JPH08510454A

JPH08510454A - 抗感染症薬剤

Info

Publication number: JPH08510454A
Application number: JP7500171A
Authority: JP
Inventors: キルシュナー、ウルリッヒ; イエトン、フランク; ラウフ、フランク
Original assignee: フレゼニウス、アーゲー
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1994-05-17
Publication date: 1996-11-05
Also published as: ES2122288T3; EP0700249B1; US5942218A; EP0700249A1; DE59406509D1; CA2163791A1; ATE168530T1; WO1994027440A1; CA2163791C

Abstract

(57)【要約】対象物は、２９００〜１５０００、好適には３０００〜８０００、特に３２００〜５０００の平均分子量Ｍ_wを有するポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドに基づく抗菌薬剤等の抗感染症薬剤であって、好適には傷防腐及び／又は傷治療薬剤或いは抗菌、抗ウイルス及び／又は駆虫処置用薬剤の形態にあり、好適には静脈内投与される。傷防腐及び／又は傷治療薬剤としてのポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの使用濃度は、好適には０．００１〜０．０５重量％、特に０．００５〜０．１２重量％の範囲にある。傷防腐薬及び傷治療薬剤として使用されているポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドに基づく公知の消毒薬と比べて、本発明で用いられるポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドは、より高い平均分子量Ｍ_wを有し、より低い毒性と併せて高い殺微生物活性を示し、また中枢神経系への副作用が無い。

Description

【発明の詳細な説明】抗感染症薬剤技術分野本発明は、特に傷防腐薬剤及び／又は傷治療薬剤及び／又は静脈内投与用溶液の形態のポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドに基づく抗感染症薬剤、並びに消毒薬、傷防腐及び／又は傷治療薬剤、及び好ましくは静脈内投与用の抗菌、抗ウイルス及び／又は駆虫薬剤等の抗感染症薬剤を製造するためのポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの使用に関する。技術状況ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド（ＰＨＭＢ）が殺細菌作用及び殺菌作用を有することは現状の技術から公知である（例えば、イギリス特許１２０２４９５号を参照されたい）。従って、ＰＨＭＢは例えば溶液又はスプレーの形態で消毒薬として多方面で使用されている。例えば、室内や装置の洗浄及び消毒、飲料の安定化、並びに水の清浄化や安定化用に食品産業において、さらに例えば藻類や細菌の成長を抑制するために水泳プールにも使用されている。ドイツ出願公開ＤＥ−ＯＳ３５３７６２７号により、１５００〜１７００の分子量を有するＰＨＭＢに少量のポリエチレングリコールを混合することで、傷治療の局所的な防腐薬剤としても使用可能な消毒薬が得られることが知られている。前記特許出願によれば、ＰＨＭＢは、ヴァントシル（Vantocil：登録商標）ＩＢの商標名でＩＣＩ社により販売されているその塩酸塩として適切に使用することができる。ヨーロッパ特許ＥＰ０４５０１１７号には、リンガー溶液及び殺細菌作用を有する局所的傷治療薬剤としてのその使用が記述されており、ここでは、乳酸塩フリーのリンガー溶液には、さらに、１００ミリリットルにつき分子量約４０００のポリエチレングリコールが１グラム溶解しているポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド塩酸塩の２０％水溶液からなる濃縮物が０．１〜０．２％溶解されている。ＰＨＭＢの適切な形態として、ＩＣＩ社よりヴァントシルＩＢの商標名で販売されている薬剤が同様に記述されている。ラヴァセプト（Lavasept：登録商標）の商標名の製品は、創傷治癒用として知られており、ここでは、ラヴァセプト濃縮物は、ＰＨＭＢ（ＩＣＩ社により販売されている商品ヴァントシルＩＢ）２０重量％とポリエチレングリコール４０００の１重量％の水溶液から成る。米国特許第４，７５８，５９５（１）号には、コンタクトレンズ、眼科製品及び目の近くで用いられる皮膚病薬剤に用いることができ、殺微生物又は殺菌的に効果的な量のビグアニドを含む溶液、或いは水溶性のビグアニドの塩を０．０００００１〜０．０００３重量％含む溶液が記載されている。英国特許第１４３２３４５（２）号から、少なくとも眼科的に許容できる重合ビグアニドを含む組合せが目やコンタクトレンズに関して使用されることが知られている。発明の説明本発明の課題は、特に公知の消毒薬、例えば抗菌剤より有効であると同時に低い毒性を有する抗菌、抗ウイルス及び／又は駆虫薬剤など、感染の予防及び治療両用の傷防腐及び／又は傷治療薬剤に使用できる抗感染症薬剤を提供することにある。本発明によれば、驚くべきことに、現状の技術を示しているＤＥ−ＯＳ３５３７６２７号及びＥＰ０４５０１１７号に開示されているようなポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの分子量よりも大きな分子量を有するポリ（ヘキサメチレン）ビアグニド、特にＤＥ−ＯＳ３５３７６２７号及びＥＰ０４５０１１７号における現状の技術に開示されているものから低い分子量の部分が除かれたポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドが、従来から使用されているポリ（ヘキサメチレン）ビアグニドに比べて高い殺微生物活性を示し、細菌だけでなく、菌やウイルスに対しても同様の活性が観察されることが見い出された。かくして、従来から使用されているＰＨＭＢに比べて高分子量のＰＨＭＢ、例えば低分子量のＰＨＭＢ部分が除かれたＰＨＭＢは、同じ活性レベルでも低い毒性となる。さらに驚くべきことに、従来使用されてきたＰＨＭＢに見られた危険な中枢神経系の障害は高分子量のＰＨＭＢでは生じないことが見い出された。本発明によれば、驚くべきことに、中枢神経系の副作用を伴うことの無い、前記高い活性と低い毒性は、２９００〜１５０００の範囲の平均分子量Ｍ_wを持つポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドを用いて得られることが見い出された。３０００〜８０００の範囲の平均分子量Ｍ_wを有するポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド、特に３２００〜５０００の範囲の平均分子量Ｍ_wを有するＰＨＭＢ、例えば３５００〜４５００の間の平均分子量Ｍ_wを有するＰＨＭＢが特に好ましい。分子量の測定は、粘度法により行っている。前記平均分子量を有する本発明により用いられるＰＨＭＢは、毒性のある低分子量のＰＨＭＢ部分、すなわち合成前駆体又はその誘導体が実質的に無い最小限の毒性を有する水溶性材料である。本発明のポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの形成は、例えばドイツ特許ＤＥ −ＰＳ１６２０９３８号又は英国特許１２０２４９５号（これらの開示内容は全体的に本発明中に引用加入する）に開示されているような公知の方法によりポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドを製造し、得られたＰＨＭＢから望ましくない分子量部分を公知の方法、例えば透析、分子濾過、ＨＰＬＣ、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、分別沈殿等で分離することにより行われる。市販されているＰＨＭＢ、例えばヴァントシル（登録商標）ＩＢやアルラガード（Arlagard：登録商標）Ｅから望ましくない毒性のある低分子量部分を前記方法で分離して調製することもできる。本発明により用いられるＰＨＭＢは、そのままの形態、或いは例えば塩酸塩のような水溶性塩の形態で、１００％濃度の（例えば凍結乾燥した）粉末として、或いは水溶液で存在してもよい。水溶液で４０重量％以下、例えば２〜４０重量％、好適には３〜３０重量％、特に４〜２０重量％、例えば４重量％、４．５重量％、５重量％、６重量％又は２０重量％の濃度で（すなわち濃縮液として）用いてもよい。用語「ＰＨＭＢ」は、ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドそれ自体、並びに水溶液の形態のポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの両方を当然に含む。本発明の抗感染性媒体、例えば抗菌物質中に含まれる本発明のＰＨＭＢ又はＰＨＭＢ水溶液の濃度は、本発明の抗感染症薬剤を使用する所望の目的に依存している。一般的に言って、適切な濃度は０．００１〜０．０５重量％の範囲、好適には０．００４〜０．０３重量％、特に０．００５〜０．０１２重量％の範囲、好適には０．００５重量％、０．００６重量％又は０．０１２重量％である。本発明の抗感染症薬剤は、例えばポリエチレングリコールのような表面張力を小さくする界面活性剤を含むことができる。好適には、１５００〜６０００の分子量を有するポリエチレングリコール、特にＢＡＳＦＡＧ社によりルトロール（Lutrol：登録商標）Ｅ４，０００の商標名で販売されているような４０００の分子量を有するポリエチレングリコールが用いられる。ＰＨＭＢと界面活性剤の割合は、６：１〜２４：１、好適には１２：１〜２２：１、特に望ましくは２０：１が適当である。抗感染症薬剤は、例えば感染の予防及び／又は治療用の消毒薬、抗菌薬剤、抗ウイルス薬剤、駆虫薬剤、傷防腐及び／又は傷治療薬剤として用いられ、特に傷防腐及び／又は傷治療薬剤として、及び／又は抗菌、抗ウイルス及び／又は駆虫処置用として好適である。これらは種々の方法で、例えば局所的に或いは全身的に、経口的に、直腸に、膣に、或いは静脈に、好ましくは静脈に投与して用いることができる。これらはヒト（人）及び動物、好ましくはヒトに使用できる。抗菌、抗ウイルス及び／又は駆虫処置に対する好ましい利用は、静脈内投与により、特に抗菌処置に対しては静脈内投与によるのが好ましい。所望の治療に応じて、本発明の薬剤は、様々な利用形態、特に例えば水溶液（例えば乳酸塩フリーのリンガー溶液の成分として又は乳酸塩フリーのリンガー溶液に適した食塩水）、エマルジョン、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、錠剤、カプセル、糖剤、坐薬等の形態の製剤を提供できる。これらの製剤形態においては、特別な製剤形態の形成に対して、必要な慣用の助剤及び補助薬剤をさらに使用することができる。低分子量のＰＨＭＢに基づく薬剤に比べて向上した効果に加え、本発明の薬剤は良好な許容性及び組織適合性を有し、抵抗形成を示さず、中枢神経系の障害、麻痺症状及び他の組織的な副作用を引き起こさず、また、１７００〜２５００の分子量を持つＰＨＭＢに基づくＤＥ−ＯＳ３５３７６２７号に開示されている消毒薬並びに商品ラヴァセプト（ＰＨＭＢ、Ｍ_w２６１０）より毒性が少ない。２６１０の平均分子量Ｍ_wを有するＰＨＭＢ（ポリヘキサニジウム）を含んでいる従来より使用されてきた商品ラヴァセプト（登録商標）は、わずかに０．２１％の血液レベルで１０％の溶血を引き起こすが、４０００の平均分子量Ｍ_wを有するＰＨＭＢを使用すると０．５％の血液レベルでやっと１０％の溶血を引き起こす。傷防腐及び／又は傷治療薬剤として使用するために、本発明で用いられるポリ（ヘキサメチレン）ビクアニド、好ましくは前記ＰＨＭＢの濃縮水溶液は、水、乳酸塩フリーのリンガー溶液又は食塩水で、好適には乳酸塩フリーのリンガー溶液で希釈される。そのように利用するための水、乳酸塩フリーのリンガー溶液又は食塩水中のＰＨＭＢの適切な濃度は、一般的に０．００１〜０．０５重量％の範囲、好適には０．００４〜０．０３重量％の範囲、特に０．００５〜０．０１２重量％の範囲、例えば０．００５重量％、０．００６重量％又は０．０１２重量％である。この濃度では、本発明の薬剤は、ブドウ球菌（Staphylococci）、大腸菌（Coli）、シュードモナス（Pseudomonas）、プロテウス属（Proteus）、好気性細菌（Aerobacter）、嫌気性細菌（Anaerobacter）、菌類（fungi）、ウイルス、アメーバ、又は例えばリーシュマニア属（Leishmaniae）やアルブミン存在下でさえ実質的に減少しない他の寄生虫のような原生動物等、臨床的に関係のある全ての生物に対し優れた微生物静的活性ないし微生物活性を示す。食塩水は０．４〜１．２重量％の濃度で用いることができるが、好適には生理的食塩水、すなわち０．９重量％食塩水が使用される。本発明の薬剤の前述した驚くべき特性に基づき、これらの薬剤は、消毒薬を含む従来公知のポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドが用いられてきた全ての目的に対して使用でき、それによって、比肩し得る所望の結果を得るために、本発明に従って用いられるＰＨＭＢの特性に基づき抗感染性、抗菌性薬剤を公知の消毒薬よりも実質的に低濃度で使用できる。それに加え、本発明の傷防腐薬剤及び傷処置薬剤に関しては、良好な組織の耐性があり、また実質的に低毒性である。本発明に従って用いられるＰＨＭＢは、この目的のために従来から使用されている前記ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドより再吸収される量が非常に少量である。更に、本発明による溶液の長期間の使用の間にも、良好な組織の耐性に変化は観察されない。長期に及ぶ処置の間でさえ、局所的な剌激は傷中又は皮膚上のどちらにも現れない。それ故、本発明の薬剤は、局所的な防腐薬として、また傷治療用、例えば医療行為の多方面の創傷治癒用に使用できる。このように、本発明の溶液は、例えば慢性的な骨感染、骨接合に伴う術後感染源による感染などの種々の外科的感染、また例えば虫垂切除後の手術の傷又は腹部からの侵入による感染、皮膚の及び皮下の及びより深い軟質組織の膿瘍による感染又は手及び指の感染、腹膜炎及び感染の危険にさらされる腹部からの侵入などの軟質組織からの感染、並びに、例えば感染した歯や嚢包の除去後の感染、歯牙難生、感染した歯嚢又は歯槽、顎の骨の骨髄炎及び歯遺伝の上顎洞炎などの歯科手術における様々な感染、並びに手術部分の傷洗浄手段として予防用などに用いることができる。本発明の薬剤は、病巣の炎症を除去する準備として病巣の洗浄薬や、傷洗浄薬の形で、手術前洗浄薬として、或いは手術中の洗浄薬として、本発明による溶液を染み込ませたタンポン（例えば歯科用に）又は（術後開いたままの傷を回復させるための）膏薬包帯等の形で使用できる。治療上の使用においては断続的な適用が好ましく、感染した傷に１日に１〜３回、治療の必要に応じて本発明の薬剤を付けたり、或いはその液で洗い流す。さらに、本発明の薬剤は、体内洗浄用の洗浄／吸引排液に使用することもできる。体内手術の予防に対しては、手術部分の洗浄並びに湿布による移植組織の洗浄に対して手術期間中ずっと利用でき、１〜２リットルに及ぶ量が容易に適用できる。本発明の溶液は、コンタクトレンズ、例えばコンタクトレンズの保存用や、コンタクトレンズの洗浄液として、また目を洗浄することにも利用できる。感染の予防及び治療、例えば、静脈内投与によるヒトや動物の抗菌処置のためには、本発明により用いられるＰＨＭＢ、好適には前記本発明により用いられるＰＨＭＢ濃縮水溶液は水、食塩水又は乳酸塩フリーのリンガー溶液、好適には乳酸塩フリーのリンガー溶液で希釈される。この用途のためには、水、食塩水又は乳酸塩フリーのリンガー溶液中の本発明のＰＨＭＢの適切な濃度は、一般的に０．０００００１〜０．０５重量％の範囲、好適には０．０００１〜０．０３重量％の範囲、特に０．００１〜０．０１重量％の範囲にあり、例えば０．００００５重量％、０．０００５重量％、０．００５重量％、０．００１２重量％、もしくは０．０１重量％である。この濃度で静脈内に投与された本発明による溶液は、ブドウ球菌、大腸菌、シュードモナス、プロテウス属、好気性生物及び嫌気性生物、菌類、ウイルス、アメーバ又は例えばリーシュマニア属、及びアルブミン存在下でさえ実質的に減少しない他の寄生虫のような原生動物等、臨床的に関係のある全ての生物に対し優れた微生物静的活性ないし殺微生物的作用を示す。静脈内投与のためには、表面張力を減じる界面活性剤を含む前記溶液を用いることもできる。しかしながら、そのような界面活性剤を含まない方が好ましい。また、これらの溶液には、前記したように慣用の助剤及び補助薬剤のような慣用の電解質をさらに加えてもよい。これらの静脈投与可能な溶液は、ブドウ球菌、大腸菌、シュードモナス、プロテウス属、嫌気性生物、菌類、及びウイルスのような臨床的に重大な生物により発生する感染の予防及び／又は治療に適している。これらの溶液は、嫌気性生物、菌類、ウイルス、原生動物、及び他の寄生虫によって引き起こされる微生物の感染の予防及び治療に特に適している。試験では、ラヴァセプト（登録商標）溶液又は２６１０の平均分子量Ｍ_wのＰＨＭＢを含有すると共に、ＰＨＭＢの低分子量部分もその一部として含む溶液を使用する場合に起こる前記中枢神経系の障害のような麻痺の出現は観察されないという驚くべき発見があった。従って、本発明の溶液は、最小限の毒性しか無くより高い効果を示し、さらに驚くべきことに、１７００〜２６００の平均分子量Ｍ_wを有するＰＨＭＢに基づく前記公知の溶液より優れた許容性がある。静脈内に投与される溶液は、０．０１〜２０ｍｌ／ｋｇ体重の間の投薬量レベルで、好適には０．０１ｍｌ／ｋｇ体重又は１０ｍｌ／体重の投薬量で適切に使用できる。図面の説明図１は本発明によるＭ_w４０００のＰＨＭＢ及びＭ_w２６００の市販のＰＨＭＢの分子量分布を示しており、図２は血液透析の結果を示している。発明を実施するための態様本発明の説明のために以下の実施例を挙げる。実施例１３５００の平均分子量Ｍ_wを有するポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド、ポリエチレングリコール４０００（ルトロ（Lutro：登録商標）Ｅ４０００、ＢＡＳＦＡＧ社製）及び水を用いて、以下の組成を持つ本発明の混合物を調製した。ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド−塩酸塩、Ｍ_w 3500 ６重量％ポリエチレングリコール、Ｍ_w4000 ０．３重量％水９３．７重量％ここで使用されているポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド−塩酸塩は、市販のポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド製品−ＩＣＩ社のヴァントシル（登録商標）ＩＢ又はアルラガードＥを分別瀘過による公知の方法で分離したものである。ヴァントシルＩＢ又は好適にはアルラガードＥは、活性物質として２０％のポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド塩酸塩を含む水溶液である。実施例２ＰＨＭＢ塩酸塩の代わりに対応するＰＨＭＢを使用した以外、実施例１に従って本発明の溶液を調製した。実施例３傷防腐及び傷処置用薬剤を調製するため、実施例１及び２に従って製造した０．２％溶液を乳酸塩フリーのリンガー溶液で希釈し、０．０１２重量％のＰＨＭＢ（Ｍ_w３５００）最終濃度とした。実施例４分子量３５００のＰＨＭＢ、ポリエチレングリコール４０００及び水から、これらの成分を混合して実施例１と同じ方法で以下の組成の本発明の溶液を調製した。ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド−塩酸塩、Ｍ_w 3500 ２０重量％ポリエチレングリコール、Ｍ_w 4000 １.０重量％水７９重量％ＰＨＭＢ及びポリエチレングリコールとしては、実施例１で使用したものと同じ製品を用いた。実施例５実施例１及び４に記載のＰＨＭＢ塩酸塩及びポリエチレングリコールから、実施例１と同様に水と共にそれらを混合し、以下の組成の本発明の溶液を調製した。ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニド−塩酸塩、Ｍ_w 3500 ５重量％ポリエチレングリコール、Ｍ_w 4000 ０.３重量％水９４.７重量％実施例６本発明による別の溶液を調製するため、実施例１で使用したＰＨＭＢ塩酸塩、Ｍ_w３５００に代えて平均分子量Ｍ_w４０００のＰＨＭＢを使用する以外、実施例１と同様にして調製した。図１にＰＨＭＢ、Ｍ_w４０００の分子量分布を市販のＰＨＭＢ、Ｍ_w２６００の分子量分布と比較して示す。実施例７本発明による別の溶液を調製するため、実施例４で使用したＰＨＭＢ塩酸塩、Ｍ_w３５００に代えてＰＨＭＢ塩酸塩、Ｍ_w５０００を使用する以外、実施例４と同様にして調製した。実施例８本実施例では、Ｍ_w３５００の分子量を有する本発明によって製造されたＰＨＭＢの殺微生物的効果をヴァントシルＩＢの殺微生物効果と比較した。ＤＧＨＭガイドライン１／２．３（定量的な懸濁液）に従って全ての試験を行った。１ｇ −減少因子（Ｒｆ）がそれぞれの記録から得られる。これらの試験において、３％トゥイーン（Tween）８０＋３％サポニン＋０．１％ヒスチジン＋０．１％シスチンを用いて失活を行った。これらの研究の結果は下記表１に記載されており、ここでは次の意味を示す。Ａ：ヴァントシル（登録商標）ＩＢ、２０重量％ＰＨＭＢ、Ｍ_w２６１０Ｂ：ＰＨＭＢ、Ｍ_w２６１０、５重量％溶液Ｃ：ＰＨＭＢ、Ｍ_w３５００、５重量％水溶液この溶液を、選定した濃度で、幾つかの試験生物に対し、選定した作用時間の間試験した。実施例９さらに比較の目的で、しかし特定の負荷の下、次の定量懸濁試験をＤＧＨＭガイドライン１／２．３に従って行った。下記表２及び３に、負荷用に加えた物質及び試験した比較試験物質の試験濃度と共にこれらの試験で得られた結果がまとめてある。１ｇ−減少因子が各値から計算され、また試験は３％トゥイーン８０＋３％サポニン＋０．１％ヒスチジン＋０．１％システインにより失活させた。実施例１０本発明により使用される分子量Ｍ_w３５００を有するＰＨＭＢの、分子量Ｍ_w２５００を有するＰＨＭＢに勝る驚くべき優越性を示すために、本発明により使用されるＭ_w３５００のＰＨＭＢをＭ_w２５００のＰＨＭＢと殺細菌効果及び毒性について比較した。毒性（溶血試験）に関する試験は以下の方法で行った。試験溶液とヒト血液をインキュベートする間にヘモグロビンが放出されるかどうかを測定した。下記溶液をエー・エム・アイーリポート（AMI-Reports）Ｉ／８１、第１４頁、ハー・クロイツェル（H.Kreuzer）の方法に従って試験した。１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌの（０．９％食塩水に溶解した）１％サポニン溶液１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌの０．９％食塩水１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌの試験溶液１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌのリンガー溶液混合物を４５分間、３７℃でインキュベートし、次に５分間、１０００ｇで遠心分離した。サポニンとの混合物のヘモグロビン試験は１００％溶血に相当し、生理的食塩水との混合物のヘモグロビン含量は零値とみなされた。これらの実験において、ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの分子量が２５００から３５００に上昇した場合、溶血に必要な濃度は２倍まで上昇するが殺微生物活性は３．３倍まで上昇することが分かった。溶血は、殺細菌活性を考慮して、異なる分子量を有する両方のポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの溶血活性の検査により測定した。実施例１１従来より使用されているＰＨＭＢに対して本発明で用いるＰＨＭＢの驚くべき優越性を証明するため、平均分子量Ｍ_w４０００を有するＰＨＭＢを２６１０の分子量を有する従来より使用されているＰＨＭＢ（図１並びに実施例６を参照）と比較した。毒性に関する試験（溶血試験）は以下の方法で行った。試験溶液とヒト血液をインキュベートする間にヘモグロビンが放出されるかどうかを測定した。下記溶液をエー・エム・アイーリポートＩ／８１、第１４頁、ハー・クロイツェルの方法に従って試験した。１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌの（０．９％食塩水に溶解した）１％サポニン溶液１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌの０．９％食塩水１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌの試験溶液１ｍｌの新鮮なクエン酸塩血液と１ｍｌのリンガー溶液混合物を４５分間、３７℃でインキュベートし、次に５分間、１０００ｇで遠心分離した。サポニンとの混合物のヘモグロビン試験は１００％溶血に相当し、生理的食塩水との混合物のヘモグロビン含量は零値とみなされた。これらの検査で得られた結果を添付の図２に示す。これらの結果から、従来から用いられているＰＨＭＢ、例えば平均分子量Ｍ_w ２６１０を有するラヴァセプト（登録商標）を用いた場合、１０％の溶血が血液中０．２％のレベルで既に起きるが、平均分子量Ｍ_w４０００のＰＨＭＢ（実施例６による溶液）を用いた場合、１０％の溶血は、血液中０．５％のＰＨＭＢ、Ｍ_w４０００を用いて起きるに過ぎない。実施例１２平均分子量Ｍ_w４０００のＰＨＭＢと水を一緒に混合して、以下の組成を有する本発明の溶液を調製した。ＰＨＭＢ、Ｍ_w４０００４重量％水９６重量％実施例１に記載の方法に従い、使用されるＰＨＭＢを得た。実施例１３平均分子量Ｍ_w５０００のＰＨＭＢと水を一緒に混合して、以下の組成を有する本発明の溶液を調製した。ＰＨＭＢ、Ｍ_w５０００４．２重量％水９５．８重量％使用されるＰＨＭＢを実施例１に記載の方法に従って調製した。実施例１４平均分子量Ｍ_w４５００のＰＨＭＢと水を一緒に混合して、以下の組成を有する本発明の溶液を得た。ＰＨＭＢ、Ｍ_w４５００４．５重量％水９５．５重量％使用されるＰＨＭＢを実施例１に記載の方法により調製した。実施例１５本発明による別の溶液を調製するため、実施例１で用いた平均分子量Ｍ_w３５００を有するＰＨＭＢに代えて平均分子量Ｍ_w４０００を有するものを使用し、またポリエチレングリコール（Ｍ_w４０００）の含有を水に代えた以外、実施例１と同様に行った。実施例１６実施例８に記載した試験を繰り返した。しかしながら、試験溶液「Ｃ」としては、実施例１２〜１５に従って調製した溶液を用いた。これらの試験において、実施例１２〜１５の溶液に対して得られた結果は実施例８で示された結果と同等であった。実施例１７平均分子量Ｍ_w４０００のＰＨＭＢと水を一緒に混合し、以下の組成を有する本発明の溶液を得た。ＰＨＭＢ、Ｍ_w４０００２０重量％水８０重量％実施例１に記載した方法に従って使用されるＰＨＭＢを調製した。実施例１８実施例９に記載した懸濁試験を以下の試験物質を用いる以外同様にして繰り返した。試験物質Ａ：２０％ＰＨＭＢ、Ｍ_w２６１０を含むラヴァセプト試験物質Ｃ：実施例１７による溶液試験物質Ｄ：ポリエチレングリコールを含有しない試験物質Ａのラヴァセプトこれらの試験においては、実施例９に記載した結果と同等の結果が得られた。実施例１９抗菌処理のような感染の予防及び／又は治療用に静脈内投与できる溶液を調製するために、実施例１５に従って調製した０．２％の溶液を乳酸塩フリーのリンガー溶液で希釈し、Ｍ_w４０００のＰＨＭＢを０．００１２重量％の最終濃度とした。実施例２０抗菌処理のような感染の予防及び／又は治療用に静脈内に投与できる別の溶液を調製するために、実施例６に従って調製した０．２％の溶液を乳酸塩フリーのリンガー溶液で希釈し、Ｍ_w４０００のＰＨＭＢを０．０１重量％の最終濃度とした。実施例２１静脈内投与できる別の溶液を調製するために、実施例１４に従って調製した０．２％の溶液を０．９％食塩水で希釈し、Ｍ_w４５００のＰＨＭＢを０．００５重量％の最終濃度とした。実施例２２静脈内投与できる別の溶液を調製するために、実施例１３に従って調製した０．２％の溶液を０．９％食塩水で希釈し、Ｍ_w５０００のＰＨＭＢを０．００００５重量％の最終濃度とした。実施例２３静脈内投与できる別の溶液を調製するために、実施例１２に従って調製した０．２％の溶液を０．９％食塩水で希釈し、Ｍ_w４０００のＰＨＭＢを０．０００５重量％の最終濃度とした。実施例２４比較の目的のために、殺生物剤としての効果に関して静脈内への溶液として以下の溶液を試験した。溶液Ａ：リンガー溶液中に０．２％のラヴァセプト（ＰＨＭＢ、Ｍ_w２６１０の濃度：０．０４％）溶液Ｂ：実施例２０による溶液（ＰＨＭＢ、Ｍ_w４０００の濃度：０．０１％）試験は、ウイスターラットで行った。ラットの尾の静脈中に試験下の溶液をゆっくり且つ続けて一回注射した。ラットをそれぞれ１０匹含む（オス５匹、メス５匹を含む）３つの別々のグループに分け、次のように投与した。グループＩ：溶液Ａを５ｍｌ／ｋｇ体重グループII ：溶液Ａを１０ｍｌ／ｋｇ体重グループIII：溶液Ｂを１０ｍｌ／ｋｇ体重試験期間は１４日間で、投与後の１０分、１時間、２時間、６時間、及び２４時間後に観察し、その後１４日の試験期間が終了するまで毎日観察した。これらの試験において、全てのグループにおいて体重は同等に増加したが、投与後２時間以内のグループＩと投与後６時間以内のグループIIにおいては、麻痺症状の典型的な様相（中枢神経障害）、即ち活動の著しい低下、腹ばい又はしゃがみ姿勢、異常な足取り、異常な体の姿勢、身体及び腹部の色調の低下が観察された。グループIIIでは何の変化も認められなかった。グループＩ及びグループI Iで認められたような麻痺症状の典型的な様相はグループIIIでは起こらなかった。実施例２５ゲルの調製：以下の組成を用いて、本発明によるゲルを常法に従って調製した。リンガー溶液（乳酸塩フリー）：９６５．５ｇ実施例４によるＰＨＭＢ：２．０ｇヒドロキシエチルセルロース（DAB）：３２．５ｇ実施例２６別のゲルを調製するために、実施例４のＰＨＭＢの代わりに実施例１７のＰＨＭＢ溶液を使用する以外、実施例２５と同様に行った。実施例２７平均分子量Ｍ_w６０００のＰＨＭＢと水を混合して、以下の組成を有する本発明の溶液を調製した。ＰＨＭＢ、Ｍ_w５０００４．２重量％水９５．８重量％使用されるＰＨＭＢを実施例１に記載の方法に従って得た。実施例２８抗菌処理のような感染の予防及び／又は治療のために静脈内に投与できる溶液を調製するため、実施例２７に従って得た０．２％溶液を乳酸フリーのリンガー溶液で希釈し、Ｍ_w６０００のＰＨＭＢを０．００１２重量％の最終濃度とした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ラウフ、フランクドイツ連邦共和国、 61352 バート・ホムブルク・ヴェー．デー．ハー．、アルト ―ゴンツェンハイム 20アー

Claims

【特許請求の範囲】１．ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドが２９００〜１５０００の平均分子量Ｍ_wを有することを特徴とするポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドに基づく抗感染症薬剤。２．平均分子量Ｍ_wが３０００〜８０００の範囲にあることを特徴とする請求項１に記載の抗感染症薬剤。３．ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドが３２００〜５０００の範囲の平均分子量Ｍ_wを有することを特徴とする請求項２に記載の抗感染症薬剤。４．傷防腐及び／又は傷治療薬剤の形態で提供されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の抗感染症薬剤。５．表面張力を減少させる界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の抗感染症薬剤。６．界面活性剤としてポリエチレングリコールを含有することを特徴とする請求項５に記載の抗感染症薬剤。７．ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドとポリエチレングリコールの比が６：１〜２４：１の範囲にあることを特徴とする請求項６に記載の抗感染症薬剤。８．前記比が１２：１〜２２：１の範囲にあることを特徴とする請求項７に記載の抗感染症薬剤。９．乳酸塩フリーのリンガー溶液又は食塩水を含有することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の抗感染症薬剤。１０．ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの濃度が０．００１〜０．０５重量％であることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の抗感染症薬剤。１１．前記濃度が０．００４〜０．０３重量％であることを特徴とする請求項１０に記載の抗感染症薬剤。１２．前記濃度が０．００５〜０．０１２重量％であることを特徴とする請求項１１に記載の抗感染症薬剤。１３．コンタクトレンズ保存液及び／又は洗眼液の形態にあることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の抗感染症薬剤。１４．静脈内投与溶液の形態にあることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の抗感染症薬剤。１５．ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの濃度が０．０００００１〜０．０５重量％であることを特徴とする請求項１４に記載の抗感染症薬剤。１６．前記濃度が０．０００１〜０．０３重量％であることを特徴とする請求項１５に記載の抗感染症薬剤。１７．前記濃度が０．００１〜０．０１重量％であることを特徴とする請求項１６に記載の抗感染症薬剤。１８．請求項１乃至１７のいずれか一項に記載の抗感染症薬剤を調製するための２９００〜１５０００の平均分子量Ｍ_wを有するポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドの使用。１９．ポリ（ヘキサメチレン）ビグアニドが３０００〜８０００の範囲の平均分子量Ｍ_wを有することを特徴とする請求項１８に記載の使用。２０．平均分子量Ｍ_wが３２００〜５０００の範囲にあることを特徴とする請求項１９に記載の使用。