品安全局)的登记号为E161b。以下情况使得其成为研究和鉴定眼内膜和其他生物结构(不限于例如眼内膜)的令人关注的物质：其为(i)GRAS分子(公认安全，最高等级的食品/添加剂/染料)；(ii)FDA(美国食品药品管理局)承认；(iii)广泛研究以及同行评审期刊出版的一些科学文献的目标；(iv)与预防目前的主要视网膜疾病的可能有益效果相关；以及(v)染料。
在欧洲，玉米黄素也由EFSA注册为食品染料，并且E编号为E161h。玉米黄素为GRAS分子，并且是同行评审期刊出版的科学文献的主题。作为染料，玉米黄素成为研究和鉴定眼内膜生物结构(例如眼内膜)的令人关注的物质。
叶黄素和/或玉米黄素的组合使用，单独或与其他物质如染料和其他药学上可接受的载体组合使用，作为前囊和后囊、角膜上皮和内皮、视网膜外层膜、内界膜、玻璃体和玻璃样后膜的染料组合物，通过下文的实施例连同其相关作用的数据进行描述。
虽然眼科手术领域中关于叶黄素和玉米黄素染料及其组合的某些定义在本文中更详细地描述，但是本申请还可以通过其他染料和之前定义的应用领域实现。
下文表1列出可以用于本发明的染料及其特定的定量范围。
表1
存在许多与使用天然染料相关的益处，包括(i)容易鉴定要鉴定、除去或处理的膜和生物结构；(ii)防止完全除去膜和生物结构所引起的副作用；(iii)减少手术时间和住院费用；(iv)由于预期使用的染料是单独或与其他染料组合使用的天然染料而不是合成染料并且所有目前市场上的替代物都证实具有毒性而具有增加的安全性；以及(v)与手术或其他医疗操作中使用染料相关的可能的抗氧化效果。
制备本发明的组合物的一般方法如下。收到包装材料。然后，将制备所需的原材料合适地称重。在ISO8级室中完成操作和/或过滤。在有菌或无菌填充前，进行过程中(in-process)质量控制。如果填充是无菌的，其如下进行：在ISO5级室中进行填充，在ISO7级室中进行密封，并且在最终灭菌室中进行灭菌。相反地，如果填充是有菌的，则如下进行：在ISO5级室中进行灭菌过滤，在ISO5室中进行填充，并且在ISO7级室中进行密封。在这些步骤之后，进行完成产品的包装和质量控制。
组合物的制备方法，所述组合物包含一种或多种染料或染色剂如叶黄素、玉米黄素、胭脂树红、番茄红素、虾青素、β-胡萝卜素、β-隐黄素，所述染料或染色剂单独或互相组合使用，并且这样的染料和染料组合物单独或与亮蓝、吲哚菁绿、无碘吲哚菁绿、台盼蓝、专利蓝、溴酚蓝、固绿、靛胭脂、伊文思蓝、亮绿、曲安西龙、结晶紫、荧光素、醋酸氟米龙和刚果红组合使用。本领域技术人员能够使用这些染料的混合物，只要该混合物完成染色所选生物组织以容易地区分它们与附近的生物组织的目的，优选以低量，并且没有毒性或者有很少的毒性以及没有或有很少的染料在操作后剩余。通常，最小化染料或染料混合物的浓度，并且有效地染色生物组织同时最小化对该生物组织的可能损伤或毒性的风险。可以调节染料溶液的粘度，例如通过添加透明质酸，以改进对所选生物组织的粘附。此外，可以将溶液配制为分散体。本领域技术人员能够选择和配制用于特定应用的溶液的合适形式。
实施例
实施例1-用叶黄素和/或玉米黄素染色人眼组织
利用其他物质的溶液测试40个人的眼睛，包括叶黄素/玉米黄素(L/Z)叶黄素5%CWS/S-TG，来自DSMNutritionalProducts,Inc.,Parsippany,NJ)、亮蓝(OPHT-Blue，来自OphthalmosIndustry,SaoPaolo)和/或其他载体，浓度为叶黄素0.01%-20%，以及亮蓝0.0125%-0.025%。染色溶液如实施例2所述制备。前囊、玻璃体、玻璃样后膜和角膜内皮通过膜中染料溶液的快速沉积来染色。
以下评分技术用于角膜：
| 分数 | 角膜分级标准1 |
| 0 | 无染色保留 |
| 1 | 四分之一(或更少)但不是0 |
| 2 | 大于四分之一但少于一半 |
| 3 | 大于一半但少于四分之三 |
| 4 | 大于四分之三指全部区域 |
1Draize，J.H.，etal.，J.Pharm.Exp.Ther.，82：377-390，1944.
对于ILM，所用的评分为：0/4+(无)，1+/4+(弱)，2+/4+(规律)，3+/4+(好)，4+/4+(强)。
用0.25%L/Z和0.025%亮蓝的溶液以及0.5%L/Z和0.025%亮蓝的溶液观察到前囊的染色分别为3+/4+和4+/4+。使用1%的L/Z的溶液，这种染色程度的分数为1+/4+。用20%的L/Z的溶液染色玻璃体还观察到4+/4+，以及用0.3%的L/Z和0.025亮蓝的溶液染色ILM观察到4+/4+。单独的1%的L/Z的溶液还以2+/4+染色ILM。还观察到20%的L/Z的溶液以2+/4+染色角膜内皮。
这些实验证实，与载体和/或药学上可接受的染料组合的叶黄素和玉米黄素可以用于制备组合物以在手术操作(不限于，例如眼部手术操作)期间鉴定膜和生物结构。
通常，染料(更具体地，叶黄素和玉米黄素)以及载体和/或药学上可接受的染料的量列于表1。
虽然叶黄素或玉米黄素可以单独使用或者与其他染料组合使用，但是组合物中叶黄素与玉米黄素的优选比例为5:1-1:5以及该范围中所有的值。
实施例2-叶黄素和/或玉米黄素和亮蓝的组合物
下文所述的制备技术对L/Z有效，无论其化学形式、纯度、结晶或酯化程度，并且对上文所述的所有载体都是如此。
L/Z的水溶性不好，因此使用溶于pH7.0的磷酸盐缓冲液中的浓度为1.4%的聚乙烯醇作为载体。这种醇可以溶于其他缓冲液或简单的平衡盐溶液中。
材料：
L/Z：0.5g
亮蓝：0.025g
磷酸二氢钠：0.004g
磷酸氢钠：0.028g
氯化钠：0.85g
聚乙烯吡咯烷酮：0.4g
聚乙烯醇：1.4g
水：q.s.p.100mL
制备：
称量活性组分：亮蓝和L/Z，并且在搅拌下将其溶于包含1.4%聚乙烯醇的缓冲液中(pH：7.0-7.4)。
检查pH。
在洁净区ISO5级(100级)中填充入带有橡胶塞和翻转(Flip-Off)铝密封的包含0.5mL(单剂量)的小瓶中。
通过高压蒸汽灭菌在121℃下灭菌30min。
该方法以将组分溶于平衡盐溶液或与配方的组分相容并提供与眼部使用相容的稳定性、pH和重量摩尔渗透压浓度的任何其他溶液(包括活性组分和它们的载体的各种形式和剂量)开始。配方的某些实例列于表2。
表2示例性组合物制剂
制备的其他实施方案包括：(1)20%L/Z可分散/溶于水(无论物理形式)以及聚乙烯酸1.4%qs100%；(2)0.5%L/Z可分散/溶于水(无论物理形式)、0.025%亮蓝以及聚乙烯酸1.4%qs100%；和(3)0.5%L/Z可分散/溶于水(无论物理形式)、0.0125%亮蓝以及聚乙烯酸1.4%qs100%。
主要操作技术包括：(i)溶解；(2)搅拌；(3)过滤；和(4)灭菌。
灭菌步骤，当需要时，通过湿热，高压蒸汽灭菌进行，温度范围为80°-140℃；通过灭菌过滤进行；通过辐射进行；或者通过其他相容的方法进行。
观察到的pH的范围为3-12，并且摩尔渗透压浓度和重量摩尔渗透压浓度的范围为100-2000mOsm，并且优选制剂的重量摩尔渗透压浓度为约300mOsm。
实施例3-眼内制剂的开发
如上文所述，除了在组合物中使用单独的一种染料，还可以制备包含多于一种染料的组合的组合物。在本发明中，不仅提供和鉴定与现有技术不同的载体和活性成分浓度，并且还提供和鉴定特定用途和沉积位点，其直接进入眼部膜和其他生物结构。口服给药叶黄素和玉米黄素(胶囊、片剂、压块干粮或强化奶)的现有技术未能提供这一点。本发明提供从包括叶黄素和/或玉米黄素在内的原材料配制的可注射染料形式的组合物。现有技术并没有教导能够在手术操作期间以可注射给药形式给药的组合物。具体的应用包括用于针对黄斑变性或黄斑变性的发展提供保护的注射溶液或分散液，眼植入物，以及眼中放置的缓释形式的L/Z。
叶黄素和/或玉米黄素
用上文表1所列的载体进行溶解。称取L/Z的溶液并用蒸馏水以0.01%-20%的各种浓度稀释。通过ATMOsmomette渗透计(PrecisionSystems,Inc.,Sudbury,MA)或其他可用的渗透计计算溶液的重量摩尔渗透压浓度。将平衡盐溶液(BSS)用作对照，使用100-2000mOsm的摩尔渗透压浓度或重量摩尔渗透压浓度。
主要步骤如下：
1.为了确定表1的载体从而最终溶液是水溶性的，进行水中和包括表1所示在内的各种载体中溶解性测试。发现0.02-110mg/m范围内的溶解性。
2.为了表征L/Z溶液的吸光度，使用UV分光光度测定法。使用1.4%聚乙烯醇作为白色标准，以600nm/min的速度，观察到250nm-1000nm的波长范围中2-5的吸光度。
3.为了鉴定发色团的所得颜色，分析可见光谱中包含不同颜色的混合物。
4.为了测试最优pH、摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度和浓度的物理化学参数，进行如上所述的操作。
实施例4-尸体眼研究
利用单独或与亮蓝和台盼蓝组合使用的溶液叶黄素和玉米黄素测试来自人角膜供体的120只人尸体眼。开始，通过常规地角膜缘切开360度除去眼或角膜的前部，并且保留角膜移植物。通常弃去眼球的剩余部分，除了巩膜组织，其最后可以用作植入物以修复人巩膜变薄或用于摘除手术。在除去大部分眼组织和巩膜制备之前，在染色不同眼膜和眼内结构中进行实验。
除去角膜后，迅速将0.1-0.3mL染料(单独或与亮蓝(0.0125%-0.025%)或台盼蓝(0.01%-0.15%)组合的0.25-20%L/Z)施用于晶状体的前囊。30秒后，用轻微搅拌的10mLBSS除去染料。然后通过360度圆周运动用Utrata撕囊术镊除去晶状体的囊。除去过量染料后，由3位不知道所用物质且独立地操作的外科医师，通过级别0(无染色)、+(轻微染色)、++(中等染色)、+++/++++(强染色)测量染色强度。通过分光光度测定法评价除去的前囊。
利用玻璃体切除的手术钳取下晶状体块(block)用于实验。将整个玻璃体浸于1mL每种染料溶液中1分钟，然后将相同的玻璃体浸于1mLBSS中。
在后一实验中，在ILM的玻璃体内注射后评价ILM中染料的结合能力。将总共0.1-0.3mL的每种染料溶液注射入ILM上玻璃体腔中。通过灌注0.1mLBSS除去过量的染料。除去过量的染料后，由3位不知道所用物质且独立地操作的外科医师评价ILM和玻璃体中的染色强度级别0(无染色)、+(轻微染色)、++(中等染色)、+++/++++(强染色)。然后，用弯曲的27号针在ILM上产生皮瓣，并用20号玻璃体切除术夹夹住并轻轻地除去ILM。通过分光光度测定法评价除去的ILM。
实施例5–组织学分析
取出晶状体的ILM和前囊，并且在10%的福尔马林溶液中固定24小时。然后将组织浸在(HuntsmanInternational,LLC)用于组织学切片。从每种染料溶液之前注射位点的两个不同区域收集材料。在互相分离最小500μm的区域中收集所有样品。通过光学显微镜和电子显微镜分析样品。对于光学显微镜，在用甲苯胺蓝染料染色后检查薄组织切片。对于电子显微镜，将超薄切片置于铜微支持物或网格上，用乙酸铀酰和柠檬酸银染色，并且用电子显微镜JeolJX1500TM(JeolLtd.,Tokyo,Japan)进行检查。
实施例6–兔中的毒性研究
根据赫尔辛基宣言的研究标准和眼科及视觉科学研究协会(ARVO)的规定以及UniversityofSaoPaulo的关于动物实验的研究伦理标准，使用30只重1.5-2kg的Dutch-belted兔。所有的手术操作和测试都在肌肉内注射35mg/kg盐酸氯胺酮(PhoenixScientificInc.,USA)和5mg/kg盐酸氯胺酮(PhoenixScientificInc.,USA)后进行。在手术前通过滴注1%盐酸环喷托酯(Bausch&LombPharmaceuticalsInc.,USA)和苯肾上腺素5%(Bausch&LombPharmaceuticalsInc.,USA)扩张瞳孔。
玻璃体内注射和手术技术
两种手术技术用于进行染料的视网膜下或玻璃体内注射施用。在第一种技术中，评价染料的视网膜下毒性。通过肌肉内注射35mg/kg盐酸甲苯噻嗪和5mg/kg盐酸氯胺酮进行麻醉，然后替换动物的右眼中的睑牵开器，并加入一滴局部5%聚乙烯吡咯烷酮碘以准备3个巩膜切开术的玻璃体切除术的眼。在颞侧巩膜放置灌注以维持眼内压为30mmHg，并通过Vycril7-0缝线(Ethicon,Inc.)进行固定。然后，进行2个鼻侧和角膜缘后2.5mm颞侧巩膜切开术。利用带有玻璃化作用AccurusTM-(Alcon,FortWorth,Texas,USA)装置的20-号系统进行平坦玻璃体切除术。
随后的手术步骤是应用二极管激光光凝的两个标记FTC/TTT/IPDT2000TM(ElectronicaOpto,Carlos,SP,Brazil)，参数为直径100μm，100毫瓦并且持续时间为300毫秒，在颞侧和鼻侧视网膜低于视神经4mm处进行。激光标记的功能在于限定染料注射入视网膜下用于组织学分析的区域。用聚酰胺41-号灌注管(Bausch&Lomb,USA)进行染料的给药以用于黄斑易位。将管置于前述激光光凝标记上2mm处。将要使用的染料以不同浓度注入视网膜下空间，并且低于颞侧光凝的标记2mm。连续灌注染料直至通过灌注0.02mL染料形成直径3mm的泡。然后，在鼻侧激光标记后以相同形状灌注0.02mLBSS对照溶液。在3个巩膜切开术中将眼用7-0Vicryl线缝合。在两只动物中用每种染料以不同浓度重复这个实验。在手术后24小时，通过静脉内注射2mL苯巴比妥将兔处死，并通过激光摘除取出眼。
在第二个实验中，评价玻璃体内染料的毒性。将总共0.1mL染料注射入眼的玻璃体腔中，并在两只额外的动物中重复。在动物的对侧眼中注射0.1mL的BSS(290mOsm)作为对照。玻璃体内注射技术按照国际方式进行22。简言之，在眼上放置睑牵开器，然后滴注一滴5%聚乙烯吡咯烷酮碘。在手术显微镜下，将27号针连接至含有染料或BSS的1mL注射器并在颞上巩膜区域中，角膜缘后2mm注射。检查眼以排除视网膜脱离、玻璃体出血或晶状体损伤。在操作结束时，施用一滴含有抗生素和类固醇的无菌滴眼液。在手术后24小时，通过静脉内注射2mL苯巴比妥将兔处死，并且通过激光摘除取出眼并在2.5%的戊二醛中固定。
眼底镜检查和荧光素血管造影术
荧光素血管造影术通过在动物magna的耳静脉中静脉内注射0.3mL10%荧光素钠进行，保持30秒。血管造影术利用特定相机眼底(TopconTRC,Topcon,Tokyo,Japan)进行，每20秒直至开始注射后5分钟。玻璃体内施用染料后6小时和24小时进行荧光素血管造影术的检查。缓慢地注射染料以避免可能发生在这些动物中的快速团注射所引起的血视网膜(hematorretinian)屏障的医源性破坏。
组织学
摘除眼并在2%多聚甲醛、2%戊二醛和0.1mol/L和pH7.4的磷酸盐缓冲液溶液中固定24小时。然后将组织浸在中用于组织学切片。从染料之前注射的位点的两个不同区域收集材料。在互相分离500μm的区域中收集所有样品。通过光学显微镜和电子显微镜分析样品。对于光学显微镜，在用甲苯胺蓝染料染色后检查薄组织切片。对于电子显微镜，将超薄切片置于铜微支持物上，用乙酸铀酰和柠檬酸银染色，并且用电子显微镜JeolJX1500TM(JeolLtd.,Tokyo,Japan)进行检查。
下文描述研究的每个点进行的工作：
时间0：动物的消毒和麻醉，玻璃体内注射/视网膜下染料(实验组)以及玻璃体内注射/视网膜下平衡盐溶液(对照组)
时间6小时：荧光素眼底血管造影术和视网膜检查
时间24小时：荧光素眼底血管造影术和视网膜检查，动物的消毒和麻醉；通过超剂量的戊巴比妥处死动物。
操作之后：收集组织学数据、电子显微镜和结果的统计学分析
时间7天：荧光素眼底血管造影术和视网膜检查，动物的消毒和麻醉，通过超剂量的戊巴比妥处死动物。
实施例7-用作组织病理学染色
本发明的组合物可以用作体外和眼的外表面的组织病理学染色的染料。所用的染料组合物为pH范围[6-7.4]和重量摩尔渗透压浓度范围[280-320]Osm/Kg的含水缓冲溶液中的与0.0125%-0.05%亮蓝结合的0.1-0.7%的叶黄素和玉米黄素(L/Z)的分散液。将2ml这种溶液装在3ml小瓶中。用于染色的组织为结膜、角膜、眼睑和视网膜上皮组织。通过以下过程进行染色：获得整个眼球并浸没在Karnovski固定剂中(组成为0.1M二甲胂酸钠缓冲液中的2.5%戊二醛和2%多聚甲醛，保持溶液为pH7.2)。
将溶液保持24小时，并切下视网膜组织、结膜和角膜组织。然后，第一漂洗过程通过在15分钟内使用0.1M二甲胂酸钠缓冲液进行3次。然后，进行第二次漂洗过程，将组织留在具有相同缓冲液的溶液中过夜。用二甲胂酸钠0.1M缓冲液中的2%四氧化锇进行第二固定过程2h，然后用相同缓冲液漂洗10分钟。然后将材料进行脱水/干燥过程，以乙醇70%(15min，两次)、90%(15min，两次)和100%(15min，4次)开始，并以环氧丙烷(30min，3次)结束。然后，将材料用环氧丙烷的1:1溶液中的树脂(Miller-Stephenson)进行渗透过夜，并且眼睑打开。后一天，将材料用在真空条件下再渗透4h。随后，将材料放在模具中，并在60℃下进行聚合过程48h。整理后，用LeycaReichertUltracut#702501超薄切片机中进行40微米厚度的半薄切片，并最终用上文所述的染料溶液染色。材料的充分染色可以向所有材料提供绿蓝色染色。
实施例8–手术操作期间对组织损伤的保护
手术操作通常会将组织和细胞暴露于通常具有氧和光的手术室环境。特别地，大部分手术室具有强力照明装置(内照明装置(endoilluminator))，其仅有的功能是为手术医师提供最好的照明以观察靶区域，并且能够没有问题地进行所有手术步骤。内照明装置在科学文献中被描述为强力蓝光光源，其可以提供视网膜中的光毒性效果32。蓝光在科学文献中被描述为自由基的固有来源33。自由基在科学文献中被广泛地描述为光感受器亲脂膜完整性的攻击者，导致过早的细胞死亡和年龄相关的黄斑变性，是西方世界中失明的首要原因。自由基还使得晶状体中玻璃疣聚集，导致白内障的提前发作34。叶黄素和玉米黄素(L/Z)可以稳定、猝灭或清除自由基，避免对光感受器或晶状体完整性的进一步损伤，从而有助于降低这些疾病状况的严重性或者甚至降低其发病率。在另一方面，L/Z具有吸收446nm区域内的蓝光波长的性质，从而减少晶状体或视网膜光感受器对有害光的暴露(3-23)。下一段描述了L/Z的作用机制。内照明装置是强光暴露的来源，主要是蓝光。手术室中充满氧，这是自由基形成的完美来源。L/Z溶液的眼内使用会通过其过滤和抗氧化作用机制提供对手术的额外保护。Costaetal.认为“内照明装置导致的光诱导的视网膜毒性依赖于诸如光源的使用时间、类型、功率和波长的因素。如实验研究所证实的，光辐照的危险随波长的减小而增加，因为紫外线和蓝光介导更强的光毒性效果”。而且，由于氧化是全身性问题，可以发生在人体组织中的任何地方，并且由于暴露于内照明装置存在于所有手术中，而不仅仅是眼科手术，所以L/Z作为手术辅助的存在可以减少蓝光光子和自由基对组织的接触和攻击及对其退化的加速(以及随之而来的变性疾病)，实际上在身体的所有部分中都是如此。
叶黄素和玉米黄素为亲脂性色素，属于类胡萝卜素组，并且传统上在水果和蔬菜中发现。这两种类胡萝卜素为结构异构体，并且在分子的末端部分具有羟基，这部分地解释了它们对于某些生物结构如黄斑的不同极性和趋向性。公开的同行评审的研究许多工作证实，L/Z由于以下方面而与年龄相关的黄斑变性的可能预防相关：(i)其抗氧化机制，这可以防止黄斑变性的发展；和(ii)其在黄斑中的特有分布。这些类胡萝卜素的选择性和特异性分布表明它们在这一区域中具有重要作用，都作为蓝光的“滤器”以及作为抗氧化剂。蓝光已知为羟基自由基的主要产生者之一，这是一种会攻击诸如光感受器的生物结构的活性氧物质。活性氧物质(ROS)在视网膜中由于存在一些代谢反应、相当的氧水平、多不饱和脂肪酸和蓝光光子而连续产生。视网膜中连续暴露于这些光子会使得形成ROS，其由于稳定性的要求而捕获任何光敏剂如光感受器的电子而攻击这一结构。如果存在于晶状体和视网膜区域中，通过大量的多烯链，L/Z可以向由于存在蓝光而形成的ROS提供所需的电子，从而猝灭光敏剂和单态氧的三态阶段，抑制ROS的进一步形成并防止脂过氧化。有趣的是，L/Z分子吸收446nm附近的可见光谱区域中的光，这正好符合电磁频谱的蓝色区域。由于这个原因，已知L/Z可以是蓝光的天然吸收剂，从而减小其在晶状体和视网膜中的不利状况。使用L/Z的口服补充剂来预防年龄相关的黄斑变性已经注册了若干年。
实施例10–包含L/Z和亮蓝(BB)/台盼蓝(TB)的染料制剂
参见图1，基于比色计的原理，a轴为从绿色至红色，b轴为蓝色至黄色，并且L轴为黑色至白色。L/Z具有橙色，因此其颜色为黄色(b+)与红色(a+)之间；BB和TB各自具有蓝色，因此其所得的颜色落在蓝色(b-)与绿色(a-)之间。为了获得溶液的绿色，需要增加BB/TB的量或减少L/Z的量以获得负a值。但是为了降低制剂的毒性，需要增加L/Z的量并减少BB/TB的量。
基于实验，比例L/Z0.3%+BB0.025%(接近10:1)中的组合具有良好的绿色，并且具有高染色(dying)活性和低毒性。L/Z0.3%+TB0.1%(3:1)也具有令人感兴趣的绿色和强染色活性，但是具有一些毒性。为了将TB的量降至0.05%，我们必须接受有点深绿色的溶液(L/Z0.5%+TB0.05%)或接受有点低的染色活性(L/Z0.15%+TB0.05%)。10:1的L/Z-BB比例对于颜色/毒性是最优的。3:1的L/Z–TB比率对于颜色是最优的，但是对于毒性则不是。对于任何溶液，10:1的比例看起是颜色/溶解/毒性之间的最佳平衡。而且，在尸体眼中，低于0.025%的BB浓度和低于0.05%的TB浓度看来具有削弱的染色效力。另外，高于0.5%的L/Z浓度可以导致从溶液沉淀并产生溶解的问题。此外，利用不同的缓冲液浓度、搅拌时间和温度，在与BB或TB的每个组合中，L/Z的限制性浓度看起来为0.5%。
前述说明书和附图包含本发明的示例性实施方案。前述实施方案和本文所述的方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好进行改变。仅仅以某些次序所列出的方法步骤并不对该方法步骤的次序构成任何限制。前述说明书和附图仅仅解释和示例本发明，并且本发明并不限于此，其仅受所附的权利要求书的限制。了解本公开的本领域技术人员能够进行修饰和改变而不偏离本发明的范围。
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Claims (10)
1.染料在制备用于染色眼生物组织或眼膜以促进手术操作期间鉴定染色的眼生物组织或眼膜的组合物中的用途，所述染料选自叶黄素、玉米黄素、胭脂树红、番茄红素、虾青素、β-胡萝卜素和β-隐黄素，单独或互相组合或与其他合成染料组合使用。
2.权利要求1的用途，其中所述染料选自叶黄素、玉米黄素、番茄红素、虾青素、β-胡萝卜素和β-隐黄素，单独或互相组合使用。
3.权利要求1的用途，其中所述合成染料选自亮蓝、台盼蓝、专利蓝、吲哚菁绿、无碘吲哚菁绿、溴酚蓝、固绿、靛胭脂、伊文思蓝、亮绿、曲安西龙、结晶紫、荧光素、醋酸氟米龙和刚果红及其组合。
4.权利要求1的用途，其中所述眼生物组织或眼膜为眼内的。
5.权利要求4的用途，其中所述眼生物组织由晶状体前囊组成。
6.权利要求5的用途，其中所述晶状体前囊在撕囊术中被染色。
7.权利要求4的用途，其中所述眼膜选自内界膜、视网膜外层膜和玻璃样后膜。
8.权利要求7的用途，其中所述眼膜在玻璃体视网膜手术中被染色。
9.权利要求4的用途，其中所述眼生物组织由玻璃体组成。
10.权利要求9的用途，其中所述玻璃体在玻璃体视网膜手术中被染色。
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