JP2003153999A

JP2003153999A - 医用材料

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Publication number: JP2003153999A
Application number: JP2001354051A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Nagao; 昌浩長尾
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 2001-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-05-27
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: JP3796165B2

Abstract

(57)【要約】【課題】保存安定性および熱安定性が特に優れ、生物
学的に安全性が高く且つ生体組織によって適度に吸収・
排泄されるような含水多糖類からなる医用材料を提供す
ること。【解決手段】多糖類（ａ）、カルボン酸基含有化合物
（ｂ）および水（ｃ）を含有する組成物からなる医用材
料であって、多糖類（ａ）の含有量が組成物の総重量に
対して０．０１〜２５重量％であり、カルボン酸基含有
化合物（ｂ）の含有量が組成物の総重量に対して０．０
０１〜２０重量％であり、水（ｃ）の含有量が組成物の
総重量に対して１０〜９９．９８９重量％である医用材
料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医用材料に関す
る。より詳細には、保存安定性、熱安定性が特に優れ、
例えば、癒着防止材、創傷治療材などとして有用な医用
材料に関する。

【０００２】

【従来の技術】多糖類は生体に対する安全性や生体内で
の分解・吸収性が良好であるため、医療用途において従
来から使われてきた。しかし、多糖類は分解性しやすい
ために保存安定性は十分ではなく、保存時に分解が進行
し、分子量低下が生じる場合があった。この現象は特
に、高温において、含水した多糖類で著しいため、多糖
類および水からなる水性組成物は高温での保存を避け、
冷所で保存する必要があった。また、医療用途に用いる
ためには滅菌処理が施されるが、水性組成物を簡便に滅
菌する方法として通常用いられる高圧蒸気滅菌（オート
クレーブ滅菌）で含水した多糖類の滅菌を行った場合、
多糖類の分子量が著しく低下する場合があった。このた
め、さらに保存安定性および熱安定性に優れた含水多糖
類が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、保存
安定性および熱安定性が特に優れ、生物学的に安全性が
高く且つ生体組織によって適度に吸収・排泄されるよう
な、含水多糖類からなる医用材料を提供することにあ
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の目的を達成すべく
本発明者らは、安全性の点を考慮しつつ、従来から医用
材料として用いられている多糖類について種々検討を重
ねてきた。その結果、多糖類、カルボン酸基含有化合物
および水を含有する組成物が、保存安定性および熱安定
性が特に優れ、良好な生体適合性を有していることを見
出した。さらに、癒着防止材や創傷治療材は、その効果
が材料の物理化学的性質、特に粘度に影響されることが
多いが、本発明の技術により特に粘性挙動を容易に調節
することが可能であることを見出し、本発明を完成する
に至った。

【０００５】すなわち、本発明は、多糖類（ａ）、カル
ボン酸基含有化合物（ｂ）および水（ｃ）を含有する組
成物からなる医用材料であって、多糖類（ａ）の含有量
が組成物の総重量に対して０．０１〜２５重量％であ
り、カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が組成物の
総重量に対して０．００１〜２０重量％であり、水
（ｃ）の含有量が組成物の総重量に対して１０〜９９．
９８９重量％である医用材料である。

【０００６】

【発明の実施の形態】以下に本発明について詳細に説明
する。本発明でいう「医用材料」とは、医用目的で使用
される材料のことであり、特に限定はされないが、例え
ば、癒着防止材、創傷治療材、人工補填材、ドラッグデ
リバリーシステム用材料などが挙げられる。

【０００７】本発明の医用材料は、多糖類（ａ）、カル
ボン酸基含有化合物（ｂ）および水（ｃ）を含有する組
成物（以下この組成物を「多糖類水性組成物」と称する
ことがある）からなる。

【０００８】本発明で用いる多糖類（ａ）としては、そ
れ自身およびその分解物が生体に無害であればいずれも
使用できる。その中でも生体内で吸収・排泄されるもの
が好ましい。そのような多糖類としては、例えばアガロ
ース、デンプン等の単純多糖類、アルギン酸等のポリウ
ロン酸類、カラギーナン、ヒアルロン酸、キチン、コン
ドロイチン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸等のムコ多糖
類（またはポリグリコサミン類）などを挙げることがで
き、これらの多糖類は単独で使用してもまたは２種以上
を併用してもよい。また、多糖類は生体適合性のある塩
の形態になっていてもよい。これらのうちでも、本発明
では、癒着防止効果に優れる点から、カラギーナン、ヒ
アルロン酸、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリ
ン、ケラタン硫酸等の酸性多糖類およびそれらの塩が好
ましく、無害性および吸収・排泄性に優れる点から、ア
ルギン酸、ヒアルロン酸およびそれらの塩がより好まし
く、ウィルスなどによる感染性のない植物を原料とした
アルギン酸およびその塩がさらに好ましく、アルギン酸
ナトリウムが特に好ましい。

【０００９】また、本発明で用いる多糖類（ａ）には、
癒着防止効果や創傷治療効果の改善、生体内吸収性の制
御、治癒や細胞増殖の制御等を目的として、各種官能基
が導入されていてもよい。官能基としては、例えば、エ
チレングリコール、プロピレングリコール等のアルキレ
ングリコール類およびポリアルキレングリコール類から
誘導される（ポリ）オキシアルキレン基、アミンから誘
導される基、スルホン酸基、硫酸基、スルホン酸基を有
する基、アミノ酸、生理活性ペプチド等から誘導される
基などが挙げられる。官能基が導入された多糖類の誘導
体としては、上記の官能基が導入されたアルギン酸（ア
ルギン酸の誘導体）が好ましい。アルギン酸誘導体の具
体例としては、例えば、プロピレングリコールをアルギ
ン酸に反応させたアルギン酸プロピレングリコールエス
テル、アルギン酸にタウリンをアミド結合で反応させた
スルホン酸基含有アルギン酸等が挙げられる。多糖類に
官能基を導入する方法は特に制限されず、官能基の導入
に用いる化合物の種類に応じて適当な製造法を採用すれ
ばよい。

【００１０】本発明で用いる多糖類（ａ）の分子量は特
に制限はなく、医用材料の使用目的等に合わせて適時選
択される。一般的には、分子量が１０００〜１０００万
の範囲のものが好ましく用いられる。

【００１１】多糖類（ａ）の含有量は、多糖類水性組成
物の総重量に対して０．０１〜２５重量％の範囲であ
る。多糖類（ａ）の含有量が０．０１重量％未満では必
要な物理化学的な性質が得られず、特に粘性が低くなる
ため、医用材料としての実用性が無くなる。一方、多糖
類（ａ）の含有量が２５重量％を越えると、多糖類水性
組成物の調製が困難となったり、生体内での分解・吸収
が遅くなり、生体内で異物反応を生じることがあるた
め、目的とするような医用材料を調製することが困難と
なる。多糖類（ａ）の含有量の好ましい範囲は０．１〜
２０重量％であり、より好ましい範囲は０．５〜１５重
量％である。

【００１２】本発明で用いるカルボン酸基含有化合物
（ｂ）としては、分子内にカルボン酸基および／または
その塩を含有する化合物であり、例えば、低分子化合物
として、酢酸、乳酸、およびそれらの塩などのように分
子内に１個のカルボン酸基またはその塩を含有する一価
のカルボン酸基含有化合物、シュウ酸、フマル酸、コハ
ク酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、エチレンジアミン
四酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、およびそれら
の塩などのように分子内に複数のカルボン酸基および／
またはその塩を含有する多価のカルボン酸基含有化合
物、高分子化合物として、例えば、ポリ（メタ）アクリ
ル酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、および
これらの共重合体、およびこれらの塩等が挙げられる。
中でも生体に対する安全性や、得られる医用材料の安定
性の観点から、乳酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、リ
ンゴ酸、クエン酸およびそれらの塩が好ましく、さらに
はカルボン酸が中和された、乳酸ナトリウム、フマル酸
ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、
リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの塩が好
ましく、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸の塩が最
も好ましい。

【００１３】カルボン酸基含有化合物（ｂ）の分子量に
制限はないが、２０００以下が好ましい。カルボン酸基
含有化合物（ｂ）の分子量が２０００を越えると、多糖
類の分解抑制剤として作用し、生体分解性・吸収性を阻
害することがある。また、非分解性のカルボン酸基含有
化合物またはその塩を用いた場合、その分子量が高くな
るとともに、生体内において異物反応が生じることがあ
る。

【００１４】カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量
は、多糖類水性組成物の総重量に対して０．００１〜２
０重量％である。カルボン酸基含有化合物（ｂ）を０．
００１重量％以上の割合で含有させることにより、保存
安定性や熱安定性が著しく向上し、保存時における多糖
類の分解に起因する粘性のような性状の変化が抑制され
る。一方、カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含有量が２
０重量％を越えると、カルボン酸基含有化合物が溶解し
なくなったり、多糖類水性組成物が粘稠になりすぎて調
製が困難となる。また、生体内で異物反応を生じたり、
血液の凝固不良を生じるなど、生体への悪影響を生じる
恐れもある。得られる医用材料の安定性および生体への
安全性の観点から、カルボン酸基含有化合物（ｂ）の含
有量の好ましい範囲は０．００５〜１５重量％であり、
より好ましい範囲は０．０１〜１０重量％であり、さら
に好ましい範囲は０．０５〜５重量％である。

【００１５】本発明で用いる水（ｃ）としては、蒸留水
や、イオン交換水などで、通常の医療用途に用いられる
ものであれば特に制限することなく使用することができ
る。

【００１６】水（ｃ）の含有量は、多糖類水性組成物の
総重量に対して１０〜９９．９８９重量％である。水
（ｃ）の含有量が１０重量％未満では、多糖類水性組成
物の調製が困難となったり、粘度が高くなりすぎるため
取り扱い性が低下する。さらには生体内での分解・吸収
が遅くなり、医用材料としての実用性がなくなる場合が
ある。水（ｃ）の含有量が９９．９８９％より多くなる
と、多糖類水性組成物中の多糖類（ａ）およカルボン酸
基含有化合物（ｂ）の含有量が少なくなり、医用材料と
しての実用性がなくなる。水（ｃ）の好ましい含有量は
５５〜９９．９重量％であり、より好ましい範囲は７５
〜９９．５重量％である。

【００１７】多糖類水性組成物のｐＨは５〜１０の範囲
が好ましい。ｐＨが低すぎたりまた高すぎると、生体に
用いた時に、生体組織に対して悪影響を及ぼしたり、多
糖類水性組成物の安定性が失われ、高温や長期間の保存
において性状が変化することがある（例えば、粘性低下
が著しかったり、沈殿を生じることがある）。多糖類水
性組成物のｐＨのより好ましい範囲は５．５〜９．０で
あり、さらに好ましい範囲は６〜８である。ｐＨの調整
方法は特に制限はなく、多糖類水性組成物に酸やアルカ
リを添加して調整する方法や緩衝剤を用いる方法などを
採用することができる。

【００１８】多糖類水性組成物の調製方法は特に制限は
ない。一般的には多糖類（ａ）の粉末とカルボン酸基含
有化合物（ｂ）を水（ｃ）と接触させて膨潤・溶解させ
る方法や、水と貧溶媒の混合溶媒中で多糖類（ａ）の粉
末とカルボン酸基含有化合物（ｂ）を含有するスラリー
を調製した後、貧溶媒を留去する方法が好適に用いられ
る。

【００１９】本発明の医用材料は、例えば、予め水に溶
解または含水させた多糖類水性組成物を滅菌処理する方
法、または滅菌した各原料を使用して、無菌的に多糖類
水性組成物を調製する方法等によって得られるが、前者
の方が操作の簡便さや製品の無菌性の点から好ましい。
後者の方法では、浮遊菌の混入を防止するためのクリー
ンルームのような設備が必要となるが、前者の方法では
多糖類水性組成物を密封した状態で滅菌処理するため、
滅菌後の製品に菌が混入することなく、製品の無菌性の
確保が容易となる。

【００２０】滅菌処理方法としては、例えば、乾熱法、
高圧蒸気法（オートクレーブ法）、流通蒸気法、煮沸
法、間けつ法、ろ過法、放射線法（γ線法）、紫外線
法、高周波法、ガス法（エチレンオキサイド法、ホルム
アルデヒド法）等の日本薬局方に記載されている方法を
採用することができる。これらの中でも含水状態で滅菌
可能なγ線法、オートクレーブ法が好ましく、装置や操
作の簡便さ、多糖類に与えるダメージが少ない点からオ
ートクレーブ法による滅菌処理方法がより好ましい。オ
ートクレーブ法の滅菌条件は日本薬局方に記載されてい
る条件が好ましく、無菌性の確保と医用材料としての粘
度を調節するため、温度、時間を適時調節してもよい。
一般的には無菌性を確保するため、１１５℃では３０分
以上、１２１℃では２０分以上、１２６℃では１５分以
上処理することが好ましい。一方、高温または長時間加
熱されると多糖類は熱分解を受ける恐れがあるため、温
度は１５０℃以下、時間は６０分以下が好ましい。

【００２１】本発明の医用材料は、生体内分解性の向
上、粘度の調節などの目的で、必要に応じて、塩化ナト
リウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの無機
塩類；エチレングリコール、プロピレングリコール、グ
リセリン、ポリエチレングリコールなどの多価アルコー
ル類などの１種または２種以上を含有していてもよい。
また、本発明の医用材料を癒着防止材や創傷治療材とし
て用いる場合には、治癒の促進、細菌感染の防止などの
目的で、必要に応じて、構造蛋白質（コラーゲン、フィ
ブロネクチンなど）、消毒剤、抗生剤（例えばペニシリ
ンなど）、抗菌剤（例えばオフロキサシンなど）、血行
改善薬（例えばアクトシン、ＰＧＥＩなど）、酵素阻害
剤（例えばウリナスタチン、ＴＩＭＰなど）、増殖因子
（例えばＰＤＧＦ、ＦＧＦなど）、ステロイド剤、抗炎
症剤（例えばインドメタシンなど）、各種ビタミン類な
どの１種または２種以上を含有していてもよい。

【００２２】本発明の医用材料の粘度は特に制限はな
く、目的に合わせて適当な粘度範囲を選択することがで
きる。多糖類水性組成物を用いる医用材料は、多糖類の
生態に対する安全性の高さと粘稠な性質を利用したもの
が多く、粘度が低くなると十分な効果を奏さないことが
あるため、３７℃における粘度の範囲は２０〜５００，
０００ｍＰａ・ｓが好ましい。特に、癒着防止材におい
ては、粘度が癒着防止効果に大きく影響する。本発明の
医用材料を癒着防止材として用いる場合には、３７℃に
おける粘度を３００〜５００，０００ｍＰａ・ｓの範囲
に調整するが好ましい。

【００２３】本発明の医用材料は、例えば、癒着防止
材、創傷治療材、人工補填材、ドラッグデリバリーシス
テム用材料などとして好適に用いることができる。これ
らの中でも、癒着防止材や創傷治療材としてより好適に
用いることができ、癒着防止材として特に好適に用いる
ことができる。なお、癒着防止材とは、生体組織間の癒
着を防止するために使用される材料のことであり、例え
ば、手術、ケガ、その他の理由によって、腎臓、肝臓、
心臓、胃、腸、子宮等の内臓や、血管などの生体組織に
損傷、炎症等が発生すると、損傷部同士または損傷部と
他の組織との間に癒着が生じて、種々の機能不全を起こ
し、場合によっては再手術が必要になるため、このよう
な状態にならないように生体組織間の癒着を防止するた
めに使用される材料のことである。

【００２４】

【実施例】以下に本発明を実施例などにより具体的に説
明するが、本発明はそれにより何ら限定されない。な
お、医用材料の粘度および癒着防止効果は以下の方法で
評価、測定した。

【００２５】［粘度の測定］Ｅ型粘度計を用いて、３７
℃の粘度を測定した。

【００２６】［癒着防止効果の評価］（１）８週齢のＣｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラットを各
医用材料に対して６匹ずつ準備し、以下の試験に供し
た。（２）上記（１）で準備したラットの盲腸の漿膜をガー
ゼで摩擦して、そのおよそ１／２を剥離し、漿膜を剥離
した盲腸の周囲に、各医用材料をラット１匹当たり約
０．１ｍｌの割合で塗布した。塗布１週間後に剖検し
て、癒着状態を肉眼で観察し、下記の表１に示す評価基
準にしたがって点数評価し、６匹の平均値を算出した。
また、対照（コントロール）として医用材料の替わりに
生理食塩水を塗布し、１週間後に剖検して、癒着状態を
肉眼で観察し、下記の表１に示す評価基準にしたがって
点数評価し、６匹の平均値を算出した。

【００２７】

【表１】

【００２８】実施例１〜６表２に示すアルギン酸ナトリウムおよびカルボン酸基含
有化合物を、表２に示す割合で生理食塩水に溶解し、バ
イアルに充填・密封し、オートクレーブ滅菌（１２１
℃、２０分間）することにより医用材料を調製した。製
造直後および６０℃で３０日間保存後の各医用材料につ
いて評価した結果を表３に示す。

【００２９】比較例１表２に示すアルギン酸ナトリウムのみを、表２に示す割
合で生理食塩水に溶解し、実施例１と同様な方法でカル
ボン酸酸基含有化合物を含有しない医用材料を調製し
た。製造直後および６０℃で３０日間保存後の各医用材
料について評価した結果を表３に示す。

【００３０】比較例２〜４表２に示すアルギン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリ
ウムを、表２に示す割合で生理食塩水に溶解し、実施例
１と同様な方法で医用材料を調製した。製造直後および
６０℃で３０日間保存後の各医用材料について評価した
結果を表３に示す。

【００３１】比較例５クエン酸ナトリウムのみを表２に示す割合で生理食塩水
に溶解した水溶液を調製し、実施例１と同様に滅菌し
た。製造直後および６０℃で３０日間保存後の溶液につ
いて評価した結果を表３に示す。

【００３２】比較例６対照として生理食塩水を調製し、実施例１と同様に滅菌
した。製造直後および６０℃で３０日間保存後の溶液に
ついて評価した結果を表３に示す。

【００３３】

【表２】

【００３４】

【表３】

【００３５】表３の結果から多糖類とカルボン酸基含有
化合物を含有する実施例１〜６の医用材料が保存安定性
に優れ、長期間保存した後も癒着防止効果を維持してい
ることがわかる。一方、比較例１、２はカルボン酸基含
有化合物の含有量が０．００１％より少ないため、６０
℃，３０日保存後は癒着防止効果が著しく低下している
ことがわかる。カルボン酸基含有化合物の含有量が２０
重量％を越えている比較例３では、均一な組成物が得ら
れず癒着防止効果を評価することができなかった。多糖
類の含有量が２５重量％を越える比較例４では、オート
クレーブ滅菌時にアルギン酸ナトリウムが焦げ付いて均
一な組成物の調製ができず、癒着防止効果を評価するこ
とができなかった。多糖類を含有せずカルボン酸基含有
化合物のみを含む比較例５では、癒着防止効果がなかっ
た。以上のことから、本発明の医用材料が保存安定性、
熱安定性および癒着防止効果に優れていることがわか
る。

【００３６】

【発明の効果】本発明によれば、オートクレーブ滅菌時
および保存時の性状（特に粘度）の変化が少なく、保存
安定性および熱安定性が特に優れた医用材料が得られ
る。この医用材料は、特に癒着防止材、創傷治療材など
の用途に有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】多糖類（ａ）、カルボン酸基含有化合物
（ｂ）および水（ｃ）を含有する組成物からなる医用材
料であって、多糖類（ａ）の含有量が組成物の総重量に
対して０．０１〜２５重量％であり、カルボン酸基含有
化合物（ｂ）の含有量が組成物の総重量に対して０．０
０１〜２０重量％であり、水（ｃ）の含有量が組成物の
総重量に対して１０〜９９．９８９重量％である医用材
料。
【請求項２】多糖類（ａ）がアルギン酸、その誘導体
およびそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１
種の化合物である請求項１記載の医用材料。
【請求項３】カルボン酸基含有化合物（ｂ）がクエン
酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸およ
びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の
化合物である請求項１または２記載の医用材料。
【請求項４】オートクレーブ処理によって滅菌された
請求項１〜３のいずれか１項記載の医用材料。
【請求項５】医用材料が癒着防止材である請求項１〜
４のいずれか１項記載の医用材料。