KR20190038368A - 히알루론산 기반 하이드로겔 약제학적 안정화 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

히알루론산 기반 하이드로겔 약제학적 안정화 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히알루론산 기반 하이드로겔, 코르티코스테로이드 및 안정화제를 포함하며, 상기 안정화제는 황 함유 안정화제를 포함하는 약제학적 안정화 조성물에 관한 것이다.

Description

히알루론산 기반 하이드로겔 약제학적 안정화 조성물 및 그 제조방법{HYALURONIC ACID-BASED HYDROGEL PHARMACEUTICAL STABLIZED COMPOSITION AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 히알루론산 기반 하이드로겔을 포함하는 약제학적 안정화 조성물에 관한 것이다.
골관절염 환자를 위한 히알루론산 기반 하이드로겔의 관절 내 주사 치료법은 장기적인 통증완화 효과는 있으나, 단기적인 통증 완화 효과가 없기 때문에, 일반적으로 스테로이드계 약물을 병용투여 하고 있다.
히알루론산 기반 하이드로겔과 스테로이드 약물을 섞은 복합제를 개발 시 단회 투여로 두 약물의 복합 효능을 기대할 수 있어 환자의 편의성이 증대될 수 있다. 그러나 히알루론산 기반 하이드로겔에 스테로이드 약물을 첨가 시, 스테로이드 약물을 첨가하지 않은 히알루론산 기반 하이드로겔에 비하여 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성이 현저히 감소하는 것으로 알려져 있다. 또한, 물에 용해도가 낮은 스테로이드계 약물을 친수성이고 점성이 높은 히알루론산 기반 하이드로겔 내에 균질하게 혼합하는데 어려움이 있다. 뿐만 아니라, 스테로이드계 약물은 열에 약하기 때문에 스테로이드계 약물의 열 안정성을 높여 히알루론산 기반 하이드로겔과 스테로이드 약물의 복합제의 최종 멸균과 가혹 조건에서도 안정성을 확보하는 것이 필요하다.
이에, 본 발명에서는 단회 투여로 골관절염 환자의 단기/장기 통증 완화를 위한 히알루론산 기반 하이드로겔/스테로이드계 약물의 복합제 제제로서, 스테로이드계 약물로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 물성 약화를 억제하고, 스테로이드계 약물의 열 안정성을 강화하여 최종 멸균 및 가혹 조건에서의 안정성이 확보된 균질한 히알루론산 기반 하이드로겔/스테로이드계 약물의 복합제 제제를 개발하고자 하였다.
일본공개특허 제2015-172095호
본 발명은 히알루론산 기반 하이드로겔 및 스테로이드계 약물의 복합제 제제로서, 스테로이드계 약물로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 물성 약화를 억제하고, 스테로이드계 약물의 열 안정성을 강화하여 최종 멸균 및 가혹 조건에서의 안정성이 확보된 균질한 히알루론산 기반 하이드로겔/스테로이드계 약물 복합제 제제를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 히알루론산 기반 하이드로겔, 코르티코스테로이드 및 안정화제를 포함하며, 상기 안정화제는 황 함유 안정화제를 포함하는 약제학적 안정화 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 ⅰ) 히알루론산 기반 하이드로겔 0.1 내지 10중량%, ⅱ) 코르티코스테로이드 0.1 내지 5.0중량%, ⅲ) 황 함유 안정화제 0.05 내지 5.0중량%, ⅳ) 계면활성제 0.01 내지 12중량% 및 ⅴ) 잔부의 완충액을 포함하는 약제학적 안정화 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 히알루론산 기반 하이드로겔, 코르티코스테로이드 및 황 함유 안정화제를 혼합하는 단계; 및 상기 혼합 후, 멸균하는 단계;를 포함하는 약제학적 안정화 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 스테로이드계 약물로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 물성 약화를 억제할 수 있다. 특히, 복합제 제제의 저장, 가공 및 사용의 조건 하에서 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성을 일정 범위 수준으로 유지할 수 있다.
또한, 용해도가 낮은 스테로이드계 약물을, 친수성이고 점성이 높은 히알루론산 기반 하이드로겔 내에 균질하게 혼합하여 균질한 조성의 하이드로겔/스테로이드계 약물의 복합제 제제를 제공할 수 있다.
또한, 스테로이드계 약물의 열 안정성을 강화하여 최종 멸균 밀 가혹 조건에서도 안정성이 확보된 히알루론산 기반 하이드로겔/스테로이드계 약물의 복합제 제제를 제공할 수 있다.
즉, 본 발명에 따르면, 우수한 화학적 및 물리학적 안정성을 나타내는 히알루론산 기반 하이드로겔/스테로이드계 약물의 복합제 제제를 제공할 수 있으며, 이와 같은 히알루론산 기반 하이드로겔/스테로이드계 약물의 복합제 제제 개발을 통해 단회 투여로 골관절염 환자의 단기/장기 통증완화를 위한 치료제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예 및 스테로이드 단독 약물의 동물 PK 실험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 이때, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명은 히알루론산 기반 하이드로겔, 코르티코스테로이드 및 안정화제를 포함하며, 상기 안정화제는 황 함유 안정화제를 포함하는 약제학적 안정화 조성물을 제공한다.
앞서 언급한 바와 같이, 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드를 복합제로 하였을 때, 코르티코스테로이드로 인해서 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성 등의 물성이 저하되는 문제가 있었다. 또한, 물에 용해도가 낮은 스테로이드계 약물을, 친수성이고 점성이 높은 히알루론산 기반 하이드로겔 내에 균질하게 혼합하는데 어려움이 있었다. 또한, 스테로이드계 약물은 열에 약하기 때문에 스테로이드계 약물의 열 안정성을 높여 히알루론산 기반 하이드로겔과 스테로이드 약물의 복합제의 최종 멸균과 가혹 조건에서도 안정성을 확보하는 것이 필요하다.
이에, 본 발명은 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드의 복합 제제에 안정화제로서 황을 함유하는 안정화제를 포함함으로써, 코르티코스테로이드로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성 등의 물성 저하를 억제하고, 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드를 균질 혼합되게 하며, 멸균 조건 및 고온 등의 가혹 조건에서의 안정성을 확보할 수 있다.
1) 히알루론산 기반 하이드로겔
본 발명의 약제학적 안정화 조성물에 사용된 히알루론산 기반 하이드로겔은 히알루론산, 히알루론산 유도체 및 히알루론산 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 가교제로 가교시켜 형성된 하이드로겔이라면 제한 없이 사용 가능하다.
상기 히알루론산은 변형되지 않은 히알루론산을 의미하며, 상기 히알루론산 유도체는 화학적으로 변형된 히알루론산 또는 치환된 히알루론산을 의미한다. 예를 들어, 히알루론산 유도체는 황화 히알루론산 유도체, 히알루론산-폴록사머 유도체, 히알루론산-폴리에틸렌글리콜 유도체, 히알루론산-(CH2)n-CH3 유도체, 히알루론산-벤질에스터 유도체, 히알루론산-키토산 유도체, 히알루론산-PLGA 유도체, 히알루론산-젤라틴 또는 히알루론산-콜라겐 유도체에서 선택되는 1종 이상으로 구성될 수 있다. 상기 히알루론산 염은 예를 들어, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 또는 히알루론산 테트라부틸암모늄에서 선택되는 1종 이상으로 구성될 수 있다.
상기 가교제는 예를 들면, 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether), 폴리에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르(Poly(ethylene glycol)diglycidyl ether), 비스페놀 에이 디글리시딜 에테르(Bisphenol A diglycidyl ether), 글리세롤 디글리시딜 에테르(Glycerol diglycidyl ether), 에틸렌글리콜 디글리시딜 에테르(Ethylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜 디글리시딜 에티르(Poly(propylene glycol) diglycidyl ether), 다이비닐 술폰(Divinyl sulfone), 폴리에틸렌글리콜 다이치올 (Poly(ethylene glycol dithiol), 시나믹 산 (cinnamic acid), 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드(2-chloro-1-methylpyridinium iodide) 및 바이카보다이이미드(Bicarbodiimide)로 이루어진 군에서 선택된 가교제를 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether)를 사용할 수 있다.
상기 히알루론산, 히알루론산 유도체 또는 히알루론산 염은 가교제와의 반응성, 하이드로겔 제조의 용이성 및 하이드로겔의 물성 등을 고려할 때, 500kDa 내지 6,000kDa 분자량(Mw)을 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 분자량(Mw) 1,500kDa 내지 3,000kDa의 히알루론산 등을 선택할 수 있다.
본 발명의 일 실시예로는 히알루론산 나트륨염과 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether) 가교제의 가교 결합에 의해 형성된 히알루론산 기반 하이드로겔을 사용할 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 일 실시예는, 상기 히알루론산 기반 하이드로겔이 상기 히알루론산 등의 히드록실기가 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하로 가교되어 형성될 수 있다.
상기 히알루론산 기반 하이드로겔은 0.1 내지 10중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 5.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3.0중량%로 포함될 수 있다.
2) 코르티코스테로이드
본 발명의 약제학적 안정화 조성물에 사용된 코르티코스테로이드는 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 푸레토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발러레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 모노히드레이트, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트, 및 플루티카손 푸로에이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상일 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 코르티코스테로이드는 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 푸레토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트 및 트리암시놀론 알콜로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상일 수 있으며, 가장 바람직하게는 트리암시놀론 아세토니드일 수 있다.
상기 코르티코스테로이드는 0.1 내지 5.0중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 3.0중량%로 포함될 수 있다.
상기 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드는 1:0.001 내지 1:0.05의 중량비로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1:0.005 내지 1:0.05의 중량비로 포함될 수 있다.
3) 안정화제
본 발명의 약제학적 안정화 조성물에 사용된 안정화제는 황 함유 안정화제이다. 상기 안정화제는 메티오닌(methionine), 아데노실메티오닌 (Adenosylmethionine), 디치오카바메이트 (Dithiocarbamate), 프로필치오우라실 (Propylthiouracil), 타우린(taurine), 글루타치온(glutathione), 메타바이설파이트 염(Metabisulfite salt), 소듐치오설페이트(sodium thiosulfate), 리포익 엑시드 (Lipoic acid), 시스티아민(Cysteamine) 및 시스테인(Cysteine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상일 수 있으며, 가장 바람직하게는 메티오닌(methionine)일 수 있다.
본 발명의 일 실시예로 사용된 상기 황 함유 안정화제는 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드의 복합 제제에 포함됨으로써 코르티코스테로이드로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성 등의 물성 저하를 막아주며, 히알루론산 기반 하이드로겔과 코르티코스테로이드이 균질하게 혼합될 수 있도록 한다. 또한, 상기 황 함유 안정화제를 포함함으로써 열 안정성을 향상시켜 멸균 및 고온의 가혹 조건 하에서도 안정성을 확보할 수 있다.
상기 안정화제는 0.05 내지 5.0중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.1 내지 3.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1.0중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.5중량%로 포함될 수 있다.
상기 황 함유 안정화제는 다른 다당류, 당 알콜 등의 첨가제에 비하여 보다 적은 양으로도 코르티코스테로이드로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성 등의 물성 저하를 방지하고, 균질 혼합 및 열 안정성을 확보할 수 있다. 다당류, 당 알콜 등의 첨가제의 경우 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드 복합 제제의 안정성을 확보하기 위해서는 과량의 첨가가 필요하기 때문에, 삼투압이 증가하여 통증이 유발되는 등의 부작용이 발생할 수 있다.
4) 계면활성제
본 발명의 약제학적 안정화 조성물에는 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 제제의 안정화를 위해 사용되는 일반적인 계면활성제라면 제한 없이 사용 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 안정화 조성물은 트윈80(Tween80), 트윈20(Tween20) 및 폴록사머(Poloxamer) 계열로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 트윈80(Tween80)을 사용할 수 있다.
상기 계면활성제는 0.01 내지 12중량%로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.01 내지 6.0중량%, 가장 바람직하게는 0.02내지 1.0중량%로 포함될 수 있다.
<약제학적 안정화 조성물>
본 발명의 약제학적 안정화 조성물은 히알루론산 기반 하이드로겔, 코르티코스테로이드 및 황 함유 안정화제를 포함하며, 상기 조성물에 계면활성제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 안정화 조성물은 ⅰ) 히알루론산 기반 하이드로겔 0.1 내지 10중량%, ⅱ) 코르티코스테로이드 0.1 내지 5.0중량%, ⅲ) 황 함유 안정화제 0.05 내지 5.0중량%, ⅳ) 계면활성제 0.01 내지 12중량% 및 ⅴ) 잔부의 완충액을 포함할 수 있다. 보다 더 바람직하게는 ⅰ) 히알루론산 기반 하이드로겔 0.5 내지 5.0중량%, ⅱ) 코르티코스테로이드 0.5 내지 3.0중량%, ⅲ) 황 함유 안정화제 0.1 내지 1.0중량%, ⅳ) 계면활성제 0.02 내지 1.0중량% 및 ⅴ) 잔부의 완충액을 포함할 수 있다.
상기 황 함유 안정화제는 보다 바람직하게는 메티오닌(methionine)일 수 있으며, 상기 메티오닌(methionine)이 0.1 내지 0.5중량%로 포함될 수 있다.
상기 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드는 1:0.001 내지 1:0.05의 중량비로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1:0.005 내지 1:0.05의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예로는, ⅰ) 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether) 가교제의 가교 결합에 의해 형성된 히알루론산 기반 하이드로겔 0.5 내지 5.0중량%, ⅱ) 트리암시놀론 아세토니드 0.5 내지 3.0중량%, ⅲ) 메티오닌(methionine) 0.1 내지 0.5중량%, ⅳ) 트윈80(Tween80) 0.02 내지 1.0중량% 및 ⅴ) 잔부의 완충액을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 안정화 조성물은 멸균된 상태일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 조성물은 고압증기멸균기(Autoclave)로 멸균하여 제조할 수 있다. 멸균의 구체적인 조건으로는 80 내지 150℃, 보다 바람직하게는 110 내지 130℃에서 멸균할 수 있으며, 5 내지 120분, 보다 바람직하게는 10 내지 30분 동안 멸균 공정을 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 안정화 조성물은 멸균 후의 히알루론산 기반 하이드로겔의 탄성(G')이 120Pa 이상이고, 점성(G'')이 20Pa 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 탄성(G')이 200Pa 이상이고, 점성(G'')이 40Pa 이상일 수 있다. 상기 점탄성은 25℃에서 4% strain, 2.5Hz로 25mm 강철 플레이트가 장착된 MCR 301 유동계를 사용하여 측정한 것이다.
히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드를 복합제로 하였을 때, 코르티코스테로이드로 인해서 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성이 크게 저하되는 문제가 있었으나, 본 발명의 약제학적 안정화 조성물의 경우 코르티코스테로이드로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성 저하를 억제하여 멸균 후의 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성을 일정 수준 이상으로 확보할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 안정화 조성물은 pH가 6.0 내지 8.5, 보다 바람직하게는 pH 6.3 내지 8.3, 가장 바람직하게는 pH 6.8 내지 7.8일 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 안정화 조성물은 삼투압이 225 내지 430mOsm/kg, 보다 바람직하게는 250 내지 390mOsm/kg, 가장 바람직하게는 270 내지 360mOsm/kg일 수 있다. 본 발명의 약제학적 안정화 조성물의 경우 인체의 pH 및 삼투압과 유사한 범위의 pH 및 삼투압을 만족함으로써 인체에 주사용 제제로서 투입되기 적합한 약제학적 안정화 조성물을 형성할 수 있다. 히알루로산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드를 복합제 제제를 안정화시키기 위해 과량의 안정화제 등을 첨가해야 할 경우, 조성물의 삼투압이 과도하게 증가하여 주사용 제제로서 인체에 투입하기 부적절할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약제학적 안정화 조성물은 주사용 제제로서 적합할 수 있으며, 또한, 본 발명은 상기 약제학적 안정화 조성물을 포함하는 주사용 제제를 제공한다.
본 발명의 안정화된 히알루론산 기반 하이드로겔-코르티코스테로이드 조성물은, 조직 충전제, 피부 충전제, 증량제로서, 예를 들어, 요도 또는 식도 증량제, 및 색전제, 뿐만 아니라 방광 요관 역류 치료제, 관절의 결함/손상 수리 및 진통완화 약제로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 안정화 조성물은 또한 골관절염(osteoarthritis) 또는 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis)의 치료에, 또는 통풍(gout) 또는 칼슘 피로포스페이트 침착 질환(calcium pyrophosphate dihydrate deposition disease)과 같은 다른 염증성 관절염에, 또는 수술 과정 후 형성될 수 있는 유착(adhesion)의 감소 또는 예방에서 사용될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 만성 또는 급성 염증을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
본원은 지금부터 특정 구체예에 관하여 설명될 것이며, 이것은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 반대로, 본 출원은 청구범위의 범위 내에 포함되는 모든 대안, 변형, 및 동등물을 커버한다. 따라서, 다음은 특정 구체예의 예시의 목적을 위해서 본 출원의 실행을 예시할 것이며 그것의 과정 및 개념적 양태의 유용하고 쉽게 이해된 설명인 것으로 생각되는 것들을 제공하기 위해 제시된다.
다음 실시예는 당업자에게 본원에서 제공된 화합물, 조성물, 및 방법이 어떻게 만들어지고 평가되는지의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되고, 순전히 예시적인 것으로 의도된다. 따라서, 실시예는 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하기 위한 것이 결코 아니다. 반응 조건, 예를 들어, 구성요소 농도, 원하는 용매, 용매 혼합물, 온도, 압력, 및 다른 반응 파라미터 및 순도, 수율, 등과 같은 생성물 특성을 최적화하기 위해 이용될 수도 있는 조건의 많은 변형 및 조합이 있다. 이러한 것들은 또한 본원의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 모든 가능한 변화에서 상기 설명된 요소의 어떤 조합도 본원에서 달리 지시되지 않거나 문맥상 달리 분명하게 부인되지 않으면 본 발명에 의해 포함된다.
실시예 1
완충액에 혼합되어 있는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether) 가교제의 가교 결합에 의해 형성된 히알루론산 하이드로겔(탄성 G' 213pa, 점성 G'' 35pa), 트리암시놀론 아세토니드(TA), 메티오닌(methionine, Met), 계면활성제 트윈80을 고전단 믹서를 이용하여 혼합하여, 히알루론산 하이드로겔 2중량%, 트리암시놀론 아세토니드(TA) 0.7중량%, 메티오닌(methionine) 0.1중량%, 계면활성제 0.04중량%, 나머지 완충액의 복합제 제제를 제조하였다.
실시예 2 내지 18
하기 표 1에서와 같은 조성으로 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 복합제 제제를 제조하였다.

 히알루론산 하이드로겔 (2중량%) 코르티코
스테로이드
 안정화제
 계면활성제
G'(pa) G''(pa)
실시예1 213 35 TA 0.7중량% Met 0.1중량% Tw80 0.04중량%
실시예2 413 56 TA 0.7중량% Met 0.1중량% Tw80 0.04중량%
실시예3 431 63 TA 0.84중량% Met 0.3중량% Tw80 0.1중량%
실시예4 431 63 TA 2.8중량% Met 0.3중량% Tw80 0.1중량%
실시예5 431 63 TA 0.7중량% Met 0.3중량% Tw80 0.04중량%
실시예6 431 63 TA 2.8중량% Met 0.3중량% Tw80 0.1중량%
실시예7 446 59 TA 1.4중량% Met 0.3중량% Tw80 0.04중량%
실시예8 446 59 TA 1.4중량% Met 0.3중량% Tw80 0.1중량%
실시예9 466 74 TA 0.84중량% Met 0.1중량% Tw80 0.04중량%
실시예10 466 74 TA 2.8중량% Met 0.1중량% Tw80 0.04중량%
실시예11 495 82 TA 0.84중량% Met 0.1중량% Tw80 0.2중량%
실시예12 495 82 TA 2.8중량% Met 0.1중량% Tw80 0.2중량%
실시예13 414 68 TA 1.4중량% Cysteine 0.3중량% Tw80 0.1중량%
실시예14 414 68 TA 1.4중량% sodium thiosulfate 0.1중량% Tw80 0.1중량%
실시예15 414 68 TA 1.4중량% sodium thiosulfate 0.3중량% Tw80 0.1중량%
실시예16 414 68 TA 1.4중량% Lipoic acid 0.3중량% Tw80 0.1중량%
실시예17 414 68 TA 1.4중량% Met 0.3중량% Tw20 0.1중량%
실시예18 414 68 TA 1,4중량% Met 0.3중량% Poloxamer188 0.1중량%
비교예 1 내지 7
하기 표 2에서와 같은 조성으로 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 복합제 제제를 제조하였다.

 히알루론산 하이드로겔 (2중량%) 코르티코
스테로이드
 안정화제
 계면활성제
G'(pa) G''(pa)
비교예1 508 74 - - -
비교예2 508 74 TA 0.7중량% - Tw80 0.04중량%
비교예3 508 74 TAH 0.7중량% sorbitol 1.0중량% Tw80 0.04중량%
비교예4 508 74 TA 0.7중량% sorbitol 1.5중량% Tw80 0.04중량%
비교예5 508 74 TA 0.7중량% mannitol 0.3중량% Tw80 0.04중량%
비교예6 508 74 TA 0.7중량% mannitol 0.5중량% Tw80 0.04중량%
비교예7 508 74 TA 0.7중량% mannitol 1.0중량% Tw80 0.04중량%
* TAH: 트리암시놀론 헥사아세토니드
[ 실험예 1: 멸균 전후의 물성 변화 측정]
실시예 및 비교예에서 제조된 복합제 제제를 Autoclave로 121℃, 30분간 고압 증기 멸균한 한 후, 멸균 전후의 물성 변화를 평가하였다.
실시예 및 비교예에서 제조된 복합제를 25℃에서 4% strain, 2.5Hz로 25mm 강철 플레이트가 장착된 MCR 301 유동계를 이용하여 점탄성을 측정하였다.
실시예 및 비교예에서 제조된 복합제를 삼투압 측정기를 이용하여 삼투압을 측정하였으며, pH의 경우 증류수와 1:1 비율로 섞은 후 pH meter를 이용하여 측정하였다.
멸균 전 멸균 후
G'(Pa) G''(Pa) 삼투압
(mOsm/kg)		 pH G'(Pa)
(멸균전 대비 %)		 G''(Pa)
(멸균전 대비 %)		 삼투압
(mOsm/kg)		 pH
실시예1 198 50 308 6.81 123
(62.1%)		 34
(68.0%)		 309 6.71
실시예2 341 70 295 7.00 249
(73.0%)		 53
(75.7%)		 295 6.96
실시예3 401 93 321 7.07 292
(72.8%)		 58
(62.4%)		 328 6.87
실시예4 412 111 318 7.01 292
(70.8%)		 69
(62.2%)		 324 6.87
실시예5 411 69 325 6.96 326
(79.3%)		 54
(78.3%)		 324 6.85
실시예6 417 86 328 6.89 274
(65.7%)		 58
(67.4%)		 325 6.86
실시예7 390 67 327 6.91 311
(79.7%)		 53
(79.1%)		 329 6.73
실시예8 404 68 323 6.94 295
(73.0%)		 58
(85.3%)		 323 6.74
실시예9 - - - - 335 80 316 6.89
실시예10 - - - - 308 89 313 6.91
실시예11 - - - - 374 80 319 6.9
실시예12 - - - - 346 93 319 6.96
실시예13 406 59 326 7.74 326
(80.0%)		 49
(83.1%)		 329 7.48
실시예14 396 60 308 7.29 353
(89.1%)		 56
(93.3%)		 309 7.05
실시예15 411 59 325 7.26 332
(80.7%)		 52
(88.1%)		 330 6.99
실시예16 396 57 298 9.6 262
(66.6%)		 40
(70.2%)		 304 7.51
실시예17 390 62 320 7.12 346
(88.7%)		 61
(98.4%)		 340 6.96
실시예18 389 59 323 7.05 361
(92.8%)		 62
(105.1%)		 333 7.01
비교예1 508 74 292 7.47 284
(55.9%)		 43
(58.1%)		 292 6.8
비교예2 491 74 295 7.47 123
(25.1%)		 26
(35.1%)		 302 6.61
비교예3 491 69 351 7.15 263
(53.6%)		 45
(65.2%)		 355 6.75
비교예4 516 72 371 7.1 276
(53.5%)		 46
(63.9%)		 375 6.73
비교예5 515 78 333 7.27 243
(47.1%)		 45
(57.7%)		 332 6.97
비교예6 548 74 348 7.2 264
(48.1%)		 45
(60.8%)		 347 6.79
비교예7 512 73 375 7.17 280
(54.7%)		 46
(63.0%)		 376 6.76
상기 표 3을 참조하면, 황 함유 안정화제를 첨가한 실시예들의 경우 멸균 후의 코르티코스테로이드로 인한 히알루론산 기반 하이드로겔의 점탄성 저하가 감소된 것을 확인할 수 있다. 실시예 1 내지 실시예 18은 멸균 후 복합제의 점탄성이 멸균 전 대비 60% 이상으로 나타났다.
반면에, 안정화제가 첨가되지 않거나, 황 함유 안정화제가 아닌 다른 안정화제를 첨가하였을 경우 점탄성 저하가 크게 발생하였다. 비교예 2 내지 비교예 7의 경우 멸균 후 점탄성이 멸균 전 대비 60% 미만으로 현저히 감소되었다. 한편, 황 함유 안정화제가 아닌 다른 안정화제를 첨가할 경우 점탄성 저하를 억제하기 위해서는 많은 양의 안정화제가 필요하고, 많은 양의 안정화제를 첨가하게 되면 비교예 4 및 비교예 7과 같이 삼투압이 증가하여 통증을 유발할 수 있다.
[ 실험예 2: 가혹 안정성 실험]
실시예 및 비교예에서 제조된 복합제 제제를 Autoclave로 121℃, 30분간 고압 증기 멸균한 한 후, 55℃에서 1주, 2주, 4주 이후 복합제 제제의 물성 평가를 통해 안정성을 확인하였다.

 멸균후 55℃ 1주 55℃ 2주 55℃ 4주
G'(pa) G''(pa) G'(pa) G''(pa) G'(pa) G''(pa) G'(pa) G''(pa)
실시예3 292 58 256 48 - - 218 45
실시예4 292 69 252 57 - - 217 51
실시예5 326 54 286 49 - - 251 43
실시예6 274 58 256 55 - - 203 45
실시예7 311 53 250 42 - - 225 41
실시예8 295 58 270 51 - - 235 43
실시예9 335 80 - - 267 62 195 43
실시예10 308 89 - - 229 60 174 47
실시예11 374 80 - - 277 58 246 48
실시예12 346 93 - - 242 62 186 49
실시예14 353 56 - - 231 41 - -
실시예15 332 52 - - 273 47 - -
실시예16 262 40 - - 215 35 - -
실시예17 346 61 - - 285 50 - -
실시예18 361 62 - - 255 49 - -
비교예1 284 43 91 23 - - 199 37
비교예2 123 26 91 23 - - 72 21
상기 표 4를 참조하면, 황 함유 안정화제를 첨가한 실시예들의 경우 멸균 후 55℃의 가혹 조건에서 보관하였을 때, 안정화제를 첨가하지 않은 것보다 현저히 우수한 안정성을 나타내었다.
[ 실험예 3: 약물동력학 확인]
하기 표 5과 같은 조성으로 제조된 복합제 제제를 비글 도그(beagle dog)의 관절에 투여하여 코르티코스테로이드 약물의 약물동력학을 확인하였다.

 HA 2중량% TA (중량%)
 Met (중량%)
 Tw80 (중량%) 완충액
G'(pa) G''(pa)
실시예19 431 63 0.7 0.1 0.04 rest
실시예20 431 63 0.7 0.3 0.1 rest
실시예19 실시예20
삼투압
(mOsm/kg)
 0주 317 328
2주 316 335
pH
 0주 7 6.87
2주 6.85 6.77
G'(pa)
 0주 333 322
2주 251 252
G''(pa)
 0주 64 68
2주 47 46
배치 실시예19(G1) 실시예20 (G2) Ref.1 (G3) Ref.2 (G4)
조성 TA 0.7중량%
HA 2중량%
Met 0.1중량%
Tw80 0.04중량%		 TA 0.7중량%
HA 2중량%
Met 0.3중량%
Tw80 0.1중량%		 TA 40mg/mL
CMC 0.75중량%
Benzyl alcohol 0.9중량%
Tw80 0.04중량%		 TA 40mg/mL
CMC 0.75중량%
Benzyl alcohol 0.9중량%
Tw80 0.04중량%
투여 제제의 최종농도(mg/mL) 6.67 6.67 6.67 20
투여용량(mg/joint) 3 3 3 3
투여용량(mg/dog) 6 6 6 6
* CMC:카르복시메틸 셀룰로오스
상기 복합제 제제 및 스테로이드 단독 약물의 비글 도그(beagle dog)의 관절 투여 약물동력학 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 황 함유 안정화제인 메티오닌(methionine)을 첨가한 복합제 제제 실시예의 경우, 스테로이드 단독 약물 투여군과 동등 수준의 PK 프로파일을 보임을 확인할 수 있다.

Claims (21)

  1. 히알루론산 기반 하이드로겔, 코르티코스테로이드 및 안정화제를 포함하며,
    상기 안정화제는 황 함유 안정화제를 포함하는 약제학적 안정화 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제는 메티오닌(methionine), 아데노실메티오닌 (Adenosylmethionine), 디치오카바메이트 (Dithiocarbamate), 프로필치오우라실 (Propylthiouracil), 타우린(taurine), 글루타치온(glutathione), 메타바이설파이트 염(Metabisulfite salt), 소듐치오설페이트(sodium thiosulfate), 리포익 엑시드 (Lipoic acid), 시스티아민(Cysteamine) 및 시스테인(Cysteine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상인 약제학적 안정화 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제는 메티오닌(methionine)인 약제학적 안정화 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제는 0.05 내지 5.0중량%로 포함되는 약제학적 안정화 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 안정화제는 메티오닌(methionine)이며, 상기 메티오닌은 0.1 내지 0.5중량%로 포함되는 약제학적 안정화 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 기반 하이드로겔은 히알루론산, 히알루론산 유도체 및 히알루론산 염으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 가교제로 가교 시켜 형성된 것인 약제학적 안정화 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 기반 하이드로겔은 0.1 내지 10중량%로 포함되는 약제학적 안정화 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 코르티코스테로이드는 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 푸레토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 알콜, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 히드로코르티손-17-부티레이트, 히드로코르티손-17-발러레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 모노히드레이트, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트, 및 플루티카손 푸로에이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상인 약제학적 안정화 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 코르티코스테로이드는 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 푸레토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리암시놀론 디아세테이트 및 트리암시놀론 알콜로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상인 약제학적 안정화 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 코르티코스테로이드는 트리암시놀론 아세토니드인 약제학적 안정화 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 코르티코스테로이드는 0.1 내지 5.0중량%로 포함되는 약제학적 안정화 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 히알루론산 기반 하이드로겔 및 코르티코스테로이드는 1:0.001 내지 1:0.05의 중량비로 포함되는 약제학적 안정화 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 안정화 조성물은 계면활성제를 더 포함하는 약제학적 안정화 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 계면활성제는 트윈80(Tween80), 트윈20(Tween20) 및 폴록사머(Poloxamer) 계열로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상인 약제학적 안정화 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 계면활성제는 0.01 내지 12중량%로 포함되는 약제학적 안정화 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 안정화 조성물을 포함하는 주사용 제제.
  17. 히알루론산 기반 하이드로겔, 코르티코스테로이드 및 황 함유 안정화제를 혼합하는 단계; 및
    상기 혼합 후, 멸균하는 단계;를 포함하는 약제학적 안정화 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있엇어,
    상기 멸균하는 단계는 고압증기멸균기(Autoclave)로 멸균하는 약제학적 안정화 조성물의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 황 함유 안정화제는 메티오닌(methionine), 아데노실메티오닌 (Adenosylmethionine), 디치오카바메이트 (Dithiocarbamate), 프로필치오우라실 (Propylthiouracil), 타우린(taurine), 글루타치온(glutathione), 메타바이설파이트 염(Metabisulfite salt), 소듐치오설페이트(sodium thiosulfate), 리포익 엑시드 (Lipoic acid), 시스티아민(Cysteamine) 및 시스테인(Cysteine)으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상인 약제학적 안정화 조성물의 제조방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 멸균하는 단계는 5 내지 120분 동안 수행하는 약제학적 안정화 조성물의 제조방법.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 멸균하는 단계는 80 내지 150℃에서 수행하는 약제학적 안정화 조성물의 제조방법.
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