WO2014192807A1 - 癒着防止材 - Google Patents

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WO2014192807A1
WO2014192807A1 PCT/JP2014/064123 JP2014064123W WO2014192807A1 WO 2014192807 A1 WO2014192807 A1 WO 2014192807A1 JP 2014064123 W JP2014064123 W JP 2014064123W WO 2014192807 A1 WO2014192807 A1 WO 2014192807A1
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WO
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adhesion
aqueous solvent
gel
mixing
viscosity
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PCT/JP2014/064123
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French (fr)
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立 福田
浩史 田村
Original Assignee
株式会社大塚製薬工場
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Definitions

  • the present invention relates to an anti-adhesion material which is a powdery anti-adhesive material used by mixing with water at the time of use, and is excellent in operability at a medical site and has an excellent anti-adhesion effect on living tissue.
  • Adhesion refers to a state in which continuity occurs between adjacent organs or tissues that originally exist close to each other but are not. Suture adhesion after surgery is a kind of artificially generated inflammatory adhesion, and it is a complication caused by surgery with a high degree to some extent. Adhesion is not a problem when there is no symptom, but since it can sometimes cause abdominal pain, bowel obstruction (ileus), infertility, etc., various measures have been taken to prevent adhesion.
  • the gel-like anti-adhesive material has the advantage that it is easier to adhere to the incised / sutured site and is less likely to peel off than the film-like material, and the procedure in the clinical site can be simplified.
  • a composition containing a polysaccharide such as alginic acid, a carboxylic acid group-containing compound and water has been reported as a gel-like adhesion preventing material.
  • gel-like anti-adhesive materials preferably have high fluidity when administered to an incised or sutured site, but from the viewpoint of anti-adhesion effect, the gel-like antiadhesive material may have low fluidity. desirable.
  • the operability in the clinical site and the anti-adhesion effect require opposite fluidity, whereas the conventionally reported gel-like anti-adhesion material is prepared by mixing a gelling agent in advance with water. Since the gel is provided with a certain fluidity, both the operability at the clinical site and the anti-adhesion effect cannot be sufficiently satisfied.
  • the fluidity changes with time so that it becomes a gel with high fluidity at the time of administration, and after administration to an incised / sutured site, it becomes a gel with low fluidity.
  • the development of anti-adhesion materials designed in the future is eagerly desired.
  • the purpose of the present invention is designed so that the fluidity changes with time so that it shows a gel with high fluidity at the time of administration, and shows a gel with low fluidity after administration at the site of incision and suture. It is to provide anti-adhesion materials.
  • the inventors of the present invention are powdered anti-adhesive materials used by mixing with an aqueous solvent at the time of use, containing alginic acid and / or a salt thereof,
  • the viscosity at 37 ° C. is 70 mPas ⁇ s or less
  • the viscosity at 37 ° C. is 120 mPas ⁇ s or more.
  • the anti-adhesive material set to be used as an anti-adhesive material when mixed with an aqueous solvent at the time of use in a clinical setting, maintains a high fluidity when administered, and after being administered to an incised / sutured site It has been found that the fluidity is lowered, and both excellent operability and anti-adhesion effect can be achieved.
  • the present invention has been completed by further studies based on such knowledge.
  • this invention provides the invention of the aspect hung up below.
  • Item 1 It is a powdery anti-adhesive material used by mixing with an aqueous solvent at the time of use, Including alginic acid and / or a salt thereof, At 10 minutes after mixing with an aqueous solvent, the viscosity at 37 ° C. is 70 mPas ⁇ s or less at 5 minutes, and at 60 minutes after mixing with an aqueous solvent, the viscosity at 37 ° C. is 120 mPas ⁇ s or more. Used to be mixed with an aqueous solvent, An adhesion prevention material characterized by this. Item 2.
  • the adhesion preventing material according to Item 1 further comprising a salt of an organic acid and / or inorganic acid and a divalent metal.
  • Item 3. Item 3.
  • Item 4. The adhesion preventing material according to any one of Items 1 to 3, further comprising an organic acid and / or an alkali metal salt thereof.
  • Item 6. Item 5.
  • the adhesion preventing material according to Item 4 wherein the organic acid and / or alkali metal salt thereof is at least one selected from the group consisting of glucono- ⁇ -lactone, gluconic acid, and an alkali metal salt of gluconic acid.
  • Item 7. Item 7. The adhesion prevention according to any one of Items 1 to 6, which is set so as to be mixed with an aqueous solvent so that alginic acid and / or a salt thereof contained in the adhesion preventing material is 1 to 4% by weight when used. Wood.
  • Item 8. Item 8.
  • An anti-adhesion gel manufacturing kit wherein the anti-adhesion material according to any one of Items 1 to 7 is accommodated in a syringe. Item 9.
  • An anti-adhesion gel manufacturing kit for obtaining an anti-adhesion gel by mixing a powder anti-adhesion material and an aqueous solvent at the time of use, comprising a powder anti-adhesion material and an aqueous solvent,
  • the powder-like adhesion preventing material contains alginic acid and / or a salt thereof,
  • the viscosity at 37 ° C. of the adhesion preventing gel is 70 mPas ⁇ s or less at 5 minutes after mixing, and the adhesion preventing gel is at 60 minutes after mixing.
  • Item 10 A gel manufacturing kit for preventing adhesions.
  • Item 10. Item 10. The anti-adhesion gel production kit according to Item 9, comprising a syringe containing a powdery adhesion prevention material and a container containing an aqueous solvent.
  • Item 11. Item 10. The container according to Item 9, wherein the container having two storage chambers partitioned by the partitioning means capable of communication is stored in a state where the powdery adhesion preventing material and the aqueous solvent are separated in each storage chamber.
  • Anti-adhesion gel production kit. Item 12. Item 8.
  • a method for preventing adhesion comprising a step of mixing the adhesion preventing material according to any one of Items 1 to 7 with an aqueous solvent and applying the mixture to an affected area where adhesion prevention is required.
  • Item 13 Use of a powder containing alginic acid and / or a salt thereof, the viscosity at 37 ° C. being 70 mPas ⁇ s or less at 5 minutes after mixing with the aqueous solvent, and 60 minutes after mixing with the aqueous solvent Then, it is used for the production of a powdery anti-adhesive material used by mixing with an aqueous solvent so that the viscosity at 37 ° C. is 120 mPas ⁇ s or more.
  • the adhesion-preventing material of the present invention is provided in powder form, mixed with an aqueous solvent at the clinical site at the time of use, and administered as an adhesion-preventing gel to an incision / suture site where adhesion prevention is required.
  • the anti-adhesion gel obtained by mixing the anti-adhesion material of the present invention with water becomes a gel with high fluidity at 5 minutes after preparation (after mixing with an aqueous solvent). It is easy to administer to the suture site, and it has excellent operability at the clinical site.
  • the adhesion-preventing gel obtained by mixing the adhesion-preventing material of the present invention with water becomes a gel having low fluidity at 60 minutes after preparation (after mixing with an aqueous solvent), and therefore is administered. It can be stably fixed at the incision / suture site, and has an excellent anti-adhesion effect.
  • a salt of an organic acid and / or an inorganic acid and a divalent metal, polyethylene glycol, an organic acid and / or an alkali metal thereof in addition to alginic acid and / or a salt thereof, a salt of an organic acid and / or an inorganic acid and a divalent metal, polyethylene glycol, an organic acid and / or an alkali metal thereof
  • a salt in addition to alginic acid and / or a salt thereof, a salt of an organic acid and / or an inorganic acid and a divalent metal, polyethylene glycol, an organic acid and / or an alkali metal thereof
  • the anti-adhesion material of the present invention is provided and stored in powder form, it is hardly affected by temperature or the like in a normal storage state, and is excellent in storage stability.
  • the anti-adhesion gel manufacturing kit of the present invention it is possible to easily prepare an anti-adhesion gel by mixing a powdered anti-adhesive material and water.
  • the powdered anti-adhesive material is housed in the syringe, not only can the preparation of the anti-adhesion gel be easily performed, but also the incision and suture sites of the anti-adhesion gel It is also possible to simply administer to the skin, and the convenience in using the powdered anti-adhesion material can be enhanced.
  • Experiment 1 it is a figure which shows the result of having measured the viscosity of the gel for adhesion prevention with time in the case of using physiological saline or lactated Ringer's solution as an aqueous solvent.
  • Experiment 2 it is a figure which shows the result of having measured the movable range (difference of the refraction angle before and behind a load) of the interphalangeal joint of the operation part of each group.
  • the antiadhesive material of the present invention is a powdery antiadhesive material used by mixing with water at the time of use, contains alginic acid and / or a salt thereof, and is 37 ° C. at the time of 5 minutes after mixing with an aqueous solvent.
  • the viscosity at 70 ° C. ⁇ s is 70 mPas ⁇ s or less, and is mixed with an aqueous solvent so that the viscosity at 37 ° C. is 120 mPas ⁇ s or more after 60 minutes after mixing with the aqueous solvent. .
  • the adhesion preventing material of the present invention will be described in detail.
  • the adhesion preventing material of the present invention is in a powder form and is used as an adhesion preventing gel by mixing with an aqueous solvent at the time of use.
  • the “adhesion-preventing gel” refers to a gel-like product obtained by mixing the adhesion-preventing material of the present invention with an aqueous solvent.
  • the anti-adhesion gel prepared from the anti-adhesion material of the present invention is set so that the fluidity is high immediately after the preparation and the fluidity is low after a predetermined time has elapsed. Both can be provided.
  • the viscosity characteristic with which the adhesion preventing material of this invention is provided is demonstrated.
  • the viscosity at 37 ° C. of the adhesion preventing gel is set to 70 mPas ⁇ s or less at 5 minutes after mixing with a predetermined amount of the aqueous solvent. In this way, it is easy to administer the adhesion-preventing gel to the incision / suture site by covering the entire incision / suture site uniformly by exhibiting high viscosity and low viscosity until 5 minutes after mixing with the aqueous solvent. It becomes easy and can be provided with excellent operability in the clinical field.
  • the viscosity at 37 ° C. at 5 minutes after mixing with the aqueous solvent is preferably 5 to 70 mPas ⁇ s.
  • the viscosity when used in the field of shaping, is more preferably 5 to 70 mPas ⁇ s, still more preferably 10 to 60 mPas ⁇ s, and particularly preferably 15 to 50 mPas ⁇ s.
  • the viscosity is more preferably 20 to 70 mPas ⁇ s, still more preferably 30 to 70 mPas ⁇ s, and particularly preferably 50 to 70 mPas ⁇ s.
  • the adhesion preventing material of the present invention is set so that the viscosity at 37 ° C. is 120 mPas ⁇ s or more at 60 minutes after mixing with a predetermined amount of the aqueous solvent. In this way, at 60 minutes after mixing with an aqueous solvent, it becomes highly viscous and exhibits low fluidity, so that the anti-adhesion gel administered to the incision / suture site is stably fixed and has an excellent anti-adhesion effect. Can play.
  • the viscosity at 37 ° C. at 60 minutes after mixing with the aqueous solvent is preferably used in any of the fields of shaping and digestive organs. 300 mPas ⁇ s or more, more preferably 1000 mPas ⁇ s or more.
  • the upper limit of the viscosity at 37 ° C. at 60 minutes after mixing with the aqueous solvent is not particularly limited, and examples thereof include 150,000 mPas ⁇ s.
  • the viscosity at the time of 5 minutes and 60 minutes after mixing with the aqueous solvent has the above range, and further 30 minutes after mixing with the aqueous solvent. It is desirable that the adhesion preventing gel at the time point has a viscosity at 37 ° C. of 20000 mPas ⁇ s or less, preferably 10 to 10000 mPas ⁇ s, more preferably 50 to 5000 mPas ⁇ s.
  • the adhesion preventing material of the present invention may be set so that the viscosity at the time of 5 minutes and 60 minutes after mixing with the aqueous solvent satisfies the above range.
  • the viscosity at 37 ° C. at the time of 60 minutes after mixing is usually 5 times or more, preferably 10 times or more, more preferably the viscosity at 37 ° C. at the time of 5 minutes after mixing with the aqueous solvent. It is desirable that it is 20 times or more, more preferably 50 times or more.
  • the upper limit of the ratio of the viscosity at 60 minutes after mixing to the viscosity at 37 ° C. at 5 minutes after mixing with the aqueous solvent is not particularly limited. Preferably it is 5000 times or less, More preferably, it is 2500 times or less, More preferably, it is 1000 times or less.
  • the adhesion preventing material of the present invention may be set so that the viscosity at the time of 5 minutes and 60 minutes after mixing with the aqueous solvent satisfies the above range.
  • the maximum value of the rate of increase in viscosity is 30 minutes after mixing with an aqueous solvent, preferably 35 to 60 minutes, more preferably It is desirable to set it to reach 45-60 minutes.
  • the viscosity is measured under the following measurement conditions.
  • Viscosity and viscoelasticity measuring device Temperature control unit: Peltier plate Measurement geometry: 35mm diameter parallel plate gap: 1mm Sample volume: 1 mL Applied stress: 11.90 Pa Frequency: 0.5000Hz Angular velocity: 3.142 rad / s
  • the viscosity increase rate described above is obtained by measuring the viscosity over time under the above conditions and calculating the viscosity increase value every 5 minutes after mixing the aqueous solvent.
  • the above-mentioned viscosity characteristic of the anti-adhesion gel is such that, in the anti-adhesion material of the present invention, alginic acid and / or a salt thereof is contained as a gelling agent, its content, and other compounding components are appropriately set, and when used. This can be provided by appropriately setting the mixing ratio with the aqueous solvent.
  • the adhesion-preventing material of the present invention contains alginic acid and / or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as component (A)) as a gelling agent.
  • the salt of alginic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and the like.
  • the weight average molecular weight of alginic acid and / or a salt thereof is not particularly limited as long as it has the above-mentioned viscosity characteristics. For example, 50,000 to 600,000, preferably 50,000 to 500,000, and more preferably 80 to 500,000. Can be mentioned.
  • Alginic acid and / or its salt is commercially available.
  • Commercially available products of alginic acid and / or salts thereof include, for example, Kimika Argin High ⁇ G series IL-6G (1 w / v% aqueous solution, viscosity 50 to 80 mPa ⁇ s at 20 ° C .; weight average molecular weight of about 680,000), I— 1G (1 w / v% aqueous solution, viscosity 100 to 200 mPa ⁇ s at 20 ° C .; weight average molecular weight of about 720,000), I-3G (1 w / v% aqueous solution, viscosity 300 ° to 400 mPa ⁇ s at 20 ° C .; weight average Molecular weight about 800,000), etc .; Kimica Argin I series IL-6 (1 w / v% aqueous solution, viscosity 50-20 mPa ⁇ s at 20 ° C
  • I-1G, I-3G, I-1, IL-1, ULV-5, ULV-10, ULV-20 and the like are preferable.
  • the adhesion-preventing material of the present invention may be selected from alginic acid and a salt thereof and used alone or in combination of two or more.
  • alginic acid and its salt from the viewpoint of further improving both the operability at the clinical site and the anti-adhesion effect, preferably alginic acid and its alkali metal salt, more preferably sodium salt of alginic acid.
  • the content of the component (A) in the anti-adhesion material of the present invention may be appropriately set so as to have the above-described viscosity characteristics, and may be 1 to 50% by weight, for example.
  • the content of the component (A) is preferably 5 to 25% by weight from the viewpoint of more suitably providing the above-mentioned viscosity characteristics and further improving both the operability at the clinical site and the anti-adhesion effect. It is done.
  • the anti-adhesion material of the present invention has a salt of organic acid and / or inorganic acid and divalent metal (hereinafter simply referred to as component (B)). May be included).
  • component (B) a salt of organic acid and / or inorganic acid and divalent metal
  • the salt of an organic acid and / or inorganic acid and a divalent metal used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the acid constituting the salt include organic acids such as gluconic acid, lactic acid, oxalic acid, citric acid, and acetic acid; and inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, and nitric acid.
  • barium, magnesium, calcium, iron etc. are mentioned as a bivalent metal which comprises the said salt.
  • these divalent metals calcium is preferable.
  • a salt of an organic acid and / or inorganic acid and a divalent metal specifically, calcium lactate, calcium gluconate, calcium sulfate, calcium citrate, dibasic calcium phosphate (calcium monohydrogen phosphate dihydrate) ) And the like.
  • a poorly water-soluble salt is preferable from the viewpoint of providing the above-described viscosity characteristics in a more preferable range.
  • Specific examples of the poorly water-soluble salt include calcium sulfate, calcium citrate, calcium monohydrogen phosphate dihydrate, calcium carbonate, and the like.
  • “poorly water-soluble” corresponds to “hardly soluble” from “hardly soluble” as stipulated in the 16th revised Japanese Pharmacy Law. That is, it means that 100 mL or more of solvent is required to dissolve 1 g of a solute (a salt of an organic acid and / or an inorganic acid and a divalent metal).
  • dicalcium phosphate calcium monohydrogen phosphate ⁇ dihydrate, and calcium carbonate are preferably used. .
  • These salts of organic acids and / or inorganic acids and divalent metals may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the salt of the organic acid and / or inorganic acid and the divalent metal in the adhesion preventing material of the present invention is, for example, 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight, and more preferably 1 Up to 10% by weight.
  • the ratio of the component (A) and the component (B) is not particularly limited, but the higher the ratio of the component (B) to the component (A), the faster the gelation rate.
  • the gel strength tends to increase, so that the above-described viscosity characteristics are appropriately set in consideration of these behaviors.
  • the ratio that the component (B) is 1 part by weight or less per 1 part by weight of the component (A) may be satisfied.
  • component per 1 part by weight of component (A) is preferably 0.01 to 1 part by weight, more preferably 0.02 to 1 part by weight, and particularly preferably 0.03 to 0.3 part by weight.
  • the adhesion-preventing material of the present invention may contain polyethylene glycol (hereinafter sometimes simply referred to as component (C)).
  • component (C) polyethylene glycol
  • the anti-adhesion material of the present invention by including polyethylene glycol together with the component (A) and the component (B), the above-mentioned viscosity characteristics are satisfied, and it is homogeneous without causing lumps when mixed with an aqueous solvent. It becomes possible to prepare an adhesion preventing gel.
  • the polyethylene glycol used in the present invention desirably has a solid state at normal temperature, and the average molecular weight thereof is, for example, about 1000 or more, preferably about 3000 or more, specifically about 1000 to about 20000. Preferably, about 4000 to about 20000 is mentioned.
  • the average molecular weight of polyethylene glycol is less than 1000, it does not become solid at room temperature, and when the average molecular weight exceeds 20000, the viscosity increases, making it difficult to handle during production.
  • the average molecular weight of polyethylene glycol is a value measured by the 16th revised Japanese pharmacy method “Macrogol 400” average molecular weight method.
  • Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 1540, Macrogol 3000, Macrogol 3350, Macro which are listed as raw materials in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia and pharmaceutical additives Examples include a goal 4000, a macro goal 6000, a macro goal 8000, and a macro goal 20000.
  • Macrogol 3350, Macrogol 4000, Macrogol, and Macrogol are preferable from the viewpoint of providing the above-described viscosity characteristics in a more suitable range and further improving both the operability in the clinical field and the adhesion prevention effect.
  • polyethylene glycols may be used alone or in combination of two or more.
  • polyethylene glycol is contained as a matrix base material or in a form of coating (coating) with other components.
  • a form that covers the matrix base material or other components it is possible to more effectively suppress the occurrence of lumps when mixed with water, and the dissolution rate of polyethylene glycol itself is utilized.
  • the dissolution rate of the other components it is possible to control the dissolution rate of the other components to provide the above-described viscosity characteristics in a more suitable range.
  • the content of the component (C) in the adhesion preventing material of the present invention is, for example, 1 to 99% by weight, preferably 20 to 99% by weight, and more preferably 50 to 80% by weight.
  • the adhesion-preventing material of the present invention may contain an organic acid and / or alkali metal salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as component (D)). Good.
  • component (D) organic acid and / or alkali metal salt thereof
  • the above-mentioned viscosity characteristics can be provided in a more suitable range, and the operability at the clinical site and the anti-adhesion effect can be achieved. Both can be further improved.
  • the organic acid used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include glucono- ⁇ -lactone, gluconic acid, glucuronic acid, galacturonic acid, oxalic acid, citric acid, and acetic acid.
  • organic acid salts include sodium salts and potassium salts.
  • glucono- ⁇ -lactone, gluconic acid preferably from the viewpoint of further improving both the operability in the clinical field and the anti-adhesion effect while providing the above-described viscosity characteristics in a more suitable range.
  • Examples include alkali metal salts of gluconic acid, more preferably sodium gluconate and glucono- ⁇ -lactone.
  • glucono- ⁇ -lactone is a compound that is hydrolyzed to gluconic acid and exhibits acidity when contacted with water.
  • organic acids and alkali metal salts thereof may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the component (D) in the adhesion preventing material of the present invention is, for example, 1 to 60% by weight, preferably 2 to 50% by weight, and more preferably 3 to 15% by weight.
  • the blending ratio thereof is not particularly limited, but the above-mentioned viscosity characteristics are provided in a more suitable range, and in clinical settings.
  • the component (D) is 0.01 to 80 parts by weight, preferably 2 to 50 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the component (B). More preferred is 3 to 30 parts by weight.
  • the anti-adhesion material of the present invention is an antibacterial agent, antibiotic agent, anti-inflammatory agent, blood circulation improving agent, if necessary, for the purpose of promoting therapeutic effects or preventing bacterial infection. It may contain pharmacological components such as steroids, enzyme inhibitors, growth factors, and various vitamins. Since the anti-adhesion material of the present invention stays for a certain period at the applied incision / suture site, it can be used as a kind of drug delivery system for the purpose of sustained release of the pharmacological component by containing the pharmacological component. it can.
  • the anti-adhesion material of the present invention may contain additives such as excipients, binders, lubricants, pH adjusters, buffers, preservatives, antioxidants, colorants, and moisture-proofing agents as necessary. May be included.
  • the anti-adhesion material of the present invention contains the component (A), and the lumber formulation and use mode are set so that the above-described viscosity characteristics are expressed.
  • the blending components other than the component are not particularly limited, but as an appropriate combination of blending components for satisfying the above-mentioned viscosity characteristics, an embodiment including the components (A) to (C), more preferably the ( An embodiment including components A) to (D) is mentioned.
  • the adhesion preventing material of the present invention is in powder form, its particle size is not particularly limited, but from the viewpoint of improving the solubility when mixed with an aqueous solvent, for example, measured by a sieving method
  • the particle diameter is about 200 to 2000 ⁇ m, preferably about 355 to 1000 ⁇ m.
  • the anti-adhesion material of the present invention is made into a powder form by mixing the component (A), the components (B) to (D) and other pharmacological components and additives to be blended as necessary.
  • the adhesion preventing material of the present invention contains the component (C)
  • the following method can be given as a suitable example of the following preparation method.
  • (C) 1st process which dissolves component
  • Add the (A) component, the (B) component, the (D) component, and other pharmacological components and additives to the solution of the (C) component obtained in the first step and mix.
  • the process and the 3rd process which solidifies the mixture obtained at the 2nd process, and shape
  • the dissolution of the component (C) in the first step can be performed by, for example, a method of dissolving by heating or a method of dissolving in a solvent.
  • the temperature conditions are appropriately set according to the type of the component (C) to be used, and examples include 50 to 90 ° C., preferably 60 to 80 ° C.
  • the component (C) may be mixed with a solvent such as 90 to 99% by volume of ethanol aqueous solution so as to be about 5 to 20% by weight.
  • the first step is preferably performed by heating and dissolution.
  • the first step is preferably performed by dissolution in a solvent.
  • the solvent is removed during or after the mixing in the second step.
  • Molding into a desired shape in the third step can be performed by a known molding method such as pulverization or granulation.
  • the adhesion preventing material of the present invention is applied to a living body, it is desirable to be subjected to sterilization treatment.
  • sterilization treatment For example, EOG sterilization, electron beam sterilization, gamma ray sterilization, ultraviolet irradiation etc. are mentioned, From a viewpoint of maintaining the stability of alginic acid and / or its salt, Preferably it is electron beam sterilization, Examples include EOG sterilization and ⁇ -ray sterilization.
  • the adhesion-preventing material of the present invention is provided in a powder form, and is mixed with an aqueous solvent at the clinical site at the time of use to be used as an adhesion-preventing gel.
  • the aqueous solvent used when the adhesion preventing material of the present invention is used as an adhesion preventing gel is not particularly limited as long as it is a liquid agent containing water as a solvent and is pharmaceutically acceptable. , Physiological saline, Ringer's solution, lactated Ringer's solution, and the like. Among these, preferably, purified water is used.
  • the mixing ratio of the anti-adhesion material of the present invention and the aqueous solvent may be appropriately set so as to have the above-mentioned viscosity characteristics.
  • the anti-adhesion of the present invention in the prepared anti-adhesion gel If the adhesion preventing material of the present invention is mixed with an aqueous solvent so that the concentration of the component (A) contained in the material is usually 1 to 4% by weight, preferably 1 to 3% by weight. Good. More specifically, when used in the field of shaping, the concentration of the component (A) is preferably 1 to 3% by weight, more preferably 1.5 to 3% by weight, and particularly preferably 1.
  • the anti-adhesion material of this invention may be mixed with an aqueous solvent so that it may become 5 to 2.5 weight%, and when using it in the field of digestive organs, the said (A) component
  • the adhesion prevention material of this invention may be mixed with an aqueous solvent so that a density
  • concentration may preferably be 3 to 4 weight%.
  • the adhesion preventing material of the present invention contains the components (A) to (C), or contains the components (A) to (D), it is prepared to have the aforementioned viscosity characteristics.
  • the adhesion preventing material of the present invention is mixed with an aqueous solvent so that the concentration of the adhesion preventing material of the present invention is usually 5 to 20% by weight, preferably 5 to 15% by weight in the adhesion preventing gel. Should be set.
  • the concentration of the adhesion preventing material of the present invention is In the field of shaping, it is preferably 5 to 15% by weight, more preferably 6 to 15% by weight or 7.5 to 15% by weight, particularly preferably 6 to 12.5% by weight or 7.5 to 12%. 5% by weight; in the field of digestive organs, the anti-adhesive material of the present invention is preferably mixed with an aqueous solvent so that it is preferably 10 to 20% by weight, more preferably 15 to 20% by weight. Good.
  • the adhesion preventing material of the present invention is mixed with water to prepare an adhesion preventing gel, and then administered to an affected part (incision / suture site) where adhesion prevention is required.
  • the anti-adhesion gel obtained by mixing the anti-adhesion material of the present invention with an aqueous solvent exhibits a highly fluid gel form for 5 minutes after preparation (after mixing with the aqueous solvent), and therefore within 5 minutes after preparation. It is desirable to administer to the affected area.
  • the method for administering the adhesion preventing gel prepared from the adhesion preventing material of the present invention is not particularly limited, and may be applied to the affected area with, for example, a syringe or a brush.
  • the dose of the anti-adhesion gel prepared from the anti-adhesion material of the present invention may be appropriately set according to the state of the affected part. For example, per 1 cm 2 of the affected part where adhesion prevention is required, A range of about 0.005 to 0.1 g may be mentioned.
  • the body part to which the antiadhesive material of the present invention is applied is not particularly limited as long as antiadhesion is required, and may be, for example, in the field of digestive organs such as an abdominal organ, It may also be in the field of shaping such as tendons, nerves, and joints.
  • the tissue structure is fine, and it has been difficult to apply every corner of the tissue with the use of conventional adhesion prevention materials.
  • the adhesion-preventing gel prepared using the above has an advantage that it can be applied to every part of such a fine tissue structure because of its low viscosity at the time of administration and high fluidity.
  • Anti-adhesion gel production kit-1 By providing the anti-adhesive material in a syringe and providing it in a form that can be mixed with water in the syringe at the time of use, an anti-adhesion gel can be easily prepared at a clinical site. That is, the present invention provides a gel production kit in which the adhesion preventing material is accommodated in a syringe.
  • the syringe used in the gel production kit of the present invention is not particularly limited.
  • a syringe body having a nozzle at the tip, and a gasket that is inserted into the syringe body and is slidable in the axial direction of the syringe body.
  • a plunger that moves the gasket.
  • the volume of the syringe body may be any size as long as it can accommodate at least one dose of the adhesion-preventing gel, and may be, for example, 1 to 20 ml, preferably 2 to 10 ml.
  • the gel production kit of the present invention may be set so that the adhesion preventing material is contained in a syringe, and a gel for preventing adhesion can be prepared by inserting a predetermined amount of an aqueous solvent into the syringe at the time of use.
  • two different compartments may be provided in the syringe, and the adhesion preventing material and the aqueous solvent may be stored in different amounts in the respective compartments so that they can be mixed in the syringe at the time of use.
  • the syringe contains an adhesion prevention material chamber containing the adhesion prevention material and an aqueous solvent chamber containing an aqueous solvent separated from each other.
  • a syringe in which two different compartments are separately provided and the contents in the two compartments are mixed when used is disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-104482. It is publicly known.
  • mixing of the anti-adhesion material and the aqueous solvent in the syringe can be performed by shaking the anti-adhesion material and the aqueous solvent back and forth or left and right in the syringe in contact.
  • the amount of the adhesion preventing material accommodated in the syringe may be an amount corresponding to at least one dose, specifically 0.1 to 20 g or 0.1 To 2 g, preferably 0.2 to 10 g or 0.2 to 1 g. Further, if the adhesion preventing material and the aqueous solvent are accommodated in different compartments in the syringe, the amount of the aqueous solvent accommodated in the syringe takes into account the mixing ratio of the adhesion preventing material and the aqueous solvent described above. And what is necessary is just to set suitably so that a desired viscosity characteristic may be satisfied.
  • the nozzle at the tip of the syringe body may be equipped with an applicator (tube-like needle) for discharging the adhesion preventing gel to the affected area. It may be configured to be able to.
  • the applicator structure is not particularly limited as long as the adhesion preventing gel in the syringe can be discharged to the affected area, but from the viewpoint of ease of administration to the affected area, the applicator must be made of an elastic material. Is preferred.
  • the shape is not particularly limited.
  • the caliber is 0.1 to Preferably, the length is about 5 mm and the length is about 1 to 10 cm.
  • FIG. 1 shows an embodiment of a syringe used in the gel production kit of the present invention.
  • a syringe body 2 having a nozzle 1 at the tip, a gasket 3 inserted into the syringe body 2 and slidable in the axial direction of the syringe body, and a plunger 4 for moving the gasket.
  • the resin applicator 5 having elasticity is mounted on the nozzle 1.
  • the applicator 5 may be provided in a state where it is removed from the nozzle 1, and may be used by being attached to the nozzle 1 during use.
  • the present invention also provides an anti-adhesion gel manufacturing kit comprising the anti-adhesion material and an aqueous solvent, wherein the anti-adhesion gel is obtained by mixing the powdered anti-adhesion material and the aqueous solvent at the time of use. .
  • composition of the anti-adhesion material and the aqueous solvent, the ratio of the anti-adhesion material and the aqueous solvent, etc. in the anti-adhesion gel production kit are as described above.
  • the anti-adhesion gel production kit is not particularly limited as long as the anti-adhesion material and the aqueous solvent are supplied in a non-mixed state, and the anti-adhesion material and the aqueous solvent are mixed and used at the time of use.
  • an embodiment (embodiment example 2) in which the adhesion preventing material and the aqueous solvent are stored in each storage chamber may be mentioned.
  • Embodiment 1 The structure and the like of the syringe used in Embodiment 1 are as described above.
  • the container used in the above-described aspect example 2 has two storage chambers partitioned by a partition means that can communicate with each other, and the two storage chambers are pressed by force from outside such as pressing and bending during use.
  • the structure of such a container is publicly known, and a bag shape, a vial shape, and the like are known.
  • a back-shaped container is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 4-364851 and the like
  • a vial-shaped container is disclosed in Japanese Patent Laid-Open No. 2005-6945 and the like.
  • a vial-shaped container a container having a shape in which vial-shaped containers are connected to each other using a double-ended needle disclosed in JP-A-10-277133 is also known.
  • Such a back-shaped container and a vial-shaped container can accommodate 0.1 to 20 g, preferably 0.2 to 10 g, of an anti-adhesive material, and therefore an amount of anti-adhesive agent that cannot be accommodated in a syringe or the like. It is suitable for use.
  • the anti-adhesion material and the aqueous solvent are provided in a single container in advance, the above-described aspect example 2 is advantageous in that an adhesion prevention gel can be easily prepared at a clinical site.
  • each anti-adhesion material obtained above the change in viscosity after mixing with purified water was measured. Specifically, each anti-adhesion material was added to a 10-ml test tube containing 5 ml of purified water so as to have the concentration shown in Table 2, and stirred for 20 seconds using a vortex mixer to prepare the anti-adhesion gel. Prepared (Formulations 1-6). After completion of stirring, the adhesion-preventing gel was allowed to stand for 60 minutes under a temperature condition of 37 ° C., after which the viscosity at 37 ° C. was measured over time under the following measurement conditions. All the operations in this measurement were performed under a temperature condition of 37 ° C.
  • Viscosity and viscoelasticity measuring device Temperature control unit: Peltier plate Measurement geometry: 35mm diameter parallel plate gap: 1mm Sample volume: 1 mL Applied stress: 11.90 Pa Frequency: 0.5000Hz Angular velocity: 3.142 rad / s
  • FIGS. 2 and 3 show the same experimental results with the scale of the vertical axis (viscosity) changed.
  • any of the anti-adhesion materials had good solubility in purified water, and even when mixed with purified water, a homogeneous gel could be formed without causing lumps.
  • the adhesion-preventing gel prepared in Formulas 2 to 5 is suitable for being discharged from a syringe at the time of 5 minutes after preparation, and has fluidity to spread all over the application site. It was confirmed that It was also confirmed that the anti-adhesion gel prepared according to Formulas 2 to 5 became a low-fluidity gel that easily fixed at the application site at 60 minutes after preparation.
  • each adhesion-preventing material was added to a 10 ml test tube containing 5 ml of physiological saline or lactated Ringer's solution (“Lactec Injection” manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory) so as to have the concentrations shown in Table 3, and vortexed. The mixture was stirred for 20 seconds using a mixer to prepare an adhesion preventing gel (formulations 7 to 10).
  • the adhesion preventing gel was allowed to stand for 60 minutes under a temperature condition of 37 ° C., after which the viscosity at 37 ° C. was measured under the same measurement conditions as described above. All the operations in this measurement were performed under a temperature condition of 37 ° C.
  • the adhesion-preventing gel prepared in Formulas 7 to 10 is suitable for being discharged from the syringe at the time of 5 minutes after preparation, and has fluidity to spread through every corner of the application site. It was confirmed that It was also confirmed that the anti-adhesion gels prepared according to formulations 7 to 10 became a low-fluidity gel that easily fixed at the application site at 60 minutes after preparation.
  • Test Example 2 Tendon adhesion prevention effect Male rat (Crlj: WI) (obtained from Charles River Japan Co., Ltd.) was used to evaluate the tendon adhesion prevention effect. Specifically, first, a tendon-damaged model rat was prepared by longitudinally incising a membranous tendon sheath at the plantar portion of the rat, exposing the deep flexor tendon, and half-cutting it.
  • the foot was separated from the ankle with only the long flexor muscle of each rat attached.
  • a 60 g load was applied to the long flexor muscle of the separated foot, and the angles of the metatarsal joint (MTP) and proximal interphalangeal joint (PIP) of the second heel before and after the load were measured.
  • the difference in refraction angle before and after loading was calculated according to the following formula. For comparison, the same measurement was performed when physiological saline was administered instead of the adhesion prevention gel.
  • Test Example 3 Peritoneal-cecal adhesion prevention effect
  • Male rats (Crlj: WI) (obtained from Charles River Japan Co., Ltd.) were used to evaluate the side wall-cecal adhesion prevention effect. Specifically, first, a 1 ⁇ 4 cm piece of rat right peritoneal outer oblique muscle and inner oblique muscle was excised to prepare a Side-wall. Next, the inside of the side wall was scraped with gauze. In addition, the cecum was removed from the rat, and the entire region was scraped with gauze, and then allowed to stand at room temperature while being exposed to air for 20 minutes.
  • the cecum was washed with physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.).
  • physiological saline manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.
  • an anti-adhesive material having the composition shown in Table 1 is added to purified water to a concentration of 15% by weight (formulation 5) and shaken well to prepare an anti-adhesion gel, which is within 1 minute from the end of stirring.
  • the whole area of the cecum after washing was administered so as to cover the whole area.
  • the cecum treated as described above was filled in the side-wall portion, returned to the abdominal cavity, and the abdomen was closed and bred for one week. One week later, the abdomen was opened, and the adhesion between the side wall and the cecum was observed.
  • Table 4 shows the obtained results. From this result, it was confirmed that the anti-adhesion gel obtained using the anti-adhesion material has an excellent anti-adhesion effect even in the field of digestive organs.

Abstract

　本発明の目的は、投与時には流動性が高いゲル状を示し、切開・縫合した部位に投与した後には流動性が低いゲル状を示すように、経時的に流動性が変化するように設計された癒着防止材を提供することである。　使用時に水性溶媒と混合して使用される粉末状の癒着防止材であって、アルギン酸及び／又はその塩を含有し、且つ水性溶媒との混合後５分間の時点では３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、混合後６０分間の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように水性溶媒と混合して使用されるように設定された癒着防止材は、臨床現場で使用時に水性溶媒と混合すると、投与する際には流動性が高い状態を保持し、切開・縫合した部位に投与した後には流動性が低くなり、優れた操作性と癒着防止効果を両立できる。

Description

癒着防止材
　本発明は、使用時に水と混合して使用される粉末状の癒着防止材であって、医療現場での操作性に優れ、しかも生体組織の癒着防止効果が優れている癒着防止材に関する。
　癒着とは、本来互いに近接して存在するが、遊離している臓器間又は組織間に連続性が生ずる状態を言う。手術後の縫合部癒着は人工的に生じさせた炎症性癒着の一種であり、程度の差はあるにせよ手術により高い確率で引き起こされる合併症である。癒着は何も症状がない場合は問題とはならないが、時に、腹痛、腸閉塞（イレウス）、不妊症等の原因となり得ることから、癒着防止のためにこれまで様々な手段が講じられている。
　従来、癒着防止には、フィルム状、ゲル状等の癒着防止材で切開・縫合した部位を覆う方法が用いられている。特に、ゲル状の癒着防止材は、フィルム状に比べて、切開・縫合した部位に密着させ易く、剥がれ難いという利点があり、臨床現場での手技を簡易にすることができる。従来、ゲル状の癒着防止材として、アルギン酸等の多糖類、カルボン酸基含有化合物および水を含有する組成物（特許文献１参照）等が報告されている。
　ゲル状の癒着防止材は、臨床現場の操作性を考慮すると、切開・縫合した部位に投与する際には流動性が高いことが望ましいが、癒着防止効果の観点からは流動性が低いことが望ましい。このように、臨床現場での操作性と癒着防止効果は相反する流動性が要求されるのに対して、従来報告されているゲル状の癒着防止材は、ゲル化剤を予め水混合してゲル化させた一定の流動性を備える状態で提供されるため、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方を十分に満足させることができない。
　このような従来技術を背景として、投与時には流動性が高いゲル状になり、切開・縫合した部位に投与した後には流動性が低いゲル状になるように、経時的に流動性が変化するように設計された癒着防止材の開発が切望されている。
特開２００３－１５３９９９号公報
　本発明の目的は、投与時には流動性が高いゲル状を示し、切開・縫合した部位に投与した後には流動性が低いゲル状を示すように、経時的に流動性が変化するように設計された癒着防止材を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、使用時に水性溶媒と混合して使用される粉末状の癒着防止材であって、アルギン酸及び／又はその塩を含有し、且つ水性溶媒との混合後５分の時点では３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、混合後６０分間の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように水性溶媒と混合して使用されるように設定された癒着防止材は、臨床現場で使用時に水性溶媒と混合すると、投与する際には流動性が高い状態を保持し、切開・縫合した部位に投与した後には流動性が低くなり、優れた操作性と癒着防止効果を両立できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　使用時に水性溶媒と混合して使用される粉末状の癒着防止材であり、
　アルギン酸及び／又はその塩を含み、
　水性溶媒との混合後１０分の時点では５分の時点では３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、水性溶媒との混合後６０分の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように、水性溶媒と混合して使用される、
ことを特徴とする、癒着防止材。
項２．　更に、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩を含む、項１に記載の癒着防止材。
項３．　更に、ポリエチレングリコールを含む、項１又は２に記載の癒着防止材。
項４．　更に、有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩を含む、項１～３のいずれかに記載の癒着防止材。
項５．　前記有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩が、有機酸及び／又は無機酸のカルシウム塩である、項２に記載の癒着防止材。
項６．　前記有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩が、グルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、及びグルコン酸のアルカリ金属塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項４に記載の癒着防止材。
項７．　使用時に、癒着防止材に含まれるアルギン酸及び／又はその塩が１～４重量％となるように水性溶媒と混合されるように設定されている、項１～６のいずれかに記載の癒着防止材。
項８．　項１～７のいずれかに記載の癒着防止材がシリンジ内に収容されてなる、癒着防止用ゲル製造キット。
項９．　粉末状の癒着防止材と水性溶媒とを含み、使用時に粉末状の癒着防止材と水性溶媒を混合して癒着防止用ゲルを得るための癒着防止用ゲル製造キットであって、
　前記粉末状の癒着防止材が、アルギン酸及び／又はその塩を含み、
　粉末状の癒着防止材と水性溶媒を混合すると、混合後５分の時点では癒着防止用ゲルの３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、混合後６０分間の時点では癒着防止用ゲルの３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように設定されている、
ことを特徴とする、癒着防止用ゲル製造キット。
項１０．　粉末状の癒着防止材を収容したシリンジと、水性溶媒を収容した容器とを含む、項９に記載の癒着防止用ゲル製造キット。
項１１．　連通可能な仕切り手段で仕切られた２つの収容室を有している容器において、粉末状の癒着防止材と水性溶媒が各収容室に分離された状態で収容されている、項９に記載の癒着防止用ゲル製造キット。
項１２．　項１～７のいずれかに記載の癒着防止材を水性溶媒と混合し、癒着防止が必要とされる患部に適用する工程を含む、癒着防止方法。
項１３．　アルギン酸及び／又はその塩を含む粉末剤の使用であって、水性溶媒との混合後５分の時点では３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、水性溶媒との混合後６０分の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように、水性溶媒と混合して使用される粉末状の癒着防止材の製造のための使用。
　本発明の癒着防止材は、粉末状で提供され、使用時に臨床現場で水性溶媒と混合し、癒着防止用ゲルにして癒着防止が求められる切開・縫合部位に投与される。本発明の癒着防止材を水と混合して得られた癒着防止用ゲルは、調製後（水性溶媒との混合後）５分の時点では流動性が高いゲルになるため、投与時点では切開・縫合部位に投与し易い状態になっており、臨床現場での操作性に優れている。更に、本発明の癒着防止材を水と混合して得られた癒着防止用ゲルは、調製後（水性溶媒との混合後）６０分の時点では、流動性が低いゲルになるため、投与された切開・縫合部位で安定に定着し、優れた癒着防止効果を奏することができる。
　また、本発明の癒着防止材において、アルギン酸及び／又はその塩以外に、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩と、ポリエチンレングリコールと、有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩とを組み合わせて含有する場合には、水性溶媒と混合した際に、ダマを生じることなく均質なゲルを調製することも可能になるため、臨床現場でゲルを調製ための攪拌装置を要せず、簡易に使用することができる。
　また、本発明の癒着防止材は粉末状で提供されて保存されるため、通常の保存状態では温度等の影響を受けにくく、保存安定性の点でも優れている。
　更に、本発明の癒着防止用ゲル製造キットを使用することによって、粉末状の癒着防止材と水の混合による癒着防止用ゲルの調製を簡易に行うことができる。とりわけ、粉末状の癒着防止材をシリンジ内に収容した癒着防止用ゲル製造キットによれば、癒着防止用ゲルの調製が簡易に行うことができるだけでなく、当該癒着防止用ゲルの切開・縫合部位への投与を簡便に行うことも可能になり、粉末状の癒着防止材を使用する上での利便性を高めることができる。
本発明のゲル製造キットに使用されるシリンジの一態様を示す図である。 試験例１において、水性溶媒として水を使用した場合において、癒着防止用ゲルの粘度を経時的に測定した結果を示す図である。 試験例１において、水性溶媒として生理食塩水又は乳酸リンゲル液を使用した場合において、癒着防止用ゲルの粘度を経時的に測定した結果を示す図である。 試験例１において、水性溶媒として生理食塩水又は乳酸リンゲル液を使用した場合において、癒着防止用ゲルの粘度を経時的に測定した結果を示す図である。 試験例１において、水性溶媒として生理食塩水又は乳酸リンゲル液を使用した場合において、癒着防止用ゲルの粘度を経時的に測定した結果を示す図である。 試験例２において、各群の術部の指節間関節の可動域（負荷前後の屈折角度の差）を測定した結果を示す図である。
　本発明の癒着防止材は、使用時に水と混合して使用される粉末状の癒着防止材であり、アルギン酸及び／又はその塩を含み、且つ水性溶媒との混合後５分間の時点では３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、水性溶媒との混合後６０分間の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように水性溶媒と混合して使用されることを特徴とする。以下、本発明の癒着防止材について詳述する。
＜粘度特性＞
　本発明の癒着防止材は、粉末状であり、使用時に水性溶媒と混合することによって癒着防止用ゲルにして使用される。なお、本明細書において、「癒着防止用ゲル」とは、本発明の癒着防止材を水性溶媒と混合することにより得られるゲル状物を指す。
　本発明の癒着防止材から調製された癒着防止用ゲルは、調製直後は流動性が高く、所定時間経過後には流動性が低くなるように設定されているため、優れた操作性と癒着防止効果の双方を備えることができている。以下、本発明の癒着防止材が備える粘度特性について説明する。
　本発明の癒着防止材は、所定量の水性溶媒と混合すると、経時的に粘度の上昇が生じる。本発明の癒着防止材では、所定量の水性溶媒との混合後５分の時点では癒着防止用ゲルの３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下になるように設定される。このように水性溶媒との混合後５分までは低粘度で高い流動性を呈することにより、癒着防止用ゲルを切開・縫合部位に投与し易く、しかも切開・縫合部位の全体を均一に覆うことも容易になり、臨床現場での優れた操作性を備えることができる。
　臨床現場での操作性をより一層向上させるという観点から、水性溶媒との混合後５分間の時点での３７℃での粘度として、好ましくは５～７０ｍＰａｓ・ｓが挙げられる。特に、整形の分野で使用する場合であれば、当該粘度として、より好ましくは５～７０ｍＰａｓ・ｓ、更に好ましくは１０～６０ｍＰａｓ・ｓ、特に好ましくは１５～５０ｍＰａｓ・ｓが挙げられる。また、消化器の分野で使用する場合であれば、当該粘度として、より好ましくは２０～７０ｍＰａｓ・ｓ、更に好ましくは３０～７０ｍＰａｓ・ｓ、特に好ましくは５０～７０ｍＰａｓ・ｓが挙げられる。
　また、本発明の癒着防止材は、所定量の水性溶媒との混合後６０分の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように設定される。このように水性溶媒との混合後６０分の時点では高粘度になり低い流動性を呈することにより、切開・縫合部位に投与された癒着防止用ゲルが安定に定着し、優れた癒着防止効果を奏することができる。
　癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、水性溶媒との混合後６０分の時点での３７℃での粘度は、整形及び消化器のいずれの分野で使用する場合であっても、好ましくは３００ｍＰａｓ・ｓ以上、更に好ましくは１０００ｍＰａｓ・ｓ以上が挙げられる。なお、水性溶媒との混合後６０分の時点での３７℃での粘度の上限値については、特に制限されないが、例えば１５００００ｍＰａｓ・ｓが挙げられる。
　更に、癒着防止効果をより一層向上させるという観点から、水性溶媒との混合後５分及び６０分の時点での粘度が前記範囲を備えることに加えて、更に水性溶媒との混合後３０分の時点での癒着防止用ゲルの３７℃での粘度が、２００００ｍＰａｓ・ｓ以下、好ましくは１０～１００００ｍＰａｓ・ｓ、更に好ましくは５０～５０００ｍＰａｓ・ｓを備えていることが望ましい。
　また、本発明の癒着防止材は、水性溶媒との混合後５分及び６０分の時点での粘度が前記範囲を充足するように設定されていればよいが、投与された癒着防止用ゲルを切開・縫合部位の隅々まで行きわたらせるための流動性と、切開・縫合部位における癒着防止用ゲルの定着による優れた癒着防止効果とをより一層良好に両立させるという観点から、水性溶媒との混合後６０分の時点での３７℃での粘度が、水性溶媒との混合後５分の時点での３７℃での粘度に対して、通常５倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは２０倍以上、更に好ましくは５０倍以上であることが望ましい。なお、水性溶媒との混合後５分の時点での３７℃での粘度に対する、混合後６０分の時点での当該粘度の比率の上限値については、特に制限されないが、例えば、１００００倍以下、好ましくは５０００倍以下、より好ましくは２５００倍以下、更に好ましくは１０００倍以下であることが望ましい。
　また、本発明の癒着防止材は、水性溶媒との混合後５分及び６０分の時点での粘度が前記範囲を充足するように設定されていればよいが、投与前の癒着防止用ゲルの流動性と投与後の癒着防止効果とをより一層良好に両立させるという観点から、粘度の上昇速度の最大値が、水性溶媒との混合後３０分以降、好ましくは３５～６０分、更に好ましくは４５～６０分に到達するように設定されていることが望ましい。
　なお、本発明において、前記粘度は以下の測定条件にて測定される。
(1)１０ｍｌ容のガラス製試験管に、粉末状の癒着防止材と水性溶媒を定められた混合比、且つ水性溶媒の量が５ｍＬとなるように設定して添加し、ボルテックスミキサーを用いて２０秒間撹拌し、癒着防止用ゲルを調製する。本操作は３７℃の温度条件で行う。
(2)撹拌終了後を０分として、３７℃の温度条件にて癒着防止用ゲルを静置し、所定時間でサンプリングして下記測定条件にて３７℃での粘度を測定する。
装置：粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１１．９０Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
　また、前述する粘度の上昇速度は、前記条件にて経時的に粘度を測定し、水性溶媒混合後から５分間毎の粘度の上昇値を算出することによって求められる。
　前述する癒着防止用ゲルの粘度特性は、本発明の癒着防止材において、ゲル化剤としてアルギン酸及び／又はその塩を含有させ、その含有量、及び他の配合成分を適宜設定し、且つ使用時の水性溶媒との混合比を適宜設定することにより備えさせることができる。
＜含有成分＞
アルギン酸及び／又はその塩
　本発明の癒着防止材は、ゲル化剤として、アルギン酸及び／又はその塩（以下、単に(A)成分と表記することもある）を含有する。
　アルギン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、たとえな、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
　アルギン酸及び／又はその塩の重量平均分子量については、前述する粘度特性を備える限り、特に制限されないが、例えば、５万～６０万、好ましくは５万～５０万、更に好ましくは８～５０万が挙げられる。
　アルギン酸及び／又はその塩は、商業的に入手可能である。アルギン酸及び／又はその塩の市販品としては、例えば、キミカアルギンＨｉｇｈ・Ｇシリーズ　ＩＬ－６Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０～８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６８万）、Ｉ－１Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１００～２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７２万）、Ｉ－３Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度３００～４００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８０万）等；キミカアルギンＩシリーズ　ＩＬ－６（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０～８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６９万）、Ｉ－１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８０～２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８６万）、Ｉ－３（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度３００～４００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７７万）、Ｉ－５（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００～６００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８０万）、Ｉ－８（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８００～９００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７９万）、ＩＬ－１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１５ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約２６万）、ＩＬ－２（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度２０～５０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約５８万）等；キミカアルギンＵＬＶシリーズ　ＵＬＶ－５（１０ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００～６００ｍＰａ・ｓ；１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度４ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約８万）、ＵＬＶ－１０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度７ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約９万）、ＵＬＶ－２０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約２０万）等（いずれも株式会社キミカ製）が挙げられる。これらの中でも、好ましくはＩ－１Ｇ、Ｉ－３Ｇ、Ｉ－１、ＩＬ－１、ＵＬＶ－５、ＵＬＶ－１０、ＵＬＶ－２０等が挙げられる。
　本発明の癒着防止材は、アルギン酸及びその塩の中から１種を選択し単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。アルギン酸及びその塩の中でも、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させるという観点から、好ましくはアルギン酸及びそのアルカリ金属塩、更に好ましくはアルギン酸のナトリウム塩が挙げられる。
　本発明の癒着防止材における(A)成分の含有量は、前述する粘度特性を備えるように適宜設定すればよいが、例えば１～５０重量％が挙げられる。前述する粘度特性をより好適に備えさせ、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させるという観点から、(A)成分の含有量として、好ましくは５～２５重量％が挙げられる。
有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩
　本発明の癒着防止材には、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩（以下、単に(B)成分と表記することもある）が含まれていてもよい。このように有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩を含む場合には、前述する粘度特性を充足させつつ、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させることが可能になる。
　本発明に使用される有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩としては、薬学的に許容される限り、特に制限されない。当該塩を構成する酸としては、例えば、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸等の有機酸；硫酸、塩酸、リン酸、硝酸等の無機酸が挙げられる。また、当該塩を構成する２価の金属としては、バリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄等が挙げられる。これらの２価の金属の中でも、好ましくはカルシウムが挙げられる。
　有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩として、具体的には、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム（リン酸一水素カルシウム・２水和物）等が挙げられる。これらの中でも、前述する粘度特性をより好適な範囲に備えさせるという観点から、水難溶性の塩が好適である。水難溶性の塩としては、具体的には、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム・２水和物、炭酸カルシウム等が挙げられる。本明細書において、「水難溶性」とは、第一六改正日本薬局法に規定される「溶けにくい」から「ほとんど溶けない」に対応するものである。すなわち、溶質（有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩）１ｇを溶かすのに１００ｍＬ以上の溶媒を必要とすることを指す。
　有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩として、前述する粘度特性を備えさせる上で、好ましくは第２リン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム・２水和物、及び炭酸カルシウムが挙げられる。
　これらの有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の癒着防止材における有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩の含有量としては、例えば、０．１～５０重量％、好ましくは１～２０重量％、更に好ましくは１～１０重量％が挙げられる。
　本発明の癒着防止材において、前記(A)成分と(B)成分との比率については、特に制限されないが、(A)成分に対する(B)成分の比率が高くなる程、ゲル化速度が速くなり、ゲル強度が強くなる傾向を示すので、これらの挙動を考慮した上で、前述する粘度特性を備えるように適宜設定される。例えば、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が１重量部以下となる比率を充足させればよい。特に、前述する粘度特性をより好適な範囲に備えさせ、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させるという観点から、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が、好ましくは０．０１～１重量部、更に好ましくは０．０２～１重量部、特に好ましくは０．０３～０．３重量部が挙げられる。
ポリエチレングリコール
　本発明の癒着防止材には、ポリエチレングリコール（以下、単に(C)成分と表記することもある）が含まれていてもよい。本発明の癒着防止材において、前記(A)成分及び(B)成分と共に、ポリエチレングリコールを含むことによって、前述する粘度特性を充足させつつ、水性溶媒と混合した際にダマを生じることなく均質な癒着防止用ゲルを調製することが可能になる。
　本発明で使用されるポリエチレングリコールは、常温で固形状を呈することが望ましく、その平均分子量としては、例えば、１０００以上程度、好ましくは３０００以上程度が挙げられ、具体的には約１０００～約２００００、好ましくは約４０００～約２００００程度が挙げられる。ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００を下回ると常温で固体にならず、平均分子量が２００００を超えると粘度が大きくなるため製造の際に扱いづらくなる。ここで、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第一六改正日本薬局法「マクロゴール４００」平均分子量法によって測定される値である。
　ポリエチレングリコールとしては、具体的には、第一六改正日本薬局方及び医薬品添加物に製材原料として収載される、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール３０００、マクロゴール３３５０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール８０００、マクロゴール２００００等が挙げられる。これらの中でも、前述する粘度特性をより好適な範囲に備えさせ、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させるという観点から、好ましくはマクロゴール３３５０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００が挙げられ、更に好ましくはマクロゴール３３５０やマクロゴール４０００が挙げられる。
　これらのポリエチレングリコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　また、本発明の癒着防止材において、ポリエチレングリコールは、マトリックス基材として、又は他の含有成分を被覆（コーティング）する形態で含まれていることが好ましい。このようにマトリックス基材又は他の含有成分を被覆する形態で含まれていると、水と混合した際にダマを生じるのをより一層有効に抑制でき、しかもポリエチレングリコール自体の溶解速度を利用して他の成分の溶解速度をコントロールして、前述する粘度特性をより一層好適な範囲に備えさせることが可能になる。
　本発明の癒着防止材における(C)成分の含有量としては、例えば、１～９９重量％、好ましくは２０～９９重量％、更に好ましくは５０～８０重量％が挙げられる。
有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩
　更に、本発明の癒着防止材には、有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩（以下、単に(D)成分と表記することもある）が含まれていてもよい。本発明の癒着防止材において、有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩を含有することにより、前述する粘度特性をより好適な範囲に備えさせることができ、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させることが可能になる。
　本発明で使用される有機酸としては特に限定されないが、例えば、グルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸等が挙げられる。また、有機酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらの中でも、前述する粘度特性をより好適な範囲に備えさせつつ、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させるという観点から、好ましくはグルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、グルコン酸のアルカリ金属塩、更に好ましくはグルコン酸ナトリウム、グルコノ-δ-ラクトンが挙げられる。なお、グルコノ-δ-ラクトンは、水と接触すると、グルコン酸に加水分解されて酸性を呈する化合物である。
　これらの有機酸及びそのアルカリ金属塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の癒着防止材における(D)成分の含有量としては、例えば、１～６０重量％、好ましくは２～５０重量％、更に好ましくは３～１５重量％が挙げられる。
　また、本発明の癒着防止材が(B)成分と(D)成分を含む場合、これらの配合比率については、特に制限されないが、前述する粘度特性をより好適な範囲に備えさせ、臨床現場での操作性と癒着防止効果の双方をより一層向上させるという観点から、(B)成分１重量部に対して、(D)成分が０．０１～８０重量部、好ましくは２～５０重量部、更に好ましくは３～３０重量部が挙げられる。
他の配合成分
　本発明の癒着防止材は、上記成分の他に、必要に応じて、治療効果の促進や細菌感染の防止等を目的として、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、血行改善剤、ステロイド剤、酵素阻害剤、増殖因子、各種ビタミン等の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の癒着防止材は、適用される切開・縫合部位において一定期間留まることから、上記薬理成分を含有することによって、薬理成分の徐放を目的とするドラッグデリバリーシステムの一種として利用することもできる。
　更に、本発明の癒着防止材には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、防湿剤等の添加剤を含んでいてもよい。
好適な配合成分の組み合わせ
　本発明の癒着防止材は、前記(A)成分を含み、前述する粘度特性が発現されるように製材処方及び使用態様が設定されていることを限度として、前記(A)成分以外の配合成分については、特に制限されないが、前述する粘度特性を充足させる上での好適な配合成分の組み合わせとして、前記(A)～(C)成分を含む態様、更に好ましくは前記(A)～(D)成分を含む態様が挙げられる。
形状
　本発明の癒着防止材は、粉末状である限り、その粒子径については、特に制限されないが、水性溶媒との混合時の溶解性を良好にするという観点から、例えば、篩分け法によって測定される粒子径として、約２００～２０００μｍ、好ましくは約３５５～１０００μｍが挙げられる。
調製方法
　本発明の癒着防止材は、前記(A)成分、必要に応じて配合される前記(B)～(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を混合して、粉末状に製材化することによって調製される。具体的には、本発明の癒着防止材が前記(C)成分を含む場合であれば、以下の調製方法の好適な例として、以下の方法が挙げられる。
(C)成分を溶解させる第１工程、
第１工程で得られた(C)成分の溶解液に、(A)成分、必要に応じて(B)成分、(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を添加して混合する第２工程、及び
第２工程で得られた混合物を固化させて、粉末状に成型する第３工程。
　前記第１工程における(C)成分の溶解は、例えば、加熱溶解させる方法や、溶媒に溶解させる方法によって行うことができる。(C)成分を加熱溶解させる場合、その温度条件については、使用する(C)成分の種類に応じて適宜設定されるが、例えば、５０～９０℃、好ましくは６０～８０℃が挙げられる。また、(C)成分を溶媒に溶解させる場合、例えば、９０～９９容量％のエタノール水溶液等の溶媒に対して、(C)成分を５～２０重量％程度となるように混合すればよい。本発明の医薬組成物における(C)成分の含有量が比較的多い場合（例えば、癒着防止用の医用材料として使用する場合）、上記第１工程は加熱溶解によって行うことが好ましく、また、(C)成分の含有量が比較的少ない場合（例えば、止血剤として使用する場合）、前記第１工程は溶媒への溶解によって行うことが好ましい。
　前記第１工程において(C)成分を溶媒に溶解させた場合には、前記第２工程における混合時又は混合後に、当該溶媒が除去される。前記第３工程における所望の形状への成型は、粉砕、造粒等の公知の成型方法によって行うことができる。
　本発明の癒着防止材は、生体に適用されることから、滅菌処理に供されることが望ましい。滅菌方法としては特に制限されないが、例えば、ＥＯＧ滅菌、電子線滅菌、γ線滅菌、紫外線照射等が挙げられ、アルギン酸及び／又はその塩の安定性を保持する観点から、好ましくは電子線滅菌、ＥＯＧ滅菌やγ線滅菌が挙げられる。
使用態様
　本発明の癒着防止材は、粉末状で提供され、使用時に臨床現場において水性溶媒と混合し、癒着防止用ゲルにして使用される。
　本発明の癒着防止材を癒着防止用ゲルにする際に使用される水性溶媒は、水を溶媒として含む液剤であって薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、精製水、生理食塩水、リンゲル液、乳酸リンゲル液等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは精製水が挙げられる。
　本発明の癒着防止材と水性溶媒との混合比としては、前述する粘度特性を備えるように適宜設定すればよいが、具体的には、調製される癒着防止用ゲル中で本発明の癒着防止材に含まれる前記(A)成分の濃度が、通常１～４重量％、好ましくは１～３重量％となるように、本発明の癒着防止材が水性溶媒と混合されるように設定すればよい。より具体的には、整形の分野で使用する場合であれば、前記(A)成分の濃度が、好ましくは１～３重量％、より好ましくは１．５～３重量％、特に好ましくは１．５～２．５重量％となるように本発明の癒着防止材が水性溶媒と混合されるように設定すればよく、また消化器の分野で使用する場合であれば、前記(A)成分の濃度が、好ましくは３～４重量％となるように本発明の癒着防止材が水性溶媒と混合されるように設定すればよい。
　また、本発明の癒着防止材が前記(A)成分～(C)成分を含む場合、又は(A)成分～(D)成分を含む場合であれば、前述する粘度特性を備えるために、調製される癒着防止用ゲル中で本発明の癒着防止材の濃度が、通常５～２０重量％、好ましくは５～１５重量％となるように本発明の癒着防止材が水性溶媒と混合されるように設定すればよい。より具体的には、本発明の癒着防止材が前記(A)成分～(C)成分を含む場合、又は(A)成分～(D)成分を含む場合、本発明の癒着防止材の濃度が、整形の分野であれば、好ましくは５～１５重量％、更に好ましくは６～１５重量％又は７．５～１５重量％、特に好ましくは６～１２．５重量％又は７．５～１２．５重量％；消化器の分野であれば、好ましくは１０～２０重量％、更に好ましくは１５～２０重量％となるように本発明の癒着防止材が水性溶媒と混合されるように設定すればよい。
　本発明の癒着防止材は、水と混合して癒着防止用ゲルを調製した後、癒着防止が必要とされる患部（切開・縫合部位）に投与される。本発明の癒着防止材を水性溶媒と混合して得られる癒着防止用ゲルは、調製後（水性溶媒との混合後）５分は流動性が高いゲル状を呈するので、調製後５分以内に患部に投与することが望ましい。本発明の癒着防止材から調製された癒着防止用ゲルを投与する方法については、特に制限されず、例えば、シリンジ、刷毛等で患部に適用すればよい。
　本発明の癒着防止材から調製された癒着防止用ゲルの投与量は、患部の状態に応じて適宜設定すればよいが、例えば、癒着防止が求められる患部１ｃｍ2当たり、当該癒着防止用ゲルが０．００５～０．１ｇ程度となる範囲が挙げられる。
　また、本発明の癒着防止材が適用される身体部位については、癒着防止が必要とされることを限度として特に制限されず、例えば、腹腔内臓器等の消化器部分野であってもよく、また腱、神経、関節等の整形分野であってもよい。特に、腱、神経、関節等の整形分野では、組織構造が微細であり、従来の癒着防止材の使用では当該組織の隅々まで適用することが困難であったが、本発明の癒着防止材を使用して調製した癒着防止用ゲルでは、投与時の粘性が低く流動性が高いため、このような微細な組織構造の部位に対しても隅々まで適用することができるという利点がある。
＜癒着防止用ゲル製造キット－１＞
　前記癒着防止材は、シリンジ内に収容されて、使用時にシリンジ内で水と混合できる形態で提供することによって、臨床現場で簡便に癒着防止用ゲルを調製できる。即ち、本発明は、前記癒着防止材がシリンジ内に収容されてなるゲル製造キットを提供する。
　本発明のゲル製造キットにおいて使用されるシリンジについては、特に制限されないが、例えば、先端部にノズルを有するシリンジ本体と、当該シリンジ本体内に挿入されシリンジ本体の軸方向に摺動可能なガスケットと、当該ガスケットを移動操作するプランジャとを備えているものが挙げられる。また、シリンジ本体の容積については、少なくとも１投与分に相当する量の癒着防止用ゲルを収容できる大きさであればよく、例えば１～２０ｍｌ、好ましくは２～１０ｍｌが挙げられる。
　また、本発明のゲル製造キットは、シリンジ内に前記癒着防止材が収容され、使用時に所定量の水性溶媒をシリンジ内に挿入させて癒着防止用ゲルを調製できるように設定されていてもよく、また、シリンジ内に２つの異なる区画が設けられ、それぞれに前記癒着防止材と水性溶媒が異なる区画に所定量収容され、使用時にシリンジ内でこれらが混合できるように設定されていてもよい。後者の場合、具体的には、シリンジ内に、前記癒着防止材を収容した癒着防止材室と、水性溶媒を収容した水性溶媒室とが相互に分離した状態で含まれており、使用時に当該癒着防止材と水性溶媒が混合できるように構成されていればよい。このように２つの異なる区画が分離して設けられ、使用時に当該２つの区画内の収容物が混合するように設計されているシリンジは、例えば、特開２００１－１０４４８２号公報等に開示されており公知である。また、シリンジ内で癒着防止材と水性溶媒を混合するには、シリンジ内で癒着防止材と水性溶媒を接触した状態にして前後又は左右に振ることによって行うことができる。
　本発明のゲル製造キットにおいて、シリンジ内に収容される前記癒着防止材の量については、少なくとも１投与分に相当する量であればよいが、具体的には０．１～２０ｇ又は０．１～２ｇ、好ましくは０．２～１０ｇ又は０．２～１ｇが挙げられる。また、シリンジ内に前記癒着防止材と水性溶媒を異なる区画に収容する場合であれば、シリンジ内に収容される水性溶媒の量については、前述する癒着防止材と水性溶媒との混合比を勘案して、所望の粘度特性を充足できるように適宜設定すればよい。
　また、本発明のゲル製造キットにおいて、シリンジ本体の先端のノズルには、患部に癒着防止用ゲルを吐出させるためのアプリケーター（チューブ状のニードル）が装着されていてもよく、また当該アプリケーターを装着できるように構成されていてもよい。当該アプリケーターの構造については、シリンジ内の癒着防止用ゲルを患部に吐出できることを限度として特に制限されないが、患部への投与簡便性の観点から、樹脂製で弾性がある素材で形成されていることが好ましい。また、このように、アプリケーターが樹脂製で弾性がある素材で形成されている場合、その形状については特に制限されないが、患部への投与簡便性をより高めるという観点から、口径が０．１～５ｍｍ程度で長さが１～１０ｃｍ程度であることが好ましい。
　本発明のゲル製造キットに使用されるシリンジの一態様を図１に示す。図１に示すシリンジでは、先端部にノズル１を有するシリンジ本体２と、当該シリンジ本体２内に挿入されシリンジ本体の軸方向に摺動可能なガスケット３と、当該ガスケットを移動操作するプランジャ４とを備え、ノズル１に弾性がある樹脂製のアプリケーター５が装着されている。当該アプリケーター５は、ノズル１から取り外された状態で提供され、使用時にノズル１に装着して使用されるようになっていてもよい。
＜癒着防止用ゲル製造キット－２＞
　また、本発明は、前記癒着防止材と水性溶媒とを含み、使用時に粉末状の癒着防止材と水性溶媒を混合して癒着防止用ゲルを得るための癒着防止用ゲル製造キットをも提供する。
　当該癒着防止用ゲル製造キットにおける癒着防止材及び水性溶媒の組成、癒着防止材と水性溶媒の比率等については、前記の通りである。
　また、当該癒着防止用ゲル製造キットは、前記癒着防止材と水性溶媒が非混合状態で供給され、使用時に前記癒着防止材と水性溶媒が混合されて使用されることを限度として、特に制限されないが、具体的には、前記シリンジに収容されている癒着防止材と、前記シリンジとは別の容器に収容されている水性溶媒とを含む態様（態様例１）；連通可能な仕切り手段で仕切られた２つの収容室を有している容器において、癒着防止材と水性溶媒が各収容室に収容されている態様（態様例２）等が挙げられる。
　前記態様例１で使用されるシリンジの構造等については、前記の通りである。
　また、前記態様例２で使用される容器については、連通可能な仕切り手段で仕切られた２つの収容室を有しており、使用時に押圧、折り曲げ等の外部からに力によって、２つの収容室が連通するように設計されている容器であればよい。このような容器の構造については公知であり、バック形状、バイアル形状等のものが知られている。具体的には、バック形状の容器については特開平４－３６４８５１号公報等に開示されており、バイアル形状の容器については、特開２００５－６９４５号公報等に開示されている。また、バイアル形状の容器としては、特開平１０－２７７１３３公報等に開示されている両頭針を用いて、バイアル形状の容器同士を接続したようにした形状のものも知られている。このようなバック形状の容器及びバイアル形状の容器は、癒着防止材を０．１～２０ｇ、好ましくは０．２～１０ｇ収容することができるので、シリンジ等には収容できない量の癒着防止剤を使用する場合に好適である。また、前記態様例２では、癒着防止材と水性溶媒が予め１つの容器に収容された状態で提供されるので、臨床現場で簡便に癒着防止用ゲルを調製できる点でも利点がある。
　以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１．粘度特性の評価
癒着防止材の調製
　約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ－δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｃｈｅｎｍｉｃａｌ　Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号２２号（ふるい目７１０μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の癒着防止材を得た。各成分の配合量は下表１の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
水との混合後の粘度の測定
　上記で得られた各癒着防止材について、精製水との混合後の粘度変化を測定した。具体的には、精製水５ｍｌを入れた１０ｍｌ容の試験管に、各癒着防止材を表２に示す濃度となるように添加し、ボルテックスミキサーを用いて２０秒間撹拌し、癒着防止用ゲルを調製した（処方１～６）。撹拌終了後を０分として、３７℃の温度条件にて癒着防止用ゲルを６０分間静置し、経時的に下記測定条件にて３７℃での粘度を測定した。なお、本測定における全ての操作は３７℃での温度条件下で行った。
装置：粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１１．９０Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
　得られた結果を表２、図２及び３に示す。なお、図２及び３は、同一の実験結果について、縦軸（粘度）のスケールを変えて表示したものである。なお、本試験において、いずれの癒着防止材でも、精製水への溶解性が良好であり、精製水と混合しても、ダマを生じることなく均質なゲルを形成できることも確認された。
　また、処方２～５で調製された癒着防止用ゲルは、調製後５分の時点では、シリンジから吐出させるのに適しており、適用部位の隅々までいきわたらせるための流動性を備えていることが確認された。また、処方２～５で調製された癒着防止用ゲルは、調製後６０分の時点では適用部位で定着し易い低流動性のゲル状になることも確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
生理食塩水又は乳酸リンゲル液との混合後の粘度の測定
　上記で得られた各癒着防止材について、生理食塩水または乳酸リンゲル液との混合後の粘度変化を測定した。具体的には、生理食塩水又は乳酸リンゲル液（大塚製薬工場製「ラクテック注」）５ｍｌを入れた１０ｍｌ容の試験管に、各癒着防止材を表３に示す濃度となるように添加し、ボルテックスミキサーを用いて２０秒間撹拌し、癒着防止用ゲルを調製した（処方７～１０）。撹拌終了後を０分として、３７℃の温度条件にて癒着防止用ゲルを６０分間静置し、前記と同様に測定条件にて３７℃での粘度を測定した。なお、本測定における全ての操作は３７℃での温度条件下で行った。
　得られた結果を表３、４及び５に示す。図４及び５は、同一の実験結果について、縦軸（粘度）のスケールを変えて表示したものである。なお、本試験において、いずれの癒着防止材でも、生理食塩水又は乳酸リンゲル液への溶解性が良好であり、生理食塩水又は乳酸リンゲル液と混合しても、ダマを生じることなく均質なゲルを形成できることも確認された。
　また、処方７～１０で調製された癒着防止用ゲルは、調製後５分の時点では、シリンジから吐出させるのに適しており、適用部位の隅々までいきわたらせるための流動性を備えていることが確認された。また、処方７～１０で調製された癒着防止用ゲルは、調製後６０分の時点では適用部位で定着し易い低流動性のゲル状になることも確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例２．腱癒着防止効果
　雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、腱の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラットの足底部の膜性腱鞘を縦切開後、深趾屈筋腱を露出させ半切りすることにより、腱損傷モデルラットを作製した。別途、精製水に、表１に示す組成の癒着防止材を２.５重量％（処方１）、５重量％（処方２）、１０重量％（処方４）、１５重量％（処方５）、及び２５重量％（処方６）となるように添加してしっかり振って、癒着防止用ゲルを調製し、撹拌終了時点から１分以内に、当該癒着防止用ゲル５０μＬを、腱損傷モデルラットの半切りした術部及びその周辺に投与した。なお、半切りした腱が、ラット自身の運動により断裂するのを避けるために、坐骨神経を切断して、自動運動を制限した状態で、４週間飼育した。４週間後に、各ラットの長趾屈筋のみをつけた状態で足を足首から切り離した。切り離した足の長趾屈筋に６０ｇの荷重を負荷し、負荷前後の第２趾の中足指節関節（ＭＴＰ）及び近位指節間関節（ＰＩＰ）の角度を測定した。下記式に従って、負荷前後の屈折角度の差を算出した。また、比較のために、癒着防止用ゲルの代わりに生理食塩水を投与した場合についても同様に測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　得られた結果を図６に示す。この結果から、本発明の癒着防止材から得られた癒着防止用ゲルを投与した場合には、指節間関節の可動域が広がっており、術後の癒着が有効に抑制されていることが確認できた。また、癒着防止材を５～１５重量％となるように精製水に混合して得られた癒着防止用ゲルは、卓越した癒着防止効果が奏されることも明らかとなった。
試験例３．腹膜-盲腸癒着防止効果
　雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、Side-wallと盲腸の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラット右腹膜外腹斜筋及び内腹斜筋の１×４ｃｍの筋片を切除し、Side-wallを作製した。次いで、Side-wall内をガーゼで擦過した。また、ラットから盲腸を摘出し、全域をガーゼで擦過し、その後、２０分間、空気中に曝露した状態で室温にて静置した。その後、生理食塩液（株式会社大塚製薬工場社製）で盲腸を洗浄した。別途、精製水に、表１に示す組成の癒着防止材を１５重量％（処方５）となるように添加してしっかり振って、癒着防止用ゲルを調製し、撹拌終了時点から１分以内に、前記洗浄後の盲腸の全域を被覆するように投与した。次いで、Side-wall部分に上記で処理した盲腸を充てて腹腔内に戻して閉腹し、１週間飼育した。１週間後に開腹し、Side-wallと盲腸の癒着の状態を観察した。癒着の状態は、下記に示す判定基準に従って、癒着部位スコアと癒着程度スコアを求め、これらの合計スコアを総癒着スコアとして算出した。なお、本試験では、コントロールとして、癒着防止用ゲルの代わりに生理食塩水を投与した場合についても、同様に試験を行った。
＜癒着部位スコア＞
スコア：状態
０：癒着なし
１：Side-wall切離部位にのみ癒着が認められる。
２：Side-wall切離部位とSide-wall内の双方に癒着が認められる。
＜癒着程度スコア＞
スコア：状態
１：軽度癒着；手指で容易に癒着剥離可能な癒着
２：中等度癒着；鈍的な剥離を必要とし、癒着剥離可能な癒着
３：重度癒着；鋭的な剥離を必要とし、組織障害なしでは剥離不可能な癒着
　得られた結果を表４に示す。この結果から、癒着防止材を用いて得られた癒着防止用ゲルは、消化器分野においても卓越した癒着防止効果が奏されることが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005

Claims (13)

  1. 　使用時に水性溶媒と混合して使用される粉末状の癒着防止材であり、
    　アルギン酸及び／又はその塩を含み、
    　水性溶媒との混合後５分の時点では３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、水性溶媒との混合後６０分の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように、水性溶媒と混合して使用される、
    ことを特徴とする、癒着防止材。
  2. 　更に、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩を含む、請求項１に記載の癒着防止材。
  3. 　更に、ポリエチレングリコールを含む、請求項１又は２に記載の癒着防止材。
  4. 　更に、有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩を含む、請求項１～３のいずれかに記載の癒着防止材。
  5. 　前記有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩が、有機酸及び／又は無機酸のカルシウム塩である、請求項２に記載の癒着防止材。
  6. 　前記有機酸及び／又はそのアルカリ金属塩が、グルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、及びグルコン酸のアルカリ金属塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項４に記載の癒着防止材。
  7. 　使用時に、癒着防止材に含まれるアルギン酸及び／又はその塩が１～４重量％となるように水性溶媒と混合されるように設定されている、請求項１～６のいずれかに記載の癒着防止材。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の癒着防止材がシリンジ内に収容されてなる、癒着防止用ゲル製造キット。
  9. 　粉末状の癒着防止材と水性溶媒とを含み、使用時に粉末状の癒着防止材と水性溶媒を混合して癒着防止用ゲルを得るための癒着防止用ゲル製造キットであって、
    　前記粉末状の癒着防止材が、アルギン酸及び／又はその塩を含み、
    　粉末状の癒着防止材と水性溶媒を混合すると、混合後５分間の時点では癒着防止用ゲルの３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、混合後６０分間の時点では癒着防止用ゲルの３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように設定されている、
    ことを特徴とする、癒着防止用ゲル製造キット。
  10. 　粉末状の癒着防止材を収容したシリンジと、水性溶媒を収容した容器とを含む、請求項９に記載の癒着防止用ゲル製造キット。
  11. 　連通可能な仕切り手段で仕切られた２つの収容室を有している容器において、粉末状の癒着防止材と水性溶媒が各収容室に分離された状態で収容されている、請求項９に記載の癒着防止用ゲル製造キット。
  12. 　請求項１～７のいずれかに記載の癒着防止材を水性溶媒と混合し、癒着防止が必要とされる患部に適用する工程を含む、癒着防止方法。
  13. 　アルギン酸及び／又はその塩を含む粉末剤の使用であって、水性溶媒との混合後５分の時点では３７℃での粘度が７０ｍＰａｓ・ｓ以下であり、水性溶媒との混合後６０分の時点では３７℃での粘度が１２０ｍＰａｓ・ｓ以上になるように、水性溶媒と混合して使用される粉末状の癒着防止材の製造のための使用。
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