KR20110102357A - １종 이상의 생체흡수성 세라믹을 포함하는 조성물의 분출성 및 응고 시간을 제어하기 위한 카복시메틸셀룰로스의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 주입에 의해 체내에 삽입하기 위한 즉시 사용가능한 조성물의 제조를 용이하게 하기 위하여, 카복시메틸셀룰로스, 특히 카복시메틸셀룰로스 나트륨 혹은 카복시메틸셀룰로스의 기타 알칼리 금속 혹은 알칼리 토금속 염류를, 1종 이상의 생체흡수성 세라믹, 특히 수화가능한 황산칼슘을 포함하는 조성물의 응고 시간을 제어하기 위해 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

１종 이상의 생체흡수성 세라믹을 포함하는 조성물의 분출성 및 응고 시간을 제어하기 위한 카복시메틸셀룰로스의 용도{USE OF CARBOXYMETHYLCELLULOSE TO CONTROL EJECTABILITY AND SOLIDIFICATION OF TIME OF COMPOSITIONS ONE OR MORE BIORESORBABLE CERAMICS}
본 발명은, 주입에 의해 체내에 삽입하기 위한 즉시 사용가능한 조성물(ready-to-use composition)의 제조를 용이하게 하기 위하여, 카복시메틸셀룰로스, 특히 카복시메틸셀룰로스 나트륨(sodium carboxymethylcellulose) 혹은 카복시메틸셀룰로스의 기타 알칼리 금속 염류 혹은 알칼리 토금속 염류를, 1종 이상의 생체흡수성 세라믹, 특히 수화가능한 황산칼슘을 포함하는 조성물의 응고 시간을 제어하기 위해 사용하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 즉시 사용가능한 조성물 중의 카복시메틸셀룰로스(카복시메틸셀룰로스 나트륨으로 표기됨)의 양과 수화가능한 생체흡수성 세라믹(황산칼슘 반수화물(calcium sulphate hemihydrate)로서 표기됨)의 양 간에 특정 중량비 범위를 지니는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에 투여 전, 동안 및 후에 상기 조성물을 취급하기 위한 적절한 특성을 지니는 조성물을 제공한다. 이와 같이 해서, 투여 전에, 즉시 사용가능한 조성물은 1종 이상의 생체흡수성 세라믹을 포함하는 조성물을 카복시메틸셀룰로스 나트륨을 포함하는 액체와 혼합함으로써 용이하게 조제된다. 이와 같이 해서 얻어진 즉시 사용가능한 조성물은 너무 높지도(즉시 사용가능한 조성물을 주입을 투여하는 것을 불가능하게 하는) 너무 낮지도(수화가능한 생체흡수성 세라믹의 균질한 분산을 얻는 데 어려움을 일으키는) 않은 점도를 지닐 필요가 있으며, 즉, 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 이용이 충분한 점도, 우수한 분산성을 부여하고 게다가 투여 전에 즉시 사용가능한 조성물을 액체 조성물로서 취급할 필요성과 즉시 사용가능한 화합물이 목표 부위에 투여된 후의 비교적 빠른 응고 간에 균형을 이루고, 또한 필요한 경우, 그 목적 부위에 적절하게 퍼지게 하는 응고 시간을 가져온다. 투여 후, 즉시 사용가능한 조성물은, 투여된 주입 부위에서 그 조성물이 머무는 그러한 속도에서 응고될 필요가 있다. 응고 시간이 너무 길면, 조성물이 미제어된 방식으로 분산될 수 있다. 본 발명에 따른 즉시 사용가능한 조성물이 투여되는 기관에 형성되는 내압으로 인해, 조성물의 변위, 예를 들어, 주입 구멍/부위로부터 벗어나는 것을 피하기 위하여 조성물의 비교적 짧은 응고 시간을 지니도록 할 필요가 있을 것이다.
세라믹은 예컨대 제어된 및/또는 표적화된 전달 요법을 위한 약물 전달 시스템의 상이한 형태로 혹은 임상 현장에서의 골 결함 충전재(bone void filler)로서 다년간 국소 응용을 위해 이용되어 왔다. 이용되는 세라믹의 다수는 생체흡수성(혹은 생분해성)이며, 인산칼슘 혹은 황산칼슘 시스템 등과 같은 칼슘염에 의거한 각종 세라믹이 기술되어 있다. 이들 세라믹은 종종 물과 화학적으로 반응하여 수화물을 형성함으로써 응고하는 그들의 능력으로 인해 수화가능한 혹은 수화 세라믹으로 불리기도 한다. 몇몇 수화 세라믹은 생물학적 환경, 예컨대, 수산인회석(hydroxylapatite) 및 칼슘 규산염에서 안정한 것으로 여겨지고 있다.
생체흡수성 세라믹은 그들의 생체적합성(biocompatibility) 및 생체흡수성에 의해 예컨대 폴리머(폴리락트산 및 폴리(락트산-코-글라이콜산) 등)와 비교해서 약제학적 조성에서 제어된 방출 용도로 혹은 이식편(implant)으로서 이용하기 위한 많은 바람직한 특성을 지닌다. 일반적으로, 생체흡수성 세라믹은 비독성이고, 포유동물의 살아있는 조직에 통상 존재하는 분자에 의거하고 있다. 황산칼슘은 생체흡수성 및 생체적합성 재료이므로, 즉 시간 경과에 따라 사라지므로 특히 매력적이다.
일반적으로, 조성물은 그대로 혹은 고체 형태로 이식될 페이스트를 제공하도록 황산칼슘 등과 같은 수화가능한 세라믹을 물 및 예컨대 약물 혹은 골 기질과 혼합함으로써 조제된다. 수술을 최소화하기 위하여, 소형 캐뉼러를 통해서 체내로 혹은 기관 내로 페이스트를 주입하는 것이 바람직하다. 그러나, 황산칼슘과 물을 혼합하면 신속한 응고 개시가 일어나, 페이스트가 응고하기 전에 의사가 해당 페이스트를 적용해야만 하는 시간을 저감시키고, 또한 실제로 소형 캐뉼러를 통해서 페이스트를 분출시키는 것은 어렵다. 외과적 시술의 개입을 최소화하기 위하여, 연장된 응고 시간과 소형 캐뉼러로부터의 증강된 분출성(ejectability)을 지니는 조성물을 얻는 것이 요망되고, 이에 따라, 조성물은 외과적 수술 없이 혹은 최소한의 수술만으로 체내에 이식될 수 있다.
본 발명의 목적은 작은 캐뉼러를 통해 대상의 신체에 주입가능한 조성물을 제조하기 위한 것으로, 해당 조성물은 연장된 응고 시간을 지닌다.
본 발명자들은 카복시메틸셀룰로스, 특히 그의 나트륨염(Na-CMC)의 수용액, 황산칼슘 반수화물(CaSO4·½H2O), 및 필요에 따라, 황산칼슘 이수화물(CaSO4·2H2O)의 입자를 포함하는 조성물을 이용함으로써 이 목적을 달성가능한 것을 확인하였다.
Na-CMC는 각종 형태의 조성물에서 점증제(thickener), 바인더, 안정제 및 현탁제로서 통상 이용된다. 그러나, 본 발명의 발명자들은, 조성물의 3가지 중요한 파라미터, 즉, 황산칼슘 반수화물 분말과 물과의 혼화성; 형성된 페이스트의 얇은 바늘, 캐뉼러 및/또는 바이옵시 캐뉼러(biopsy canular)를 통한 분출성; 및 페이스트의 응고시간의 지연을, Na-CMC 농도의 미소 조정만으로 제어하는 것을 가능하게 하는 것을 발견하였다.
이 조성물의 중요한 측면은 Na-CMC가 CaSO4·½H2O와 혼합되기 전에 수용성 형태라는 점이다. Na-CMC는 물속에서 서서히 용해될 수 있으므로, 수용성 형태는 Na-CMC를 물과 혼합하고, 이 혼합물을 수 시간 동안 교반함으로써 얻어질 수 있다. 완전히 용해된 Na-CMC의 수용액은 이어서 얻어지는 페이스트의 사용 직전에 CaSO4·½H2O와 혼합된다. 경우에 따라서, Na-CMC의 수용액은, 고압살균(autoclaving)에 의해, 또한 점도가 너무 높지 않다면, 가능하게는 멸균 여과에 의해 멸균될 수 있다. Na-CMC는 깨끗하고 투명한 열역학적으로 안정한 용액이 관찰될 경우 매질 내에서 완전히 용해될 것으로 생각된다.
게다가, Na-CMC는 또한 건조 형태로, 바람직하게는 박막 혹은 동결 건조된 분말로서 제공될 수도 있다. 어느 경우든지, Na-CMC 혹은 다른 카복시메틸셀룰로스가 이용되면, 카복시메틸셀룰로스가 비교적 빠르게 용해되는 것을 확실하게 하는 것이 중요하다. 통상, Na-CMC는 비교적 낮은 용해 속도를 지니며, 이것은 즉시 사용가능한 조성물의 확립으로부터 조성물의 주입과 응고까지 유효한 5 내지 15분 내에 이용될 수는 없다는 것을 의미한다. 따라서, 카복시메틸셀룰로스가 건조 형태로 이용된다면, 이것은 미분화된 분말 형태이거나, 동결건조된 분말 형태이거나 혹은 박막 형태일 필요가 있다. 다른 가능성은, 습윤제가 즉시 사용가능한 조성물에 어떠한 부정적인 영향을 지니지 않는 조건 하에, 해당 조성물 중에 이러한 습윤제를 내포시킬 수도 있었다.
이렇게 함으로써, 본 발명자들은 응고 시간을 제어가능하게 하고 또한 시린지의 작은 바늘로부터 주입을 가능하게 하는 조성물을 얻게 되었다. 또, 이 조성물은 허용가능한 혼화성을 유지하는 것을 발견하였다. 나아가서는, 상기 조성물은, 응고 시간을 제어하기 위하여, 산 혹은 수성 아세트산 등과 같은 산 용액의 어떠한 첨가도 필요로 하지 않는다.
US 2006/205652에는, 골 혹은 연골 복구를 위하여 합성 헤파린-결합 성장인자 유사물의 전달을 위한 페이스트, 겔 혹은 액체의 형태의 조성물이 개시되어 있다. 본 발명의 몇몇 측면에서, 상기 조성물은 황산칼슘 화합물과 Na-CMC(겔화제)를 포함할 수 있다. 그러나, 실시예들에 개시된 황산칼슘 조성물은 황산칼슘 이수화물이 이용됨에 따라서 수화가능한 형태는 아니다. 또한, 개시된 예에서, (플루로닉(Pluronic)) 중의 계면활성제는 Na-CMC의 용액 중에 이용되고 있다.
EP1208850는 골형성 촉진제, 칼슘 성분 및 점도-증가제를 포함하는 골형성 촉진제 유지-방출 페이스트를 개시하고 있다. 수화가능한 황산칼슘 세라믹(예컨대, 황산칼슘 반수화물)과 Na-CMC를 함유하는 즉시 사용가능한 조성물을 제시하고 있는 예는 없다.
WO 2007/104549에는 황산칼슘 반수화물 형태의 황산칼슘 및 양성 전립선 비대증의 치료를 위하여 Na-CMC를 포함할 수 있는 겔화제 혹은 팽윤제를 포함하는 고도로 치밀화된 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 메틸셀룰로스가 아세트산과 함께 이용되는 예에서 단지 Na-CMC와 함께 수화가능한 황산칼슘 세라믹을 함유하는 즉시 사용가능한 조성물을 제시하는 예는 없다.
WO 2004/000334에는 황산칼슘, 멸균수 등과 같은 혼합 용액 및 가소화 재료를 포함할 수 있는 골 이식 대체 조성물이 기재되어 있다. 그러나, Na-CMC와 황산칼슘의 병용에 대한 예는 없다.
JP56026756에는 건식 알파 석고 반수화물이 얻어지도록 고압 하에 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 알파 석고 반수화물을 제조하는 방법을 개시하고 기재되어 있다. 개시된 응고 시간은 1시간 이상 정도이며, 이것은 또한 물속에서 6개월 이상 정도 매우 높은 안정성을 지니는 경량 구조(다공질 기포 내포)를 지니는 석고 구조물을 제공하기 위한 JP56026756의 목적이다. 그러나, 카복시메틸셀룰로스를 포함하는 건조 CaSO4·½H2O를 제공하는 것이 본 발명의 목적이 아니므로 본 발명에 따른 어떠한 방법이나 조성물의 개시는 없다.
따라서, 본 발명자들의 지식이 미치는 한, Na-CMC, 황산칼슘 반수화물 그리고 경우에 따라서 황산염 이수화물을 포함하는 조성물은 기재되어 있지 않고, 이러한 황산염 이수화물은, 해당 조성물의 Na-CMC 농도의 특정 조정에 의해, 황산칼슘 반수화물 분말의 수성 매질(예컨대, 물)과의 양호한 혼화성, 형성된 페이스트의 얇은 바늘을 통한 허용가능한 분출성 및 페이스트의 응고 시간의 충분한 지연을 부여하여, 응고의 불필요한 연장 없이 즉시 사용가능한 조성물의 취급과 투여를 허용해서 투여 부위로부터의 부적절한 확산이나 청소(clearance)를 피할 수 있게 한다.
본 발명에는 연장된 응고 시간을 가능하게 하는 한편, 이와 동시에 형성된 페이스트의 허용가능한 혼화성뿐만 아니라 작은 캐뉼러를 구비한 시린지를 통한 허용가능한 분출성을 유지하는 것이 가능한, 황산칼슘과 카복시메틸셀룰로스의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
특히, 상기 조성물은 황산칼슘 반수화물 및 카복시메틸셀룰로스의 나트륨염(Na-CMC)을 포함한다. 본 발명자들은 이러한 조성물에 부가된 Na-CMC 양의 미소 조정에 의해, 황산칼슘 반수화물의 응고 과정(즉, CaSO4·½H2O → CaSO4·2H2O)을 제어하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 또한, 점도는 Na-CMC의 첨가에 의해 증강되며, 이와 같이 해서 작은 크기의 바늘/캐뉼러를 구비한 시린지로부터의 분출성을 향상시킨다.
또한, 카복시메틸셀룰로스의 다른 염, 예컨대, 카복시메틸셀룰로스의 알칼리 금속(Li, K, Na) 혹은 알칼리 토금속(Ca, Mg, Sr)의 염은, 포유동물, 특히 인간에게 주입하기 위하여 허용가능하며 수용성인 한, 본 발명에 이용될 수 있는 것도 상정된다.
또, 본 발명자들은 놀랍게도 완전히 수화된 황산칼슘 반수화물(즉, 황산칼슘 이수화물)과 Na-CMC를 포함하는 조성물이, 예컨대, 경우에 따라서 6G, 8G, 9G, 10G, 11G, 12G, 13G, 14G, 16G, 19G, 20G, 21G, 22G, 23G, 24G 및 26G의 캐뉼러 크기를 지니는 시린지의 오리피스를 통해 확실하게 분출가능하다는 것을 발견하였다. 이것은 Na-CMC가 경화 지연제(curing retardant), 점도 조정제로서 작용할 뿐만 아니라 분산 효과도 지니는 것을 의미하며, 여기서 Na-CMC는 예컨대, 캐뉼러 혹은 얇은 튜브에 의해 조성물의 투여를 위한 치료 용도에 있어서 첨가제로서 특히 유용한 것으로 입증되어 있다. 의약적 용도의 정황에서, 이것은 특히 중요한 데 그 이유는 Na-CMC의 이 특성이 투여 중단을 초래하는 조성물의 부분적인 경화로 인한 중단 절차의 위험을 무릅쓸 필요없이 정확한 양의 조성물이 투여될 수 있게 할 것이기 때문이다.
응고 시간과 분출성은 상기 조성물을 대상체의 체내로 이식할 때 외과의사에 있어서 매우 중요한 두 파라미터이다. 조성물에 첨가되는 수용액 형태의 Na-CMC의 양을 변화시킴으로써, 고형화되기 전에 조성물을 적절하게 인가하는 충분한 시간을 허용하는 적절한 시간 프레임(예를 들어, 5 내지 15분) 내에 외과의사가 응고를 조절하는 것을 가능하게 한다. 동시에, 조성물의 분출성으로 인해 얇은 바늘(예컨대, 15G 혹은 그 이하의 얇은 것)을 통해서 조성물을 인가하는 것이 가능하다. 이와 같이 해서, 분출성은 외과의사로 하여금 외과적 수술 없이 혹은 최소의 침습적 수술만으로 체내로 혹은 기관 내로 조성물을 인가하는 것을 가능하게 한다. 100% 응고를 위한 시간은 측정하기 어려울 수 있으므로, 본 발명자들은 본 발명의 조성물의 응고 특성을 평가하기 위하여 분출성에 대한 척도를 적용한다. 이와 같이 해서, 본문에서, 몇몇 경우에, 응고 시간은, 조성물이 특정 시린지로부터 더 이상 분출될 수 없을 때의 시간인 것으로 간주된다. 다른 경우에, 혼합물은 응고되지 않을 수 있지만 분출가능하지 않을 수도 있다. 이 시험은 이하에 상세히 기재되어 있다.
황산칼슘 반수화물에 대한 희석제로서 Na-CMC(혹은 예를 들어 전술한 카복시메틸셀룰로스의 다른 염)의 수용액을 이용하는 추가의 이점은, 양호한 분산성을 제공하는 것이며, 이는 황산칼슘 반수화물의 물과의 혼화성에 영향을 미친다.
본 발명자들은, 카복시메틸셀룰로스의 이용량이 전술한 특성을 위해 중요하다는 것을 발견하였으며, 특히 이것은 카복시메틸셀룰로스(혹은 그의 염, 특히 Na-CMC)가 최종의 즉시 사용가능한 조성물에서 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로 표기됨)와 황산칼슘 반수화물 간의 중량비로서 표현되는 좁은 농도 범위에서 이용될 경우 응고 시간, 분출성, 분산성 및 점도의 적절한 균형을 얻는 것을 가능하게 한다.
또, 카복시메틸셀룰로스 나트륨과 메틸셀룰로스의 혼합물은 본 발명에서 중요하다. 메틸셀룰로스의 추가는 분출성 시간에 영향을 미치는 일없이 희석제의 점도를 증가시킨다.
본문에서, "즉시 사용가능한" 조성물이란 용어는, 수화가능한 황산칼슘, 특히 황산칼슘 반수화물을 지닌 조성물을 포함하는 제1성분을, 카복시메틸셀룰로스(혹은 그의 염, 특히 Na-CMC)의 수용액을 포함하는 제2성분과 혼합함으로써 얻어진 조성물을 의미하는 데 이용된다. 즉시 사용가능한 조성물은 액체 형태이며, 즉, 수화가능한 황산칼슘이 수성 매질로부터 물을 취하여 헤미황산염을 완전 혹은 부분 수화된 황산칼슘(즉, 완전 수화된 황산칼슘이 황산칼슘 이수화물임)으로 전환함으로써 조성물을 액체 조성물로부터 고체 조성물로 변화시키는 과도 형태(transient form)에 있다. 이 과도 형태는 페이스트, 즉, 점성 현탁액으로 간주될 수 있다. 그러나, 즉시 사용가능한 조성물의 액체 형태의 존재는 의료 종사자가 두 성분의 적절한 혼합을 확실하게 하는 것을 가능하게 하고 또한 즉시 사용가능한 조성물 모두의 투여를 적어도 약 5분 내지 최대 15분 이내에 허용하는 충분한 시간 기간 동안 지속되어야만 한다.
한편, 즉시 사용가능한 조성물의 응고 시간은 너무 길지 않아야만 한다. 즉시 사용가능한 조성물이 (예컨대, 표적 기간 내로 직접 투여에 의해) 체내의 표적에 도달하고 그 부위에서 응고되는 것이 중요하다. 다른 중요한 측면은, 응고 시간이 너무 길다면, 조성물이 주입 부위/구멍으로부터 유출되기 시작하여 활성 성분의 부정확한 투약을 초래할 위험이 있다는 점이다. 표적 부위에서 조성물로부터의 소정의 확산은 표적 기관 내에 조성물을 분포시키기 위하여 바람직할 수 있지만, 응고 시간이 너무 길다면, 표적 기관으로부터의 바람직하지 않은 청소, 그리고 체내의 바람직하지 않은 부위로의 조성물의 가능한 이송이 일어나, 그 부위에서 응고가 일어날 위험이 있을 것이다.
황산칼슘 이수화물은 황산칼슘 반수화물의 수화(응고)에 대한 촉진제로서 작용한다. 따라서, 황산칼슘 반수화물과 황산칼슘 이수화물의 혼합물을 함유하는 조성물은 매우 신속하게 응고되어, 유효한 지연제가 필요하다. 이것은, 본 명세서에 개시된 일부 조성물이 황산칼슘 이수화물의 입자와 혼합된 약제학적 활성 성분을 지니므로 본 발명의 중요한 측면이다.
본문에서, 적절한 응고 시간은 약 5분 내지 약 15분 혹은 그 이상, 또는 예컨대, 약 5분 내지 약 20분이다. 특정 경우에, 당해 표적 기관에 따라서, 보다 긴 응고 시간이 유용할 수 있다. 그러나, 1시간보다 긴 응고 시간이 적절한 것으로 예상되지는 않는다. 따라서, 응고 시간은, 상기 성분들(즉, 헤미황산칼슘, 수성 매질 내에 용해된 Na-카복시메틸셀룰로스 및 황산칼슘 이수화물)을 혼합한 후에, 약 5분 내지 약 25분, 예컨대, 약 5분 내지 약 30분, 약 5분 내지 약 35분, 약 5분 내지 약 40분, 약 5분 내지 약 45분, 약 5분 내지 약 50분 혹은 약 5분 내지 약 1시간일 수 있다. 결정적인 시점은, 즉시 사용가능한 조성물이 15G 바늘, 또는 17G(17G = 1.5㎜ 외경 및 1.3㎜ 내경) 또는 18G(18G = 1.3㎜ 외경 및 1.0㎜ 내경) 등과 같은 기타 적절한 바늘 크기를 지닌 바늘이 장착된 시린지를 통해서 더 이상 전달될 수 없을 때이다. 본 발명에 따른 조성물의 이용에 중요할 수 있는 다른 바늘 크기는 예컨대, 6G, 8G, 9G, 10G, 11G, 12G, 13G, 14G, 16G, 19G, 20G, 21G, 22G, 23G, 24G 및 26G이다. 앞에서 논의된 바와 같이, 분출성 시간은, 즉시 사용가능한 페이스트가 응고되어 있지 않을 수 있지만 여전히 분출되는 것이 불가능할 수 있으므로 응고 시간과는 다를 수 있다. 따라서, 본문에서, 응고 시간은 (본 명세서에 상세히 설명된 바와 같은) 즉시 사용가능한 조성물이 시린지의 특정 오리피스를 통해서 전달될 수 없는 시점을 계측함으로써 결정된다.
본문에서, "수화"란 용어는, 예컨대, 황산칼슘 반수화물을 황산칼슘 이수화물로 변환시키는 화학적인 과정을 의미한다. 수화 과정은 전형적으로 수성 매질을 황산칼슘 반수화물에 첨가하고 첨가된 물의 양과 황산칼슘 반수화물의 양에 의존하여 개시되며, 이때의 수화는 부분적일 수 있거나 완전할 수 있다. 본문에서, "부분적으로 수화된"이란 용어는 세라믹을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서, 첨가된 수성 매질의 양이 1종 이상의 수화가능한 생체흡수성 세라믹을 수화시키는 데 필요한 화학량론적 양의 적어도 약 20%에 상당하는 반면, "완전히 수화된"이란 용어는 세라믹을 의미하도록 의도되며, 여기서 첨가된 수성 매질의 양이 1종 이상의 수화가능한 생체흡수성 세라믹을 수화시키는 데 필요한 화학량론적 양의 최대 약 90%, 예컨대, 최대 95%, 최대 약 99% 또는 최대 100%에 상당한다.
분출성
본문에서, 조성물의 "분출성"이란 용어는 경우에 따라서 예컨대, 6G, 8G, 9G, 10G, 11G, 12G, 13G, 14G, 16G, 19G, 20G, 21G, 22G, 23G, 24G, 25G 혹은 26G 등과 같은 크기의 캐뉼러 혹은 바늘 또는 가요성 튜브를 장비한 시린지의 오리피스를 통과할 수 있는 시린지 내의 조성물을 의미하도록 의도되어 있다. 본문에서, 분출성은 여기에 기재된 바와 같은 양의 Na-CMC와 CaSO4(경우에 따라 더욱 압축될 수 있는 이수화물과 함께 반수화물)의 수용액을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 플라스틱 시린지 내에 넣어 해당 혼합물/슬러리를 손으로 배출시킴으로써 시험된다. 상기 혼합물/슬러리는, 의사가 혼합물을 손으로 분출시킬 수 있도록 하는 방식으로 적절한 힘으로 오리피스를 통과하는 것을 방지하는 해당 혼합물의 막힘 혹은 장애가 없을 때 분출가능한 것으로 여겨진다.
따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, Na-CMC의 수용액의 양을 건조 황산칼슘(분말 혹은 압착된 입자로서 황산칼슘 이수화물을 경우에 따라 포함하는 반수화물)과 약 0.1㎎ 내지 8㎎ Na-CMC/g CaSO4, 예컨대, 0.1㎎ 내지 6㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 4㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 3㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 2㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 1㎎ Na-CMC/g CaSO4 또는 0.1 내지 0.5㎎ Na-CMC/g CaSO4의 범위 혹은 이하에 기재된 Ropt 내에서 혼합한 후, 경우에 따라 스패츌러(spatula)로 격렬하게 교반하고 추가로 1분 미만 동안 약 40℃의 온도에서 수욕 중 초음파 분해에 의해 처리한다. 얻어진 혼합물이 전술한 바와 같은 기준을 충족시키면, 해당 혼합물은 17G 캐뉼러를 통해 분출될 수 있을 경우 분출가능한 것으로 보여진다.
또한, 본문에서, "분출성 시간"이란 용어는, 즉시 사용가능한 조성물이, 예컨대, 필요에 따라서 캐뉼러 혹은 바늘 또는 가요성 튜브가 장비된 시린지의 오리피스를 통해서 분출가능한 동안의 시간을 의미하도록 의도되어 있다. 전술한 바와 같은 조성물에 의해, 분출성 시간은 약 5분 내지 약 15분 이상, 예컨대, 약 5분 내지 약 20분, 약 5분 내지 약 25분, 약 5분 내지 약 30분, 약 5분 내지 약 35분, 약 5분 내지 약 40분, 약 5분 내지 약 45분, 약 5분 내지 약 50분 또는 약 5분 내지 약 1시간이다.
분산성/ 혼화성
본문에서, "분산가능성", "분산성" 혹은 "혼화성"이란 용어는 분산액 혹은 현탁액을 형성하도록 서로 분산시킬 수 있는 2종 이상의 성분의 능력을 의미하도록 의도되어 있다. 본 발명에서, 황산칼슘은 Na-CMC의 수용액과 혼합되기 전에 통상 분말 형태이다. 높은 분산성은 최종 용액 중에 형성되는 덩어리가 거의 혹은 전혀 없는 두 성분 간의 양호한 혼합/접촉을 가져오며, 따라서 응집이 전혀 없거나 혹은 낮은 것을 나타낸다. 이것은 또한 Na-CMC 수용액과 황산칼슘의 혼합 후, 모든 입자의 매우 낮은 침강이 있고, 따라서 얻어지는 믹스가 경화될 때까지 얻어지는 믹스는 성분의 혼합지점으로부터 균일하게 머무르는 것을 의미하도록 의도되어 있다. 의료 용도에 있어서, 혼합물이 시린지를 통해 투여될 경우, 이것은 높은 분산성이 믹스의 막힘을 유발하는 시린지의 바닥부에서의 케이킹(caking)이 일어나지 않으므로 중요하다. 또한, 이 경우 고 분산성의 하나의 효과는 물의 양이 감소될 수 있는 한편 동시에 조절가능한/분출가능한 균질한 슬러리로 될 수 있다는 점이다.
따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 소정량의 Na-CMC 수용액과 건조 황산칼슘(분말 혹은 압착된 입자로서 황산칼슘 이수화물을 필요에 따라 포함하는 반수화물)을 약 0.1㎎ 내지 8㎎ Na-CMC/g CaSO4, 예컨대, 0.1㎎ 내지 6㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 4㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 3㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 2㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 1㎎ Na-CMC/g CaSO4 또는 0.1 내지 0.5㎎ Na-CMC/g CaSO4의 범위로 혹은 이하에 기재된 바와 같이 Ropt 내에서 혼합하고 나서, 경우에 따라 스패츌러로 격렬하게 교반하고 해당 혼합물을 추가로 1분 미만 동안 약 40℃의 온도에서 수욕 중 초음파 분해에 의해 처리한다. 얻어진 혼합물 중의 명백한 침강이 육안으로 관찰되지 않는다면, 해당 혼합물은 본 발명에 따른 적절한 분산성을 지니는 것으로 생각된다.
경화 및 응고
본문에서, "응고 시간, "응결 시간", "경화 시간" 혹은 "고화 시간"이란 용어는 본 발명에 따른 조성물이 완전히 수화되거나 경화될 때까지 초기에 형성되는 시간의 기간을 의미하도록 의도되어 있다. 본문에서, 응고 시간은 상기 혼합물이 플라스틱같이 비변형성 고형체를 형성할 때까지 조성물의 성분들의 혼합으로부터 시작하는 시간인 것으로 간주된다.
따라서, Na-CMC의 수용액과 건조 황산칼슘(분말 혹은 압착된 입자로서 황산칼슘 이수화물을 필요에 따라 포함하는 반수화물)을 약 0.1㎎ 내지 8㎎ Na-CMC/g CaSO4, 예컨대, 0.1㎎ 내지 6㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 4㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 3㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 2㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 1㎎ Na-CMC/g CaSO4 또는 0.1 내지 0.5㎎ Na-CMC/g CaSO4의 범위로 혹은 이하에 기재된 바와 같이 Ropt 내에서 혼합하고 나서, 경우에 따라 스패츌러로 격렬하게 교반하고 해당 혼합물을 추가로 1분 미만 동안 약 40℃의 온도에서 수욕 중 초음파 분해에 의해 처리함으로써, 상기 시간은 얻어지는 믹스가 플라스틱같은 비변형성 고형체를 구성할 때까지 상기 성분들을 혼합하는 시간 기간 동안 경과하며, 이는 응고 시간으로서 간주된다.
점도
"점도"란 용어는 전단 응력 혹은 신장 응력에 의해 변형되는 유체의 내성의 척도인 동점성(dynamic viscosity) 혹은 절대 점도를 의미하도록 의도되어 있다. 이와 같이 해서, "점도"는 유체의 흐름에 대한 내부 내성을 설명하는 것으로, 유체 마찰의 척도인 것으로 생각될 수 있다. 따라서, 점성이 적은 것일수록, 이동 용이성(유동성)이 크다. 본문에서, 관련된 점도 범위는 약 10 내지 10,000 m㎩s, 예컨대, 20 내지 9000 m㎩s, 예컨대, 약 30 내지 8000 m㎩s, 예컨대, 약 40 내지 7000 m㎩s, 예컨대, 약 50 내지 6000 m㎩s, 예컨대, 약 70 내지 5000 m㎩s, 예컨대, 약 90 내지 4000 m㎩s, 예컨대, 약 100 내지 3000 m㎩s 또는 약 10 m㎩s, 또는 약 20 m㎩s, 또는 약 30m㎩s, 또는 약 40 m㎩s, 또는 약 50m㎩s 또는 탈이온화된 순수의 점도와 이용된 Na-CMC의 특정 배취(batch)/유형의 점도 사이의 범위, 예컨대, 약 1 m㎩s 내지 약 20 m㎩s, 약 2 m㎩s, 약 3 m㎩s, 약 4 m㎩s, 약 5 m㎩s, 약 6 m㎩s, 약 7 m㎩s, 약 10 m㎩s, 약 13 m㎩s, 약 15 m㎩s, 약 20 m㎩s이다.
따라서, Na-CMC의 수용액과 건조 황산칼슘(분말 혹은 압착된 입자로서 황산칼슘 이수화물을 필요에 따라 포함하는 반수화물)을 약 0.1㎎ 내지 8㎎ Na-CMC/g CaSO4, 예컨대, 0.1㎎ 내지 6㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 4㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 3㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 2㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 1㎎ Na-CMC/g CaSO4 또는 0.1 내지 0.5㎎ Na-CMC/g CaSO4의 범위로 혹은 이하에 기재된 바와 같이 Ropt 내에서 혼합하고 나서, 경우에 따라 스패츌러로 격렬하게 교반하고 추가로 해당 혼합물을 1분 미만 동안 약 40℃의 온도에서 수욕 중 초음파 분해에 의해 처리함으로써, 약 10 내지 10,000 m㎩s, 예컨대, 20 내지 9000 m㎩s, 예컨대, 약 30 내지 8000 m㎩s, 예컨대, 약 40 내지 7000m㎩s, 예컨대, 약 50 내지 6000 m㎩s, 예컨대, 약 70 내지 5000 m㎩s, 예컨대, 약 90 내지 4000 m㎩s, 예컨대, 약 100 내지 3000 m㎩s의 범위 또는 약 10 m㎩s, 또는 약 20 m㎩s, 또는 약 30 m㎩s, 또는 약 40 m㎩s, 또는 약 50m㎩ 또는 탈이온화된 순수의 점도와 이용된 Na-CMC의 특정 배취/유형의 점도 사이의 범위의 혼합물의 점도 범위가 얻어진다. 본문에서, "생체흡수성"이란 용어는 체액이나 기관 내에서 용해 및/또는 분해될 수 있거나 혹은 다르게는 신체에 의해 제거될 수 있는 재료를 의미하도록 의도되어 있다. 이식된/주입된 조성물은 투여 시점에서부터 약 2 내지 3일, 또는 약 1주, 또는 약 2주, 약 3주, 약 1개월, 약 3개월, 약 6개월, 약 1년까지 분해될 것으로 예상된다. 분해 과정/추이는 예컨대 초음파, 촉진(palpation), X-선 혹은 MR 수법 등의 표준 수법에 의해 모니터링될 수 있다.
본문에서, "카복시메틸셀룰로스"란 용어는 알칼리 금속염 혹은 알칼리 토금속염, 특히 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 내부 사용이 승인되거나 승인될 수 있는 그러한 염을 비롯한 카복시메틸셀룰로스의 염을 포함하도록 의도되어 있다. 본 명세서에서 Na-CMC라고도 약칭되는 카복시메틸셀룰로스 나트륨은 적절한 염인 것으로 확인되었지만, 기타 카복시메틸셀룰로스염도 유사한 효과를 지닐 수 있는 것으로 예상된다. 또한, 카복시메틸셀룰로스는 각종 점도 등급(저, 중, 고)으로 얻어질 수 있다. 본 명세서의 실시예로부터 명백한 바와 같이, 최적 비(Ropt)는 이용된 점도 등급에 따라 다소 다르다. Na-CMC의 관련된 점도 범위(동점도 혹은 절대 점도(20℃, 상압에서))는 약 10 내지 10,000 m㎩s, 예컨대, 20 내지 9000 m㎩s, 예컨대, 약 30 내지 8000m㎩s, 예컨대, 약 40 내지 7000m㎩s, 예컨대, 약 50 내지 6000m㎩s, 예컨대, 약 70 내지 5000m㎩s, 예컨대, 약 90 내지 4000m㎩s, 예컨대, 약 100 내지 3000 m㎩s, 또는 약 10 m㎩s, 또는 약 20 m㎩s, 또는 약 30m㎩s, 또는 약 40 m㎩s, 또는 약 50m㎩s, 또는 이온화된 순수의 점도와 Na-CM의 배취의 점도 사이의 범위, 예컨대, 약 1 m㎩s 내지 약 20 m㎩s, 예를 들어, 약 2 m㎩s, 약 3 m㎩s, 약 4 m㎩s, 약 5 m㎩s, 약 6 m㎩s, 약 7 m㎩s, 약 10 m㎩s, 약 13 m㎩s, 약 15 m㎩s, 약 20 m㎩s이다.
최적 비(Ropt)는 약 0.1㎎ 내지 약 15㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 7㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎이며, 여기서 Ropt는 즉시 사용가능한 조성물 중에 존재하는 수용액 중의 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로 표기됨)의 양과 황산칼슘(경우에 따라 황산칼슘 이수화물과 함께 반수화물)의 총량 간의 비로서 규정된다.
본문에서, 분출성, 분산성, 점도 및 응고에 관한 적절한 특성을 허용하는 즉시 사용가능한 조성물 중의 카복시메틸셀룰로스의 함량에 대한 좁은 농도 범위는, 즉시 사용가능한 조성물 내에 존재하는 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로 표기됨)의 양과황산칼슘 반수화물의 양 간의 비(R)로서 표기된다.
위의 내용에 따르면, 본 발명은 수화가능한 세라믹, 특히 황산칼슘 반수화물을 포함하는 조성물의 응고 시간을 제어하기 위한, 카복시메틸셀룰로스, 특히 Na-CMC의 신규한 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 계면활성제(양이온, 음이온 혹은 비이온) 혹은 세제 유사 화합물, 예컨대, 암모늄염, 설폰산염, 지방산 및 그의 염, 장쇄 알킬 아민염, 아크릴산의 유도체, 플루로닉 및 그의 유도체 등과 같은 폴로사머 등을 포함하지 않는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 이것은 즉시 사용가능한 조성물 내에서 기포 형성을 지니는 바람직하지 않은/원치 않는 특성이며, 기포는 전술한 바와 같은 세제 유사 화합물의 첨가에 의해 안정화되는 것으로 알려져 있다.
또한, 본 발명은 수화가능한 세라믹, 특히 황산칼슘 반수화물, 및 카복시메틸셀룰로스, 특히 Na-CMC를 포함하되, 카복시메틸셀룰로스(특히 Na-CMC)와 수화가능한 세라믹(특히 황산칼슘 반수화물) 간의 중량비(R)가 약 0.1㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 이수화물 내지 약 5㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 이수화물인 즉시 사용가능한 조성물을 제공한다.
상기 즉시 사용가능한 조성물은 카복시메틸셀룰로스를 함유하는 수성 매질을, 황산칼슘 반수화물을 포함하거나 해당 황산칼슘 반수화물로 이루어진 조성물과 혼합함으로써 제공되고, 이에 의해 페이스트가 5 내지 15분간 액체 형태로 형성되고 나서 응고된다. 수성 매질은 전형적으로 물이며, 카복시메틸셀룰로스의 함량은, 최종 즉시 사용가능한 조성물 중의 카복시메틸셀룰로스의 양이 본 명세서에 청구된 한계 내이고(즉, 카복시메틸셀룰로스와 황산칼슘 반수화물 간의 비가 0.1㎎ Na-CMC/g 황산칼슘 반수화물 내지 5㎎ Na-CMC/g 황산칼슘 반수화물에 상당함), 물의 양이 적어도 황산칼슘 반수화물을 황산칼슘 이수화물로 전환시키는 데 필요한 물의 양에 상당할 필요가 있도록 하는 방식으로 조정된다.
화학량론적으로, 1.000g의 CaSO4·½H2O(0.007㏖)는 CaSO4·2H2O, 즉, 1.186g(0.007㏖)으로 완전히 전환시키기 위하여 0.186g의 물(1.5·0.007㏖)을 필요로 한다. 얻어지는 페이스트의 허용가능한 점조도(consistency)를 얻기 위하여, 황산칼슘 반수화물의 그람당 물의 양이 1.0g, 즉, 1.0㎖를 초과하지 않을 필요가 있다. 수중의 Na-CMC의 적절한 농도 범위는 0.05 내지 1.0% w/w, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.4% w/w이다. Na-CMC의 실제의 농도는 황산칼슘 분말 혼합물의 특정 조성뿐만 아니라 이용되고 있는 Na-CMC의 분자량에 의존한다.
본 발명에 따르면, 1종 이상의 생체흡수성의 수화가능한 세라믹은 수종의 생체흡수성 및 생체적합성 수화가능한 세라믹으로부터 선택될 수 있고, 해당 세라믹은 비수화 혹은 반수화 혹은 부분 수화되어 있을 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서 이용하기 위한 적절한 수화가능한 세라믹은 황산칼슘, 예컨대, α-황산칼슘, β-황산칼슘; 황산칼슘 반수화물; 황산칼슘 이수화물(즉, 반수화된 혹은 부분 수화된 형태), 혹은 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 1종 이상의 생체흡수성 및 수화가능한 세라믹은 황산칼슘 반수화물이다.
황산칼슘 반수화물은 바람직하게는 예를 들어 최대 약 75㎛, 예컨대, 최대 약 50㎛, 최대 약 25㎛ 또는 최대 약 10㎛의 평균 입자 크기를 지니는 분말의 형태이다. 대안적으로, 분말은 2(혹은 그 이상)개의 입자 크기 분획으로 구성될 수 있고, 그 중 하나는 <10㎛의 입자이고, 다른 하나는 최대 약 75㎛, 예컨대, 최대 약 50㎛, 최대 약 25㎛ 혹은 최대 약 10㎛의 평균 입자 크기를 지니는 것이다.
그러나, 바람직한 실시형태에서, 조성물의 황산칼슘 부분은, 전술한 1종 이상의 황산칼슘 반수화물 입자에 부가해서, 황산칼슘 이수화물의 비압축된(non-compressed) 및/또는 압축된 입자를 포함한다. 이와 같이 해서, 조성물은 1부의 압축된 및/또는 비압축된 황산칼슘 이수화물 입자와 1부의 황산칼슘 반수화물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 1부의 압축된 황산칼슘 이수화물 입자와 적어도 2부의 황산칼슘 반수화물, 예컨대, 3부, 4부 혹은 5부의 황산칼슘 반수화물을 포함할 수 있다.
황산칼슘 반수화물 조성물 중의 황산칼슘 이수화물의 비압축된 및/또는 압축된 입자의 존재는, 황산칼슘 이수화물 결정이 반수화물을 이수화물로 전환시키기 위한 핵화 부위로서 작용하므로, 응고 과정의 유발(촉진)을 초래한다. 따라서, 출발 조성물 중의 황산칼슘-이수화물의 존재는 훨씬 짧은 응고 시간을 부여한다.
황산칼슘 이수화물의 압축된 입자는 수화 과정 동안 외부에서 인가된 압력이 황산칼슘 반수화물에 가해짐으로써 얻어질 수 있다. 이 외부 압력은 임의의 적절한 방법에 의해, 예컨대, 기계적 혹은 유압 수단에 의해 인가된다. 가압 하에 수화에 의해 매우 치밀한 세라믹을 얻는 원리는 임의의 수화가능한 세라믹에도 적용될 수 있다. 이 방법은 통상의 소결과정에서처럼 치밀한 구조를 얻기 위하여 상승된 온도를 필요로 하지 않는다.
대안적으로, 입자는 국제 공개공보 WO 2007/104549에 기재된 바와 같이, 황산칼슘 반수화물이, 외부에서 인가된 압력, 예컨대, 외부 압력 하에 수화와 조합하여 압축되어, 매우 치밀화된 세라믹 입자의 형태일 수 있다. 이 방법에 의하면, 치밀화는 고도로 치밀화된 구조를 얻기 위하여 세라믹의 수화가 일어나는 것과 동시에 수행된다. 황산칼슘 이수화물의 압축된 입자는, 외부에서 인가된 압력, 예컨대, 경우에 따라 외부 압력 하에 적어도 부분적으로 수화와 조합하여 압축에 의해 생성되고, 이에 의해, 적어도 부분적으로 수화된 세라믹의 기공 크기와 다공도는 입자의 고도로 치밀화된 구조로 인해 저감된다. 따라서, 치밀화/압축은 고도로 치밀화된 구조를 얻기 위하여 황산칼슘 반수화물의 수화가 일어나는 것과 동시에 수행된다. 얻어진 고도로 치밀화된 구조(황산칼슘으로 예시됨)는 최대 약 100㎚, 예컨대, 최대 약 75㎚, 최대 약 50㎚ 또는 최대 약 10㎚의 전형적인 기공 크기; 및 최대 약 10%, 예컨대, 최대 약 5%, 최대 약 3%, 최대 약 2% 혹은 최대 약 1%의 다공도를 특징으로 한다. 예를 들어, 적어도 100㎫, 바람직하게는 200㎫ 이상의 인가된 압력 하의 수화는 다공도를 10% 이하로 저감시키며, 기공 크기를 100㎚ 이하로 저감시킨다.
따라서, 외부 압력을 인가하는 데는, 수개의 수법, 예를 들어, 단축 가압성형(uniaxial pressing) 혹은 등압 압축성형(열간 혹은 냉간)이 이용될 수 있다. 선택된 활성 성분을 함유하는 황산칼슘의 예비성형된 본체에 인가된 냉간 등압 압축성형(CIP)은 고도로 치밀하고 균질한 본체를 생성하는 유효한 방법인 것으로 발견되었다. 최적 치밀화를 위하여, 황산칼슘 본체는 가압 하에 예컨대 캡슐(예컨대, 탄성 벌룬)으로 덮여 있을 수 있다. 통상, 인가된 압력은 적어도 50㎫, 예컨대, 적어도 100㎫, 적어도 약 200㎫, 바람직하게는 300㎫ 이상일 필요가 있다. 그러나, 필요한 압력은 이용된 압축성형장치에 의존한다. 따라서, 상기 압력은 CIP의 경우에 이용하기에 적합한 반면, 예컨대, 균일 단축 압축성형의 경우에, 압력은 통상, 예컨대, 최대 약 200㎫, 바람직하게는 약 300㎫ 이상, 약 400㎫ 이상 또는 약 500㎫ 이상 등과 같이 높은 것이 인가된다. 상기 방법은 WO 2007/104549에 상세히 설명되어 있고, 참조로 그 내용은 본원에 내포된다.
황산칼슘 이수화물의 압축된 입자는 약 50 내지 600㎛, 예컨대, 약 100 내지 500㎛, 약 100 내지 400㎛ 또는 약 125 내지 300㎛의 입자 크기를 지닐 수 있다. 또한, 조성물은 압축된 황산칼슘 이수화물 입자의 하나 이상의 크기 분획을 포함할 수 있는 것으로 상정된다.
황산칼슘 이수화물의 압축된 입자뿐만 아니라 황산칼슘 반수화물 분말, 황산칼슘 이수화물 분말 혹은 Na-CMC의 수용액은 모두 1종 이상의 치료적, 예방학적 및/또는 진단적 활성 물질을 포함할 수 있다. 활성 물질은 안드로겐 또는 그의 유도체(예컨대, 테스토스테론), 항안드로겐(사이프로테론(cyproteron), 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드) 또는 그의 유도체, 에스트로겐 또는 그의 유도체, 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜, 토레미펜) 또는 그의 유도체, 게스타겐 또는 그의 유도체, 항게스타겐 또는 그의 유도체, 올리고뉴클레오타이드, 프로게스타겐 또는 그의 유도체, 생식샘자극호르몬-분비 호르몬 또는 유사체 또는 그의 유도체, 생식샘자극호르몬 억제제 또는 그의 유도체, 부신 및 전립선 효소 합성 억제제(예컨대, α-환원효소 억제제), 막 유출 및 막 이동 단백질(예, PSC 833, 베라파밀(verapamil)), 및 기타 세포증식억제제, 면역체계 조절제 및 혈관신생 억제제를 단독으로 혹은 조합하여 포함할 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 활성 물질은 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드 및/또는 비칼루타마이드, 이들의 임의의 조합물 및 기타 임의의 항안드로겐으로부터 선택된다.
조성물 내의 약물 부하, 즉, 조성물 내의 활성 물질의 양은 넓은 한계 내에서 변할 수 있다. 활성 물질은 반수화물 혹은 이수화물인 황산칼슘의 압착된 혹은 비압착된 분말 내에 혹은 황산칼슘에 첨가된 수용액 중에 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 즉시 사용가능한 조성물 내의 활성 물질의 농도는 약 0.01 % w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대, 약 0.01% w/w 내지 약 50% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 40% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 30% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 20% w/w 혹은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 범위 내일 수 있다. 일부의 활성 물질은 이와 같이 해서 적절하게는 황산칼슘 반수화물 분말 및/또는 황산칼슘 이수화물 입자 혹은 수용액 중에 약 75% w/w까지의 양으로 존재할 수 있는 반면, 활성 물질은 또한 당해 활성 물질의 속성과 강도에 의존할 수 있고, 조성물 중에 훨씬 적은 양으로 존재할 수도 있다.
황산칼슘 반수화물 및/또는 황산칼슘 이수화물의 압축된 입자를 Na-CMC와 혼합함으로써, 바람직하게는 연장된 응고 시간, 적절한 분출성 및 양호한 분산성을 지니는 페이스트가 형성된다.
Na-CMC는 모노클로로아세트산 나트륨과 반응된 셀룰로스로부터 유래된 음이온성의 수-가용성 폴리머이다. 해당 폴리머는, 물속에 용해된 경우 점도에 영향을 미치는 그의 분자량과, 얻어지는 용액의 틱소트로피성 및 흡수성에 영향을 미치는 치환도를 특징으로 한다. 치환도 혹은 DS(degree of substitution)는 셀룰로스 골격을 구성하는 무수 글루코스 단위의 하이드록실기에 결합된 소듐 카복시메틸기(-CH2-COONa)의 개수의 평균 척도이다. Na-CMC는 약 4 이상의 pH에서 냉수 및 온수에 가용성이다. Na-CMC는 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)로부터의 C9481, 그리고 헤라클레스사(Hercules)로부터의 블라노스(Blanose) 7LF PH, 블라노스 7M1 F PH1 블라노스 7MF PH1 블라노스 7M8SF, 블라노스 9M31F, 블라노스 9M31CF, 블라노스 9M31XF PH1 블라노스 7M31C, 블라노스 7HF1 및 블라노스 7H4F 등의 비제한적인 예를 비롯하여 수개의 상업적 제조사로부터 구입할 수 있다.
본 발명자들은 압축된 및/또는 비압축된 이수화물 입자를 지닌 채 혹은 지니지 않은 채 반수화물을 포함하는 상기 황산칼슘 조성물에 Na-CMC의 수용액을 첨가함으로써, Na-CMC 농도의 미소 조절에 의해 그와 같이 형성된 페이스트의 응고 시간을 조정하는 것이 가능한 반면, 이와 동시에 형성된 페이스트의 허용가능한 혼화성뿐만 아니라 작은 캐뉼러를 구비한 시린지를 통한 허용가능한 분출성을 유지하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은, 놀랍게도, 여기에 규정된 비로 Na-CMC의 첨가에 의해, 분출될 페이스트가 전체 분출 절차 5 내지 15분 전체에 걸쳐서 재현가능하게(확실하게) 분출가능하게 유지되며, 이것은 특히 분출 과정의 목적에 관하여 중요하다는 것을 발견하였다. Na-CMC를 이용하지 않는 다른 조성물은 주입 절차의 목적에 관하여 일어나는 응고에 더욱 민감할 것이고, 이는 완전한 조성물의 일부만이 투여되므로 불확실한 투여를 초래하여, 약제학적 활성 성분의 정확한 용량의 불확실성을 더욱 초래할 것이다. 본 발명자들은, Na-CMC의 추가에 의해, 이 곤란성이 회피되어 전체의 제조된 조성물의 더욱 안전한 투여/주입을 허용하며, 따라서 신뢰성 있는 강건한 조성물이 약제학적 활성 성분(들)의 정확한 투약을 허용하기 위하여 제공되는 것을 발견하였다.
결과적으로, 본 발명에 따른 조성물에서 Na-CMC를 이용함으로써, 응고 시간, 점도 및 분산성이 해당 조성물의 특정 용도에 적합하도록 미세하게 조율될 수 있다. 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 하나의 중요한 목적은, 즉시 사용가능한 조성물 중의 물의 혼합량을 저감시키는 것인데, 그 이유는 이것이 주입될 조성물의 최종 부피에 영향을 미치기 때문이다. 몇몇 응용을 위하여, 주입될 조성물이 낮은 부피를 지니는 것이 요망되는 데, 그 이유는 이것은 조성물이 주입되는 기관에 대한 응력을 저감시킬 것이기 때문이다. 그러나, 분산제(예컨대, Na-CMC 등)의 사용이 없다면, 응고 시간은 본 발명의 목적에 대해서 너무 짧게 될 것이고, 얻어지는 조성물은 매우 이질의 구조인 부분을 포함할 것이다.
이와 같이 해서 Na-CMC-계 용액은 연장된 응고 속도, 증가된 점도 및 용액 중의 향상된 분말의 분산성의 조합된 효과에 기여한다. 이들 효과는 모두 제형에 대한 유일한 첨가제로서의 Na-CMC에 의해 얻어진다. 이들 효과는 황산칼슘 반수화물과 이수화물의 양쪽 모두의 혼합물인 분말에 의거한 제형에 특히 유익하다. 이수화물은 수화(응고), 즉, 반수화물에서 이수화물로의 전환을 촉진시킨다.
중요하게는, Na-CMC는 이 효과를 얻기 위하여 수용액 중에 완전히 용해될 필요가 있다. Na-CMC의 완전한 용해를 얻는 하나의 방법은 건조 폴리머 분말을 물(예컨대, 밀리-큐 워터(Milli-Q water) 등과 같은 신선한 막-여과된 물)과 혼합하는 것이다. 이 혼합물은 이어서 실온에서 수시간 동안 교반되고, 이어서 냉장고(refrigerator)에서 하룻밤 넣어두어 폴리머 재료를 완전히 용해시킨다(이에 의해 혼합 동안 형성된 어떠한 덩어리도 정치 동안 용해된다). 다른 방법은 Na-CMC를 건조 형태로, 바람직하게는 커다란 표면적으로 제공하여, 폴리머가 그 장소에서 팽윤되어 즉시 완전히 용해되도록 하는 것이다. 바람직한 건조 형태의 예는 박막 및 동결 건조된 미분말이다.
위에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물에 첨가되는 Na-CMC의 양은 황산칼슘 반수화물(CaSO4·½H2O) 성분의 중량(그람)에 대한 Na-CMC의 중량(㎎)으로 나타낸다. 황산칼슘 반수화물을 포함하는 즉시 사용가능한 조성물 중의 Na-CMC의 양은 약 0.1㎎ 내지 8㎎ Na-CMC/g CaSO4 반수화물, 예컨대, 0.1㎎ 내지 6㎎ Na-CMC/g CaSO4 반수화물, 0.1 내지 4㎎ Na-CMC/g CaSO4 반수화물, 0.1 내지 3㎎ Na-CMC/g CaSO4 반수화물, 0.1 내지 2㎎ Na-CMC/g CaSO4 반수화물, 0.1 내지 1㎎ Na-CMC/g CaSO4 반수화물, 또는 0.1 내지 0.5㎎ Na-CMC/g CaSO4 반수화물이다.
황산칼슘 이수화물이 또한 해당 조성물 중에 존재하면, 관련된 파라미터는 또한 황산칼슘의 전체 중량(그람)에 대한 Na-CMC의 중량(㎎)간의 비일 수 있고, 즉, 황산칼슘 성분은 반수화물과 이수화물로서의 황산칼슘의 중량(그람)을 포함한다. 이와 같이 해서, Na-CMC의 양은 ㎎ Na-CMC/g CaSO4로서 부여되며, 이때 CaSO4 = CaSO4·½H2O(예컨대, 분말로서)의 그람 + CaSO4·2H2O(예컨대, 압축된 입자로서)의 그람이다. 그러나, 바람직한 비율은 황산칼슘 반수화물에 대한 것으로 이것은 물을 흡수하는 성분이다. 본 명세서의 표들의 일부에서, 또한 적절한 비율이 다음과 같이 되는 것처럼 다른 비율도 산출되어 있다: 황산칼슘 반수화물 및 기타 황산칼슘, 특히 황산칼슘 이수화물을 포함하는 즉시 사용가능한 조성물 중의 Na-CMC의 양은 약 0.1㎎ 내지 8㎎ Na-CMC/g CaSO4, 예컨대, 0.1㎎ 내지 6㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 4㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 3㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 2㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1 내지 1㎎ Na-CMC/g CaSO4 또는 0.1 내지 0.5㎎ Na-CMC/g CaSO4이며, 여기서 CaSO4는 황산칼슘의 총 중량(즉, 조성물 중의 모든 황산칼슘의 중량의 합계)이고, CaSO4는 황산칼슘의 총량, 즉, 황산칼슘 반수화물과 황산칼슘 이수화물의 합계를 나타낸다.
조성물의 추가의 실시형태는 다음과 같으며, 즉, Na-CMC와 황산칼슘 반수화물의 중량비는 0.25㎎/g 내지 0.75㎎/g이며, Na-CMC와 총 황산칼슘 함량의 중량비는 0.2㎎/g 내지 0.5㎎/g의 범위이다. 또, 동등한 양의 CaSO4·H2O 및 CaSO4·½H2O를 지니는 실시형태도 본 발명에 관련된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 각 실시형태는, 예컨대, 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드 및/또는 비칼루타마이드 및 이들의 임의의 조합을 비롯한 활성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 활성 물질의 농도는 일반적으로 약 0.01 % w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대, 약 0.01 % w/w 내지 약 50% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 40% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 30% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 20% w/w 또는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w 범위 내의 황산칼슘 반수화물 분말 및/또는 황산칼슘 이수화물 입자이다.
본 발명의 구체적인 즉시 사용가능한 조성물은
활성 물질과 함께 1부(예컨대, 0.33g)의 CaSO4·2H2O,
활성 물질과 함께 1부(예컨대, 0.33g)의 CaSO4·½H2O,
활성 물질 없이 1부(예컨대, 0.33g)의 CaSO4·½H2O 및
약 0.0015 내지 0.0027부, 바람직하게는, 0.0022 내지 0.0025부의 Na-CMC, 특히 블라노스 9M31XF(aq.)(예컨대, 0.6 내지 0.9g, 바람직하게는 0.7 내지 0.8g 의 0.30% 수용액)를 포함한다. 대안적으로, 예컨대, 0.7 내지 1.0g, 바람직하게는 0.8 내지 0.9g의 0.25% 수용액이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 즉시 사용가능한 조성물은 양호한 혼화성을 지니며, 15 내지 17G 혹은 그 이하의 캐뉼러를 통해 약 10 내지 15분 이상 동안 시린지로부터 분출될 수 있다.
다른 즉시 사용가능한 조성물은
활성 물질과 함께 2부(예컨대, 0.50g)의 CaSO4·2H2O,
활성 물질과 함께 1부(예컨대, 0.25g)의 CaSO4·½H2O,
활성 물질 없이 1부(예컨대, 0.25g)의 CaSO4·½H2O 및
약 0.0015 내지 0.0027부, 바람직하게는 0.0018 내지 0.0023부의 Na-CMC, 특히 블라노스 9M31XF(aq.)(예컨대, 0.6 내지 0.8g, 바람직하게는 0.6 내지 0.7g의 0.30% 수용액)를 포함할 수 있다.
상기 조성물의 각각은, 예컨대, 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드 및/또는 비칼루타마이드 및 이들의 임의의 조합을 비롯한 활성 물질을 황산칼슘 반수화물 분말 및/또는 황산칼슘 이수화물 입자의 약 0.01% w/w 내지 약 75% w/w 범위로, 예컨대, 약 0.01% w/w 내지 약 50% w/w, 약 0.01 % w/w 내지 약 40% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 30% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 20% w/w 또는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 범위로 추가로 포함할 수 있다.
얻어진 페이스트(예컨대, 즉시 사용가능한 조성물)는 시린지 내에서 양호한 혼화성을 지니며, 15 내지 17G 혹은 그 이상의 캐뉼러, 예컨대, 6G, 8G, 9G, 10G, 11G, 12G, 13G, 14G, 16G의 캐뉼러를 통해 약 10 내지 15분 동안 분출가능할 것이다. 대안적으로, 18G 혹은 19G 혹은 20G의 보다 작은 캐뉼러, 예컨대, 21G, 22G, 23G, 24G 또는 26G의 보다 작은 캐뉼러가 이용될 수 있다.
본 발명에서, 키트는, 또한 본 명세서에 개시된 바와 같은 모든 성분의 각각의 범위, 양 혹은 비율로 본 발명에 따른 처리방법, 조성물 및 용도에 이용될 것으로 상정된다.
키트는
i) (a) 황산칼슘(CaSO4) 반수화물 및 (b) 고체 혹은 반고체 형태의 황산칼슘 이수화물을 포함하는 제1성분; 및
ii) (c) 카복시메틸셀룰로스, 특히 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Na-CMC)을 포함하는 제2성분을 포함할 수 있고,
상기 키트 내에서의 황산칼슘에 대한 카복시메틸셀룰로스의 비(R)는 약 0.1㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 내지 약 8㎜ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘이다.
상기 비는 약 0.5㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 내지 약 3㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘이거나, 또는 상기 비(R)는 약 1㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 내지 약 3㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘이다.
또한, 상기 제2성분은 물을 포함하는 수성 매질을 추가로 포함하는 것이 상정되고, 여기서, 상기 제2성분 중의 상기 카복시메틸셀룰로스는 물에 용해되며, 해당 카복시메틸셀룰로스의 수중 농도는 약 0.05 % w/w 내지 약 1% w/w이다.
상기 키트는 또 상기 i) 성분 및/또는 ii) 성분 내에 활성 물질을 포함할 수도 있고, 해당 활성 물질은 항안드로겐 또는 그의 유도체, 예컨대, 사이프로테론, 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드 등이다.
상기 키트는 본 명세서에 개시된 바와 같은 압축된 형태 혹은 입자로 상기 ii) 성분 내에 존재하는 황산칼슘 이수화물을 또 포함할 수 있고, 상기 입자는 활성 물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 키트에 있어서, i) 성분의 황산칼슘 반수화물은 활성 물질과 혼합하여 존재한다. 경우에 따라, 상기 키트는 ii) 성분 내에 아세트산을 함유하지 않는다.
본 발명의 조성물은, 예컨대, 이들로 제한되지는 않지만, 통증, 신경계 질환(알츠하이머, 파킨슨), 자가면역 질환, 면역질환, 및 면역 및 면역조절 요법에 대응하는 질환(간염, MS, 종양), 감염, 염증, 대사 질환, 비만, 비뇨생식기관의 질환, 심혈관 질환(혈압 포함), 조혈기관 질환, 항응고 질환, 혈전 질환, 항혈소판 질환, 기생충 감염의 화학 요법, 미생물 질환, 신생물 질환, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 조혈성 질환(hematopoetic diseases), 호흡기 질환(천식, 만성 폐쇄성 폐질환), 신장 질환, 위장 질환, 간 질환, 호르몬 붕괴, 대체 및 치환, 비타민 대체 및 치환을 포함하는 각종 질환의 국소 혹은 전신 치료를 위해 이용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 구체적인 실시형태는 예컨대 전립선암, 양성 전립선 비대증 혹은 급성 및 만성 전립선염 등과 같은 전립선 관련 질환의 치료이다.
이와 같이 해서, 본 발명의 일 실시형태는 본 발명의 조성물을 이용해서 상기 질환, 특별히 전립선 관련 질환, 예컨대, 전립선암, 양성 전립선 비대증 혹은 급성 및 만성 전립선염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 상기 질환, 특별히 전립선 관련 질환, 예컨대, 전립선암, 양성 전립선 비대증 혹은 급성 및 만성 전립선염을 치료용의 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 언급된 질환/병상의 국소 치료를 위하여 조직에의 주입에 의해 투여될 수 있는 것으로 상정된다. 해당 주입은 예컨대, 비경구, 피부내, 피하, 근육내, 정맥 내, 골내 및 복막내로 시행되거나, 또는 특정 기관/조직, 예컨대, 전립선 내로의 직접 주입일 수 있다. 다른 투여 방법은 예컨대 경막내, 동맥내, 두개내, 안구내, 경구, 직장 및 질을 경유하는 것이다.
본 발명을 더욱 예시하기 위하여, 이하의 실시예가 제공된다. 실시예는 제한하기 위한 것으로 파악해서는 안된다. 본 명세서에서 이용된 약어는 다음과 같다:
Na-CMC: 카복시메틸셀룰로스 나트륨
2-HOF: 2-하이드록시플루타마이드
MC: 메틸셀룰로스
HAc: 아세트산
실시예
실시예 1
재료 및 방법
표 1에는 본 명세서에 부여된 실시예에서 이용되는 모든 Na-CMC 샘플의 요약이 부여되어 있다. 샘플은 시그마-알드리치사(샘플 번호 1), 아포테켓 아베(Apoteket AB)(블라노스(등록상표)의 하나의 샘플, 샘플 번호 8)로부터 구입되었거나 또는 브로스테 아베(Broste AB)를 통해 헤라클레스사(블라노스(등록상표)의 9개의 샘플)에 의해 친절하게 제공되었다. 전체 중, 블라노스의 9개의 샘플이 이용되었고; 표 1에서 'PH'로 표기된 샘플은 유럽 약전 및 USP/NF의 모노그라프 요건에 따른 것이다. 브로스테에 의해 제공된 샘플 중, 4개의 샘플이 이하에 부여된 실시예에서 이용되었다.
실시예에서 이용된 각종 Na - CMC 샘플에 대한 데이터. 점도 및 치환도에 대한 데이터는 분석 확인서로부터 취한다.
번호 제조사 유형 제품명 배취 번호 점도 1 (m㎩s) 치환도 2
1 시그마-알드리치사 중간 점도 C94813 065K0174 공칭: 400-800m㎩s[2%] NA
2 헤라클레스사 저 점도 블라노스 7LF PH 71044 42
[2%; 1; 60 rpm]		 0.78
3 헤라클레스사 중간 점도 블라노스 7M1F PH 72329 53
[2%; 1; 60 rpm]		 0.81
4 헤라클레스사 중간 점도 블라노스 7MF PH 71042 468
[2%; 2; 30 rpm]		 0.86
5 헤라클레스사 중간 점도 블라노스 7M8SF 70425 508
[2%; 2; 30 rpm]		 0.91
6 헤라클레스사 중간 점도 블라노스 9M31F 70142 1680
[2%; 3; 30 rpm]		 0.95
7 헤라클레스사 중간 점도 블라노스 9M31CF 71261 2170
[2%; 3; 30 rpm]		 0.73
8 헤라클레스사 (아포테켓을 통해) 중간 점도 블라노스 9M31XF PH 60472 2620
[2%; 3; 30 rpm]		 0.92
9 헤라클레스사 중간 점도 블라노스 7M31C 62667 NA 0.70
10 헤라클레스사 고 점도 블라노스 7HF 71241 1780
[1%; 3; 30 rpm]		 0.72
11 헤라클레스사 고 점도 블라노스 7H4F 92344 5940[1%; 3; 30 rpm] 0.85
1) 표시된 파라미터를 이용해서 측정된 수용액의 점도(1 m㎩s = 1 cP)[중량%의 농도; 브룩필드 스핀들 번호(Brookfield spindle number); 및 rpm 설정치].
2) 셀룰로스 골격의 무수글루코스 단위당의 카복시메틸기의 평균 개수.
3) 제조사에 따른 USP 시험 사양을 충족.
NA = 입수할 수 없는 데이터.
본 발명에서 특히 중요한 것은 이용되는 Na-CMC가 수용액 중에 있다는 점이다. Na-CMC의 수용액은 건조 폴리머 분말을 신선한 막-여과된 물(밀리-큐 워터)과 혼합함으로써 조제되었다. 이 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하고 나서, 하룻밤 냉장고에 넣어 폴리머 재료를 완전히 용해시켰다(혼합 동안 형성된 어떠한 덩어리도 이것에 의해 용해되었다). 얻어진 깨끗한 다소의 점성의 용액은 사용 때까지 통상 1주일 이내에 냉장고 내에서 유지되었다. 본 명세서의 실시예에서 부여된 모든 농도는 중량(w/w)%이다.
헤라클레스사로부터의 사양에 따르면, Na-CMC의 수용액은 6.5 내지 8.0의 범위의 pH를 지닌다. 주어진 실시예에서, pH는 조정되지 않았다.
Na-CMC의 대조예로서, 1.0% 메틸셀룰로스(MC)와 1.0% 아세트산(HAc)의 수중 혼합물, 바람직하게는 아포테켓 아베에서 제조된 것이 이용되었다.
황산칼슘 반수화물(CaSO4·½H2O)의 각종 배취인, 시그마-알드리치사로부터 상업적으로 입수가능한 배취(카탈로그 번호 30,766-1, 로트 06106JD-046)와 리드스 아베(LIDDS AB)에 의해 기업 내에서 제조된 배취(CRVM로 표기함)의 양쪽 모두 이용되었다. 후자는 독일의 칼 로스 게엠베하(Carl Roth GmbH)로부터의 황산칼슘 이수화물(CaSO4·2H2O)에 의거된 것으로 이는 공기 중 200℃에서 4시간 가열되었다.
또한, CaSO4·2H2O와 2-하이드록시플루타마이드(2-HOF)를 포함하는 압축된 입자의 각종 배취가 이 시험에 이용되었다. 압착된 과립은 등온 압축에 의해 제조되었다. 압착된 과립을 제조하기 위하여, 건조 황산칼슘 반수화물/2-HOF 분말 10g이 각 바(bar)에 대해서 이용되었다. 분말을 양면 단축 스테인레스강 압축 다이 내에 주입하였다. 다이에의 펀치 피팅(punch fitting)을 수동으로 분산된 분말 베드의 상부에 배치하였다. 축방향 기계적 프레스(압축성형기)를 이용해서 대략 2톤의 압력을 인가함으로써, 분말을 건조 바 내에 미리 압축시켰다. 바의 4개의 긴 가장자리의 각각 상에, 소정량의 멸균수를 적가하고 투과를 기다렸다. 축축해진 바를 콘돔으로 둘러싸고, 가능한 한 약간의 공기를 트랩할 수 있도록 매듭을 지어 밀봉하였다. 이와 같이 해서 밀봉된 바를 냉간 등압 프레스의 샘플 케이지 내에 배치하고, 4000 바의 압력을 60분간 인가하였다. 등압 압축 성형 후, 바를 125 내지 500마이크로미터의 입자 크기로 마멸 및 분쇄하였다.
상업적으로 입수가능한 CaSO4·2H2O의 하나의 배취는 실시예 3에서 이용되었다(컴팩트롤(Compactrol); 배취 06021C).
실시예 2 및 3에서, CaSO4·½H2O만을 지니는 샘플이 시험되고 나서, 2-HOF + CaSO4·½H2O를 함유하는 압축된 입자를 지니는 샘플이 이용된 실시예에 대해서 수행된 반면, 압축된 입자 내(연장된 방출을 위하여) 및 기질 내(즉시 방출 혹은 '부스터'(booster)를 위하여)의 양쪽 모두에서 2-HOF를 지니는 샘플이 실시예 6 내지 8에서 이용되었다.
통상, 약 0.1㎎ 내지 8㎎의 Na-CMC/g CaSO4(즉, Na-CMC가 첨가되는 황산칼슘(반수화물과 이수화물을 모두 포함함)의 총 중량)이 혼합되어 페이스트를 형성하였다. 조성물의 칼슘 부분은 황산칼슘 반수화물과 이수화물의 상이한 비율일 수 있고, 예컨대, CaSO4·2H2O의 압축된 입자 2부와 CaSO4·½H2O 2부가 예컨대 실시예 8에서 더욱 예시되어 있다.
형성된 페이스트의 특성을 평가하기 위하여, 두 플라스틱 컵(교반을 위하여 스패츌러를 이용해서) 및 정상적인 혹은 상이한 방식으로 변형된 플라스틱 시린지에 의거한 장치가 이용되었다.
황산칼슘 반수화물 및/또는 이수화물 입자와 Na-CMC 용액의 분말 믹스의 혼합 시, 스톱워치가 개시되었다. 페이스트가 형성되었고, 이 페이스트는, 개방 플라스틱 컵을 이용할 경우에는 스패츌러를 이용해서, 또는 루어 락(luer lock)을 통해 서로 접속된 표준 유형의 두 시린지(예컨대, 벡톤, 딕킨슨 엔 코포레이션(Becton, Dickinson & Co.)(BD) 혹은 쿼시나 코포레이션(Qosina Corp.)으로부터의)를 이용해서 그들의 내용물을 수회 전후로 밀어서 시험이 시행되는 장치에 따라서 각종 수단에 의해 처리되었다.
간략화를 위하여, 처음 시험은 스테인레스강제의 통상의 스패츌러를 이용해서 1회용 플라스틱 컵 내에서 수행되었다. 페이스트의 혼합 동안, 스패츌러를 이용해서, 혼화성, 따라서, 가상의 시린지를 통한 분출성을 모니터링하였다. 그 후, 클리닉에서 즉시 사용가능한 페이스트를 준비하여 혼합하는 실제의 방식을 더욱 모방할 뿐만 아니라 더욱 정확한 방식으로 분출성을 시험하는 대신에 시린지에서 시험이 전개되어 수행되었다.
평가는 외관, 혼화성, 점조도, 분출성 및 농후화 및 응고되는 시간의 관찰로 구성되어 있었다. 모든 시험은 실온, 즉, 대략 20 내지 25℃에서 수행되었다.
조성물의 분출성을 평가하는 한가지 방법은 1.0g의 분말 혼합물을 수용하고, 오리피스 측에 플라스틱 스토퍼를 구비한 5㎖ 플라스티팍 시린지(Plastipak syringe)(BD)로 구성되었다. 이어서, 상기 분말 혼합물에 시험될 Na-CMC 용액을 통상 약 0.8㎖ 첨가하고 나서, 얻어진 혼합물을 균질한 페이스트가 형성될 때까지 플라스틱 스패츌러를 이용해서 손으로 교반하였다. 피스톤이 장착되었고 플라스틱 스토퍼가 제거되었다. 페이스트는, 이어서 단지 적절한 손힘만을 인가함으로써, 시린지의 오리피스를 통해 서서히 분출되었다. 페이스트가 오리피스를 통해 분출될 수 없었던 시간은 더 높은 힘을 인가한 후에도 기록되었다. 이것은 분출성 시간으로서 규정된다. 또한, 분출된 페이스트를 예를 들어 Al 박으로 덮인 적절한 평탄한 면에 배치하여 응고되는 시간을 기록하였다. 30초마다, 페이스트의 방울(drop)을 Al 박 상에 회수하였다. 상기 '방울'이 예를 들어 손가락 끝을 누름으로써 반입 시 갈라질 경우, 고체로서 간주되었다. 이것은 응고 시간으로서 규정된다. 이와 같이 해서 결정된 응고 시간은 약 5 내지 약 15분일 필요가 있다.
실시예 2
황산칼슘 반수화물에 의한 희석 시험
표 2 및 표 3에는, 희석제로서의 Na-CMC(aq.)가 결과적으로 CaSO4·½H2O의 응고 시간의 연장을 초래하는 것을 나타내는 데이터가 제시되어 있다. 또, Na-CMC의 농도에 대한 작은 변화에 의해, 응고 시간이 쉽게 조정되는 것이 더욱 명백하게 된다. 이 실시예에서 이용되는 Na-CMC는 시그마-알드리치사로부터의 C9481이다(표 1에서의 번호 1로 지정).
참조예
번호 분말 희석제 혼합장치 관찰 Na -CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na-CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 10.0g의 CaSO4·½H2O(시그마-알드리치사) 5.2g의 1.0% Na-CMC(aq.) 플라스틱 컵 약 45분 후 페이스트의 교반이 여전히 가능 5.2 5.2
2 상동 5.0g의 1.0% Na-CMC(aq.) 상동 1.5시간 후 농후화 시작 5.0 5.0
2.5 및 0.5 Na - CMC (㎎)/황산칼슘(g)을 포함하는 조성물
번호 분말 희석제 혼합장치 관찰 Na-CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na-CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물 (g)
1 10.0g의 CaSO4·½H2O(시그마-알드리치사) 5.0g의 0.5% Na-CMC(aq.) 플라스틱 컵 약 18분 후 교반이 여전히 가능, 약 38분 후 점도의 증가 2.5 2.5
2 상동 5.0g의 0.1% Na-CMC(aq.) 상동 10분 이내에 농후화, 과립 점도조 0.5 0.5
실시예 3
황산칼슘 반수화물 및 황산칼슘 이수화물에 의한 희석 시험
이하의 표 4 및 표 5에서의 데이터는 CaSO4·2H2O와 CaSO4·½H2O의 혼합물의 응고 속도 및 응고 시간과 Na-CMC의 농도 간의 상관관계에 대한 Na-CMC(aq.)의 유의한 효과를 나타내고 있다. MC + HAc 혹은 물이 희석제로서 이용되는 샘플(표 4의 번호 1 및 2)에 비해서, 응고 시간이 현저하게 증가된다.
표 4에 부여된 결과로부터, 또한, CaSO4·2H2O가 분말 혼합물에 첨가된 경우, 응고 시간은 황산칼슘의 반수화물 형태만의 혼합물(표 2참조)과 비교해서 더욱 짧아진 것은 명백하다. 그 이유는 CaSO4·2H2O가 결정 핵으로서 작용하여 응고 속도를 증가시키기 때문이다.
이 실시예에서 이용된 Na-CMC는 시그마-알드리치사로부터의 C9481(표 1에서의 번호 1로 표기됨)이다.
참조예
번호 분말 희석제 혼합장치 관찰 Na-CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na-CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 3.33g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) + 6.68g의 CaSO4·½H2O(시그마-알드리치사) 5.1g의 H2O 플라스틱 컵 1분 이내에 농후화되기 시작하여, 1.5분 후에 분출 불가능해짐 - -
2 상동 5.0g의 1.0% MC + 1.0% HAc (aq.) 상동 1분 이내에 농후화되기 시작하여, 2분 후에 분출 불가능해진 것으로 판단됨 - -
3 상동 6.1g의 1.0% Na-CMC(aq.) 상동 농후화되기 시작 하여 20분 후에 입자화됨. 29분 후에는 유동성이 없음 6.1 9.1
4 상동 5.0g의 1.0% Na-CMC(aq.) 상동 11분 후에 입자화가 시작되었지만, 22분 후에 여전히 분출가능하게 농후화된 것으로 판단됨 5.0 7.5
2.5 Na - CMC (㎎)/황산칼슘(g)을 포함하는 조성물
번호 분말 희석제 혼합장치 관찰 Na-CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na-CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 3.33g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) + 6.68g의 CaSO4·½H2O(시그마-알드리치사) 5.0g의 0.5% Na-CMC(aq.) 플라스틱 컵 농후화되기 시작하여 10분 후에 입자화됨 2.5 3.7
실시예 4
약학적 활성 물질을 지닌 황산칼슘 반수화물 및 황산칼슘 이수화물에 의한 희석 시험
이하의 표 6에 제시된 결과는 약학적 활성 물질, 2-하이드록시플루타마이드(2-HOF) 및 CaSO4·½H2O를 지니는 두 CaSO4·2H2O를 포함하는 분말 제제의 응고 과정에 대한 Na-CMC(aq.)의 농도 의존 효과를 입증하고 있다. 비교하면, 물, 그리고 HAc와 MC의 혼합물은 짧은 응고 시간을 유발한다.
이 실시예에서 이용된 Na-CMC는 시그마-알드리치사로부터의 C9481(표 1의 번호 1로 표시됨)이다.
0.63 내지 0.3 Na - CMC (㎎)/황산칼슘(g)을 포함하는 조성물
번호 분말 희석제 혼합
장치 		관찰 Na-CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na-CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 1.33g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 2.67g의 CaSO4·½H2O(시그마-알드리치사) 2.5㎖의 0.1% Na-CMC(aq.) 유리 바이알 6분 후에 농후화되기 시작하여, 약 12분 후에 응고됨 0.63 0.94
2 상동 2.5㎖의 0.10% Na-CMC(aq.) 상동 6분 후에 농후화되기 시작하여, 10분 후에 입자화되고, 약 12분 후에 응고됨 0.63 0.94
3 상동 2.5㎖의 0.05% Na-CMC(aq.) 상동 3분 후에 농후화되기 시작하여, 약 6분 후에 응고됨 0.3 0.47
1) 약물 농도는 CaSO4·2H2O 100부에 대해서 대략 2-HOF 10부(~10/100)였다. 분말은 칭량하고 암버 유리 바이알에서 혼합되었다.
실시예 5
고 점도 Na - CMC 에 대한 응고 시험
도 7에는 헤라클레스사로부터의 Na-CMC의 샘플(표 1로부터의 블라노스(등록상표) 7H4F - 번호 11)에 대한 데이터가 제시되어 있다. 이 샘플은 이용된 모든 샘플 중에서 가장 높은 점도를 지녔다. 블라노스 7H4F는 5940 m㎩s의 점도를 지니고, 약 0.63㎎/g 황산칼슘의 양으로 조성물에 첨가되었으며, 얻어진 조성물은 15분 후에 여전히 유동성이 있었다. 유사한 농도의 C9481의 이용(400 내지 800 m㎩s의 점도를 지님)은 약 12분 후에 응고되는 조성물로 되었다(표 5 참조).
0.63 Na - CMC (㎎)/황산칼슘(g)을 포함하는 조성물
번호 분말 희석제 혼합
장치 		관찰 Na-CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na-CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 1.33g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 2.67g의 CaSO4·½H2O(시그마-알드리치사) 2.5㎖의 0.10% 블라노스 7H4F (aq.) 유리
바이알		 15분 후에 여전히 유동하고, 22분 후에 입자화되었으며 30분 후에 응고됨 0.63 0.94
1) 압축된 재료의 혼합물이 이전의 임상전 시험으로부터 남았고; 약물 농도는 CaSO4·2H2O 100부에 대해서 대략 10부였다(~10/100). 분말은 칭량되고, 웁살라 시에 소재한 BMC에서 암바 유리 바이알 내에 혼합되었다.
실시예 6
황산칼슘 반수화물과 황산칼슘 이수화물 및 약리학적 활성 물질을 포함하는 조성물의 분출성
이하의 표 8 및 표 9에 제시된 결과는 압축된 입자 내 및 기질 내의 양쪽 모두에서 75/100로 높은 약물 농도가 이용된 경우 17G의 얇은 캐뉼러를 통해 페이스트를 분출시키는 것이 가능한 것을 나타내고 있다.
이용된 Na-CMC는 블라노스 7LF(표 1에서의 번호 2)였다.
"CRVM"으로 표기된 황산칼슘 반수화물은 황산칼슘 이수화물의 열처리에 의해 실험실 내에서 제조된 분말을 의미한다. 칼 로스로부터의 황산칼슘 이수화물(>98%, 유럽약전. 독일의 reinst Carl Roth)이 원료로서 이용되었다. 분말을 제조하기 위하여, 250g의 황산칼슘 이수화물을 2000㎖의 결정화 용기(crystallisation basin) 내에 부었다. 해당 결정화 용기는 200℃의 오븐에서 4시간 유지하였다. 오븐 밖에서 실온까지 냉각 후, 분말을 100㎖ 넓은 입구의 병으로 옮기고 200g의 아이소프로판올에 현탁시켰다. 분쇄용 볼(grinding ball)(64 pcs, 10㎜ 직경)이 첨가되었다. 터블러 셰이커-믹서를 이용해서 상기 넓은 입구의 병을 46 min-1에서 24시간 진탕하였다. 분쇄 후, 분쇄용 볼을 제거하고, 슬러리를 2000㎖ 결정화 용기에 부었다. 결정화 용기는 아이소프로판올이 완전히 증발될 때까지 실온에서 흄 후드(fume hood) 하에 유지되었다. 회수된 분말은 450㎛ 메시 체를 통해 (탈응집화를 위하여) 서서히 가압하였다.
번호 분말 희석제 혼합장치 관찰 Na -CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na -CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1
(참조)		 0.17g의 2-HOF와 함께 CaSO4 + 0.34g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')2 0.31㎖의 물 3㎖ 플라스티팍 시린지(BD) 시린지 내의 양호한 혼화성. 3분 동안 페이스트 분출가능, 4.5분 후 응고. -
2 상동 1.14㎖의 0.15% 블라노스 7LF + 1.0% MC3(aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성. 17G×17㎝ 캐뉼러를 통해 페이스트 분출가능, 5분 후 응고. 3.4 5.03
3 상동 0.31㎖의 0.15% 블라노스 7LF + 1.0% MC3(aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성. 17G×17㎝ 캐뉼러를 통해 페이스트 분출가능, 5분 후 응고. 0.9 1.4
1) 약물 농도는 CaSO4·2H2O 100부에 대해서 2-HOF 75부(75/100)였음; 125 내지 300㎛; CRVM에 의거함.
2) 기업내 제조. 약물 농도: CaSO4·½H2O 100부에 대해서 2-HOF 75부(75/100).
3) MC = 메틸셀룰로스(아포테켓 아베에서 제조)
번호 분말 희석제 혼합장치 관찰 Na -CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na -CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 0.17g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 0.34g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')2 0.31㎖의 0.30% 블라노스 7LF(aq.) 3㎖ 플라스티팍 시린지(BD) 시린지 내의 양호한 혼화성, 적어도 20분 동안 또한 17G×17㎝ 캐뉼러를 통해 페이스트 분출가능. 1.8 2.7
1) 약물 농도는 CaSO4·2H2O 100부에 대해서 2-HOF 75부(75/100)였음; 125 내지 300㎛; CRVM에 의거함.
2) 기업내 제조. 약물 농도: CaSO4·½H2O 100부에 대해서 2-HOF 75부(75/100).
실시예 7
황산칼슘 이수화물과 황산칼슘 반수화물의 상이한 비율의 특성
이하의 표 10에 제시된 결과는 CaSO4·½H2O에 대한 압축된 CaSO4·2H2O 입자의 보다 높은 비율(1:2 → 1:1)이 Na-CMC와 혼합되어 얻어진 페이스트를 사용된 시린지의 오리피스를 통해 분출할 때 이용될 수 있는 것을 나타낸다. 이들 시험은 또한 표 1의 희석제 번호 8이 중간 점도의 Na-CMC(블라노스 9M31XF)에 의거해서 표 1(블라노스 7LF)로부터 저 점성의 희석제 번호 2의 것에 비해서 얻어진 페이스트의 향상된 점조도가 얻어지는 것을 나타낸다. 데이터는 또한 응고 시간이 적어도 20분 내지 4분 미만에 2-HOF 없이 CaSO4·¼H2O의 존재 하에 감소되는 것을 나타낸다.
번호 분말 희석제 혼합장치 관찰 Na -CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na -CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 0.17g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 0.34g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')2 310㎕의 0.30% 블라노스 7LF (aq.) 3㎖ 플라스티팍 시린지(BD) 시린지 내의 양호한 혼화성, 적어도 11분 동안 페이스트 분출가능. 1.8 2.7
2 0.25g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 0.25g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')2 310㎕의 0.30% 블라노스 7LF (aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성. 1.9 3.7
3 상동 310㎕의 0.30% 블라노스 9M31XF (aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성, 적어도 10분 동안 페이스트 분출가능. 1.9 3.7
4 0.25g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 0.25g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')3 310㎕의 0.30% 블라노스 9M31XF (aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성. 1.9 3.7
1) 약물 농도는 CaSO4·2H2O 100부에 대해서 2-HOF 75부(75/100)였음; 125 내지 300㎛; CRVM에 의거함.
2) 기업내 제조. 약물 농도: CaSO4·½H2O 100중량부에 대해서 2-HOF 75부(75/100).
3) 기업내 제조.
실시예 8
황산칼슘 이수화물과 황산칼슘 반수화물의 상이한 비율의 특성
이하의 표 11에 제시된 결과는 CaSO4·½H2O에 대한 압축된 CaSO4·2H2O 입자의 보다 높은 비(1:2 → 1:1)가 Na-CMC와 혼합되어 얻어진 페이스트를 이용된 시린지의 오리피스를 통해서 또한 캐뉼러를 통해서 분출할 때 이용될 수 있는 것을 확인해준다. 이들 테스트는 또한 표 1로부터의 희석제 번호 8이 중간 점도의 Na-CMC에 의거해서 얻어진 페이스트의 허용가능한 점조도를 얻은 것을 확인해준다. 데이터는 또한, 페이스트가 약 7분 후에 캐뉼러를 통해 분출되는 것이 불가능하였기 때문에 0.30% 내지 0.25%의 농도의 저감은 보다 신속한 응고를 가져오는 것도 나타낸다.
번호 분말 희석제 혼합
장치 		관찰 Na -CMC(㎎)/총 황산칼슘 (g) Na -CMC(㎎)/황산칼슘 반수화물(g)
1 0.51g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 0.26g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')2 + 0.27g의 2-HOF 없이 CaSO4·½H2O('CRVM')3 625㎕의 0.30% 블라노스 9M31XF (aq.) 5㎖ 플라스티팍 시린지 (BD) 시린지 내의 양호한 혼화성. 페이스트가 용이하게 분출가능함 1.8 3.5
2 0.33g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 0.33g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')2 + 0.33g의 2-HOF 없이 CaSO4·½H2O('CRVM')3 625㎕의 0.30% 블라노스 9M31XF (aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성 1.9 2.8
3 상동 0.78g의 0.30% 블라노스 9M31XF (aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성. 적어도 15분 동안 17G×17㎝ 캐뉼러를 통해 페이스트 분출가능 2.3 3.5
4 0.50g의 2-HOF와 함께 CaSO4·2H2O1 + 0.25g의 2-HOF와 함께 CaSO4·½H2O('CRVM')2 + 0.25g의 2-HOF와 없이 CaSO4·½H2O('CRVM')3 0.71g의 0.30% 블라노스 9M31XF (aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성. 30분까지 17G×17㎝ 캐뉼러를 통해 페이스트 분출가능. 2.1 4.3
5 상동 0.70g의 0.25% 블라노스 9M31XF (aq.) 상동 시린지 내의 양호한 혼화성. 7분까지 17G×17㎝ 캐뉼러를 통해 페이스트 분출가능. 1.75 3.5
1) 약물 농도는 CaSO4·2H2O 100부에 대해서 2-HOF 75부(75/100)였음; 125 내지 300㎛; CRVM에 의거함.
2) 기업내 제조. 약물 농도: CaSO4·½H2O 100중량부에 대해서 2-HOF 75부(75/100).
3) 기업 내 제조됨.
실시예 9
분출성에 관한 황산칼슘 이수화물과 황산칼슘 반수화물 및 Na - CMC 의 상이한 비율의 특성
페이스트의 유동학적 특성에 대한 Na-CMC의 효과를 연구하기 위하여, 페이스트의 수화(연속적인 농후화)에 의해 교란되는 일 없이, 황산칼슘을 미응고시킨 상태에서 혼합하여 분출성을 연구함으로써 실험이 수행되었다. 황산칼슘 탈수화물과 무수 황산칼슘은 모두 이 특성을 지닌다. 명확하게 확인된 것은, CMC 혹은 MC로 이루어진 페이스트와 비교해서 CMC 페이스트가 더욱 유동성(덜 점성)이므로 Na-CMC의 분산 효과가 있다는 점이다. 이 증가된 유동성은 페이스트의 일부의 혼합 후에 나타난다. 시험은 캐뉼러를 구비한 몇몇 경우에 있어서 시린지에 의한 분출성을 포함한다. 분출성의 가장 문제가 되는 부분은 페이스트가 시린지를 벗어나게 만드는 것인 바, 넓은 시린지 본체로부터 훨씬 좁은 시린지 출구로의 이동이 분출의 가장 복잡한 부분이다.
이 시험은 주입가능한 황산칼슘 페이스트의 제조용의 상이한 희석제의 적합성을 평가하기 위하여 수행되었다. 비수화 황산칼슘 분말은, 페이스트의 취급성의 연구에 관하여 황산 칼슘 반수화물에 의해 경험한 바와 같이, 경화의 효과를 배제하기 위하여 이용되었다. 이하의 3가지 황산칼슘 재료가 이 시험에 이용되었다:
1. 황산칼슘 이수화물: 플루카사(Fluka) 제품, 제품 번호 21 246;
2. 황산칼슘 이수화물: 컴팩트롤, 배취 06021 C;
3. 황산칼슘(무수): 시그마-알드리치사 제품, 제품 번호 237132. 단, 무수 황산칼슘은 수화될 수 없고, 따라서 무수 황산칼슘만을 함유하는 혼합물이 경화되지 않는 의미에서 이수화물과 유사하게 거동한다.
두 수성 희석제를 시험하여 탈이온화된 순수와 비교하였다:
1. 0.25% (w/w) Na-CMC;
2. 0.44% (w/w) 메틸셀룰로스(MC).
물 혹은 셀룰로스의 수용액이 건조 황산칼슘 분말에 첨가되었고, 얻어진 혼합물은 스패츌러에 의해 격렬하게 교반되었다. 일부의 슬러리는 또한 해당 슬러리의 외관이 기록된 후 1분 미만 동안 승강된 온도(약 40℃)에서 초음파 욕 속에서 처리되었다.
얻어진 슬러리의 일부는 캐뉼러(1.65/1.40×149㎜)를 구비한 몇몇 경우에 10㎖ 시린지로 이송되었다.
이 결과는 이하의 표 12에 요약되어 있다.
번호 분말 희석제 결과
18 4.01g의 무수 CaSO4 + 3.02g의 과립화된 재료* 3.99g의 탈이온화된 H2O 점성 슬러리; 10㎖ 시린지의 루어 오리피스를 통해 분출되기 어려움.
19 4.00g의 무수 CaSO4 + 3.01g의 과립화된 재료* 4.01g의 0.25 % Na-CMC(aq.) 18보다 덜 점성이고, 더욱 액체같은 슬리리; 캐뉼러를 또한 구비한 10㎖ 시린지의 루어를 통해 분출가능.
20 4.01g의 무수 CaSO4 + 3.02g의 과립화된 재료* 4.00g의 0.44 % MC(aq.) 기포를 안정화시키는 점성 슬러리; 10㎖ 시린지의 루어 오리피스를 통해 분출되기 어려움.
21 7.00g의 CaSO4·2H2O (플루카) 4.35g의 탈이온화된 H2O 점성 슬러리. 10㎖ 시린지의 오리피스를 통해 일반적으로 분출가능.
22 7.00g의 CaSO4·2H2O (플루카) 4.35g의 0.25 % Na-CMC(aq.) 21보다 덜 점성이고, 더욱 액체같은 슬리리. 21에서와 같은 분출성
23 7.01g의 CaSO4·2H2O (플루카) 4.35g의 0.44 % MC (aq.) 21보다 더욱 증점된 슬러리. 기포를 안정화시킴. 21에서와 같은 분출성.
24 7.01g의 무수 CaSO4 4.37g의 탈이온화된 H2O 점성 슬러리. 캐뉼러를 또한 구비한 10㎖ 시린지의 루어를 통해 분출가능.
25 7.01g의 무수 CaSO4 4.34g의 0.25 % Na-CMC(aq.) 24보다 덜 점성이고, 더욱 액체같은 슬리리. 24에서와 같은 분출성.
26 7.01g의 무수 CaSO4 4.35g의 0.44 % MC (aq.) 24보다 증점된 농후한 슬러리. 슬러리는 기포를 유지함. 24에서와 같은 분출성
A 7.00g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) 4.35g의 탈이온화된 H2O 점성 슬러리. 10㎖ 시린지의 루어를 통해 분출가능.
B 7.00g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) 4. 36g의 0.25 % Na-CMC(aq.) 덜 점성이고, 더욱 액체같은 슬러리. 10㎖ 시린지의 루어를 통해 분출가능.
C 7.00g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) 4.37g의 0.44 % MC(aq.) 점성 슬러리. 10㎖ 시린지의 루어를 통해 분출가능. 기포를 유지.
D 7.00g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) 3.95g의 탈이온화된 H2O 치약 같은 슬러리. 10㎖ 시린지의 루어를 통해 분출되기 어려움. 종종 블록화됨.
E 7.00g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) 3.95g의 0.25 % Na-CMC(aq.) D보다 덜 점성인 슬러리. 10㎖ 시린지의 루어를 통해 분출가능. 거의 블록화안됨.
F 7.00g의 CaSO4·2H2O(컴팩트롤) 3.95g의 0.44 % MC(aq.) 점성의 슬러리. 10㎖ 시린지의 루어 오리피스를 통해 분출되기 어려움. 기포를 강력하게 안정화시킴.
*) 치밀화된 입자, 125 내지 300㎛의 CaSO4·2H2O 및 2-HOF.
이와 같이 해서 이들 실험의 일부(D, E, F)는 즉시 사용가능한 조성물이 주입 절차의 말기 동안 그의 응고점 혹은 부분 응고에 도달할 때 나타나는 조건을 시뮬레이션하고 있다.
초기의 실험에서, 수용성 Na-CMC 용액이 황산칼슘 반수화물의 수화를 매우 효율적으로 지연시키는 것을 알 수 있다. MC의 용액은 이 특성이 결여되어 있다.
놀랍게도, 이들 실험에 의해 나타낸 바와 같이, 황산칼슘 반수화물의 경화를 위한 매우 효과적인 지연제 외에, Na-CMC의 수용액도 매우 효과적인 분산제이다. Na-CMC(aq.)의 첨가에 의해, 분말의 슬러리로의 젼환 및 그의 후속의 분출이 용이해진다. 비이온성 셀룰로스 에터 MC는 모든 측면에서 Na-CMC에 비해서 열등하며; 이것은 나쁜 분산제이고, 또한 기포를 안정화시키며, (황산칼슘 반수화물의; 여기서는 표시하지 않음) 경화를 지연시키지 않는다.
여기서 알 수 있는 바와 같이, Na-CMC는 이와 같이 해서 CaSO4 페이스트의 수성 현탁액에 대한 적절한 유동학적 특성을 제공하고 침강 및 케이킹을 억제한다.

Claims (46)

  1. 수성 환경에서 즉시 사용가능한 조성물(ready-to-use composition)의 분출성(ejectability) 및 응고 시간을 제어하기 위한 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Na-CMC)의 용도로서, 상기 즉시 사용가능한 조성물이 압축된 및/또는 비압축된(non-compressed) 황산칼슘 이수화물 입자 및 황산칼슘 반수화물을 포함하는 것인, 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  2. 제1항에 있어서, Na-CMC의 양은 약 0.1㎎ 내지 8㎎ Na-CMC/g CaSO4이며, 이때의 CaSO4는 황산칼슘의 총 중량인 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Na-CMC의 양은, 예컨대, 0.1㎎ 내지 6㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1㎎ 내지 4㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1㎎ 내지 3㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1㎎ 내지 2㎎ Na-CMC/g CaSO4, 0.1㎎ 내지 1㎎ Na-CMC/g CaSO4 또는 0.1㎎ 내지 0.5㎎ Na-CMC/g CaSO4이며, 이때의 CaSO4는 황산칼슘의 총 중량인 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 즉시 사용가능한 조성물은 1부의 압축된 황산칼슘 이수화물 입자와 적어도 2부의 황산칼슘 반수화물을 포함하는 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 황산칼슘 반수화물의 양은, 예컨대, 황산칼슘 반수화물의 약 3부, 약 4부 혹은 약 5부인 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 치료적, 예방학적 및/또는 진단적 활성 물질을 추가로 포함하는 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 상기 1종 이상의 치료적, 예방학적 및/또는 진단적 활성 물질은 안드로겐 또는 그의 유도체(예컨대, 테스토스테론), 항안드로겐(사이프로테론(cyproteron), 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드) 또는 그의 유도체, 에스트로겐 또는 그의 유도체, 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜, 토레미펜) 또는 그의 유도체, 게스타겐 또는 그의 유도체, 항게스타겐 또는 그의 유도체, 올리고뉴클레오타이드, 프로게스타겐 또는 그의 유도체, 생식샘자극호르몬-분비 호르몬 또는 그의 유사체 혹은 유도체, 생식샘자극호르몬 억제제 또는 그의 유도체, 부신 및 전립선 효소 합성 억제제(α-환원효소 억제제 등), 막 유출 및 막 이동 단백질(PSC 833, 베라파밀(verapamil)), 및 기타 세포증식억제제, 면역체계 조절제 및 혈관신생 억제제로부터 단독으로 혹은 조합해서 선택되는 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 1종 이상의 치료적, 예방학적 및/또는 진단적 활성 물질은 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드 및/또는 비칼루타마이드, 이들의 임의의 조합물, 그리고 기타 임의의 항안드로겐으로부터 선택되는 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 용해된 형태로 사용되는 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스는 물과 같은 수성 매질 내에서 용해되는 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응고 시간은 황산칼슘 반수화물을 포함하는 조성물에 상기 카복시메틸셀룰로스의 첨가 후 약 5분 내지 약 15분이며, 해당 응고 시간은 본 명세서에 기재된 바와 같이 측정되는 것인 카복시메틸셀룰로스 나트륨의 용도.
  12. i) (a) 황산칼슘(CaSO4) 반수화물 및
    (b) 고체 혹은 반고체 형태의 황산칼슘 이수화물
    을 포함하는 제1성분; 및
    ii) (c) 카복시메틸셀룰로스, 특히 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Na-CMC)
    을 포함하는 제2성분을 포함하되,
    키트 내에서의 황산칼슘에 대한 카복시메틸셀룰로스의 비(R)는 약 0.1㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 내지 약 8㎜ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘인 것인 키트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 비는 약 0.5㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 반수화물 내지 약 3㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 반수화물인 것인 키트.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 비(R)는 약 1㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 반수화물 내지 약 3㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 황산칼슘 반수화물인 것인 키트.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2성분은 물을 포함하는 수성 매질을 추가로 포함하는 것인 키트.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2성분 중의 상기 카복시메틸셀룰로스는 물에 용해되는 것인 키트.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 카복시메틸셀룰로스의 수중 농도는 약 0.05 % w/w 내지 약 1% w/w인 것인 키트.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 i) 성분 및/또는 ii) 성분 내에 활성 물질을 포함하는 것인 키트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 활성 물질은 항안드로겐 또는 그의 유도체인 것인 키트.
  20. 제19항에 있어서, 상기 활성 물질은 사이프로테론, 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드 등인 것인 키트.
  21. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 황산칼슘 이수화물은 압축된 형태로 상기 ii) 성분 내에 존재하는 것인 키트.
  22. 제21항에 있어서, 황산칼슘 이수화물의 압축된 형태는 예컨대 제18항 또는 제19항에 규정된 바와 같은 활성 물질을 추가로 포함하는 것인 키트.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 i) 성분의 상기 황산칼슘 반수화물은 활성 물질과 혼합하여 존재하는 것인 키트.
  24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ii) 성분의 수성 매질은 아세트산을 함유하지 않는 것인 키트.
  25. 약 5분 내지 약 15분에 응고되는 즉시 사용가능한 조성물의 제조를 위한, 제12항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 키트의 용도.
  26. 의약에서의 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 키트의 용도.
  27. 제12항 내지 제26항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 i) 및 ii) 성분을 혼합함으로써 얻어진 즉시 사용가능한 조성물.
  28. (a) 황산칼슘(CaSO4) 이수화물;
    (b) 카복시메틸셀룰로스, 특히 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Na-CMC); 및
    (c) 제19항 또는 제20항에 규정된 바와 같은 활성 물질을 포함하되,
    조성물 중의 황산칼슘의 총 중량(만약에 있다면, 황산칼슘 반수화물의 중량 + 이수화물의 중량)에 대한 카복시메틸셀룰로스의 비(R)는 약 0.1㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 총 황산칼슘 내지 약 8㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 총 황산칼슘인 것인 고형 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 비는 약 0.5㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 총 황산칼슘 내지 약 5㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 총 황산칼슘인 것인 고형 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 비(R)는 약 1㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 총 황산칼슘 내지 약 3㎎ 카복시메틸셀룰로스(Na-CMC로서 산출됨)/g 총 황산칼슘인 것인 고형 조성물.
  31. 황산칼슘 반수화물이 최대 약 75㎛, 예컨대, 최대 약 50㎛, 최대 약 25㎛ 혹은 최대 약 10㎛의 평균 입자 크기를 지니는 분말의 형태인 것인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 키트 혹은 즉시 사용가능한 조성물.
  32. 황산칼슘 이수화물은, 존재할 경우, 약 50 내지 약 600㎛, 예컨대, 약 100 내지 약 500㎛, 약 100 내지 약 400㎛ 또는 약 125 내지 약 300㎛의 입자 크기를 지니는 것인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 용도 또는 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 키트 혹은 즉시 사용가능한 조성물.
  33. 1종 이상의 활성 물질의 농도는, 해당 1종 이상의 활성 물질이 존재할 경우, 해당 활성 물질이 존재하는 조성물 혹은 성분의 총 중량에 의거해서, 약 0.01% w/w 내지 약 75% w/w, 예컨대, 약 0.01% w/w 내지 약 50% w/w, 약 0.01% w/w 내지 약 40% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 30% w/w, 약 0.05% w/w 내지 약 20% w/w 또는 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w의 범위인 것인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 용도, 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 키트 또는 제28항 내지 제30항에 따른 조성물.
  34. 카복시메틸셀룰로스는, 단량체 단위당 약 0.60 내지 약 0.95 유도체, 예컨대, 단량체 단위당 약 0.80 내지 약 0.95 혹은 약 0.90 내지 약 0.95 유도체의 치환도 및/또는 약 40 내지 약 7000 m㎩s, 예컨대, 약 500 내지 약 5000 m㎩s, 약 1000 내지 약 4000 m㎩s 또는 약 2000 내지 약 3000 m㎩s의 점도를 지니는 것인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 용도, 제12항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 키트 또는 제28항 내지 제30항에 따른 조성물.
  35. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 사용가능한 조성물이 필요에 따라 캐뉼러, 바늘 혹은 튜브를 장비한 시린지의 오리피스를 통해서 분출가능한 것인 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 캐뉼러 또는 바늘의 크기는 15 내지 17G 혹은 그보다 작은 것인 용도.
  37. 선행 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 즉시 사용가능한 조성물은 약 5 내지 약 15분간 분출가능한 것인 용도.
  38. i) 황산칼슘 반수화물의 하나 이상의 입자 크기 분획과
    ii) 고체 혹은 반고체 형태의 황산칼슘 이수화물의 하나 이상의 크기 분획
    의 혼합물을,
    iii) 카복시메틸셀룰로스 나트륨을 포함하는 수용액 중에,
    분산시키는 단계를 포함하는,
    제27항에 규정된 바와 같은 즉시 사용가능한 조성물의 조제방법 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 조성물의 조제방법.
  39. 제38항에 있어서, i) 및/또는 ii) 분획은 1종 이상의 치료적, 예방학적 및/또는 진단적 물질을 추가로 포함하는 것인 조성물의 조제방법.
  40. 제27항에 규정된 바와 같은 즉시 사용가능한 조성물 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 조성물을, 해당 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 병태(condition)의 치료방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 즉시 사용가능한 조성물은 주입에 의해 투여되는 것인 질환 또는 병태의 치료방법.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 주입은 예컨대, 비경구, 피부내, 피하, 근육내, 정맥내, 골내 혹은 복막내로 시행될 수 있거나 또는 특정 기관/조직, 예컨대, 전립선 내로의 직접 주입인 것인 질환 또는 병태의 치료방법.
  43. 제40항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 전립선과 관련된 것인 질환 또는 병태의 치료방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 질환은 양성 전립선 비대증, 전립선암 혹은 전립선염인 것인 질환 또는 병태의 치료방법.
  45. 제39항에 있어서, 상기 1종 이상의 치료적, 예방학적 및/또는 진단적 물질은 플루타마이드, 2-하이드록시플루타마이드 및/또는 비칼루타마이드, 이들의 임의의 조합물, 및 기타 다른 항안드로겐으로부터 선택된는 것인 질환 또는 병태의 치료방법.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 전립선 내로 국소적인 방식을 포함하는 비경구 방식으로 투여되는 것인 질환 또는 병태의 치료방법.
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