TWI674096B - 經藥學上穩定化之基於玻尿酸的水凝膠組成物及其製備方法 - Google Patents

經藥學上穩定化之基於玻尿酸的水凝膠組成物及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於包含基於玻尿酸的水凝膠、皮質類固醇、及穩定劑的經藥學上穩定化之組成物，其中該穩定劑包括含硫穩定劑。

Description

經藥學上穩定化之基於玻尿酸的水凝膠組成物及其製備方法
本發明係關於經藥學上穩定化之基於玻尿酸的水凝膠組成物及其製備方法。
由於對於罹患骨關節炎之病患進行基於玻尿酸的水凝膠之關節內注射療法具有長期疼痛緩和效果，但無短期疼痛緩和效果，故通常組合投與類固醇藥物。
混合基於玻尿酸的水凝膠及類固醇藥物之複合物的發展可導致預期單一投與這兩種藥物之複合效果，因而可提高病患的便利性。然而，將類固醇藥物添加至基於玻尿酸的水凝膠已知造成該基於玻尿酸的水凝膠之黏彈性比不添加類固醇藥物之基於玻尿酸的水凝膠顯著降低。此外，難以將幾乎不溶於水之類固醇藥物均勻混合於親水性且高黏性之基於玻尿酸的水凝膠中。此外，類固醇藥物易受熱影響，因而需要增強類固醇藥物的熱穩定性以確保該基於玻尿酸的水凝膠與該類固醇藥物之複合物即使於最終滅菌及應力條件下的穩定性。
因此，在本發明中，本發明人已嘗試發展採單一投與以供減緩罹患骨關節炎病患的短期/長期疼痛之基於玻尿酸的水凝膠/類固醇藥物之複合製劑，其中抑制因該類固醇藥物所致之該基於玻尿酸的水凝膠性質惡化以及增強該類固醇藥物之熱穩定性以確保在最終滅菌及應力條件下之穩定性，以及該複合製劑係均勻的。
技術問題
本發明係關於提供基於玻尿酸的水凝膠/類固醇藥物之複合製劑，其中抑制因該類固醇藥物所致之該基於玻尿酸的水凝膠性質惡化以及增強該類固醇藥物之熱穩定性以確保在最終滅菌及應力條件下之穩定性，以及該複合製劑係均勻的。 技術解決方案
本發明提供包含基於玻尿酸的水凝膠、皮質類固醇、及穩定劑的經藥學上穩定化之組成物，其中該穩定劑包括含硫穩定劑。
此外，本發明提供經藥學上穩定化之組成物，其包含i) 0.1至10 wt%之基於玻尿酸的水凝膠、ii) 0.1至5.0 wt%之皮質類固醇、iii) 0.05至5.0 wt%之含硫穩定劑、iv) 0.01至12 wt%之界面活性劑、及v)其餘為緩衝液。
此外，本發明提供用於製備經藥學上穩定化之組成物的方法，其包含下列步驟：將基於玻尿酸的水凝膠、皮質類固醇、及含硫穩定劑混合；以及於該混合之後將該混合物滅菌。 有利效果
根據本發明，可抑制因類固醇藥物所致之基於玻尿酸的水凝膠性質惡化。特別是，在複合製劑之貯存、加工或使用條件下，基於玻尿酸的水凝膠之黏彈性可維持在特定範圍水準。
此外，具有均勻組成之水凝膠/類固醇藥物的複合製劑可藉由均勻混合於親水性且高黏性之基於玻尿酸的水凝膠中之低溶解度低的類固醇藥物來提供。
此外，即使於最終滅菌及應力條件下亦確保穩定性之水凝膠/類固醇藥物的複合製劑可藉由增強該類固醇藥物之熱穩定性來提供。
換言之，根據本發明，可提供具有優異化學及物理穩定性之水凝膠/類固醇藥物的複合製劑，及經由發展此種水凝膠/類固醇藥物的複合製劑可提供採單一投與以供減緩罹患骨關節炎病患的短期/長期疼痛之療法。
下文中，將更詳細說明本發明以期暸解本發明。基於本發明人會適當界定用語的概念以以最佳可能方式解釋其發明的原則，本說明書及申請專利範圍所使用之用語或文字不應解釋為局限於公認或字典意義，而是該等用語或文字應解釋為具有與本發明技術觀念一致的意義及概念。
本發明提供包含基於玻尿酸的水凝膠、皮質類固醇、及穩定劑的經藥學上穩定化之組成物，其中該穩定劑包括含硫穩定劑。
如前述，存在當基於玻尿酸的水凝膠及皮質類固醇係用於複合物時，該基於玻尿酸的水凝膠之性質(諸如黏彈性等)因該皮質類固醇而惡化的問題。此外，難以將幾乎不溶於水之類固醇藥物均勻混合於親水性且高黏性之基於玻尿酸的水凝膠中。此外，類固醇藥物易受熱影響，因而需要增強類固醇藥物的熱穩定性以確保該基於玻尿酸的水凝膠與該類固醇藥物之複合物即使於最終滅菌及應力條件下的穩定性。
因此，本發明包括含硫穩定劑作為基於玻尿酸的水凝膠與皮質類固醇之複合製劑中的穩定劑，從而抑制該基於玻尿酸的水凝膠因該皮質類固醇所致之諸如黏彈性等性質惡化，使能均混合該基於玻尿酸的水凝膠與該皮質類固醇，以及能確保於滅菌條件及應力條件(諸如高溫等)下之穩定性。
1)基於玻尿酸的水凝膠
本發明之經藥學上穩定化之組成物中所使用的基於玻尿酸的水凝膠可無限制地為藉由用交聯劑交聯選自由玻尿酸、玻尿酸衍生物及玻尿酸鹽所組成之群組中的任一者所形成之水凝膠。
玻尿酸意指未經改質之玻尿酸，玻尿酸衍生物意指經化學改質之玻尿酸或經取代之玻尿酸。例如，玻尿酸衍生物可由選自下列之一或多者組成：經硫酸化之玻尿酸衍生物、玻尿酸-泊洛沙姆衍生物、玻尿酸-聚乙二醇衍生物、玻尿酸-(CH2 )n -CH3 衍生物、玻尿酸-苯甲酯衍生物、玻尿酸-聚葡萄胺糖衍生物、玻尿酸-PLGA衍生物、玻尿酸-明膠或玻尿酸-膠原衍生物。玻尿酸鹽可由例如選自玻尿酸鈉、玻尿酸鈣、玻尿酸鎂、玻尿酸鋅、玻尿酸鈷、或玻尿酸四丁銨之一或多者組成。
交聯可選自例如由下列所組成之群組：1,4-丁二醇二環氧丙基醚、聚(乙二醇)二環氧丙基醚、雙酚A二環氧丙基醚、甘油二環氧丙基醚、乙二醇二環氧丙基醚、聚(丙二醇)二環氧丙基醚、二乙烯基碸、聚(乙二醇)二硫醇、桂皮酸、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓及雙碳二醯亞胺。最佳的，可使用1,4-丁二醇二環氧丙基醚。
考慮與交聯劑之反應性、水凝膠之製備容易度、水凝膠之性質等，較佳係使用分子量(Mw)為500 kDa至6,000 kDa之玻尿酸、玻尿酸衍生物、或玻尿酸鹽。更佳的，可選擇分子量(Mw)為1,500 kDa至3,000 kDa之玻尿酸等。
在本發明一個實例中，可使用藉由使玻尿酸鈉與1,4-丁二醇二環氧丙基醚交聯劑交聯所形成之基於玻尿酸的水凝膠。
在本發明一個更佳實例中，基於玻尿酸的水凝膠可藉由交聯20%或更少，更佳係10%或更少之該玻尿酸等的羥基所形成。
基於玻尿酸的水凝膠之含量可為0.1至10 wt%，更佳係含量可為0.5至5.0 wt%，及又更佳係含量可為0.5至3.0 wt%。
2)皮質類固醇
本發明之經藥學上穩定化之組成物中所使用的皮質類固醇可為選自由下列所組成之群組中之至少一者：氫皮質酮、乙酸氫皮質酮、乙酸皮質酮、三甲基乙酸替可的松、去氫皮質醇、甲基去氫皮質醇、強體松、安西諾隆、丙酮安西諾隆、安西諾隆苯托奈、安西諾隆呋托奈、己丙酮安西諾隆、二乙酸安西諾隆、安西諾隆醇、莫美他松、安西奈、布地奈、地索奈、氟西諾奈、丙酮氟西諾隆、哈西奈、貝他米松、貝他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍、氫皮質酮-17-丁酸酯、氫皮質酮-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松、戊酸貝他米松、二丙酸貝他米松、潑尼卡酯、氯貝他松-17-丁酸酯、倍氯松-17-丙酸酯、己酸氟可龍、三甲基乙酸氟可龍、乙酸氟潑尼定、二丙酸貝克米松一水合物、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美他松一水合物、及糠酸氟替卡松。
更佳的，皮質類固醇可為選自由下列所組成之群組中之至少一者：安西諾隆、丙酮安西諾隆、安西諾隆苯托奈、安西諾隆呋托奈、己丙酮安西諾隆、二乙酸安西諾隆、及安西諾隆醇；及更佳的，其可為丙酮安西諾隆。
皮質類固醇之含量可為0.1至5.0 wt%，更佳的，其含量可為0.5至3.0 wt%。
基於玻尿酸的水凝膠及皮質類固醇之含量重量比可為1:0.001至1:0.05，更佳的，其含量重量比可為1:0.005至1:0.05。
3)穩定劑
本發明之經藥學上穩定化之組成物中所使用的穩定劑為含硫穩定劑。該穩定劑可為選自由下列所組成之群組中之至少一者：甲硫胺酸、腺苷甲硫胺酸、二硫胺甲酸鹽/酯、丙基硫脲嘧啶、牛膽素、麩胱甘肽、偏二亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、二硫辛酸、半胱胺、及半胱胺酸；最佳的，其可為甲硫胺酸。
本發明之一個實例中所使用的含硫穩定劑係含於基於玻尿酸的水凝膠與皮質類固醇之複合製劑中，從而防止基於玻尿酸的水凝膠之諸如黏彈性等性質因皮質類固醇而惡化，以及使能均勻混合該基於玻尿酸的水凝膠與該皮質類固醇。此外，添加含硫穩定劑可改善熱穩定性以確保在滅菌及應力條件(諸如高溫)之下的穩定性。
穩定劑之含量可為0.05至5.0 wt%，更佳可為0.1至3.0 wt%，又更佳可為0.1至1.0 wt%，及最佳可為0.1至0.5 wt%。
含量少於其他添加劑(諸如多醣、糖醇等)之含量的含硫穩定劑可防止基於玻尿酸的水凝膠之諸如黏彈性等性質因皮質類固醇而惡化，以及確保均勻混合及熱穩定性。諸如多醣、糖醇等添加劑需要過量添加以確保基於玻尿酸的水凝膠與皮質類固醇之複合製劑的穩定性，因而彼等會提高滲透壓而導致諸如疼痛之負面效果。
4)界面活性劑
本發明之經藥學上穩定化之組成物可進一步包含界面活性劑。至於界面活性劑，通常用於製劑之穩定化的任何界面活性劑均可使用而無限制。例如，本發明之經藥學上穩定化之組成物可包含選自由下列所組成之群組中之至少一者：Tween80、Tween20及泊洛沙姆系列。更佳的，可使用Tween80。
界面活性劑之含量可為0.01至12 wt%，更佳係含量可為0.1至6.0 wt%，及最佳係含量可為0.02至1.0 wt%。
＜經藥學上穩定化之組成物＞
本發明之經藥學上穩定化之組成物包含基於玻尿酸的水凝膠、皮質類固醇、及含硫穩定劑，以及該界面活性劑可另外包含於該組成物中。
根據本發明之一個實例的經藥學上穩定化之組成物可包含i) 0.1至10 wt%之基於玻尿酸的水凝膠、ii) 0.1至5.0 wt%之皮質類固醇、iii) 0.05至5.0 wt%之含硫穩定劑、iv) 0.01至12 wt%之界面活性劑、以及v)其餘為緩衝液。更佳的，其可包含i) 0.5至5.0 wt%之之基於玻尿酸的水凝膠、ii) 0.5至3.0 wt%之皮質類固醇、iii) 0.1至1.0 wt%之含硫穩定劑、iv) 0.02至1.0 wt%之界面活性劑、及v)其餘為緩衝液。
更佳的，含硫穩定劑可為甲硫胺酸，且該甲硫胺酸之含量可為0.1至0.5 wt%。
基於玻尿酸的水凝膠及皮質類固醇之含量重量比可為1:0.001至1:0.05，更佳的，其含量重量比可為1:0.005至1:0.05。
本發明之一個實例可包含i) 0.5至5.0 wt%之藉由1,4-丁二醇二環氧丙基醚交聯劑交聯所形成的基於玻尿酸的水凝膠、ii) 0.5至3.0 wt%之丙酮安西諾隆、iii) 0.1至0.5 wt%之甲硫胺酸、iv) 0.02至1.0 wt%之Tween80、及v)其餘為緩衝液。
根據本發明之一個實例的經藥學上穩定化之組成物可呈經滅菌狀態。根據本發明之一個實例的經藥學上穩定化之組成物藉由用熱壓器滅菌來製備。至於具體條件，滅菌製程可於80至150℃，更佳為110至130℃進行5至120分鐘，更佳為10至30分鐘。
根據本發明之一個實例的經藥學上穩定化之組成物於滅菌之後基於玻尿酸的水凝膠之彈性(G')可為120 Pa或更高，以及黏度(G'')可為20 Pa或更高。更佳的，彈性(G')可為200 Pa或更高以及黏度(G'')可為40 Pa或更高。黏彈性係使用具備25 mm鋼板之MCR 301流變計，於25℃、4% 應變、及2.5 Hz之下測量。
存在當基於玻尿酸的水凝膠及皮質類固醇用於複合物時，該基於玻尿酸的水凝膠之黏彈性因該皮質類固醇而顯著惡化的問題。然而，本發明之經藥學上穩定化之組成物可抑制該基於玻尿酸的水凝膠之黏彈性因該皮質類固醇而惡化，從而在高於特定程度之滅菌之後確保該基於玻尿酸的水凝膠之黏彈性。
根據本發明之一個實例的經藥學上穩定化之組成物的pH可為6.0至8.5，更佳為6.3至8.3，及最佳為6.8至7.8。此外，根據本發明之一個實例的經藥學上穩定化之組成物的滲透壓可為225至430 mOsm/kg，更佳為250至390 mOsm/kg，及最佳為270至360 mOsm/kg。本發明之經藥學上穩定化之組成物可滿足與人體之pH及滲透壓相近的pH及滲透壓範圍，因而適於作為可注射製劑輸注至人體。當需要添加過量穩定劑以穩定基於玻尿酸的水凝膠與皮質類固醇之複合製劑時，組成物之滲透壓會不當提高，因而不適於作為可注射製劑輸注至人體。
根據本發明之一個實例的經藥學上穩定化之組成物可適用於可注射製劑，以及本發明提供包含該經藥學上穩定化之組成物的可注射製劑。
本發明之經穩定化基於玻尿酸的水凝膠-皮質類固醇組成物可用作組織充填物、皮膚充填物、延伸劑(例如，尿道或食道延伸劑)、及栓塞劑以及用於輸尿管逆流之治療劑、用於修補關節缺陷/損傷或減緩疼痛之藥物。
本發明之經藥學上穩定化之組成物亦可用於治療骨關節炎或類風濕性關節炎、或其他發炎性關節炎，諸如痛風或焦磷酸鈣二水合物沉積症；或減少或預防手術後可能形成之黏連。本發明之組成物特別可用於治療慢性或急性發炎。
本申請案現將參考具體實施態樣說明，該等具體實施態樣無意限制本發明之範疇。反之，本申請案涵蓋在申請專利範圍之範疇內的所有替代方案、修改及等效物。因此，下文將基於說明具體實施態樣之目的舉例說明本申請案實務，及介紹以提供被視為有用且容易暸解之其方法及概念的解釋。
介紹下列實例為熟習本領域之人士提供本文所提供的化合物、組成物及方法如何製造及評估之完整的揭示及敘述，且用意純為範例說明。因此，實例無意限制本發明人認定是其發明的範疇。反應條件有眾多變化及組合，例如，可用以最佳化產品特徵(諸如純度、產率等)之組分濃度、所希望之溶劑、溶劑混合物、溫度、壓力及其他反應參數及條件。彼等亦視為在本申請案之範疇內。除非另外指示或另外與內容明確抵觸，否則上述元素之所有可能變化的任何組合包括在本發明內。
實施例1
2 wt%之玻尿酸水凝膠、0.7 wt%之丙酮安西諾隆(TA)、0.1 wt%之甲硫胺酸(Met)、0.04 wt%之界面活性劑、其餘為緩衝液的複合製劑係藉由採用高剪切混合機混合玻尿酸水凝膠(彈性G'為213 pa，及黏度G''為35 pa)而製備，該玻尿酸水凝膠係藉由在該緩衝液中混合之1,4-丁二醇二環氧丙基醚交聯劑、丙酮安西諾隆(TA)、甲硫胺酸、及界面活性劑Tween80的交聯鍵所形成。
實施例2至18
進行與實施例1相同製程以製備複合製劑，惟該複合製劑係如下表1中之組成製備。
對照實例1至7
進行與實施例1相同製程以製備複合製劑，惟該複合製劑係如下表2中之組成製備。
[實驗實例1：測量滅菌前後性質之變化]
於實施例及對照實例中所製備之複合製劑係採用熱壓器於121℃下經高壓蒸汽滅菌30分鐘，然後評估滅菌前後之性質變化。
於實施例及對照實例中所製備之複合製劑的黏彈性係使用具備25 mm鋼板之MCR 301流變計，於25℃、4%應變、及2.5 Hz之下測量。
於實施例及對照實例中所製備之複合製劑的滲透壓係使用滲透壓計測量，且複合製劑與蒸餾水係以1:1之比率混合，然後使用pH計測量pH。
參考上表3，可看出於添加含硫穩定劑的實例中，滅菌後基於玻尿酸的水凝膠之黏彈性因皮質類固醇所致的降低減少。於實施例1至18中，發現滅菌後之複合製劑的黏彈性可為大於滅菌前之黏彈性的60%。
同時，於不添加穩定劑或添加除含硫穩定劑以外之穩定劑時，黏彈性降低幅度大。於對照實例2至7中，滅菌後之黏彈性明顯降至低於滅菌前之黏彈性的60%。另一方面，當添加除含硫穩定劑外之其他穩定劑時，需要大量穩定劑以抑制黏彈性降低，以及添加大量該穩定劑會提高滲透壓而導致疼痛。
[實驗實例2：應力穩定性實驗]
於實施例及對照實例中所製備之複合製劑的穩定性係經由採用熱壓器於121℃下高壓蒸汽滅菌30分鐘之後、然後於55℃一週後、兩週後、及四週後之複合製劑的性質評估來測定。
參考上表4，當添加含硫穩定劑之實施例係經滅菌然後貯存於55℃之應力條件下時，其展現優於未添加該穩定劑之實例的優良穩定性。
[實驗實例3：藥物動力學測定]
皮質類固醇藥物之藥物動力學係藉由將以如表5相同組成所製備之複合製劑投與至米格魯獵犬的關節來測定。
將複合製劑及單獨類固醇藥物投與至米格魯獵犬的關節之藥物動力學結果係示於圖1。
參考圖1，可看出添加有含硫穩定劑甲硫胺酸之複合製劑的實施例展現與單獨投與類固醇藥物群組相同的PK曲線水準。
圖1顯示本發明之一個實例及單獨使用類固醇藥物之動物PK實驗的結果。

Claims (21)

  1. 一種經藥學上穩定化之組成物，其包含基於玻尿酸的水凝膠、皮質類固醇、及穩定劑，其中該穩定劑包括含硫穩定劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中該穩定劑為選自由下列所組成之群組中之至少一者：甲硫胺酸、腺苷甲硫胺酸(adeonsylmethionine)、二硫胺甲酸鹽/酯、丙基硫脲嘧啶、牛膽素、麩胱甘肽、偏二亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、二硫辛酸(lipoic acid)、半胱胺、及半胱胺酸。
  3. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中該穩定劑為甲硫胺酸。
  4. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中含有0.05至5.0wt%之該穩定劑。
  5. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中該穩定劑為甲硫胺酸且該甲硫胺酸之含量為0.1至0.5wt%。
  6. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物， 其中該基於玻尿酸的水凝膠為藉由以1,4-丁二醇二環氧丙基醚交聯劑使選自由玻尿酸、玻尿酸衍生物、及玻尿酸鹽所組成之群組中之任一或多者交聯所形成者，其中該玻尿酸衍生物為選自下列所組成群組之至少一者：經硫酸化之玻尿酸、玻尿酸-泊洛沙姆、玻尿酸-聚乙二醇、玻尿酸-(CH2)n-CH3、玻尿酸-苯甲酯、玻尿酸-聚葡萄胺糖、玻尿酸-PLGA、玻尿酸-明膠及玻尿酸-膠原。
  7. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中含有0.1至10wt%之該基於玻尿酸的水凝膠。
  8. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中該皮質類固醇為選自由下列所組成之群組中之至少一者：氫皮質酮、乙酸氫皮質酮、乙酸皮質酮、三甲基乙酸替可的松(tixocortol pivalate)、去氫皮質醇(prednisolone)、甲基去氫皮質醇、強體松(prednisone)、安西諾隆(triamcinolone)、丙酮安西諾隆、安西諾隆苯托奈(triamcinolone benetonide)、安西諾隆呋托奈(triamcinolone furetonide)、己丙酮安西諾隆(triamcinolone hexacetonide)、二乙酸安西諾隆、安西諾隆醇、莫美他松(mometasone)、安西奈(amcinonide)、布地奈(budesonide)、地索奈(desonide)、氟西諾奈(fluocinonide)、丙酮氟西諾隆(fluocinolone acetonide)、哈西奈(halcinonide)、貝他米松(betamethasone)、貝他米 松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫皮質酮-17-丁酸酯、氫皮質酮-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸貝他米松、二丙酸貝他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯貝他松-17-丁酸酯(clobetasone-17-butyrate)、倍氯松-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、己酸氟可龍、三甲基乙酸氟可龍、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、二丙酸貝克米松一水合物(beclomethasone dipropionate monohydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸莫美他松一水合物(mometasone furoate monohydrate)、及糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)。
  9. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中該皮質類固醇為選自由下列所組成之群組中之至少一者：安西諾隆、丙酮安西諾隆、安西諾隆苯托奈、安西諾隆呋托奈、己丙酮安西諾隆、二乙酸安西諾隆、及安西諾隆醇。
  10. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中該皮質類固醇為丙酮安西諾隆。
  11. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物， 其中含有0.1至5.0wt%之該皮質類固醇。
  12. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其中含有重量比為1：0.001至1：0.05之該基於玻尿酸的水凝膠與該皮質類固醇。
  13. 如申請專利範圍第1項之經藥學上穩定化之組成物，其進一步包含界面活性劑。
  14. 如申請專利範圍第13項之經藥學上穩定化之組成物，其中該界面活性劑為選自由下列所組成之群組中之至少一者：Tween80、Tween20及泊洛沙姆(poloxamer)系列。
  15. 如申請專利範圍第13項之經藥學上穩定化之組成物，其中含有0.01至12wt%之該皮質類固醇。
  16. 一種可注射製劑，其包含如申請專利範圍第1至15項中任一項之經藥學上穩定化之組成物。
  17. 一種用於製備經藥學上穩定化之組成物的方法，其包含下列步驟：將基於玻尿酸的水凝膠、皮質類固醇、及含硫穩定劑混合；以及於該混合之後將該混合物滅菌。
  18. 如申請專利範圍第17項之用於製備經藥學上穩定化之 組成物的方法，其中將該混合物滅菌之步驟係用熱壓器進行。
  19. 如申請專利範圍第17項之用於製備經藥學上穩定化之組成物的方法，其中該含硫穩定劑為選自由下列所組成之群組中之至少一者：甲硫胺酸、腺苷甲硫胺酸、二硫胺甲酸鹽/酯、丙基硫脲嘧啶、牛膽素、麩胱甘肽、偏二亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、二硫辛酸、半胱胺、及半胱胺酸。
  20. 如申請專利範圍第17項之用於製備經藥學上穩定化之組成物的方法，其中將該混合物滅菌之步驟係進行5至120分鐘。
  21. 如申請專利範圍第17項之用於製備經藥學上穩定化之組成物的方法，其中將該混合物滅菌之步驟係於80至150℃下進行。
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