TW201534354A - 沾黏防止材 - Google Patents

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Tatsuru Fukuda
Hirofumi Tamura
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Abstract

本發明之目的是提供一種沾黏防止材，其設計成流動性會經時的變化，使投藥時顯示出流動性高之凝膠狀，且於投藥至業已切開、縫合之部位後顯示出流動性低之凝膠狀。 本發明為一種沾黏防止材，其為粉末狀且在使用時是與水性溶劑混合來使用，前述沾黏防止材含有海藻酸及/或其鹽，且是與水性溶劑混合使用以使得在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中，於37℃之黏度為70mPas．s以下，在混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度為120mPas．s以上，如此沾黏防止材若於臨床現場使用時與水性溶劑混合，則投藥時會保持流動性高之狀態，且於投藥至業已切開、縫合之部位後流動性會降低，而可兼顧優異之操作性與沾黏防止效果。

Description

沾黏防止材 技術領域
本發明是有關於一種沾黏防止材，其為粉末狀，且在使用時是與水混合來使用，又，於醫療現場之操作性優異，且生體組織之沾黏防止效果優異。
背景技術
所謂沾黏是指原本相互接近而存在，但游離之臟器間或組織間產生接連性之狀態。手術後之縫合部沾黏是人為產生的炎症性沾黏之一種，且即便有程度之差異，但屬於高機率是因手術引起的併發症。沾黏在無任何症狀時並不構成問題，然而，由於有時可能會變成腹痛、腸阻塞(ileus)、不孕症等之原因，因此，為了防止沾黏，迄今採取各種手段。
以往，防止沾黏會採用藉由薄膜狀、凝膠狀等之沾黏防止材覆蓋業已切開．縫合之部位之方法。特別是凝膠狀之沾黏防止材具有比薄膜狀更容易密接於業已切開．縫合之部位且不易剝離之優點，並可將臨床現場之手技簡易化。以往，作為凝膠狀之沾黏防止材，揭示有含有海藻 酸等之多醣類、含羧酸基化合物及水之組成物(參照專利文獻1)等。
若考慮臨床現場之操作性，則凝膠狀之沾黏防止材在投藥至業已切開．縫合之部位時宜為流動性高，然而，若由沾黏防止效果之觀點來看，則宜為流動性低。依此，相對於臨床現場之操作性與沾黏防止效果要求相反之流動性，以往所揭示凝膠狀之沾黏防止材是在預先將凝膠化劑混合水而使其凝膠化並具備一定流動性之狀態下提供，因此，無法充分地滿足於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者。
將此種習知技術作為背景，渴望開發一種沾黏防止材，其設計成流動性經久變化，以使投藥時構成流動性高之凝膠狀，且於投藥至業已切開．縫合之部位後構成流動性低之凝膠狀。
先行技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]日本專利公開公報特開2003-153999號公報
發明概要
本發明之目的是提供一種沾黏防止材，其設計成流動性會經時的變化，使投藥時顯示出流動性高之凝膠狀，且於投藥至業已切開、縫合之部位後顯示出流動性低之凝 膠狀。
發明人為了解決前述課題進行銳意檢討時發現，一種沾黏防止材，其為粉末狀且在使用時是與水性溶劑混合來使用，前述沾黏防止材含有海藻酸及/或其鹽，且是與水性溶劑混合使用以使得在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中，於37℃之黏度為70mPas．s以下，在混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度為120mPas．s以上，如此沾黏防止材若於臨床現場使用時與水性溶劑混合，則投藥時會保持流動性高之狀態，且於投藥至業已切開、縫合之部位後流動性會降低，而可兼顧優異之操作性與沾黏防止效果。 本發明是根據前述見識進而藉由反覆檢討而完成。
即，本發明提供下述所揭示之態樣之發明。
項1.一種沾黏防止材，特徵在於是一種粉末狀沾黏防止材，且在使用時是與水性溶劑混合來使用，前述沾黏防止材含有海藻酸及/或其鹽，且是與水性溶劑混合使用以使得在與水性溶劑混合後10分鐘之時間點中，在5分鐘之時間點中，於37℃之黏度為70mPas．s以下，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度為120mPas．s以上。
項2.如項1之沾黏防止材，其更含有有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽。
項3.如項1或2之沾黏防止材，其更含有聚乙二醇。
項4.如項1至3中任一項之沾黏防止材，其更含有有機酸 及/或其鹼金屬鹽。
項5.如項2之沾黏防止材，其中前述有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽為有機酸及/或無機酸之鈣鹽。
項6.如項4之沾黏防止材，其中前述有機酸及/或其鹼金屬鹽為選自於由葡萄糖酸-δ-內酯、葡萄糖酸及葡萄糖酸之鹼金屬鹽所構成群中之至少1種。
項7.如項1至6中任一項之沾黏防止材，其設定成使用時與水性溶劑混合成以使得沾黏防止材之海藻酸及/或其鹽成為1~4重量%。
項8.一種防止沾黏用凝膠製造套件，是將如請求項1至7中任一項之沾黏防止材收納於注射器而構成者。
項9.一種防止沾黏用凝膠製造套件，特徵在於：其含有粉末狀之沾黏防止材及水性溶劑，且是在使用時混合粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑來用以製得防止沾黏用凝膠者，又，前述粉末狀之沾黏防止材含有海藻酸及/或其鹽，並設定成若混合粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑，則在混合後5分鐘之時間點中，防止沾黏用凝膠於37℃之黏度為70mPas．s以下，在混合後60分鐘之時間點中，防止沾黏用凝膠於37℃之黏度為120mPas．s以上。
項10.如項9之防止沾黏用凝膠製造套件，其包含：注射器，其收納有粉末狀之沾黏防止材；及容器，其收納有水性溶劑。
項11.如項9之防止沾黏用凝膠製造套件，其中，於具有 2個業已藉由可連通之分隔機構分隔之收納室之容器中，粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑是在分離狀態下收納於各收納室。
項12.一種防止沾黏方法，其包含以下步驟，即：將如項1至7中任一項之沾黏防止材與水性溶劑混合，並應用於必須防止沾黏之患部。
項13.一種含有海藻酸及/或其鹽之粉末劑之用途，其係用於製造粉末狀之沾黏防止材，且該粉末狀之沾黏防止材是與水性溶劑混合使用以使得在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中，於37℃之黏度為70mPas．s以下，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度為120mPas．s以上。
本發明之沾黏防止材是以粉末狀提供，且使用時於臨床現場與水性溶劑混合，並作成防止沾黏用凝膠而投藥至要求防止沾黏之切開、縫合部位。將本發明之沾黏防止材與水混合而製得之防止沾黏用凝膠於調製後(與水性溶劑混合後)5分鐘之時間點會為成流動性高之凝膠，因此，於投藥時間點會成為容易投藥至切開、縫合部位之狀態，且於臨床現場之操作性優異。再者，將本發明之沾黏防止材與水混合而製得之防止沾黏用凝膠於調製後(與水性溶劑混合後)60分鐘之時間點會成為流動性低之凝膠，因此，可於所投藥之切開、縫合部位安定地固定，並發揮優異之沾黏防止效果。
又，於本發明之沾黏防止材中，除了海藻酸及/或其鹽外，當組合、含有有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽、聚乙二醇、有機酸及/或其鹼金屬鹽時，在與水性溶劑混合時，由於亦不會結塊而可調製均質之凝膠，因此，於臨床現場無需用以調製凝膠之攪拌裝置而可簡易地使用。
又，由於本發明之沾黏防止材是以粉末狀提供並保存，因此，於一般之保存狀態下不易受到溫度等之影響，且於保存安定性方面亦是優異的。
再者，藉由使用本發明之防止沾黏用凝膠製造套件，可簡易地進行利用粉末狀之沾黏防止材與水之混合的防止沾黏用凝膠之調製。尤其是若藉由於注射器內收納粉末狀之沾黏防止材之防止沾黏用凝膠製造套件，則不僅可簡易地進行防止沾黏用凝膠之調製，且亦可簡便地進行該防止沾黏用凝膠朝切開、縫合部位之投藥，並可提高在使用粉末狀之沾黏防止材上之便利性。
1‧‧‧噴嘴
2‧‧‧注射器本體
3‧‧‧墊片
4‧‧‧柱塞
5‧‧‧施用器
圖1是顯示使用於本發明之凝膠製造套件之注射器之一態樣之圖。
圖2是顯示於試驗例1中使用水作為水性溶劑時經時的測定防止沾黏用凝膠之黏度之結果圖。
圖3是顯示於試驗例1中使用生理食鹽水或乳酸林格氏液作為水性溶劑時經時的測定防止沾黏用凝膠之黏度之結果圖。
圖4是顯示於試驗例1中使用生理食鹽水或乳酸林格氏 液作為水性溶劑時經時的測定防止沾黏用凝膠之黏度之結果圖。
圖5是顯示於試驗例1中使用生理食鹽水或乳酸林格氏液作為水性溶劑時經時的測定防止沾黏用凝膠之黏度之結果圖。
圖6是顯示於試驗例2中測定各群之術部之指節間關節之可動領域(負載前後之屈折角度差)之結果圖。
用以實施發明之形態
本發明之沾黏防止材是使用時與水混合使用，並呈粉末狀，又，含有海藻酸及/或其鹽，且與水性溶劑混合使用以使得在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中，於37℃之黏度為70mPas．s以下，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度為120mPas．s以上。以下，詳述本發明之沾黏防止材。
<黏度特性>
本發明之沾黏防止材呈粉末狀，且使用時與水性溶劑混合，藉此，作成防止沾黏用凝膠使用。另，於本說明書中，所謂「防止沾黏用凝膠」是指藉由將本發明之沾黏防止材與水性溶劑混合而製得之凝膠狀物。
由於調製自本發明之沾黏防止材之防止沾黏用凝膠設定成剛調製後流動性高，且於經過預定時間後流動性會降低，因此，可具備優異之操作性與沾黏防止效果兩者。以下，說明本發明之沾黏防止材所具備之黏度特性。
若本發明之沾黏防止材與預定量之水性溶劑混合，則經時的產生黏度之上升。於本發明之沾黏防止材中，設定成在與預定量之水性溶劑混合後5分鐘之時間點中，防止沾黏用凝膠於37℃之黏度成為70mPas．s以下。依此，直到與水性溶劑混合後5分鐘為止，呈現低黏度且高流動性，藉此，可輕易地將防止沾黏用凝膠投藥至切開、縫合部位，且亦可輕易地均勻覆蓋切開、縫合部位全體，並具備於臨床現場之優異操作性。
若由更進一步地提升於臨床現場之操作性之觀點來看，則在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中於37℃之黏度宜列舉如5~70mPas．s。特別是若是在整形領域中使用時，則該黏度更宜列舉如5~70mPas．s，且更宜為10~60mPas．s，特別是宜為15~50mPas．s。又，若是在消化器領域中使用時，則該黏度更宜列舉如20~70mPas．s，且更宜為30~70mPas．s，特別是宜為50~70mPas．s。
又，本發明之沾黏防止材設定成在與預定量之水性溶劑混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度成為120mPas．s以上。依此，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中，成為高黏度且呈現低流動性，藉此，業已投藥至切開、縫合部位之防止沾黏用凝膠可安定地固定，並發揮優異之沾黏防止效果。
若由更進一步地提升沾黏防止效果之觀點來看，則在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中於37℃之黏度無論是在整形及消化器中任一領域中使用時，皆宜列舉如 300mPas．s以上，且更宜為1000mPas．s以上。另，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中於37℃之黏度之上限值並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如150000mPas．s。
再者，若由更進一步地提升沾黏防止效果之觀點來看，則除了在與水性溶劑混合後5分鐘及60分鐘之時間點中之黏度具備前述範圍外，更為理想的是在與水性溶劑混合後30分鐘之時間點中防止沾黏用凝膠於37℃之黏度具備20000mPas．s以下，且宜為10~10000mPas．s，更宜為50~5000mPas．s。
又，本發明之沾黏防止材只要設定成在與水性溶劑混合後5分鐘及60分鐘之時間點中之黏度滿足前述範圍即可，然而，若由更加良好地兼顧用以使業已投藥之防止沾黏用凝膠遍及至切開．縫合部位之各個角落之流動性，與切開、縫合部位中利用防止沾黏用凝膠之固定的優異之沾黏防止效果之觀點來看，則較為理想的是相對於在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中於37℃之黏度，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中於37℃之黏度通常為5倍以上，且宜為10倍以上，更宜為20倍以上，進而宜為50倍以上。另，相對於在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中於37℃之黏度之混合後60分鐘之時間點中之該黏度之比率之上限值並無特殊之限制，舉例言之，較為理想的是10000倍以下，且宜為5000倍以下，更宜為2500倍以下，進而宜為1000倍以下。
又，本發明之沾黏防止材只要設定成在與水性溶 劑混合後5分鐘及60分鐘之時間點中之黏度滿足前述範圍即可，然而，若由更加良好地兼顧投藥前之防止沾黏用凝膠之流動性與投藥後之沾黏防止效果之觀點來看，則較為理想的是設定成黏度之上升速度之最大值會在與水性溶劑混合後30分鐘以後，且宜為35~60分鐘，更宜為45~60分鐘到達。
另，於本發明中，前述黏度是藉由以下測定條件來測定。
(1)於容量10ml之玻璃製試驗管中，設定成所規定之混合比且水性溶劑量構成5mL而添加粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑，並使用旋渦混合器攪拌20秒鐘，且調製防止沾黏用凝膠。本操作是在37℃之溫度條件下進行。
(2)將攪拌結束後作成0分鐘，並於37℃之溫度條件下靜置防止沾黏用凝膠，且於預定時間取樣而藉由下述測定條件測定於37℃之黏度。
裝置：黏度．黏彈性測定裝置(流變計)
溫度控制單元：帕耳帖板
測定幾何：直徑35mm之平行板
間隙：1mm
試樣量：1mL
施加應力：11.90Pa
頻率：0.5000Hz
角速度：3.142rad/s
又，前述黏度之上升速度是藉由於前述條件下經 久測定黏度，並自混合水性溶劑後算出每5分鐘之黏度之上升值而求取。
前述防止沾黏用凝膠之黏度特性可藉由使本發明之沾黏防止材中含有海藻酸及/或其鹽作為凝膠化劑，並適當地設定其含量及其他摻合成分，且適當地設定使用時與水性溶劑之混合比而具備。
<含有成分>
海藻酸及/或其鹽
本發明之沾黏防止材含有海藻酸及/或其鹽(以下，有時亦僅標示為(A)成分)作為凝膠化劑。
海藻酸之鹽是以藥學上可容許為限而無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽等之鹼土類金屬鹽等。
海藻酸及/或其鹽之重量平均分子量只要具備前述黏度特性，則無特殊之限制，舉例言之，可列舉如5萬~60萬，且宜為5萬~50萬，更宜為8~50萬。
海藻酸及/或其鹽可於商業上取得。舉例言之，海藻酸及/或其鹽之市售品可列舉如：KIMICA ALGIN High．G系列IL-6G(1w/v%水溶液，於20℃之黏度50~80mPa．s；重量平均分子量約68萬)、I-1G(1w/v%水溶液，於20℃之黏度100~200mPa．s；重量平均分子量約72萬)、I-3G(1w/v%水溶液，於20℃之黏度300~400mPa．s；重量平均分子量約80萬)等；KIMICA ALGIN I系列IL-6(1w/v%水溶液，於20℃之黏度50~80mPa．s；重量平均分子量約69萬)、I-1(1w/v% 水溶液，於20℃之黏度80~200mPa．s；重量平均分子量約86萬)、I-3(1w/v%水溶液，於20℃之黏度300~400mPa．s；重量平均分子量約77萬)、I-5(1w/v%水溶液，於20℃之黏度500~600mPa．s；重量平均分子量約80萬)、I-8(1w/v%水溶液，於20℃之黏度800~900mPa．s；重量平均分子量約79萬)、IL-1(1w/v%水溶液，於20℃之黏度15mPa．s左右；重量平均分子量約26萬)、IL-2(1w/v%水溶液，於20℃之黏度20~50mPa．s；重量平均分子量約58萬)等；KIMICA ALGIN ULV系列ULV-5(10w/v%水溶液，於20℃之黏度500~600mPa．s；1w/v%水溶液，於20℃之黏度4mPa．s左右；重量平均分子量約8萬)、ULV-10(1w/v%水溶液，於20℃之黏度7mPa．s左右；重量平均分子量約9萬)、ULV-20(1w/v%水溶液，於20℃之黏度10mPa．s左右；重量平均分子量約20萬)等(皆為喜美克(KIMICA)股份有限公司製)。於該等中，較為理想的可列舉如：I-1G、I-3G、I-1、IL-1、ULV-5、ULV-10、ULV-20等。
本發明之沾黏防止材可自海藻酸及其鹽中選擇1種並單獨使用，又，亦可組合、使用2種以上。於海藻酸及其鹽中，若由更進一步地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者之觀點來看，則宜列舉如海藻酸及其鹼金屬鹽，且更宜為海藻酸之鈉鹽。
本發明之沾黏防止材中的(A)成分之含量只要適當地設定成具備前述黏度特性即可，舉例言之，可列舉如1~50重量%。若由更適當地具備前述黏度特性且更進一步 地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者之觀點來看，則(A)成分之含量宜列舉如5~25重量%。
有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽
於本發明之沾黏防止材中，亦可含有有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽(以下，有時亦僅標示為(B)成分)。依此含有有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽時，可滿足前述黏度特性，並且更進一步地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者。
使用於本發明之有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽只要是藥學上可容許，則無特殊之限制。舉例言之，構成該鹽之酸可列舉如：葡萄糖酸、乳酸、草酸、檸檬酸、醋酸等之有機酸；硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸等之無機酸。又，構成該鹽之二價金屬可列舉如：鋇、鎂、鈣、鐵等。於該等二價金屬中，較為理想的可列舉如鈣。
具體而言，有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽可列舉如：乳酸鈣、葡萄糖酸鈣、硫酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸氫鈣(磷酸一氫鈣．二水合物)等。於該等中，若由在更適當之範圍具備前述黏度特性之觀點來看，則適合為水難溶性之鹽。具體而言，水難溶性之鹽可列舉如：硫酸鈣、檸檬酸鈣、磷酸一氫鈣．二水合物、碳酸鈣等。於本說明書中，所謂「水難溶性」是對應於第16改正日本藥局法中所規定的「不易溶解」至「幾乎未溶解」。即，是指用以將溶質(有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽)1g溶解而必須100mL以上之溶劑。
在具備前述黏度特性上，有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽宜列舉如：磷酸氫鈣、磷酸一氫鈣．二水合物及碳酸鈣。
該等有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽可單獨使用1種，又，亦可組合、使用2種以上。
舉例言之，本發明之沾黏防止材中的有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽之含量可列舉如0.1~50重量%，且宜為1~20重量%，更宜為1~10重量%。
於本發明之沾黏防止材中，前述(A)成分與(B)成分之比率並無特殊之限制，然而，相對於(A)成分之(B)成分之比率越高，顯示凝膠化速度越快且凝膠強度越強之傾向，因此，在考慮該等作用後，適當地設定成具備前述黏度特性。舉例言之，可滿足平均(A)成分1重量份，(B)成分會構成1重量份以下之比率。特別是若由在更適當之範圍具備前述黏度特性且更進一步地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者之觀點來看，則可列舉如：平均(A)成分1重量份，(B)成分宜為0.01~1重量份，且更宜為0.02~1重量份，特別是宜為0.03~0.3重量份。
聚乙二醇
於本發明之沾黏防止材中，亦可含有聚乙二醇(以下，有時亦僅標示為(C)成分)。於本發明之沾黏防止材中，藉由與前述(A)成分及(B)成分一同含有聚乙二醇，可滿足前述黏度特性，且與水性溶劑混合時不會結塊而可調製均質之防止沾黏用凝膠。
於本發明中使用的聚乙二醇宜於常溫下呈現固態狀，舉例言之，其平均分子量可列舉如1000以上，且宜為3000以上，具體而言，可列舉如約1000~約20000，且宜為約4000~約20000。若聚乙二醇之平均分子量低於1000，則常溫下未構成固體，若平均分子量大於20000，則由於黏度增大，因此，製造時難以處理。在此，聚乙二醇之平均分子量是藉由第16改正日本藥局法「聚乙二醇400」平均分子量法所測定之值。
具體而言，聚乙二醇可列舉如：收載於第16改正日本藥局方及醫藥品添加物作為製材原料之聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000等。於該等中，若由在更適當之範圍具備前述黏度特性且更進一步地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者之觀點來看，則較為理想的可列舉如：聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000，更為理想的可列舉如：聚乙二醇3350或聚乙二醇4000。
該等聚乙二醇可單獨使用1種，又，亦可組合、使用2種以上。
又，於本發明之沾黏防止材中，聚乙二醇宜於作為基質基材或包覆(塗佈)其他含有成分之形態下含有。若依此於基質基材或包覆其他含有成分之形態下含有，則可更加有效地抑制與水混合時結塊，且可利用聚乙二醇本身之溶解速度而控制其他成分之溶解速度，並於更加適當之範 圍具備前述黏度特性。
舉例言之，本發明之沾黏防止材中的(C)成分之含量可列舉如1~99重量%，且宜為20~99重量%，更宜為50~80重量%。
有機酸及/或其鹼金屬鹽
再者，於本發明之沾黏防止材中，亦可含有有機酸及/或其鹼金屬鹽(以下，有時亦僅標示為(D)成分)。於本發明之沾黏防止材中，藉由含有有機酸及/或其鹼金屬鹽，可於更適當之範圍具備前述黏度特性，且可更進一步地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者。
於本發明中使用的有機酸並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：葡萄糖酸-δ-內酯、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、草酸、檸檬酸、醋酸等。又，舉例言之，有機酸之鹽可列舉如：鈉鹽、鉀鹽等。於該等中，若由在更適當之範圍具備前述黏度特性且更進一步地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者之觀點來看，則宜列舉如：葡萄糖酸-δ-內酯、葡萄糖酸、葡萄糖酸之鹼金屬鹽，且更宜為葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸-δ-內酯。另，葡萄糖酸-δ-內酯是與水接觸時水解成葡萄糖酸並呈酸性之化合物。
該等有機酸及其鹼金屬鹽可單獨使用1種，又，亦可組合、使用2種以上。
舉例言之，本發明之沾黏防止材中的(D)成分之含量可列舉如1~60重量%，且宜為2~50重量%，更宜為3~15 重量%。
又，本發明之沾黏防止材含有(B)成分及(D)成分時，該等之摻合比率並無特殊之限制，然而，若由在更適當之範圍具備前述黏度特性且更進一步地提升於臨床現場之操作性與沾黏防止效果兩者之觀點來看，則可列舉如：相對於(B)成分1重量份，(D)成分為0.01~80重量份，且宜為2~50重量份，更宜為3~30重量份。
其他摻合成分
除了前述成分外，以促進治療效果或防止細菌感染等為目的，本發明之沾黏防止材亦可依需要含有抗菌劑、抗生劑、抗炎症劑、血行改善劑、類固醇劑、酵素阻礙劑、增殖因子、各種維生素等之藥理成分。由於本發明之沾黏防止材會在所應用之切開、縫合部位中停留一定期間，因此，藉由含有前述藥理成分，亦可利用作為以藥理成分之緩釋為目的之藥物遞輸系統之一種。
再者，於本發明之沾黏防止材中，亦可依需要含有賦形劑、結合劑、潤滑劑、pH調整劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、防濕劑等之添加劑。
理想摻合成分之組合
本發明之沾黏防止材是以含有前述(A)成分且製材處方及使用態樣設定成顯現前述黏度特性為限，且前述(A)成分以外之摻合成分並無特殊之限制，然而，在滿足前述黏度特性上之理想摻合成分之組合可列舉如含有前述(A)~(C)成分之態樣，且更宜為含有前述(A)~(D)成分之態樣。
形狀
本發明之沾黏防止材只要呈粉末狀，則其粒子徑並無特殊之限制，然而，若由將與水性溶劑混合時之溶解性變得良好之觀點來看，舉例言之，藉由篩分法所測定之粒子徑可列舉如約200~2000μm，且宜為約355~1000μm。
調製方法
本發明之沾黏防止材是藉由將前述(A)成分、依需要摻合之前述(B)~(D)成分及其他藥理成分或添加劑混合，並製材化成粉末狀而調製。具體而言，若是在本發明之沾黏防止材含有前述(C)成分時，則以下調製方法之較佳例可列舉如以下方法。
第1步驟，其使(C)成分溶解；第2步驟，其於藉由第1步驟所製得之(C)成分之溶解液中，添加(A)成分、依需要之(B)成分、(D)成分及其他藥理成分或添加劑而混合；及第3步驟，其使藉由第2步驟所製得之混合物固化，並成型為粉末狀。
前述第1步驟中的(C)成分之溶解可藉由例如加熱溶解之方法或溶解於溶劑之方法來進行。使(C)成分加熱溶解時，其溫度條件可按照使用的(C)成分之種類適當地設定，舉例言之，可列舉如50~90℃，且宜為60~80℃。又，使(C)成分溶解於溶劑時，舉例言之，可相對於90~99容量%之乙醇水溶液等之溶劑，混合(C)成分而構成5~20重量%。當本發明之醫藥組成物中的(C)成分之含量較多時(例如使 用作為防止沾黏用之醫用材料時)，前述第1步驟宜藉由加熱溶解來進行，又，當(C)成分之含量較少時(例如使用作為止血劑時)，前述第1步驟宜藉由於溶劑中之溶解來進行。
於前述第1步驟中使(C)成分溶解於溶劑時，會在前述第2步驟中的混合時或混合後除去該溶劑。前述第3步驟中朝所期望之形狀之成型可藉由粉碎、造粒等公知之成型方法來進行。
由於本發明之沾黏防止材會應用於生體，因此，宜供滅菌處理。滅菌方法並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：EOG滅菌、電子射線滅菌、γ射線滅菌、紫外線照射等，若由保持海藻酸及/或其鹽之安定性之觀點來看，則較為理想的可列舉如：電子射線滅菌、EOG滅菌或γ射線滅菌。
使用態樣
本發明之沾黏防止材是以粉末狀提供，且使用時於臨床現場與水性溶劑混合，並作成防止沾黏用凝膠使用。
將本發明之沾黏防止材作成防止沾黏用凝膠時使用的水性溶劑是以屬於含有水作為溶劑之液劑且藥學上可容許為限而無特殊之限制，舉例言之，可列舉如：精製水、生理食鹽水、林格氏液、乳酸林格氏液等。於該等中，較為理想的可列舉如精製水。
本發明之沾黏防止材與水性溶劑之混合比可適當地設定成具備前述黏度特性，具體而言，可設定成本發明之沾黏防止材與水性溶劑混合成於所調製之防止沾黏用 凝膠中，包含於本發明之沾黏防止材之前述(A)成分之濃度通常為1~4重量%，且宜為1~3重量%。更具體而言，若是在整形領域中使用時，則可設定成本發明之沾黏防止材與水性溶劑混合成前述(A)成分之濃度宜為1~3重量%，且更宜為1.5~3重量%，特別是宜為1.5~2.5重量%，又，若是在消化器領域中使用時，則可設定成本發明之沾黏防止材與水性溶劑混合成前述(A)成分之濃度宜構成3~4重量%。
又，若是在本發明之沾黏防止材含有前述(A)成分~(C)成分時，或是在含有(A)成分~(D)成分時，為了具備前述黏度特性，可設定成本發明之沾黏防止材與水性溶劑混合成於所調製之防止沾黏用凝膠中，本發明之沾黏防止材之濃度通常成為5~20重量%，且宜為5~15重量%。更具體而言，在本發明之沾黏防止材含有前述(A)成分~(C)成分時，或是在含有(A)成分~(D)成分時，可設定成本發明之沾黏防止材與水性溶劑混合成，若為整形領域，則本發明之沾黏防止材之濃度宜構成5~15重量%，且更宜為6~15重量%或7.5~15重量%，特別是宜為6~12.5重量%或7.5~12.5重量%；若為消化器領域，則宜為成10~20重量%，且更宜為15~20重量%。
本發明之沾黏防止材是在與水混合而調製防止沾黏用凝膠後，投藥至必須防止沾黏之患部(切開、縫合部位)。將本發明之沾黏防止材與水性溶劑混合而製得之防止沾黏用凝膠在調製後(與水性溶劑混合後)5分鐘呈現流動性高之凝膠狀，因此，較為理想的是在調製後5分鐘以內投藥 至患部。將調製自本發明之沾黏防止材之防止沾黏用凝膠投藥之方法並無特殊之限制，舉例言之，可藉由注射器、刷毛等應用於患部。
調製自本發明之沾黏防止材之防止沾黏用凝膠之投藥量可按照患部之狀態適當地設定，舉例言之，可列舉如：要求防止沾黏之患部每1cm2，該防止沾黏用凝膠構成0.005~0.1g之範圍。
又，應用本發明之沾黏防止材之身體部位是以必須防止沾黏為限而無特殊之限制，舉例言之，可為腹腔內臟器等之消化器部領域，又，亦可為腱、神經、關節等之整形領域。特別是在腱、神經、關節等之整形領域中組織構造微細，若使用習知沾黏防止材，則難以應用至該組織之各個角落，然而，若為使用本發明之沾黏防止材所調製之防止沾黏用凝膠，則由於投藥時之黏性低且流動性高，因此，具有即使對於此種微細組織構造之部位亦可應用至各個角落之優點。
<防止沾黏用凝膠製造套件-1>
前述沾黏防止材是以收納於注射器內且使用時可於注射器內與水混合之形態提供，藉此，可於臨床現場簡便地調製防止沾黏用凝膠。即，本發明是提供一種構成為於注射器內收納前述沾黏防止材之凝膠製造套件。
於本發明之凝膠製造套件中使用的注射器並無特殊之限制，舉例言之，可列舉如具備下述者，即：注射器本體，其於前端部具有噴嘴；墊片，其插入該注射器本 體內，且可於注射器本體之軸方向滑動；及柱塞，其移動操作該墊片。又，注射器本體之容積只要是可收納相當於至少一投藥份之量之防止沾黏用凝膠之大小即可，舉例言之，可列舉如1~20ml，且宜為2~10ml。
又，本發明之凝膠製造套件可設定成於注射器內收納前述沾黏防止材，且使用時使預定量之水性溶劑插入注射器內而可調製防止沾黏用凝膠，又，亦可設定成於注射器內設置2個不同之區域，且前述沾黏防止材與水性溶劑分別於不同之區域收納預定量，使用時可於注射器內混合該等。於後者時，具體而言，可構成為收納前述沾黏防止材之沾黏防止材室與收納水性溶劑之水性溶劑室於相互分離之狀態下包含於注射器內，且使用時可混合該沾黏防止材與水性溶劑。依此設計成分離、設置2個不同之區域且使用時混合該2個區域內之收納物之注射器例如揭示於特開2001-104482號公報等中且為公知。又，欲於注射器內混合沾黏防止材與水性溶劑時，可藉由於注射器內將沾黏防止材與水性溶劑作成接觸狀態而朝前後或左右搖動來進行。
於本發明之凝膠製造套件中，收納於注射器內之前述沾黏防止材之量只要是相當於至少一投藥份之量即可，具體而言，可列舉如0.1~20g或0.1~2g，且宜為0.2~10g或0.2~1g。又，若是在將前述沾黏防止材與水性溶劑於注射器內收納於不同之區域時，則收納於注射器內之水性溶劑量可考慮前述沾黏防止材與水性溶劑之混合比而適當地設定成可滿足所期望之黏度特性。
又，於本發明之凝膠製造套件中，於注射器本體前端之噴嘴可裝設用以於患部吐出防止沾黏用凝膠之施用器(管狀針)，又，亦可構成為可裝設該施用器。該施用器之構造是以可於患部吐出注射器內之防止沾黏用凝膠為限而無特殊之限制，然而，若由朝患部之投藥簡便性之觀點來看，則宜藉由樹脂製且具有彈性之素材來形成。又，依此，在施用器藉由樹脂製且具有彈性之素材來形成時，其形狀並無特殊之限制，然而，若由進一步地提高朝患部之投藥簡便性之觀點來看，則理想的是口徑為0.1~5mm且長度為1~10cm。
圖1顯示使用於本發明之凝膠製造套件之注射器之一態樣。圖1所示之注射器具備：注射器本體2，其於前端部具有噴嘴1；墊片3，其插入該注射器本體2內，且可於注射器本體之軸方向滑動；及柱塞4，其移動操作該墊片；又，具有彈性之樹脂製施用器5裝設於噴嘴1。該施用器5亦可於業已自噴嘴1卸下之狀態下提供，且使用時裝設於噴嘴1而使用。
<防止沾黏用凝膠製造套件-2>
又，本發明亦提供一種防止沾黏用凝膠製造套件，其含有前述沾黏防止材及水性溶劑，且使用時混合粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑而用以製得防止沾黏用凝膠。
該防止沾黏用凝膠製造套件中的沾黏防止材及水性溶劑之組成、沾黏防止材與水性溶劑之比率等如前述。
又，該防止沾黏用凝膠製造套件是以前述沾黏防止材與水性溶劑於非混合狀態下供給，且使用時混合前述沾黏防止材與水性溶劑來使用為限而無特殊之限制，具體而言，可列舉如：含有收納於前述注射器之沾黏防止材及收納於有別於前述注射器之容器之水性溶劑之態樣(態樣例1)；於具有2個業已藉由可連通之分隔機構分隔之收納室之容器中，沾黏防止材與水性溶劑收納於各收納室之態樣(態樣例2)等。
於前述態樣例1中使用的注射器之構造等如前述。
又，於前述態樣例2中使用的容器只要是以下容器即可，即：設計成具有2個業已藉由可連通之分隔機構分隔之收納室，且使用時藉由按壓、彎折等來自外部之力，使2個收納室連通。此種容器之構造為公知，已知的是捕鱔籠形狀、小玻璃瓶形狀等者。具體而言，捕鱔籠形狀之容器揭示於特開平4-364851號公報等，小玻璃瓶形狀之容器揭示於特開2005-6945號公報等。又，作為小玻璃瓶形狀之容器，作成使用特開平10-277133公報等所揭示之兩頭針而連接小玻璃瓶形狀之容器彼此之形狀者亦是已知的。由於此種捕鱔籠形狀之容器及小玻璃瓶形狀之容器可收納沾黏防止材0.1~20g，且宜為0.2~10g，因此，適合於以下情形，即：使用無法收納於注射器等之量之沾黏防止劑。又，於前述態樣例2中，由於是在沾黏防止材與水性溶劑預先收納於1個容器之狀態下提供，因此，於可於臨床現場簡便地調 製防止沾黏用凝膠方面亦具有優點。
實施例
以下，根據實施例等，詳細地說明本發明，然而，本發明並未受限於該等。
試驗例1.黏度特性之評價
沾黏防止材之調製
於業已藉由約70℃熔解之聚乙二醇4000(三洋化成工業(股)製)中，加入海藻酸鈉、磷酸氫鈣．二水合物(和光純藥工業(股)製)及葡萄糖酸-δ-內酯(Spectrum Chenmical Mfg.Corp.USP製)，並使用攪拌子充分地混合後自然冷卻。然後，將混合物粉碎，並篩過日本藥局方篩子編號22號(篩孔710μm)之篩子而製得業已通過該篩子之粉末狀之沾黏防止材。各成分之摻合量如下表1。
表中，各摻合成分之含量單位為重量%。
海藻酸鈉是使用KIMICA ALGIN ULV系列ULV-5(10w/v%水溶液，於20℃之黏度500~600mPa．s；喜美克(股)製)90重量份與KIMICA ALGIN I系列I-1(1w/v%水 溶液，於20℃之黏度80~200mPa．s，重量平均分子量約86萬；喜美克(股)製)10重量份之混合物。
與水混合後之黏度測定
針對藉由前述所製得之各沾黏防止材，測定與精製水混合後之黏度變化。具體而言，於業已加入精製水5ml之容量10ml之試驗管中，添加各沾黏防止材而構成表2所示之濃度，並使用旋渦混合器攪拌20秒鐘，且調製防止沾黏用凝膠(處方1~6)。將攪拌結束後作成0分鐘，並於37℃之溫度條件下將防止沾黏用凝膠靜置60分鐘，且藉由下述測定條件經久測定於37℃之黏度。另，本測定中的所有操作是在37℃之溫度條件下進行。
裝置：黏度．黏彈性測定裝置(流變計)
溫度控制單元：帕耳帖板
測定幾何：直徑35mm之平行板
間隙：1mm
試樣量：1mL
施加應力：11.90Pa
頻率：0.5000Hz
角速度：3.142rad/s
表2、圖2及3中顯示所得結果。另，圖2及3是針對同一試驗結果改變縱軸(黏度)之刻度來表示。另，於本試驗中，亦可確認任一者之沾黏防止材於精製水中之溶解性皆良好，且即使與精製水混合，亦不會結塊而可形成均質之凝膠。
又，可確認藉由處方2~5所調製之防止沾黏用凝膠在調製後5分鐘之時間點中，適合於自注射器吐出，並具備用以遍及至應用部位之各個角落之流動性。又，亦可確認藉由處方2~5所調製之防止沾黏用凝膠在調製後60分鐘之時間點中，構成容易於應用部位固定之低流動性之凝膠狀。
與生理食鹽水或乳酸林格氏液混合後之黏度測定
針對藉由前述所製得之各沾黏防止材，測定與生理食鹽水或乳酸林格氏液混合後之黏度變化。具體而言，於業已加入生理食鹽水或乳酸林格氏液(大塚製藥工廠製「Lactec Injection」)5ml之容量10ml之試驗管中，添加各沾黏防止材而構成表3所示之濃度，並使用旋渦混合器攪拌20秒鐘，且調製防止沾黏用凝膠(處方7~10)。將攪拌結束後作成0分鐘，並於37℃之溫度條件下將防止沾黏用凝膠靜置60分鐘，且與前述相同，於測定條件下測定於37℃之黏度。另，本測定中的所有操作是在37℃之溫度條件下進行。
表3、4及5中顯示所得結果。圖4及5是針對同一試驗結果改變縱軸(黏度)之刻度來表示。另，於本試驗中，亦可確認任一者之沾黏防止材於生理食鹽水或乳酸林格氏液中之溶解性皆良好，且即使與生理食鹽水或乳酸林格氏液混合，亦不會結塊而可形成均質之凝膠。
又，可確認藉由處方7~10所調製之防止沾黏用凝膠在調製後5分鐘之時間點中，適合於自注射器吐出，並具備用以遍及至應用部位之各個角落之流動性。又，亦可確認藉由處方7~10所調製之防止沾黏用凝膠在調製後60分鐘之時間點中，構成容易於應用部位固定之低流動性之凝膠狀。
試驗例2.腱沾黏防止效果
使用雄性大鼠(Crlj：WI)(自日本查理斯河(Charles River)股份有限公司取得)，並評價腱之沾黏防止效果。具體而言，首先，將大鼠之足底部之膜性腱鞘縱切開後，使深趾屈肌腱露出並切半，藉此，製作腱損傷模型大鼠。另一方面，於精製水中，添加表1所示之組成之沾黏防止材而構成2.5重量%(處方1)、5重量%(處方2)、10重量%(處方4)、15重量%(處方5)及25重量%(處方6)，且充分地搖動而調製防止沾黏用凝膠，並於攪拌結束時間點起1分鐘以內，將該防止沾黏用凝膠50μL投藥至腱損傷模型大鼠業已切半之術部及其周邊。另，為了避免業已切半之腱因大鼠自身之運動而斷裂，將坐骨神經切斷而於限制自動運動之狀態下飼育4星期。於4星期後，在僅附著各大鼠之長趾屈肌之狀態下將足部自踝部切開。於業已切開之足部之長趾屈肌負載60g之荷重，並測定負載前後之第2趾之中足趾節關節(MTP)及近位指節間關節(PIP)之角度。依據下述式，算出負載前後之屈折角度差。又，為了比較，針對投藥生理食鹽水以取代防止沾黏用凝膠之情形亦同樣地測定。
[數式1]負載前後之屈折角度差(°)=(負載後之MTP之角度+負載後PIP之角度)-(負載前之MTP之角度+負載前PIP之角度)
圖6中顯示所得結果。由該結果可確認，在投藥製得自本發明之沾黏防止材之防止沾黏用凝膠時，指節間關節之可動領域擴大，並有效地抑制術後之沾黏。又，亦 可明白於精製水中混合沾黏防止材而構成5~15重量%所製得之防止沾黏用凝膠可發揮卓越之沾黏防止效果。
試驗例3.腹膜-盲腸沾黏防止效果
使用雄性大鼠(Crlj：WI)(自日本查理斯河股份有限公司取得)，並評價側壁(Side-wall)與盲腸之沾黏防止效果。具體而言，首先，將大鼠右腹膜外腹斜肌及內腹斜肌之1×4cm之肌條切除，並製作側壁。接著，藉由紗布擦過側壁內。又，自大鼠摘出盲腸，並藉由紗布擦過全區，然後，於暴露在空氣中之狀態下於室溫靜置20分鐘。然後，藉由生理食鹽液(大塚製藥工廠公司(股)製)洗淨盲腸。另一方面，於精製水中，添加表1所示之組成之沾黏防止材而構成15重量%(處方5)，且充分地搖動而調製防止沾黏用凝膠，並於攪拌結束時間點起1分鐘以內投藥，以包覆前述洗淨後之盲腸之全區。接著，將業已藉由前述處理之盲腸放在側壁部分而放回腹腔內，並進行閉腹，且飼育1星期。於1星期後開腹，並觀察側壁與盲腸之沾黏狀態。沾黏狀態是依據下述所示之判定基準，求取沾黏部位分數與沾黏程度分數，並算出該等之合計分數作為總沾黏分數。另，於本試驗中，作為檢驗，針對投藥生理食鹽水以取代防止沾黏用凝膠之情形亦同樣地進行試驗。
<沾黏部位分數>
分數：狀態
0：無沾黏
1：僅於側壁切開部位看見沾黏。
2：於側壁切開部位與側壁內兩者看見沾黏。
<沾黏程度分數>
分數：狀態
1：輕度沾黏；可藉由手指輕易地剝離沾黏之沾黏。
2：中度沾黏；必須鈍剝離，可剝離沾黏之沾黏。
3：重度沾黏；必須銳剝離，無組織障礙則不可剝離之沾黏。
表4中顯示所得結果。由該結果可確認，使用沾黏防止材所製得之防止沾黏用凝膠於消化器領域中亦可發揮卓越之沾黏防止效果。

Claims (13)

  1. 一種沾黏防止材，特徵在於是一種粉末狀沾黏防止材，且在使用時是與水性溶劑混合來使用，前述沾黏防止材含有海藻酸及/或其鹽，且是與水性溶劑混合使用以使得在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中，於37℃之黏度為70mPas．s以下，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度為120mPas．s以上。
  2. 如請求項1之沾黏防止材，其更含有有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽。
  3. 如請求項1或2之沾黏防止材，其更含有聚乙二醇。
  4. 如請求項1至3中任一項之沾黏防止材，其更含有有機酸及/或其鹼金屬鹽。
  5. 如請求項2之沾黏防止材，其中前述有機酸及/或無機酸與二價金屬之鹽為有機酸及/或無機酸之鈣鹽。
  6. 如請求項4之沾黏防止材，其中前述有機酸及/或其鹼金屬鹽為選自於由葡萄糖酸-δ-內酯、葡萄糖酸及葡萄糖酸之鹼金屬鹽所構成群中之至少1種。
  7. 如請求項1至6中任一項之沾黏防止材，其設定成使用時與水性溶劑混合以使得沾黏防止材之海藻酸及/或其鹽成為1~4重量%。
  8. 一種防止沾黏用凝膠製造套件，是將如請求項1至7中任一項之沾黏防止材收納於注射器內而構成者。
  9. 一種防止沾黏用凝膠製造套件，特徵在於：其含有粉末狀之沾黏防止材及水性溶劑，且是在使用時混合粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑來用以製得防止沾黏用凝膠者，又，前述粉末狀之沾黏防止材含有海藻酸及/或其鹽，並設定成若混合粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑，則在混合後5分鐘之時間點中，防止沾黏用凝膠於37℃之黏度為70mPas．s以下，在混合後60分鐘之時間點中，防止沾黏用凝膠於37℃之黏度為120mPas．s以上。
  10. 如請求項9之防止沾黏用凝膠製造套件，其包含：注射器，其收納有粉末狀之沾黏防止材；及容器，其收納有水性溶劑。
  11. 如請求項9之防止沾黏用凝膠製造套件，其中，於具有2個業已藉由可連通之分隔機構分隔之收納室之容器中，粉末狀之沾黏防止材與水性溶劑是在分離狀態下收納於各收納室。
  12. 一種防止沾黏方法，其包含以下步驟，即：將如請求項1至7中任一項之沾黏防止材與水性溶劑混合，並應用於必須防止沾黏之患部。
  13. 一種含有海藻酸及/或其鹽之粉末劑之用途，其係用於製造粉末狀之沾黏防止材，且該粉末狀之沾黏防止材是與水性溶劑混合使用以使得在與水性溶劑混合後5分鐘之時間點中，於37℃之黏度為70mPas．s以下，在與水性溶劑混合後60分鐘之時間點中，於37℃之黏度為 120mPas．s以上。
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