KR20230112488A - 성상 안정성이 확보된 포비돈요오드와 트리메틸키토산을 함유하는 3중복합 창상피복재의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포비돈요오드, 트리메틸키토산 및 PEG-400을 포함하는 창상피복용 악제학적 조성물의 제조방법, 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법을 통해 시간이 경과하여도 응집이 발생하지 않고, 적당한 점도를 가지며, 유효성분의 함량이 안정적으로 유지되어 제형의 안정성 및 보존성이 크게 향상된 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 포비돈요오드, 트리메틸키토산 및 PEG-400을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법, 및 이로부터 제조된 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 소독, 상처수복, 지혈의 효과를 갖는 3중복합 창상피복재로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
요오드는 강력하고 광범위한 소독제이다. 요오드 그 자체는 균과 적용되는 피부 세포를 구별하지 않고 파괴하기 때문에 통증을 유발한다. 이 때문에 요오드는 포비돈과 함께 배합물로 제공되는데, 포비돈이 요오드를 천천히 방출시키면서 살균소독제로 널리 사용되고 있다 (International Journal of Surgery, 2017, 44: 260).
한편 키토산은 키틴을 인체에 흡수가 쉽도록 탈아세틸화하여 얻어낸 물질을 말한다. 키토산은 포함하고 있는 다가 양이온에 의해 항균성을 가지는 것으로 알려져 있다. 키토산에 포함된 양이온이 미생물 세포 표면의 음이온과 작용하여 막투과성을 확장시켜 세포 내 물질을 파괴함으로써 항균효과를 일으킨다. 또는 키토산의 양이온이 세포 DNA와 반응하여 RNA와 단백질 합성을 저해하는 기작으로 항균효과를 나타내기도 한다. 다만 키토산 단량체는 항균력이 없고 분자량, 즉 고분자의 길이에 따라 항균력이 좌우되며 탈아세틸화도 등에도 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 키토산 유도체 중에서 4급 암모늄염을 키토산에 도입한 키토산은 키토산 자체에 비하여 항균력과 수용해성이 우수하며, 4급 암모늄염 키토산 유도체로 예를 들면 N,N,N-트리메틸키토산이 있다 (Polymers, 2020, 12(12): 2878). 또한, 트리메틸키토산은 넓은 pH 범위에서 용해도가 높아 키톤산에 비해 점막부착성, 투과성, 약물 전달 및 DNA 전달에 유리하다.
키토산은 항균작용 외에 지혈효과, 상처치유 촉진효과를 가진다. 키토산은 이의 생분해성, 생적합성, 항균성, 비독성의 성질과 위와 같은 지혈, 상처치유 촉진 효과에 기인하여 창상피복제, 화상치료제, 지혈제, 인공피부, 치과용 재료, 수술용 봉합사, 정형외과 재료 등 의약, 의료용으로 널리 사용된다.
살균소독 효과가 있는 포비돈요오드와 키토산 유도체인 트리메틸키토산을 병용하면 살균소독, 지혈, 상처수복의 3중 효과를 얻을 수 있어, 상처 치료용 조성물로 효과적으로 사용될 수 있다. 다만, 포비돈요오드나 트리메틸키토산은 혼합 용액으로 제조가 어려웠기 때문에 종래 별개 제품으로 제조되어 각각 적용하거나, 또는 연달아 사용하더라도 시간차를 두고 사용해야하는 불편함이 있었다.
이에 본 발명자들은 포비돈요오드와 트리메틸키토산을 하나의 조성물에 포함하여 병용으로 인한 3중 효과를 얻음과 동시에, 사용 편의성을 획기적으로 개선한 조성물을 개발하고자 하였다.
다만, 상기 혼합 조성물의 제조 시 포비돈요오드와 트리메틸키토산이 조성물 중에서 모두 잘 용해되어야 하는데 포비돈요오드와 트리메틸키토산을 혼합하여 조성물을 제조할 경우, 응집이 발생하여 제형 안정성이 크게 떨어지는 문제가 있었다.
이에, 본 발명자들은 이러한 문제점을 극복하기 위해 예의 연구노력한 결과, 포비돈요오드와 트리메틸키토산을 포함하는 조성물에 PEG-400을 포함시키고 특정 온도에서 제조하는 경우, 응집이 발생하지 않고 PVP-I의 함량이 안정적으로 유지되어, 제형의 안정성과 보존성이 크게 향상되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
International Journal of Surgery, 2017, 44: 260
Polymers, 2020, 12(12): 2878
본 발명의 하나의 목적은 (a) 트리메틸키토산을 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계; (b) 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG-400) 및 포비돈요오드를 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계; 및 (c) 상기 (a) 단계 및 (b) 단계의 각각의 혼합 용액을 혼합하고 27℃ 내지 33℃에서 혼합 용액을 교반하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 제조방법으로 제조된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 스틱스왑을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 드레싱을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, (a) 트리메틸키토산을 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계; (b) 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG-400) 및 포비돈요오드를 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계; 및 (c) 상기 (a) 단계 및 (b) 단계의 각각의 혼합 용액을 혼합하고 27℃ 내지 33℃에서 혼합 용액을 교반하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명에서 포비돈요오드(PVP-I)는 폴리비닐피롤리돈(포비돈, PVP)과 요오드(I)의 화학적 배합물을 말한다. 포비돈요오드는 곰팡이, 바이러스, 원충류, 세균류 등 거의 모든 병원균을 살균하는 광범위한 살균력을 가지며 상처 부위의 감염과 예방 및 치료를 위해 살균 소독제로 광범위하게 사용된다.
한편 키토산은 키틴의 탈아세틸화 유도체를 말하며 생분해성, 생적합성, 항균성 및 비독성으로 의약, 의료, 화장품 등의 여러 분야에 사용되고 있다. 키토산의 항균력은 다가 양이온의 영향에 의한 것으로, 분자량이나 탈아세틸화도, 액성과 온도 등에 따라 항균력이 달라진다. 키토산 중에서도 4차 암모늄염을 키토산 골격에 도입한 키토산은 항균력과 수용해성이 크게 향상된다.
본 발명의 트리메틸키토산은 "N-트리메틸 키토산(N-trimethyl chitosan; TMC)"으로, 메틸화하여 4차화된(quaternized) 키토산 유도체를 말한다. 트리메틸키토산은 키토산의 고분자 골격에 트리메틸기를 도입함으로서 키토산에 비해 현저히 높은 수가용성을 갖는 화합물이다. 본 발명의 트리메틸키토산은 항균 효과 뿐아니라, 지혈, 상처치유 촉진효과 및 상처수복 효과를 가진다.
본 발명의 약제학적 조성물은 포비돈요오드 및 트리메틸키토산을 모두 포함하여 살균소독, 항균, 지혈, 상처치유 촉진 및 상처수복의 효과를 가진다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 (a) 단계는 트리메틸키토산을 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계이고, 상기 (b) 단계는 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG-400) 및 포비돈요오드를 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계로서, (a) 단계와 (b) 단계는 독립적으로 수행되되, 그 순서는 특별히 제한되지 않는다. 즉, (a) 단계 후 (b) 단계를 수행하거나, (b) 단계 후 (a) 단계를 수행하거나, 또는 (a), (b) 단계를 동시에 수행할 수 있다. 또한, (a) 및 (b) 단계에서 교반 속도, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 당업자는 적절한 교반 조건을 선택하여 각 단계를 수행할 수 있다.
본 발명의 상기 (c) 단계는 상기 (a) 단계 및 상기 (b) 단계에서 각각 제조된 혼합 용액을 다시 혼합하고 이를 27℃ 내지 33℃에서 교반하는 단계이다. 특히, (c) 단계를 수행하는 온도가 본 발명의 효과를 달성하는데 직접적인 영향을 미친다. 온도가 27℃ 보다 낮을 경우 (예컨대, 상온), 약제학적 조성물의 응집 발생이 증가하며, 33℃ 보다 높을 경우 (예컨대, 35℃), PVP-I 함량 안정성이 급격히 떨어지게 된다 (도 1 및 표 1).
일 실시예로서, 상기 (c) 단계에서 교반은 1500 내지 2500 rpm으로 수행되는 것일 수 있고, 20 분 내지 60 분 동안 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 이에 제한되는 것은 아니나 상기 트리메틸키토산은 최종 조성물에 1%(w/v) 내지 5%(w/v)로 포함될 수 있고, 구체적으로 1%(w/v) 내지 3%(w/v)로 포함될 수 있으며, 예를 들어 2%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 포비돈요오드는 최종 조성물에 1%(w/v) 내지 12%(w/v)로 포함될 수 있으며, 구체적으로 4%(w/v) 내지 12%(w/v)로 포함될 수 있고, 예를 들어 4%(w/v) 내지 8%(w/v), 8%(w/v) 내지 12%(w/v), 또는 6%(w/v) 내지 10%(w/v)로 포함될 수 있다. 상기 PEG-400은 최종 조성물에 3%(w/v) 내지 30%(w/v)로 포함될 수 잇고, 예를 들어 5%(w/v) 내지 20%(w/v)로 포함될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 제조방법으로 제조된, 약제학적 조성물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의하여, 그 자체 또는 약학적 허용되는 담체(carrier), 부형제, 희석제 등과 혼합하여 다양한 제형으로 제조되어 사용될 수 있다. 바람직하게는 국소 투여가 가능한 외용제 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 바람직하게 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 외용제의 형태인 액제, 스프레이제, 패취제, 에어로졸로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 스틱스왑을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 드레싱을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 살균소독, 지혈, 상처수복 효과를 가지고 있을 뿐만 아니라, 응집이 형성되지 않는 제형 안정성을 가지므로, 살균소독, 지혈, 상처수복용 스틱스왑 또는 드레싱의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명에서 상기 '약제학적으로 유효한 양'이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 유효 용량 수준은 환자의 상처의 종류, 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 예를 들면, 상처의 감염을 방지하기 위한 항생제, 항염증제, 진통제와 병용할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있을 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 포비돈요오드 및 트리메틸키토산을 포함하여, 지혈, 살균소독 및 상처수복의 3중 효과를 나타낸다. 특히, 본 발명의 제조방법을 통해 포비돈요오드 및 트리메틸키토산을 모두 포함하면서도 시간의 경과에도 응집이 발생하지 않고, 적당한 점도를 가지며, 유효성분의 함량이 안정적으로 유지되어 제형 안정성 및 보존성이 우수한 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 3의 성상을 확인한 결과이다.
도 2는 실시예 1, 2, 4 및 5의 성상을 확인한 결과이다.
도 3은 실시예 6 및 7의 성상을 확인한 결과이다.
도 4는 실시예 1 내지 7의 응집 수준을 정량화한 결과이다.
도 5는 실시예 8 내지 12의 성상 및 점도를 확인한 결과이다.
도 6은 실시예 8 내지 12의 응집 수준을 정량화한 결과이다.
도 7은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 공정도를 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 1, 2, 4 및 5의 성상을 확인한 결과이다.
도 3은 실시예 6 및 7의 성상을 확인한 결과이다.
도 4는 실시예 1 내지 7의 응집 수준을 정량화한 결과이다.
도 5는 실시예 8 내지 12의 성상 및 점도를 확인한 결과이다.
도 6은 실시예 8 내지 12의 응집 수준을 정량화한 결과이다.
도 7은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 공정도를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
재료
저분자량 키토산(75-85% 탈아세틸화, 50-190 kDa), N-메틸-2-피롤리딘(NMP), 및 아이오도메탄(CH3I)는 시그마 알드리치(USA)에서 구매하였다. 소듐 아이오다이드(NaI)는 머크 밀리포레(Merck Millipore, USA)에서 구매하였다. 무수 에탄올(99.9%), 소듐 하이드록사이드 및 소듐 클로라이드는 대정 케미컬(Korea)에서 구입하였다.
N,N,N
-트리메틸 키토산(TMC) 합성
15% w/v NaOH 용액 중 저분자량 키토산(2.0 g) (11 mL) 및 NMP (80 mL)을 60℃에서 교반하였다. NaI (4.8 g) 및 CH3I (11.5 mL)를 결과로 얻은 용액에 가하고 온도는 유지한 채 1시간 동안 교반하였다. 추가 80 mL의 NMP, 11 mL NaOH, 4.8 g NaI 및 7 mL CH3I를 용액에 가하고 다시 4시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용액을 상온으로 식히고 100 mL의 에탄올을 가하여 변형된 키토산을 침전시키고, 침전물을 모아서 여과하였다. 침전물을 40 mL의 15% w/v 소듐 클로라이드 용액에 재용해시키고 밤새 상온에서 교반하여 아이오다이드를 클로라이드 이온으로 대체하였다. 용액을 3일간 증류수에서 투석하였다. 에탄올을 용액에 가하여 생산물을 침전시켰고 이를 여과하였다. 동결건조 후 TMC를 수집하였다.
TMC/PVP-1 용액의 제조
실시예 1 : 포비돈요오드 6g을 증류수 60g에 녹여 상온에서 30분간 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 32g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 상온에서 30분 동안 교반하였다.
실시예 2 : 포비돈요오드 6g을 증류수 60g에 녹여 상온에서 30분간 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 32g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃를 유지해주며 30분 동안 교반하였다.
실시예 3 : 포비돈요오드 6g을 증류수 60g에 녹여 상온에서 30분간 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 32g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 35℃를 유지해주며 30분 동안 교반하였다.
실시예 4 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 5g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 6g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 57g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 상온에서 30분 동안 교반하였다.
실시예 5 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 5g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 6g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 57g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃에서 30분 동안 교반하였다.
실시예 6 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 5g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 10g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 53g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 상온에서 30분 동안 교반하였다.
실시예 7 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 5g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 10g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 53g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃를 유지하며 30분 동안 교반하였다.
실시예 8 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 1g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 10g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 57g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃를 유지하며 30분 동안 교반하였다.
실시예 9 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 5g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 10g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 53g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃를 유지하며 30분 동안 교반하였다.
실시예 10 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 10g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 10g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 48g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃를 유지하며 30분 동안 교반하였다.
실시예 11 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 20g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 10g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 38g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃를 유지하며 30분 동안 교반하였다.
실시예 12 : 증류수 30g에 폴리에틸렌글리콜 400 40g을 혼합해 상온에서 10분간 교반한 후 포비돈요오드 10g을 추가해 상온에서 30분간 더 교반하였다. 따로, 트리메틸키토산 2g을 증류수 18g에 녹여 상온에서 60분 교반하였다. 각각이 모두 용해된 후, 트리메틸키토산을 녹인 용액에 포비돈요오드를 녹인 용액을 첨가해 온도 30℃를 유지하며 30분 동안 교반하였다.
시험예 1: 제조 온도 조건에 따른 비교
PVP-I와 TMC의 혼합 단계에서 온도 조건에 따른 성상 안정성을 평가하였다. 그 결과 상온에서 제조된 실시예 1은 육안 상으로도 응집된 성상을 뚜렷하게 확인할 수 있었고, 30℃에서 제조된 실시예 2에서는 응집이 다소 감소되었으나 여전히 응집이 일어나는 것을 확인하였다. 35℃에서 제조된 실시예 3에서는 응집이 거의 발생하지 않았다 (도 1). 상기 결과로부터, 제형 응집의 발생 감소를 위해서는 적어도 30℃ 이상의 교반 온도가 필요함을 알 수 있었다.
다음으로, 제조 온도 조건에 따른 포비돈요오드 함량 안정성을 평가하였다. 이를 위해, 실시예 2 및 3의 제제에 대하여 가속 조건 (40℃)에서 보관 기간별 PVP-I의 함량을 0.01N 티오황산나트륨 적정시액을 이용해 측정하였다. 상세하게는 검체 5g을 채취한 후 증류수를 첨가해 100mL 표선하고 10분간 교반하였다. 용액이 모두 녹은 다음 0.01N 티오황산나트륨 적정시액을 이용해 용액의 색이 연한 노란색이 될 때 적정을 멈추고 전분 지시약을 3mL 넣어주었다. 다시, 0.01N 티오황산나트륨 시액으로 용액이 투명해질 때까지 적정해주었다. 용액이 투명한 색이 30초 이상 지속되면 적정을 종료하였다. 적정이 종료된 다음 소비된 티오황산나트륨액 양과 아래의 계산식을 이용해 유효 요오드 함량을 계산하였다.
0.01 mol/L 티오황산나트륨액 1mL = 1.2690mg I
정량(%) =
본 시험방법은 대한약전, 의약품각조 제1부의 '포비돈요오드'정량법 중 유효요오드 시험법을 시험 검체에 맞게 변형하여 활용하였다. 그 결과, 하기 표 1에서 확인되는 것과 같이 35℃에서 제조된 실시예 3의 제제는 시간이 경과함에 따라 PVP-I의 함량이 급격하게 감소하는 반면, 30℃에서 제조된 실시예 2의 제제는 가속 조건에서도 함량 안정성이 장기간(28일 이상) 유지되는 것을 확인하였다.
따라서, 최적의 제조 온도는 30℃ 내외인 것을 알 수 있었다.
시험예 2: PEG-400 첨가에 따른 비교
응집 현상을 개선하기 위해 PEG-400을 5% 함량으로 추가했을 때의 효과를 확인하였다. 먼저 PEG-400 5%를 첨가하고 상온에서 제조한 실시예 4에서 응집 발생이 일부 감소하는 것을 확인하였으며, PEG-400 5%를 첨가하고 30℃에서 제조한 실시예 5에서는 응집이 전혀 발생하지 않는 것을 확인하였다 (도 2). 위 결과에 따를 때, PVP-I와 TMC 혼합 제형을 제조함에 있어서, 응집 발생 억제를 위해 PEG-400 추가 및 30℃ 내외 온도에서 제조하는 것이 필요하다는 것을 알 수 있었다.
한편, PVP-I 10%는 넓은 살균 범위를 가지는 외용 소독제로 많이 사용된다 (Int Wound J, 2014, 11: 622). 따라서 PVP-I를 고함량인 10%로 사용하였을 때에도 PEG-400 첨가 및 온도 조건에 의해 응집이 감소하는지를 추가로 확인하였다. PVP-I를 10%로 포함할 경우, PEG-400을 첨가하더라도 상온에서 제조한 실시예 6에서는 응집이 심하게 발생하는 것을 확인하였다. 그러나 실시예 7과 같이 PEG-400을 첨가하고 동시에 제조 온도를 30℃ 수준으로 올려준 경우, PVP-I를 고함량으로 포함함에도 불구하고 응집 발생이 전혀 없는 것을 확인하였다 (도 3).
다음으로, 상기 실시예 제제들의 응집 수준을 정량화하여 비교, 평가하였다. 구체적으로, 각 제제들을 광학현미경 (x40)으로 관찰하고 응집 정도에 따라 점수를 부여하였다. 점수 부여 기준은 다음 표 2에 나타내었다.
위 기준에 따라 상기 실시예 1 내지 7 제제의 응집 정도를 정량화한 결과를 도 4에 나타내었다. 실험 결과로부터 알 수 있듯이, 상온에서 PEG-400을 첨가하지 않은 실시예 1의 경우 응집이 가장 심하게 발생하였으나 (응집 기준 81~100% 수준으로 5점), PEG-400이 첨가되고 30℃에서 제조된 실시예 5 및 실시예 7의 경우 응집이 전혀 발생하지 않는 것을 확인할 수 있었다 (응집 기준 0% 수준으로 0점). 특히, 실시예 7의 경우 PVP-I를 10%의 고함량으로 포함함에도 불구하고 응집 현상이 전혀 없는 것으로 확인되어, PVP-I/TMC 제제에서 제조 시 30℃ 온도 조건과 PEG-400 첨가에 의한 효과가 우수하다는 것을 알 수 있었다.
시험예 3: PEG-400의 함량 최적화
PEG-400의 함량 최적화를 위해 함량별 제형을 제조하고, 그 성상 및 점도를 비교하였다. 점도를 측정하기 위해 제조된 제형을 50mL Conical tube에 30g 담아주었다. 점도계 수평을 맞추고, 전원을 켠 후 Calibration을 진행하였고, Calibration을 마친 후, 64spindle을 조립해 측정 조건을 설정하였다. 측정 조건으로는, 25℃, DV-E VISCOMETER (BROOKFEILD), 64spindle, 5rpm, 조건에서 측정하였다. 측정이 시작되면 60초간 spindle이 5rpm속도로 회전하며 유체에 의해 평판에 작용하는 토크를 측정해 점도를 측정하였다. 본 시험방법은 BROOKFEILD 에서 발행한 장비 매뉴얼을 준수하여 시행하였다.
실험 결과, PEG-400을 1%로 첨가한 실시예 8의 경우 응집이 상당 수준 발생하는 것을 확인하였다. 반면에 PEG-400을 각각 5%, 10% 및 20% 포함하는 실시예 9 내지 11은 응집이 전혀 발생하지 않고, 외용제로 사용하기 위해 필요한 점도도 일정 수준 확보(약 31,580 내지 83,000 cP) 되는 것으로 확인되었다. PEG-400을 40% 함유하는 실시예 12는 응집은 발생하지 않았으나 점도가 현저히 낮아 (약 17,550 cP) 외용제로 사용하기에는 부적합한 것으로 확인되었다 (도 5).
실시예 8 내지 12의 응집 수준을 정량화하였을 때, PEG-400을 5% 이상 첨가 시 제형 응집의 발생이 전혀 없는 것을 확인하였다 (도 6).
이상의 설명으로부터, 본 발명의 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- (a) 트리메틸키토산을 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계;
(b) 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG-400) 및 포비돈요오드를 정제수에 혼합하고 혼합 용액을 교반하는 단계; 및
(c) 상기 (a) 단계 및 (b) 단계의 각각의 혼합 용액을 혼합하고 27℃ 내지 33℃에서 혼합 용액을 교반하는 단계를 포함하는,
약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 트리메틸키토산은 최종 조성물에 1%(w/v) 내지 5%(w/v)로 포함되는,
약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 포비돈요오드는 최종 조성물에 1%(w/v) 내지 12%(w/v)로 포함되는,
약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 PEG-400은 최종 조성물에 3%(w/v) 내지 30%(w/v)로 포함되는,
약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (c) 단계는 1500 내지 2500 rpm으로 교반하는 것인,
약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (c) 단계는 20 내지 60 분 동안 교반하는 것인,
약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된, 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 액제, 스프레이제, 패취제 또는 에어로졸제로 제공되는, 약제학적 조성물.
- 제7항의 약제학적 조성물을 포함하는 스틱스왑.
- 제7항의 약제학적 조성물을 포함하는 드레싱.
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2022
- 2022-01-20 KR KR1020220008802A patent/KR20230112488A/ko not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| International Journal of Surgery, 2017, 44: 260 |
| Polymers, 2020, 12(12): 2878 |
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