WO2013077414A1 - 癒着防止又は止血に有用な医薬組成物 - Google Patents

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立 福田
浩史 田村
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition effective as a medical material for preventing adhesions or a hemostatic agent.
  • gelling agents such as alginate have been used in medical materials used for adhesion prevention and hemostasis.
  • Adhesion refers to a state in which continuity occurs between adjacent organs or tissues that originally exist in close proximity to each other. Suture adhesion after surgery is a kind of artificially generated inflammatory adhesion, and it is a complication caused by surgery with a high degree to some extent. Adhesion is not a problem when there is no symptom, but since it can sometimes cause abdominal pain, bowel obstruction (ileus), infertility, etc., various measures have been taken to prevent adhesion.
  • a cell blocking membrane containing calcium alginate as a main constituent see Patent Document 1
  • a polysaccharide such as alginic acid, a carboxylic acid group-containing compound and water
  • the composition (refer patent document 2) etc. to report are reported.
  • These adhesion-preventing medical materials are administered to the affected area at the time of use (intraoperative) when the gelling agent is dissolved in water and has an appropriate gel strength.
  • the medical material for preventing adhesion using such a gelling agent has a different gelation speed depending on the composition, and the contact surface is instantly gelled by contacting with a gelling accelerator such as calcium, which corresponds to gelation. It is various even if it takes time. In the medical material for preventing adhesion, it is required to exhibit viscosity suitable for application to the affected area at the time of use, and if the gelling rate of the gelling agent is too fast or too slow, the operability is impaired. End up.
  • conventional medical materials for preventing adhesion using a gelling agent have the disadvantages that it is difficult to control the gelation rate and the operability is poor. In particular, when alginic acid is used as a gelling agent, a motor having a considerable number of revolutions is required to dissolve it in water, so that a dispersion medium such as ethanol is required.
  • the present inventors have found that by using a gelling agent, a salt of an organic acid and / or an inorganic acid and a divalent metal, and polyethylene glycol in combination, water can be used. It has been found that it is excellent in solubility, can be gelled at an appropriate gelation rate when contacted with water, and has suitable properties as a medical material for preventing adhesion. Furthermore, when the pharmaceutical composition which used the said component together was applied to the affected part with a bleeding in a powdery state, it discovered that it could stop hemostasis effectively by gelatinizing in an affected part and was found to be effective as a hemostatic agent. The present invention has been completed by conducting further studies based on these findings.
  • Item 1 It contains (A) a gelling agent, (B) a salt of at least one acid selected from the group consisting of organic acids and inorganic acids and a divalent metal, and (C) polyethylene glycol.
  • a solid pharmaceutical composition Item 2.
  • Item 2. The pharmaceutical composition according to Item 1, further comprising (D) an organic acid or an alkali metal salt thereof.
  • Item 3. Item 3.
  • the pharmaceutical composition according to Item 1 or 2 wherein the component (A) is alginic acid, a pharmaceutically acceptable salt of alginic acid, or pectin.
  • Item 5. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the component (B) is at least one selected from the group consisting of dicalcium phosphate and calcium gluconate.
  • Item 6. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 5, wherein the component (C) has an average molecular weight of about 1000 to about 20000.
  • Item 7. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 6, wherein the component (C) is Macrogol 4000.
  • Item 8. Item 8. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 7, wherein the component (D) is gluconic acid or glucono- ⁇ -lactone.
  • Item 9. Item 9.
  • Item 10. Item 10. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 9, which is used as a medical material for preventing adhesion.
  • Item 11. Item 10. The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 9, which is used as a hemostatic agent.
  • Item 12. (A) a gelling agent, (B) a salt of at least one acid selected from the group consisting of an organic acid and an inorganic acid and a divalent metal for the production of a medical material for preventing adhesion, and ( C) Use of a solid pharmaceutical composition containing polyethylene glycol.
  • a solid pharmaceutical composition containing Item 14 A solid pharmaceutical composition containing (A) a gelling agent, (B) a salt of at least one acid selected from the group consisting of an organic acid and an inorganic acid and a divalent metal, and (C) polyethylene glycol.
  • a method for preventing adhesion comprising a step of mixing a product with an aqueous solvent to prepare a solution, and a step of administering the solution to an affected area where adhesion prevention is required.
  • a solid pharmaceutical composition containing (A) a gelling agent, (B) a salt of at least one acid selected from the group consisting of an organic acid and an inorganic acid and a divalent metal, and (C) polyethylene glycol.
  • a method of hemostasis comprising the step of administering an object to an affected area where hemostasis is desired.
  • the solubility of the gelling agent is improved, and the gelation reaction can be started in a state of being uniformly dispersed in a solvent such as water. It is possible to prepare a homogeneous gel.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is mixed with a solvent such as water, the gelling agent (hereinafter referred to as component (A)), the organic acid and / or the polyethylene glycol (hereinafter referred to as component (C)).
  • component (B)) The salt of inorganic acid and divalent metal
  • component (B)) is uniformly dispersed in the solvent, and the divalent metal is gradually released from the component (B). Can be advanced.
  • the gelation rate can be appropriately controlled easily by adjusting the blending ratio of the component (A) and the component (B).
  • the gel strength can be controlled within an appropriate range by adjusting the blending ratio of the component (A) and the component (B).
  • the gel produced by mixing the pharmaceutical composition of the present invention with a solvent can effectively suppress adhesion of tendon, nerves, biological tissues such as blood vessels, organs, and the cranial nervous system.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in solubility in water, and since the gelation rate of the gelling agent can be adjusted appropriately, it is excellent in operability at a medical site and moreover, Since it has an excellent anti-adhesion effect, it is effective as a medical material for preventing adhesion.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is effective as a medical material for preventing adhesions in the fields of orthopedics such as tendons, nerves and blood vessels, and in the field of gastrointestinal surgery such as organs.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when applied to an affected part accompanied by bleeding in a powdered state, an excellent hemostatic effect can be achieved by forming a gel at the blood site.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be applied to the affected area in the form of a powder, it can be applied along the affected area requiring hemostasis regardless of the shape of the application site, and the gel is in close contact with the affected area. Therefore, efficient hemostasis is possible.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is in a gel state in the affected area to be applied and stays in the affected area for a certain period of time, the drug is gradually released in the affected area by adding the drug to the pharmaceutical composition of the present invention. You can also.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be stored in a solid state, it is hardly affected by temperature or the like, and has excellent storage stability.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of measuring the range of motion of the deep flexor tendon of the surgical site in each group (difference in refraction angle before and after loading) in Test Example 8.
  • 2A is a photograph of the test group 8 in which the state of the surgical part (deep flexor tendon) of the rat in the control group was observed in Test Example 8.
  • FIG. B is a photograph obtained by observing the state of the surgical site (deep flexor tendon) of rats in administration group 1 in Test Example 8.
  • FIG. FIG. 3 is a diagram showing the results of evaluating the total adhesion score of each group in Test Example 9.
  • 4A is a photograph when the powdered pharmaceutical composition of Example 15 was sprayed on the clamp portion of the rat in Test Example 10.
  • FIG. 10 is a photograph when the powdered pharmaceutical composition of Example 15 was sprayed on the clamp portion of the rat in Test Example 10.
  • FIG. 5 is a diagram showing the results of measuring the amount of bleeding in each group in Test Example 11.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises (A) a gelling agent, (B) a salt of at least one acid selected from the group consisting of an organic acid and an inorganic acid and a divalent metal, and (C) polyethylene glycol. It is characterized by containing a solid.
  • the pharmaceutical composition of the present invention will be described in detail.
  • the unit “w / v%” indicates g / 100 mL.
  • the gelling agent ( component (A)) used in the present invention is not particularly limited, but is preferably biocompatible or bioabsorbable because it is applied to a living body.
  • Preferred examples include alginic acid, sodium alginate, calcium alginate, potassium alginate, propylene glycol alginate, pectin, gellan gum, carrageenan, glucomannan, guar gum and the like.
  • alginic acid a pharmaceutically acceptable salt of alginic acid (for example, an alkali metal salt), from the viewpoint of more effectively providing an action for controlling the gelation rate within a moderate range and a hemostatic action.
  • alginic acid and pectin are preferred.
  • alginic acid sodium alginate, calcium alginate, potassium alginate, propylene glycol alginate, pectin; more preferably alginic acid, sodium alginate, calcium alginate, potassium alginate, sodium alginate, pectin Particularly preferably sodium alginate.
  • Such sodium alginate is commercially available.
  • Kimika Argin High G series IL-6G (1 w / v% aqueous solution, viscosity 50 to 80 mPa ⁇ s at 20 ° C .; weight average molecular weight about 680,000) I-1G (1 w / v% aqueous solution, viscosity 100 to 200 mPa ⁇ s at 20 ° C .; weight average molecular weight of about 720,000), I-3G (1 w / v% aqueous solution, viscosity 300 to 400 mPa ⁇ s at 20 ° C.) ; Weight average molecular weight of about 800,000), etc .; Kimika Argin I series IL-6 (1 w / v% aqueous solution, viscosity at 20 ° C., 50-80 mPa ⁇ s; weight average molecular weight of about 690,000), I-1 (1 w / v%) Aqueous solution,
  • These components (A) may be used alone or in combination of two or more.
  • the weight average molecular weight of the gelling agent used as component (A) may be appropriately set in consideration of the use and application site of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • sodium alginate when sodium alginate is used as a gelling agent and the pharmaceutical composition of the present invention is used as an antiadhesive agent, an agent having an important average molecular weight of not more than 600,000 is required to provide appropriate retention in the affected area. It is preferable to use those having a weight average molecular weight of 50,000 or more in order to provide the gel strength required for the adhesion preventing effect.
  • the weight average molecular weight of sodium alginate is more preferably 80 to 500,000.
  • the weight average molecular weight is 100,000 or more in order to provide the viscosity required for the hemostatic effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a hemostatic agent
  • the weight average molecular weight is 100,000 or more in order to provide the viscosity required for the hemostatic effect.
  • the weight average molecular weight of the sodium alginate is a value calculated as a mixture of two or more kinds of sodium alginate.
  • Examples of the content of the component (A) in the pharmaceutical composition of the present invention include 1 to 99% by weight with respect to the total weight of the pharmaceutical composition. More specifically, when used as an antiadhesive agent, from the viewpoint of dispersibility of the component (A) in the whole pharmaceutical composition and solubility in a solvent, it is preferably 1 to 50% by weight, more Preferably, it is 5 to 25% by weight. When used as a hemostatic agent, it is preferably 40 to 99% by weight, more preferably 50 to 80% by weight.
  • the salt of the organic acid and / or inorganic acid and divalent metal (component (B)) used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • Examples of the acid constituting the component (B) include organic acids such as gluconic acid, lactic acid, oxalic acid, citric acid and acetic acid; and inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and nitric acid.
  • examples of the divalent metal constituting the component (B) include barium, magnesium, calcium, and iron. Among these divalent metals, calcium is preferable.
  • component (B) examples include calcium lactate, calcium gluconate, calcium sulfate, calcium citrate, dibasic calcium phosphate (calcium monohydrogen phosphate dihydrate), and the like.
  • a poorly water-soluble salt is preferable from the viewpoint of more effectively providing an effect of controlling the gelation rate within an appropriate range and a hemostatic effect.
  • the poorly water-soluble salt include calcium sulfate, calcium citrate, calcium monohydrogen phosphate ⁇ dihydrate, and calcium carbonate.
  • a homogeneous gel can be prepared using an ionization accelerator and a retarder.
  • “poorly water-soluble” corresponds to “hardly soluble” from “hardly soluble” as stipulated in the 16th revised Japanese Pharmacy Law. That is, it means that 100 mL or more of solvent is required to dissolve 1 g of the solute (component (B)).
  • Preferred examples of the component (B) include dicalcium phosphate, calcium monohydrogen phosphate ⁇ dihydrate, and calcium carbonate.
  • the content of the component (B) in the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 10% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. % By weight.
  • the ratio of the components (A) and (B) is not particularly limited, but the higher the ratio of the component (B) to the component (A), the faster the gelation rate and the gel Since the strength tends to increase, it is appropriately set in consideration of the use and application site in consideration of these behaviors.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as an antiadhesive agent, the amount of (B) component per 1 part by weight of (A) component is satisfied by 1 part by weight or less, after mixing with an aqueous solvent. Until administration, gel strength can be kept low.
  • component (B) per 1 part by weight of component (A) It is desirable to satisfy 0.02 to 1 part by weight, more preferably 0.03 to 0.3 part by weight.
  • composition (C) The polyethylene glycol (PEG) (component (C)) used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the polyethylene glycol used in the present invention desirably has a solid state at normal temperature, and the average molecular weight thereof is, for example, about 1000 or more, preferably about 3000 or more, specifically about 1000 to about 20000. Preferably, about 4000 to about 20000 is mentioned.
  • the average molecular weight of polyethylene glycol is less than 1000, it does not become solid at room temperature, and when the average molecular weight exceeds 20000, the viscosity increases, making it difficult to handle during production.
  • the average molecular weight of polyethylene glycol is a value measured by the 16th revised Japanese pharmacy method “Macrogol 400” average molecular weight method.
  • Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 1540, Macrogol 3000, Macrogol 3350 which are listed as raw materials for preparation in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia and pharmaceutical additives
  • Examples include macro goal 4000, macro goal 6000, macro goal 8000, macro goal 20000 and the like.
  • These components (C) may be used alone or in combination of two or more.
  • component (C) is contained in the pharmaceutical composition of the present invention in a form of coating (coating) at least the component (A).
  • the content of the component (C) in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the use of the pharmaceutical composition, but is usually appropriately set in the range of 1 to 99% by weight with respect to the total weight of the pharmaceutical composition. That's fine. More specifically, when the pharmaceutical composition of the present invention is used as a medical material for preventing adhesion, the content of component (C) is 20 to 99% by weight based on the total weight of the pharmaceutical composition. And more preferably 50 to 80% by weight. Further, if the pharmaceutical composition of the present invention is used as a hemostatic agent, it is possible to achieve both the absorbability of blood and the retention in the affected area, and to provide a more effective hemostatic action (C).
  • the content of the components is preferably 1 to 20% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • composition of the present invention may further contain an organic acid or an alkali metal salt thereof (component (D)) in addition to the components (A) to (C).
  • component (D) By containing the component (D), it is possible to further improve the action of controlling the gelation rate within an appropriate range and the hemostatic action.
  • the organic acid used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include glucono- ⁇ -lactone, gluconic acid, glucuronic acid, galacturonic acid, oxalic acid, citric acid, and acetic acid.
  • organic acid salts include sodium salts and potassium salts.
  • glucono- ⁇ -lactone, gluconic acid, alkali of gluconic acid A metal salt is mentioned, More preferably, sodium gluconate and glucono-delta-lactone are mentioned.
  • glucono- ⁇ -lactone is a compound that is hydrolyzed to gluconic acid and exhibits acidity when contacted with water.
  • These components (D) may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of component (D) in the pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 1 to 60% by weight, preferably 2 to 50% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. More specifically, when the pharmaceutical composition of the present invention is used as an antiadhesive agent, the content of the component (D) is 3 to 15% by weight, and the pharmaceutical composition of the present invention is used as a hemostatic agent. In the case where it is used, the content of the component (D) is 15 to 40% by weight.
  • the blending ratio of the component (B) and the component (D) is not particularly limited, but from the viewpoint of further improving the action of adjusting the gelation rate to an appropriate range, and the adhesion prevention action and the hemostasis action.
  • the component (D) is preferably 0.01 to 80 parts by weight, preferably 2 to 50 parts by weight, more preferably 3 to 30 parts by weight per 1 part by weight of the component (B).
  • the component (D) is less than 0.01 part by weight relative to 1 part by weight of the component (B)
  • the gelation rate becomes slow, and it tends to be difficult to effectively exert the anti-adhesion and hemostasis effects. If it exceeds 80 parts by weight, the gelation rate becomes too fast and the operability tends to be inferior.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an antibacterial agent, antibiotic agent, anti-inflammatory agent, blood circulation improving agent, for the purpose of promoting therapeutic effects or preventing bacterial infection, as necessary. It may contain pharmacological components such as steroids, enzyme inhibitors, growth factors, and various vitamins. Since the pharmaceutical composition of the present invention gels in the affected area to be applied and stays there for a certain period of time, it contains the above pharmacological component and is used as a kind of drug delivery system for the purpose of sustained release of the pharmacological component. You can also
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain additives such as excipients, binders, lubricants, pH adjusters, buffers, preservatives, antioxidants, coloring agents, and moisture-proofing agents as necessary. May be included.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the components (A) to (C) and, if necessary, the component (D), so that the gelation rate can be adjusted to an appropriate range and is excellent. It can have a hemostatic effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is solid, its shape is not particularly limited, but is preferably powder.
  • the particle size is not particularly limited.
  • the particle size measured by a sieving method is about 200 to 2000 ⁇ m, preferably about 355 to 1000 ⁇ m. It is done.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by mixing the above components (A) to (C), and if necessary, the component (D) and other pharmacological components and additives into a desired form.
  • the following method is mentioned as a suitable example of the preparation method of the pharmaceutical composition of this invention.
  • (C) 1st process which dissolves component, Add (A) component, (B) component, and (D) component and other pharmacological components and additives to the solution of component (C) obtained in step 1 and mix.
  • the process and the 3rd process which solidifies the mixture obtained at the 2nd process, and shape
  • the dissolution of the component (C) in the first step can be performed by, for example, a method of dissolving by heating or a method of dissolving in a solvent.
  • the temperature conditions are appropriately set according to the type of the component (C) to be used, and examples include 50 to 90 ° C., preferably 60 to 80 ° C.
  • the component (C) may be mixed with a solvent such as 90 to 99% by volume of ethanol aqueous solution so as to be about 5 to 20% by weight.
  • the first step is preferably performed by heating and dissolution.
  • the first step is preferably performed by dissolution in a solvent.
  • the solvent is removed during or after the mixing in the second step.
  • Molding into a desired shape in the third step can be performed by a known molding method according to the target shape, such as pulverization or granulation.
  • the sterilization method is not particularly limited, and examples thereof include EOG sterilization, electron beam sterilization, ⁇ -ray sterilization, and ultraviolet irradiation. From the viewpoint of maintaining the stability of the gelling agent, electron beam sterilization, EOG sterilization, Examples include ⁇ -ray sterilization.
  • composition of the present invention can be used as a medical material for preventing adhesions or as a hemostatic agent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used as a medical material for preventing adhesions, the pharmaceutical composition is mixed with an appropriate amount of an aqueous solvent (water, physiological saline, etc.) to prepare a solution, which has an appropriate viscosity. Once present, it may be administered to the affected area where adhesion prevention is desired. When the solution of the pharmaceutical composition of the present invention is administered to an affected area where adhesion prevention is required, gelation proceeds in the affected area, and a gel with moderate strength that exhibits an adhesion prevention function is formed. . In preparing the solution of the pharmaceutical composition of the present invention, the mixing ratio of the aqueous solvent is not particularly limited.
  • the aqueous solvent is about 1 to 99 parts by weight per 1 part by weight of the pharmaceutical composition of the present invention. Preferably, it may be set to about 3 to 90 parts by weight.
  • the method for administering the solution of the pharmaceutical composition of the present invention to the affected area is not particularly limited, and may be applied to the affected area using, for example, a syringe or a brush.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the state of the affected area. For example, per 1 cm 2 of the affected area where adhesion prevention is required, A range of about 0.005 to 0.1 g of the gel prepared from the pharmaceutical composition can be mentioned.
  • the application site is not particularly limited, but it is preferably used in the surgical field such as an abdominal organ and the orthopedic field of tendons, nerves and joints.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when used as a hemostatic agent, a solution obtained by mixing the pharmaceutical composition with an appropriate amount of water is applied to an affected area where hemostasis is required, or the pharmaceutical composition is gelled and pasted. Although it may be applied to the affected area where hemostasis is required, it is desirable to apply the pharmaceutical composition to the affected area where hemostasis is required in a solid state.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered to the affected area, gelation occurs in the affected area, and a gel with moderate strength that exhibits a hemostatic function is formed.
  • the pharmaceutical composition of the invention when administered to the affected part in a solid state, the pharmaceutical composition is sprayed with an aqueous solvent such as water and physiological saline, if necessary, after the pharmaceutical composition is administered. You may promote the gelatinization of a thing.
  • the method for administering the pharmaceutical composition of the present invention to the affected area in a solid state is not particularly limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention granulated by a spray drying method or the like is administered to the affected area by spraying or the like. do it.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the state of the affected area. For example, it is prepared from the pharmaceutical composition of the present invention per 1 cm 2 of the affected area where hemostasis is required. A range of about 0.01 to 0.1 g of the prepared gel can be mentioned.
  • Test Example 1 Evaluation of Gelation Rate of Powdered Pharmaceutical Composition-1 Preparation Macrogol 4000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries Co., Ltd.) melted at about 70 ° C., sodium alginate (types are all manufactured by Kimika Co., Ltd. as shown in Table 1), calcium hydrogen phosphate dihydrate (Manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and glucono- ⁇ -lactone (Spectrum Chemical Mfg. Corp. USP) were added and sufficiently mixed using a stir bar, and then naturally cooled.
  • the gelation rate of the powdery pharmaceutical composition obtained above was measured. Specifically, 3 mL of purified water was added to 0.3 g of the powdered pharmaceutical composition, followed by stirring for 30 seconds, and after 1 minute of preparation, a viscosity / viscoelasticity measuring device (rheometer) (HAAKE MARS) at 25 ° C. III: Gelation time was measured with Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.). Specific measurement conditions are as follows. Temperature control unit: Peltier plate Measurement geometry: 35mm diameter parallel plate gap: 1mm Sample volume: 1 mL Applied stress: 11.90 Pa Frequency: 0.5000Hz Angular velocity: 3.142 rad / s
  • the point (crossover point) where the storage elastic modulus (G ′) and the loss modulus (G ′′) overlap is defined as the gel point, and the time until the gel point is reached is defined as the gel time. It shows together with.
  • the gelation rate of the powdery pharmaceutical composition obtained above was measured. Specifically, 0.25 g of a powdery pharmaceutical composition is added to 5 mL of purified water, stirred for 10 seconds, and after 1 minute of preparation, a viscosity / viscoelasticity measuring device (rheometer) (HAAKE MARS) at 37 ° C. III: Gelation time was measured with Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.). Specific measurement conditions are as follows. Temperature control unit: Peltier plate Measurement geometry: 35mm diameter parallel plate gap: 1mm Sample volume: 1 mL Applied stress: 1Pa Frequency: 0.5000Hz Angular velocity: 3.142 rad / s
  • the gelation rate of the powdery pharmaceutical composition obtained above was measured. Specifically, the powdered pharmaceutical composition is added to purified water so as to have the concentration shown in Table 3, stirred for 10 seconds, and after 1 minute of preparation, a viscosity / viscoelasticity measuring device (reo) at 37 ° C. The gelation time was measured with a meter (HAAKE MARS III: manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.). Specific measurement conditions are the same as in Test Example 2. The obtained results are shown in Table 3.
  • Test Example 4 Evaluation of Gelation Rate of Powdered Pharmaceutical Composition-4 Preparation Macrogol 4000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries Co., Ltd.) melted at about 70 ° C., sodium alginate (IL-1 of Kimika Argin I series, 1 w / v% aqueous solution, viscosity at 20 ° C. about 15 mPa ⁇ s, weight An average molecular weight of about 260,000 (manufactured by Kimika Co., Ltd.), calcium hydrogen phosphate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and glucono- ⁇ -lactone (Spectrum Chemical Mfg. Corp. USP) were added, and a stirrer was used.
  • IL-1 of Kimika Argin I series 1 w / v% aqueous solution
  • viscosity at 20 ° C. about 15 mPa ⁇ s
  • weight An average molecular weight of about 260,000 manufactured by Kimika Co.
  • the gelation rate of the powdery pharmaceutical composition obtained above was measured. Specifically, 1 g of a powdery pharmaceutical composition is added to 10 mL of purified water, stirred for 10 seconds, and after 1 minute of preparation, a viscosity / viscoelasticity measuring device (rheometer) (HAAKE MARS III: The gelation time was measured with Thermo Fisher Scientific). Specific measurement conditions are the same as in Test Example 2. Table 4 shows the obtained results.
  • Test Example 5 Evaluation of Gelation Rate of Powdered Pharmaceutical Composition-5
  • Preparation Macrogol 4000 manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.
  • melted at about 70 ° C. was mixed with sodium alginate, calcium hydrogen phosphate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and glucono- ⁇ -lactone (Spectrum Chemical Mfg. (Corp. USP) was added and mixed thoroughly using a stirrer, and then naturally cooled. Thereafter, the mixture was pulverized and passed through a sieve of Japanese Pharmacopoeia Sieve No. 30 (sieve 500 ⁇ m) to obtain a powdery pharmaceutical composition that passed through the sieve.
  • the amount of each component is as shown in Tables 5 to 9 below.
  • the types of sodium alginate are as follows.
  • A 90 parts by weight of Kimika Argin ULV series ULV-5 (10 w / v% aqueous solution, viscosity 500 to 600 mPa ⁇ s at 20 ° C .; manufactured by Kimika Co., Ltd.), Kimika Argin I series I-1 (1 w / v% aqueous solution, Viscosity of 80 to 200 mPa ⁇ s at 20 ° C., weight average molecular weight of about 860,000; manufactured by Kimika Co., Ltd.) 10 parts by weight of mixture B: ULV-10 (1 w / v% aqueous solution, viscosity at 20 ° C.
  • the gelation rate of the powdery pharmaceutical composition obtained above was measured. Specifically, the powdered pharmaceutical composition is added to purified water so as to have the concentrations shown in Tables 5 to 9, stirred for 10 seconds, and after 1 minute of preparation, a viscosity / viscoelasticity measuring device under conditions of 37 ° C Gelation time was measured with (Rheometer) (HAAKE MARS III: manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.). Further, the viscosity at the start of measurement (
  • compositions of Examples 28 to 50 all had adequate gelling rate and gel strength ranges, and sufficiently satisfied the characteristics required for adhesion prevention medical materials.
  • Test Example 6 Preparation Preparation of sodium alginate in powder form of the pharmaceutical composition (Kimikaarugin High ⁇ G Series I-1G: 1w / v% aqueous solution viscosity at 20 °C 100 ⁇ 200mPa ⁇ s; weight average molecular weight of about 720,000 Co. Chimica) , Calcium hydrogen phosphate dihydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and glucono- ⁇ -lactone (manufactured by Spectrum Chemical Mfg. Corp. USP) were mixed thoroughly, and then 5% by weight of macrogol 4000 The mixture was added to the solution (the solvent was water) and kneaded in an agate mortar while exposed to warm air to obtain a mixture.
  • the pharmaceutical composition Korean ⁇ G Series I-1G: 1w / v% aqueous solution viscosity at 20 °C 100 ⁇ 200mPa ⁇ s; weight average molecular weight of about 720,000 Co. Chimica
  • Test Example 7 Evaluation of Gelation Rate of Powdered Pharmaceutical Composition-6
  • a powdery pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Test Example 5, except that pectin (SM-666 and Bistop D-1382; both manufactured by Saneigen FFI Co., Ltd.) was used instead of sodium alginate. I got a thing.
  • the amount of each component is as shown in Table 11 below.
  • the gelation rate was measured by the same method as in Test Example 5 using each of the obtained powdery pharmaceutical compositions. The results are shown in Table 11 below.
  • Each of the pharmaceutical compositions of Examples 63 and 64 had an appropriate range of gelation rate and gel strength, and sufficiently satisfied the characteristics required as a medical material for preventing adhesion.
  • Test Example 8 Tendon adhesion prevention effect-1 A male rat (Crlj: WI) (obtained from Charles River Japan Co., Ltd.) was used to evaluate the adhesion prevention effect of tendons. Specifically, first, a tendon-damaged model rat was prepared by longitudinally incising a membranous tendon sheath at the plantar portion of the rat, exposing the deep flexor tendon, and half-cutting it. Next, 50 ⁇ L of each test substance shown in Table 12 was administered to the surgical site and its surroundings that were cut in half. Thereafter, in order to prevent the half-cut tendon from being torn by the rat's own movement, the sciatic nerve was cut and the automatic movement was restricted for 4 weeks.
  • the foot was separated from the ankle with only the long flexor muscle of each rat attached.
  • a 60 g load was applied to the long flexor muscle of the separated foot, and the angles of the metatarsal joint (MTP) and proximal interphalangeal joint (PIP) of the second heel before and after the load were measured.
  • the difference in refraction angle before and after loading was calculated according to the following formula. For comparison, the difference in the refraction angle before and after the loading of a normal scissors in which the deep flexor tendon was not cut in half was also measured.
  • FIG. 2A the result of observing the state of the surgical part (deep flexor tendon) of the control group rat is shown in FIG.
  • FIG. 2B the result of observing the state is shown in FIG.
  • administration group 1 in which the pharmaceutical composition of Example 28 was administered together with physiological saline there was almost no scar tissue in the tendon, and adhesion was significantly suppressed.
  • Test Example 9 Peritoneum-cecal adhesion prevention effect-2
  • a male rat (Crlj: WI) (obtained from Charles River Japan Co., Ltd.) was used to evaluate the side wall and caecal adhesion prevention effect. Specifically, first, a 1 ⁇ 4 cm piece of rat right peritoneal outer oblique muscle and inner oblique muscle was excised to prepare a Side-wall. Next, the inside of the side wall was scraped with gauze. In addition, the cecum was removed from the rat, and the entire region was scraped with gauze, and then allowed to stand at room temperature while being exposed to air for 20 minutes.
  • the cecum was washed with a lactated Ringer's solution (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.), and each test substance shown in Table 13 was administered throughout the cecum.
  • a lactated Ringer's solution manufactured by Otsuka Pharmaceutical Factory Co., Ltd.
  • each test substance shown in Table 13 was administered throughout the cecum.
  • the cecum treated as described above was filled in the side-wall portion, returned to the abdominal cavity, and the abdomen was closed and bred for one week.
  • the abdomen was opened, and the adhesion between the side wall and the cecum was observed.
  • an adhesion site score and an adhesion degree score were obtained according to the criteria shown below, and the total score was calculated as the total adhesion score.
  • Test Example 10 Hemostasis effect-1 ⁇ Method a: Evaluation of hemostatic effect on non-sustained bleeding> Male (Crlj: WI) rats (obtained from Charles River Japan Co., Ltd.) were laparotomized, the left kidney was exposed to clamp the left renal artery and vein, and blood exuded therefrom was removed to obtain a powder form of Example 57 About 0.3 g of the pharmaceutical composition was sprayed and pressed with gauze moistened with physiological saline for 1 minute. Thereafter, the clamp was released and the presence or absence of bleeding was visually observed for 5 minutes. As a comparative example, sodium alginate powder was sprayed and the measurement was performed in the same manner.
  • Method b Evaluation of hemostatic effect for persistent bleeding> The test was conducted in the same manner as the method a, except that the clamp was released before the composition was sprayed.
  • Method a the powdered pharmaceutical composition of Example 57 was sprayed, and the state after 5 minutes from the release of the clamp was shown in FIG. 4A, and the gelled pharmaceutical composition of Example 57 was removed.
  • a comparative example sodium alginate powder
  • FIG. 4B A comparative example (sodium alginate powder) is sprayed on FIG. 4B, and the state after 5 minutes from the release of the clamp is shown in FIG.
  • FIG. 4 when the powdered pharmaceutical composition of Example 57 was sprayed, it was confirmed visually that there was no bleeding after 5 minutes from the release of the clamp.
  • Test Example 11 Hemostasis effect-2 The hemostatic effect was evaluated using male rats (Crlj: WI) (available from Charles River Japan Co., Ltd.). Specifically, after clamping the rat left renal artery and vein, 1/3 of the kidney was excised. Next, the exuded blood was removed, and the test substance shown in Table 14 was administered to the cut site of the kidney. Thereafter, using a syringe with a spray nozzle, about 2 mL of physiological saline was distributed on the test substance administered to the cut site of the kidney and left for 1 minute. Then the clamp was released. Between 5 minutes after releasing the clamp, blood bleeding from the cut site of the kidney was sucked with a medical gauze, and the difference in the weight of the gauze before and after the suction was calculated as a bleeding amount.

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Abstract

　本発明の目的の一つは、水への溶解性に優れ、しかもゲル化剤のゲル化速度が適度な範囲を備えており、癒着防止用の医用材料として有用な医薬組成物を提 供することである。また、本発明の他の目的の一つは、優れた止血効果を奏することができる医薬組成物を提供することである。　(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有させて、固体状の医薬組成物を調製する。

Description

癒着防止又は止血に有用な医薬組成物
　本発明は、癒着防止用の医用材料又は止血剤として有効な医薬組成物に関する。
　従来、癒着防止や止血等に使用される医用材料において、アルギン酸塩等のゲル化剤が使用されている。
　癒着とは、本来互いに近接して存在するが、遊離している臓器間あるいは組織間に連続性が生ずる状態を言う。手術後の縫合部癒着は人工的に生じさせた炎症性癒着の一種であり、程度の差はあるにせよ手術により高い確率で引き起こされる合併症である。癒着は何も症状がない場合は問題とはならないが、時に、腹痛、腸閉塞（イレウス）、不妊症等の原因となり得ることから、癒着防止のためにこれまで様々な手段が講じられている。従来、ゲル化剤を利用した癒着防止用の医用材料として、アルギン酸カルシウムを主構成成分とする細胞遮断膜（特許文献１参照）や、アルギン酸等の多糖類、カルボン酸基含有化合物および水を含有する組成物（特許文献２参照）等が報告されている。これらの癒着防止用の医用材料は、用時（術中）に、ゲル化剤を水に溶解して、適度なゲル強度になった時点で患部に投与される。
　このようなゲル化剤を利用した癒着防止用の医用材料は、組成によってゲル化速度が異なり、カルシウム等のゲル化促進剤に接触して接触面が瞬時にゲル化するものからゲル化に相当の時間を要するものまで様々である。癒着防止用の医用材料では、用時に、患部への適用に適した粘性を呈することが求められており、ゲル化剤のゲル化速度が速すぎたり、遅すぎたりすると、操作性が損なわれてしまう。しかしながら、ゲル化剤を利用した従来の癒着防止用の医用材料は、ゲル化速度の制御が困難であり、操作性に劣るという欠点がある。特に、アルギン酸をゲル化剤として利用した場合は、水に溶かすには相当の回転数を持つモーターが必要となることから、エタノール等の分散媒が必要とされている。
　一方、ゲル化剤の止血作用を利用した医用材料としては、例えば、アルギン酸塩を含有するシート状又はスポンジ状の創傷被覆材が報告されている（特許文献３参照）。しかしながら、このようにゲル化剤をシート状又はスポンジ状に成型した医用材料では、予めゲル化された創傷被覆が損傷部位の表面を被覆するに止まり、損傷部位の内部でゲル化して止血するものではないため、止血作用が十分なものではなかった。
　このような従来技術を背景として、水への溶解性に優れ、ゲル化剤のゲル化速度が適度であって、癒着防止用の医用材料として有効な医薬組成物の開発が望まれている。更に、ゲル化剤による止血効果に優れた医薬組成物の開発が望まれている。
特開平１１－２５３５４７号公報 特開２００３－１５３９９９号公報 特開平７－１３６２４０号公報
　本発明の一つの目的は、水への溶解性に優れ、しかもゲル化剤のゲル化速度が適度な範囲を備えており、癒着防止用の医用材料として有用な医薬組成物を提供することを目的とする。また、本発明の他のもう一つの目的は、優れた止血効果を奏することができる医薬組成物を提供することも目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ゲル化剤、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩、並びにポリエチレングリコールを併用することによって、水への溶解性に優れ、水と接触した際に適度なゲル化速度でゲル化させることができ、癒着防止用の医用材料として好適な特性を備えていることを見出した。更に、上記成分を併用した医薬組成物は、粉末状の状態で出血を伴う患部に適用すると、患部でゲル化することにより効果的に止血でき、止血剤として有効であることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を行うことにより、完成されたものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、固体状の医薬組成物。
項２．更に(D)有機酸又はそのアルカリ金属塩を含有する、項１に記載の医薬組成物。
項３．前記(A)成分が、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩、又はペクチンである、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．前記(B)成分における２価の金属が、カルシウムである、項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５．前記(B)成分が、第２リン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６．前記(C)成分の平均分子量が約１０００～約２００００である、項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
項７．前記(C)成分が、マクロゴール４０００である、項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
項８．前記(D)成分が、グルコン酸又はグルコノ-δ-ラクトンである、項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
項９．前記(B)成分１重量部に対して前記(D)成分を３～５０重量部含有する、項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
項１０．癒着防止用の医用材料として使用される、項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
項１１．止血剤として使用される、項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
項１２．　癒着防止用の医用材料の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項１３．　止血剤の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項１４．　(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を水性溶媒に混合して、溶解液を調製する工程、及び
　前記溶解液を癒着防止が求められる患部に投与する工程
を含む、癒着防止方法。
項１５．　(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を、止血が求められる患部に投与する工程を含む、止血方法。
　本発明の医薬組成物によれば、ゲル化剤の溶解性が向上しており、水等の溶媒中に均一に分散した状態でゲル化反応を開始することができるので、ダマを生じることなく均質なゲルを調製することが可能である。更に、本発明の医薬組成物は、水等の溶媒に混合されると、ポリエチレングリコール（以下、(C)成分）によって、ゲル化剤（以下、(A)成分）と、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩（以下、(B)成分）が、溶媒中に均一に分散され、当該(B)成分から２価の金属が徐放されるので、ゲル化を徐々に進行させることができる。即ち、本発明の医薬組成物では、(A)成分と(B)成分の配合比率を調整することによって容易にゲル化速度を適切に制御することができる。また、本発明の医薬組成物によれば、(A)成分と(B)成分の配合比率の調整によって、ゲル強度についても適切な範囲に制御することが可能になっている。更に、本発明の医薬組成物を溶媒と混合することにより製造されるゲルは、腱、神経、血管部、臓器等の生体組織、脳神経系等の癒着を効果的に抑制することができる。このように、本発明の医薬組成物は、水への溶解性に優れ、しかもゲル化剤のゲル化速度を適度に調整できるので、医療現場での操作性に優れており、しかも生体組織の癒着防止効果も優れているので、癒着防止用の医用材料として有効である。特に、本発明の医薬組成物は、腱、神経、血管部等の整形外科分野、及び臓器等の消化器外科分野における癒着防止用の医用材料として有効である。
　また、本発明の医薬組成物は、粉末状の状態で出血を伴う患部に適用すると、血部位にゲルを形成することによって優れた止血効果を奏することができる。特に、本発明の医薬組成物は、粉末状のままで患部に適用できるため、適用部位の形状を問わず、止血を必要とする患部に沿って適用でき、しかも患部に密着させた状態でゲルを形成できるので、効率的な止血が可能になっている。
　更に、本発明の医薬組成物は、適用される患部でゲル状態になり、患部に一定期間留まることから、本発明の医薬組成物に薬剤を配合することによって、患部で当該薬剤を徐放させることもできる。また、本発明の医薬組成物は固体状で保存することができるため、温度等の影響を受けにくく、保存安定性に優れたものでもある。
図１は、試験例８において、各群の術部の深趾屈筋腱の可動域（負荷前後の屈折角度の差）を測定した結果を示す図である。 図２のＡは、試験例８において、コントロール群のラットの術部（深趾屈筋腱）の状態を観察した写真である。Ｂは、試験例８において、投与群１のラットの術部（深趾屈筋腱）の状態を観察した写真である。 図３は、試験例９において、各群の総癒着スコアを評価した結果を示す図である。 図４のＡは、試験例１０において、ラットのクランプ部分に実施例１５の粉末状の医薬組成物を散布した際の写真である。Ｂは、試験例１０において、散布から５分後にゲル化した医薬組成物を除去した際の写真である。Ｃは、試験例１０において、ラットのクランプ部分にアルギン酸ナトリウムの粉末を散布した際の写真である。 図５は、試験例１１において、各群の出血量を測定した結果を示す図である。
＜医薬組成物＞
　本発明の医薬組成物は、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有し、固体状であることを特徴とする。以下、本発明の医薬組成物について詳述する。なお、本明細書において、単位「ｗ/ｖ％」はｇ／１００ｍＬを示す。
(A)成分
　本発明に使用されるゲル化剤（(A)成分）としては、特に限定されないが、生体に適用されることから、生体適合性または生体吸収性であることが好ましく、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビンガム、キサンタンガム、グルコース、カルボキシメチルデンプン、マンノース、ガラクトース、アラビノース、フコース、リボース、フルクトース、デキストラン等を挙げることができる。好ましくは、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム等が挙げられる。
　適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、これらのゲル化剤の中でも、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩（例えばアルカリ金属塩）、アルギン酸の誘導体、及びペクチンが好適である。このような好適なゲル化剤として、具体的には、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン；更に好ましくはアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン；特に好ましくはアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
　このようなアルギン酸ナトリウムは、商業的に入手可能であり、例えば、キミカアルギンＨｉｇｈ・Ｇシリーズ　ＩＬ－６Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０～８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６８万）、Ｉ－１Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１００～２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７２万）、Ｉ－３Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度３００～４００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８０万）等；キミカアルギンＩシリーズ　ＩＬ－６（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０～８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６９万）、Ｉ－１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８０～２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８６万）、Ｉ－３（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度３００～４００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７７万）、Ｉ－５（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００～６００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８０万）、Ｉ－８（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８００～９００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７９万）、ＩＬ－１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１５ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約２６万）、ＩＬ－２（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度２０～５０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約５８万）等；キミカアルギンＵＬＶシリーズ　ＵＬＶ－５（１０ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００～６００ｍＰａ・ｓ；１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度４ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約８万）、ＵＬＶ－１０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度７ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約９万）、ＵＬＶ－２０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約２０万）等（いずれも株式会社キミカ製）が挙げられ、好ましくはＩ－１Ｇ、Ｉ－３Ｇ、Ｉ－１、ＩＬ－１、ＵＬＶ－５、ＵＬＶ－１０、ＵＬＶ－２０等である。
　これらの(A)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　また、(A)成分として使用されるゲル化剤の重量平均分子量が高すぎると、粘度が高くなり適用部位の細部まで本発明の医薬組成物が行きわたらない可能性があり、また、癒着防止もしくは止血に必要な時間を超えて、本発明の医薬組成物が残存してしまう可能性がある。一方、(A)成分として使用されるゲル化剤の重量平均分子量が低すぎると、患部において滞留し難くなる。そのため、ゲル化剤の重量平均分子量は、本発明の医薬組成物の用途や適用部位等を考慮して適宜設定すればよい。
　例えば、ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを使用し、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として用いる場合には、患部において適度な滞留性を備えさせるために、重要平均分子量が６０万以下のものを使用することが好ましく、また癒着防止効果に必要とされるゲル強度を備えさせるために重量平均分子量が５万以上のものを使用することが好ましい。ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを使用し、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として用いる場合、アルギン酸ナトリウムの重量平均分子量として、更に好ましくは８～５０万が挙げられる。
　また、例えば、ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを使用し、本発明の医薬組成物を止血剤として用いる場合には、止血効果に必要とされる粘性を備えさせるために、重量平均分子量が１０万以上のものを使用することが好ましく、１０万～９０万のものを使用することが更に好ましい。
　なお、２種以上のアルギン酸ナトリウムを組み合わせて使用する場合、前記のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量は、２種以上のアルギン酸ナトリウムの混合物として算出される値である。
　本発明の医薬組成物における(A)成分の含有量としては、例えば、医薬組成物の総重量に対して１～９９重量％が挙げられる。より具体的には、癒着防止剤として使用する場合であれば、(A)成分の医薬組成物全体への分散性、及び溶媒への溶解性の観点から、好ましくは１～５０重量％、より好ましくは５～２５重量％が挙げられる。止血剤としてとして使用する場合であれば、好ましくは、４０～９９重量％、より好ましくは５０～８０重量％が挙げられる。
(B)成分
　本発明に使用される有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩（(B)成分）としては、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
　(B)成分を構成する酸としては、例えば、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸等の有機酸；硫酸、塩酸、リン酸、硝酸等の無機酸が挙げられる。
　また、(B)成分を構成する２価の金属としては、バリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄等が挙げられる。これらの２価の金属の中でも、好ましくはカルシウムが挙げられる。
　(B)成分として、具体的には、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム（リン酸一水素カルシウム・２水和物）等が挙げられる。これらの(B)成分の中でも、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、水難溶性の塩が好適である。水難溶性の塩としては硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム・２水和物や炭酸カルシウムが挙げられ、イオン化促進剤や遅延剤を用いて均質なゲルを作成することが出来る。本明細書において、「水難溶性」とは、第一六改正日本薬局法に規定される「溶けにくい」から「ほとんど溶けない」に対応するものである。すなわち、溶質（(B)成分）１ｇを溶かすのに１００ｍＬ以上の溶媒を必要とすることを指す。
　好適な(B)成分としては、第２リン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム・２水和物、及び炭酸カルシウムが挙げられる。
　これらの(B)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物における(B)成分の含有量としては、例えば、医薬組成物の総重量に対して０．１～５０重量％、好ましくは１～２０重量％、より好ましくは１～１０重量％が挙げられる。
　本発明の医薬組成物において、(A)及び(B)成分の比率については、特に制限されないが、(A)成分に対する(B)成分の比率が高くなる程、ゲル化速度が速くなり、ゲル強度が強くなる傾向を示すので、これらの挙動を考慮した上で、用途や適用部位等を勘案して適宜設定される。例えば、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として使用する場合であれば、(A)成分１重量部当たり(B)成分が１重量部以下を充足させることによって、水性溶媒との混合後から投与するまでの間は、ゲル強度を低く維持することができる。
　適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や、癒着防止作用又は止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が０．０１～１重量部、好ましくは０．０２～１重量部、更に好ましくは０．０３～０．３重量部を充足することが望ましい。
(C)成分
　本発明で使用されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（(C)成分）については、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
　本発明で使用されるポリエチレングリコールは、常温で固形状を呈することが望ましく、その平均分子量としては、例えば、１０００以上程度、好ましくは３０００以上程度が挙げられ、具体的には約１０００～約２００００、好ましくは約４０００～約２００００程度が挙げられる。ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００を下回ると常温で固体にならず、平均分子量が２００００を超えると粘度が大きくなるため製造の際に扱いづらくなる。ここで、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第一六改正日本薬局法「マクロゴール４００」平均分子量法によって測定される値である。
　(C)成分として、具体的には、第一六改正日本薬局方及び医薬品添加物に製剤原料として収載される、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール３０００、マクロゴール３３５０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール８０００、マクロゴール２００００等が挙げられる。これらの中でも、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、好ましくはマクロゴール３３５０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００が挙げられ、更に好ましくはマクロゴール３３５０やマクロゴール４０００が挙げられる。
　これらの(C)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　効率的に他の成分（(A)成分及び(B)成分）を分散・溶解させ、均一に反応させるという観点、並びにポリエチレングリコール自体の溶解速度を利用して適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、(C)成分は、少なくとも上記(A)成分を被覆（コーティング）する形態で本発明の医薬組成物に含まれていることが望ましい。
　本発明の医薬組成物における(C)成分の含有量は、当該医薬組成物の用途に応じて異なるが、通常、医薬組成物の総重量に対して１～９９重量％の範囲で適宜設定すればよい。より具体的には、本発明の医薬組成物を癒着防止用の医用材料として使用する場合であれば、(C)成分の含有量は、医薬組成物の総重量に対して２０～９９重量％が好ましく、５０～８０重量％が更に好ましい。また、本発明の医薬組成物を止血剤として使用する場合であれば、血液の吸収性と患部での滞留性とを両立させて、止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、(C)成分の含有量は、医薬組成物の総重量に対して１～２０重量％が好ましく、１～１０重量％が更に好ましい。
(D)成分
　また、本発明の医薬組成物は、上記(A)～(C)成分に加えて、更に有機酸又はそのアルカリ金属塩（(D)成分）を含有してもよい。(D)成分を含有することにより、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層向上させることができる。
　本発明で使用される有機酸としては特に限定されないが、例えば、グルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、グルクロン酸、ガラツクロン酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸等が挙げられる。また、有機酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらの中でも、本発明の医薬組成物にゲル化速度を適度な範囲に調整する作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、好ましくはグルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、グルコン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、更に好ましくはグルコン酸ナトリウムやグルコノ-δ-ラクトンが挙げられる。なお、グルコノ-δ-ラクトンは、水と接触すると、グルコン酸に加水分解されて酸性を呈する化合物である。
　これらの(D)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の医薬組成物における(D)成分の含有量としては、例えば、医薬組成物の総重量に対して１～６０重量％、好ましくは２～５０重量％が挙げられる。より具体的には、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として使用する場合であれば、(D)成分の含有量として３～１５重量％が挙げられ、本発明の医薬組成物を止血剤として使用する場合であれば、(D)成分の含有量として１５～４０重量％が挙げられる。
　本発明において(B)成分と(D)成分の配合比率については、特に制限されないが、ゲル化速度を適度な範囲に調整する作用、並びに癒着防止作用及び止血作用を一層向上させるという観点から、(B)成分１重量部に対して(D)成分が０．０１～８０重量部が好ましく、２～５０重量部、さらに好ましくは３～３０重量部を充足することが望ましい。(B)成分１重量部に対して(D)成分が０．０１重量部を下回ると、ゲル化速度が遅くなり、癒着防止作用や止血作用を有効に発揮し難くなる傾向が見られ、また８０重量部を上回ると、ゲル化速度が速くなり過ぎて操作性が劣る傾向が見られる。
他の配合成分
　本発明の医薬組成物は、上記成分の他に、必要に応じて、治療効果の促進や細菌感染の防止等を目的として、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、血行改善剤、ステロイド剤、酵素阻害剤、増殖因子、各種ビタミン等の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、適用される患部においてゲル化し、そこに一定期間留まることから、上記薬理成分を含有することによって、薬理成分の徐放を目的とするドラッグデリバリーシステムの一種として利用することもできる。
　更に、本発明の医薬組成物には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、防湿剤等の添加剤を含んでいてもよい。
ゲル化速度
　本発明の医薬組成物は、上記(A)～(C)成分、及び必要に応じて(D)成分を含有することにより、ゲル化速度を適度な範囲に調整でき、しかも優れた止血作用を備えることができる。ここで、適度なゲル化速度とは、患部に適用するまでに十分な時間を確保できる速度であり、例えば、粘弾性測定において、２５℃、ω＝３．１４２ｒａｄ／ｓ、ｆ＝０．５０００Ｈｚの条件において、貯蔵弾性率（Ｇ’）＝損失剛性率（Ｇ”）の状態になるまでの時間が、１～６０分、好ましくは３～４０分が挙げられる。ゲル化速度の測定は、レオメーターを用いて行うことができる。
形状
　本発明の医薬組成物は、固体状である限り、その形状については、特に制限されないが、粉末状であることが好ましい。本発明の医薬組成物が粉末状である場合、その粒子径については、特に制限されないが、例えば、篩分け法によって測定される粒子径として、約２００～２０００μｍ、好ましくは約３５５～１０００μｍが挙げられる。
調製方法
　本発明の医薬組成物は、上記(A)～(C)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を混合して、所望の形態にすることにより調製される。本発明の医薬組成物の調製法の好適な例として、以下の方法が挙げられる。
(C)成分を溶解させる第１工程、
第１工程で得られた(C)成分の溶解液に、(A)成分、(B)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を添加して混合する第２工程、及び
第２工程で得られた混合物を固化させて、所望の形状に成型する第３工程。
　上記第１工程における(C)成分の溶解は、例えば、加熱溶解させる方法や、溶媒に溶解させる方法によって行うことができる。(C)成分を加熱溶解させる場合、その温度条件については、使用する(C)成分の種類に応じて適宜設定されるが、例えば、５０～９０℃、好ましくは６０～８０℃が挙げられる。また、(C)成分を溶媒に溶解させる場合、例えば、９０～９９容量％のエタノール水溶液等の溶媒に対して、(C)成分を５～２０重量％程度となるように混合すればよい。本発明の医薬組成物における(C)成分の含有量が比較的多い場合（例えば、癒着防止用の医用材料として使用する場合）、上記第１工程は加熱溶解によって行うことが好ましく、また、(C)成分の含有量が比較的少ない場合（例えば、止血剤として使用する場合）、上記第１工程は溶媒への溶解によって行うことが好ましい。
　上記第１工程において(C)成分を溶媒に溶解させた場合には、上記第２工程における混合時又は混合後に、当該溶媒が除去される。上記第３工程における所望の形状への成型は、粉砕、造粒等の、目的の形状に応じた公知の成型方法によって行うことができる。
　本発明の医薬組成物は、生体に適用されることから、滅菌処理に供されることが望ましい。滅菌方法としては特に制限されないが、例えば、ＥＯＧ滅菌、電子線滅菌、γ線滅菌、紫外線照射等が挙げられ、ゲル化剤の安定性を保持する観点から、好ましくは電子線滅菌、ＥＯＧ滅菌やγ線滅菌が挙げられる。
用途
　本発明の医薬組成物は、癒着防止用の医用材料、又は止血剤として使用することができる。
　本発明の医薬組成物を癒着防止用の医用材料として使用する場合、当該医薬組成物を適量の水性溶媒（水、生理食塩水等）と混合して溶解液を調製し、これが適度な粘性を呈した時点で、癒着防止が求められる患部に投与すればよい。本発明の医薬組成物の溶解液が、癒着防止が必要とされる患部に投与されると、当該患部においてゲル化が進行して、癒着防止機能を発揮する適度な強度のゲルが形成される。本発明の医薬組成物の溶解液を調製するに際して、水性溶媒の混合比については、特に制限されないが、例えば、本発明の医薬組成物１重量部当たり、水性溶媒を１～９９重量部程度、好ましくは３～９０重量部程度に設定すればよい。また、本発明の医薬組成物の溶解液を患部に投与する方法については、特に制限されず、例えば、シリンジ、刷毛等で患部に適用すればよい。癒着防止用の医用材料として使用する場合、本発明の医薬組成物の投与量は、患部の状態に応じて適宜設定すればよいが、例えば、癒着防止が求められる患部１ｃｍ2当たり、本発明の医薬組成物から調製したゲルを０．００５～０．１ｇ程度の範囲が挙げられる。癒着防止用の医用材料として使用する場合、その適用部位については、特に制限されないが、腹腔内臓器等の外科分野や、腱、神経、関節への整形外科分野において好適に使用される。
　また、本発明の医薬組成物を止血剤として使用する場合、当該医薬組成物を適量の水と混合した溶解液を止血が求められる患部に適用したり、当該医薬組成物をゲル化させてペースト状にしたものを止血が求められる患部に適用したりしてもよいが、当該医薬組成物を固体状のままで止血が求められる患部に適用することが望ましい。本発明の医薬組成物が患部に投与されると、当該患部においてゲル化が起こり、止血機能を発揮する適度な強度のゲルが形成される。また、発明の医薬組成物を固体状のまま患部に投与する場合には、必要に応じて、当該医薬組成物を投与した後に、水、生理食塩水等水性溶媒を散布することにより当該医薬組成物のゲル化を促進させてもよい。本発明の医薬組成物を固体状のまま患部に投与する方法については、特に制限されず、例えば、スプレードライ法等で造粒化された本発明の医薬組成物を、患部に散布等により投与すればよい。止血剤として使用する場合、本発明の医薬組成物の投与量は、患部の状態に応じて適宜設定すればよいが、例えば、止血が求められる患部１ｃｍ2当たり、本発明の医薬組成物から調製したゲルが０．０１～０．１ｇ程度の範囲が挙げられる。
　以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
　試験例１．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価－１
　調製
　約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（種類は表１に示す通り、全て（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｃｈｅｎｍｉｃａｌ　Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号２２号（ふるい目７１０μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１の通りである。
　ゲル化速度の測定
　上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物０．３ｇに精製水３ｍＬを添加した後３０秒攪拌し、調製１分後に２５℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ　ＭＡＲＳ　III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は以下の通りである。
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１１．９０Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
　貯蔵弾性率（G'）と損失剛性率（G"）の重なる点（クロスオーバー点）をゲル化点とし、ゲル化点に到達するまでの時間をゲル化時間とした。結果を下表１に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例１～８では、いずれも、水への溶解性が向上しており、ダマを生じることなく均質なゲルを形成できることが確認された。一方、マクロゴール４０００を配合しないこと以外は、実施例１と同じ組成の医薬組成物を使用して、同様に試験したところ、水に溶解させる際に、ダマの形成が認められる等、不均一に分散し、均質なゲルの調製が困難であった。また、リン酸水素カルシウム・２水和物を配合しないこと以外は、実施例１と同じ組成の医薬組成物を使用して、同様に試験したところ、十分なゲル強度を備えることができなかった。
　また、実施例１～５の結果から、マクロゴール４０００の含量が増えるにつれて、ゲル化時間を短縮できることが確認された。更に、実施例６～８の結果から、アルギン酸ナトリウムが呈する粘度が高くなるにつれてゲル化時間が短縮されることも確認された。また、実施例５～８のゲル強度の測定値については示していないが、実施例１～８（特に実施例２～８）のゲル強度は、癒着防止作用を発揮する上で良好な範囲を示していた。
　以上の結果から、アルギン酸ナトリウム（ゲル化剤）とリン酸水素カルシウム・２水和物（酸と２価の金属との塩）とマクロゴール４０００（ポリエチレングリコール）とを組み合わせることにより、アルギン酸ナトリウム（ゲル化剤）の水への溶解性が向上し、ダマを生じることなく均質なゲルを調製することが明らかとなった。また、アルギン酸ナトリウム（ゲル化剤）とリン酸水素カルシウム・２水和物（酸と２価の金属との縁）とマクロゴール４０００（ポリエチレングリコール）の組成を適宜設定することにより、所望のゲル化速度に調整し得ることも明らかとなった。これらの結果から、実施例１～８の医薬組成物は、癒着防止用の医用材料として、適した特性を備えていることが確認された。
　試験例２．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価－２
　調製
　約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ－６、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０～８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６９万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ＣＨｅｎｍｉｃａｌ　Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表２の通りである。
　ゲル化速度の測定
　上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物０．２５ｇを精製水５ｍＬに添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ　ＭＡＲＳ　III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、以下の通りである。
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
　貯蔵弾性率（G'）と損失剛性率（G"）の重なる点（クロスオーバー点）をゲル化点とし、ゲル化点に到達留守までの時間をゲル化時間とした。クロスオーバー点における貯蔵弾性率（G'）と損失剛性率（G"）の値、ゲル化時間、クロスオーバー点における粘度（｜η*｜）を表２に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　以上の結果から、アルギン酸ナトリウムの含量が増えるにつれて、ゲル化時間が短縮され、粘度も高まることが確認された。即ち、アルギン酸ナトリウムの濃度を調節することによって、水と接触させた際のゲル化時間及びゲル強度を制御できることが明らかとなった。
　試験例３．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価－３
　調製
　約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ－１、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ＣＨｅｎｍｉｃａｌ　Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表３の通りである。
　ゲル化速度の測定
　上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表３に示す濃度となるように精製水に添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ　ＭＡＲＳ　III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　以上の結果から、アルギン酸ナトリウムに対するリン酸水素カルシウムの比率が高まる程、ゲル化時間が短くなり、粘度が上昇することが確認された。即ち、アルギン酸ナトリウムとリン酸水素カルシウムの比率を調節することによって、水と接触させた際のゲル化時間及びゲル強度を制御できることが明らかとなった。
　試験例４．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価－４
　調製
　約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ－１、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ＣＨｅｎｍｉｃａｌ　Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表４の通りである。
　ゲル化速度の測定
　上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物１ｇを精製水１０ｍＬに添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ　ＭＡＲＳ　III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　以上の結果から、リン酸水素カルシウムに対するグルコノ-δ-ラクトン比率が高まるにつれて、ゲル化時間を短縮できることが確認された。即ち、リン酸水素カルシウムとグルコノ-δ-ラクトンの比率を調節することによって、水と接触させた際のゲル化時間を制御できることが明らかとなった。
　試験例５．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価－５
　調製
　約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ＣＨｅｎｍｉｃａｌ　Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表５～９の通りである。また、表５～９中、アルギン酸Naの種類は以下の通りである。
Ａ：キミカアルギンＵＬＶシリーズＵＬＶ－５（１０ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００～６００ｍＰａ・ｓ；（株）キミカ製）９０重量部と、キミカアルギンＩシリーズＩ－１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８０～２００ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約８６万；（株）キミカ製）１０重量部の混合物
Ｂ：ＵＬＶ－１０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度７ｍＰａ・ｓ程度、重量平均分子量約９万；（株）キミカ製）
Ｃ：ＵＬＶ－２０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓ程度、重量平均分子量約２０万；（株）キミカ製）
Ｄ：キミカアルギンＨｉｇｈ・ＧシリーズＩＬ－１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万；（株）キミカ製）
Ｅ：キミカアルギンＩシリーズＩＬ－６（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０～８０ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約６９万；（株）キミカ製）
　ゲル化速度の測定
　上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表５から９に示す濃度となるように精製水に添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ　ＭＡＲＳ　III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。更に、測定開始時の粘度（｜η*｜）についても測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　実施例２８～５０の医薬組成物は、いずれも、ゲル化速度及びゲル強度が適度な範囲を備えており、癒着防止用医療材料として求められる特性を十分に満足していた。
　試験例６．粉末状の医薬組成物の調製
　調製
　アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＨｉｇｈ・ＧシリーズＩ－１Ｇ：１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１００～２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７２万（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ＣＨｅｎｍｉｃａｌ　Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を十分に混合した後、マクロゴール４０００の５重量％溶液（溶媒は水）に添加し、温風に晒しながら瑪瑙乳鉢で混練して混合物を得た。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号２２号（ふるい目７１０μｍ）の篩にかけて、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１０の通りである。これらの粉末状の医薬組成物は、止血剤として好適な特性を備えるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　試験例７．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価－６
　アルギン酸ナトリウムの代わりにペクチン（ＳＭ－６６６及びビストップＤ－１３８２；共に三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を用いたこと以外は、試験例５と同様の方法で、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１１に示す通りである。また、得られた各粉末状の医薬組成物を用いて、試験例５と同様の方法でゲル化速度の測定を行った。結果を下記表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　実施例６３及び６４の医薬組成物は、いずれも、ゲル化速度及びゲル強度が適度な範囲を備えており、癒着防止用医療材料として求められる特性を十分に満足していた。
　試験例８．腱癒着防止効果－１
　雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、腱の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラットの足底部の膜性腱鞘を縦切開後、深趾屈筋腱を露出させ半切りすることにより、腱損傷モデルラットを作製した。次いで、半切りした術部及びその周辺に、表１２に示す各試験物質５０μＬ投与した。その後、半切りした腱が、ラット自身の運動により断裂するのを避けるために、坐骨神経を切断して、自動運動を制限した状態で、４週間飼育した。４週間後に、各ラットの長趾屈筋のみをつけた状態で足を足首から切り離した。切り離した足の長趾屈筋に６０ｇの荷重を負荷し、負荷前後の第２趾の中足指節関節（ＭＴＰ）及び近位指節間関節（ＰＩＰ）の角度を測定した。下記式に従って、負荷前後の屈折角度の差を算出した。また、比較のために、深趾屈筋腱を半切りしなかった正常趾の負荷前後の屈折角度の差についても測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　得られた結果を図１に示す。この結果から、投与群１～５では、コントロール群に比べて負荷前後の屈折角度の差が大きな値を示しており、術部の深趾屈筋腱の可動域が広がっており、術後の癒着が有効に抑制されていることが確認できた。
　また、手術から4週間後に、コントロール群のラットの術部（深趾屈筋腱）の状態を観察した結果を図２のＡに示し、投与群１のラットの術部（深趾屈筋腱）の状態を観察した結果を図２のＢに示す。図２のＡから明らかなように、生理食塩水を投与したコントロール群では、腱に付着した瘢痕組織と周囲組織との強い癒着が認められた。一方、図２のＢから明らかなように、実施例２８の医薬組成物を生理食塩水と共に投与した投与群１では、腱に瘢痕組織は殆どなく、癒着が大幅に抑制されていた。
　試験例９．腹膜-盲腸癒着防止効果－２
　雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、Side-wallと盲腸の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラット右腹膜外腹斜筋及び内腹斜筋の１×４ｃｍの筋片を切除し、Side-wallを作製した。次いで、Side-wall内をガーゼで擦過した。また、ラットから盲腸を摘出し、全域をガーゼで擦過し、その後、２０分間、空気中に曝露した状態で室温にて静置した。その後、乳酸リンゲル液（株式会社大塚製薬工場社製）で盲腸を洗浄し、表１３に示す各試験物質を盲腸の全域に投与した。次いで、Side-wall部分に上記で処理した盲腸を充てて腹腔内に戻して閉腹し、１週間飼育した。１週間後に開腹し、Side-wallと盲腸の癒着の状態を観察した。癒着の状態は、下記に示す判定基準に従って、癒着部位スコアと癒着程度スコアを求め、これらの合計スコアを総癒着スコアとして算出した。
＜癒着部位スコア＞
スコア：状態
０：癒着なし
１：Side-wall切離部位にのみ癒着が認められる。
２：Side-wall切離部位とSide-wall内の双方に癒着が認められる。
＜癒着程度スコア＞
スコア：状態
１：軽度癒着；手指で容易に癒着剥離可能な癒着
２：中等度癒着；鈍的な剥離を必要とし、癒着剥離可能な癒着
３：重度癒着；鈍的な剥離を必要とし、組織障害なしでは剥離不可能な癒着
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　得られた結果を図３に示す。この結果、乳酸リンゲル液を投与したコントロール群Ｂでは、６例全てで癒着が認められたのに対して、投与群Ａでは６例中５例で癒着が認められず、投与群Ｂでは６例中４例で癒着が認められなかった。以上の結果から、本発明の医薬組成物を利用することにより、臓器の癒着を効果的に抑制できることが明らかとなった。
　試験例１０．止血効果－１
　＜ａ法：非持続的な出血に対する止血効果の評価＞
　雄（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）ラット（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を開腹し、左腎を露出して左腎動静脈をクランプし、そこからしみ出る血液を除去して実施例５７の粉末状の医薬組成物を約０．３ｇ散布し、生理食塩水で湿らせたガーゼで１分間圧迫した。その後、クランプを解除して５分間に亘って出血の有無を目視により観察した。比較例として、アルギン酸ナトリウムの粉末を散布して同様に測定を行った。
＜ｂ法：持続的な出血に対する止血効果の評価＞
　組成物を散布する前にクランプの解除を行う以外は、ａ法と同様に試験した。
　ａ法において、実施例５７の粉末状の医薬組成物を散布し、クランプ解除から５分後の状態を図４のＡに、また、ゲル化した実施例５７の医薬組成物を取り除いた状態を図４のＢに、比較例（アルギン酸ナトリウムの粉末）を散布し、クランプ解除から５分後の状態を図４のＣに示す。図４に示されるように、実施例５７の粉末状の医薬組成物を散布した場合、クランプ解除から５分後には出血がないことを目視で確認できた。また、ゲル化した組成物を除去しても、出血は確認されなかった。一方、比較例（アルギン酸ナトリウムの粉末を散布）では、クランプ解除から５分後でも、明らかな出血が続き、止血効果は認められなかった。また、ｂ法においても、実施例５７の粉末状の医薬組成物は、ほぼ同様の止血効果を示したが、比較例のアルギン酸ナトリウムの粉末では止血効果は認められなかった。
　試験例１１．止血効果－２
　雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、止血効果を評価した。具体的には、ラットの左腎動静脈をクランプした後に、腎の１／３を切除した。次いで、染み出てきた血液を除去し、腎の切断部位に表１４に示す試験物質を投与した。その後、スプレーノズル付きシリンジを用いて、生理食塩水約２ｍＬを、腎の切断部位に投与した試験物質の上に撒布し、１分間放置した。その後クランプを解除した。クランプ解除から５分後までの間に、腎の切断部位から出血した血液を医療用ガーゼで吸い取り、吸い取り前後のガーゼの重量の差を出血量として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　得られた結果を図５に示す。この結果から、投与群Iでは、コントロール群I及びIIに比して、出血量を格段に低減できており、本発明の医薬組成物には優れた止血効果があることが確認された。

Claims (15)

  1. (A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、固体状の医薬組成物。
  2. 更に(D)有機酸又はそのアルカリ金属塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記(A)成分が、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩、又はペクチンである、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記(B)成分における２価の金属が、カルシウムである、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 前記(B)成分が、第２リン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 前記(C)成分の平均分子量が約１０００～約２００００である、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 前記(C)成分が、マクロゴール４０００である、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 前記(D)成分が、グルコン酸又はグルコノ-δ-ラクトンである、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 前記(B)成分１重量部に対して前記(D)成分を３～５０重量部含有する、請求項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
  10. 癒着防止用の医用材料として使用される、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  11. 止血剤として使用される、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。
  12. 　癒着防止用の医用材料の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
  13. 　止血剤の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
  14. 　(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を水性溶媒に混合して、溶解液を調製する工程、及び
    　前記溶解液を癒着防止が求められる患部に投与する工程
    を含む、癒着防止方法。
  15. 　(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を、止血が求められる患部に投与する工程を含む、止血方法。
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