JP2012509919A - 一以上の生物吸収性セラミックを含む組成物の吐出性および凝固時間を制御するための、カルボキシメチルセルロースの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、注射により体内に挿入するための即使用性組成物の調製を容易にするために、一以上の生物吸収性セラミック、特に水和性硫酸カルシウムを含む組成物の凝固時間を制御するための、カルボキシメチルセルロース、特にカルボキシルメチルセルロース ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースのその他のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、注射により体内に挿入するための即使用性(ready-to-use)組成物の調製を容易にするために、一以上の生物吸収性(bioresorbable)セラミック、特に水和性硫酸カルシウムを含む組成物の凝固時間を制御するための、カルボキシメチルセルロース、特にカルボキシルメチルセルロース ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースのその他のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩の使用に関する。

特に、本発明は、即使用性組成物中の(カルボキシメチルセルロース ナトリウムとして表される)カルボキシメチルセルロースの量と(硫酸カルシウム半水和物として表される)水和性の生物吸収性セラミックの量との間の重量比の特定の範囲を有する組成物を提供する。さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトへの投与前、投与の間および投与後、組成物の取り扱いに適した性質を有する組成物を提供する。したがって、投与前、即使用性組成物は、一以上の生物吸収性セラミックを含む組成物をカルボキシメチルセルロース ナトリウムを含む液体と混合することによって容易に調製される。

得られる即使用性組成物は、(即使用性組成物を注射で投与することを不可能にするほど)高過ぎず、(水和性の生物吸収性セラミックの均質分散体を得ることを困難にするほど)低過ぎない粘度を有しなければならない。すなわち、カルボキシメチルセルロース ナトリウムの使用は、満足のいく粘度、優れた分散性を与え、さらに、投与前に即使用性組成物を液体組成物として取り扱うことの要求と、即使用性組成物が標的部位に投与され、必要であれば標的部位で適当に拡散された後に比較的速く凝固することの要求との間でバランスが保たれた凝固時間に導く。投与後、即使用性組成物は、該組成物が投与された注射部位に留まるような速度で凝固しなければならない。長過ぎる凝固時間は、制御されないように分布される組成物をもたらし得る。本発明の即使用性組成物が投与される器官中で形成される内圧のため、該組成物の移動、例えば注射孔／部位からの移動を避けるために、該組成物の比較的短い凝固時間を有することが必要であろう。

セラミックは、長年、例えば臨床的固定における骨間隙充填剤のように局所適用または制御および／もしくは標的とされた送達治療のための薬物送達システムの異なった形態で用いられている。用いられるセラミックの多くは、生物吸収性（または生物分解性）であり、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム系のようなカルシウム塩に基づく種々のセラミックが記載されている。これらのセラミックは、水と化学的に反応し水和物を形成することによって凝固するそれらの能力のため、水和性または水和セラミックとしばしば呼ばれる。いくつかの水和セラミック、例えばヒドロキシアパタイトおよびケイ酸カルシウムは、生物環境中で安定と考えられる。

生物吸収性セラミックは、それらの生体適合性および生物吸収性により、例えば（ポリ乳酸およびポリ(乳酸-共-グリコール酸)のような）ポリマーと比べて、植込錠としての使用または医薬製剤における制御された放出適用に対して多くの好ましい性質を有する。一般的に、生物吸収性セラミックは、無毒性で、哺乳類の生体組織で通常生じる分子に基づく。硫酸カルシウムは、生物吸収性および生体適合性物質、すなわち時間とともに消失するので、特に魅力的である。

一般的に、組成物は、硫酸カルシウムのような水和性セラミックを水と混合することによって製造される。例えば薬剤または骨マトリックスは、それ自身植え込まれるためのペーストまたは固体の形態で提供される。手術を最小にするため、小さいサイズのカニューレにより体または器官中にペーストを注入することが望ましい。しかしながら、硫酸カルシウムと水の混合は、急速な凝固の発生を招き、そのことは、外科医がそれが凝固する前にペーストを適用しなければならない時間を減少し、小さいサイズのカニューレからペーストを吐出する(eject)ことを実践において困難にもする。外科的介入を最小にするため、延長された凝固時間および小さいサイズのカニューレからの高められた吐出性(ejectability)を有する組成物を得ることが望ましく、それによって、組成物が手術なしかまたは最小の手術のみで体に植え込まれることができる。

本発明の目的は、小さいカニューレにより対象者の体の中に注入可能な組成物を作ることであり、その組成物は延長された凝固時間を有する。

本発明者らは、このことが、カルボキシメチルセルロースの水溶液、特にそのナトリウム塩(Na-CMC)の水溶液、硫酸カルシウム半水和物(CaSO₄・¹/₂H₂O)および任意に硫酸カルシウム2水物(CaSO₄・2H₂O)の粒子を含む組成物を用いることによって達成できることを見出した。
Na-CMCは、一般に、種々の形態の組成物中で、増粘剤、結合剤、安定化剤および懸濁化剤として用いられる。しかしながら、本発明の発明者らは、Na-CMC濃度の少しの調整によって３つの重要なパラメータ、すなわち硫酸カルシウム半水和物粉末の水との混和性；細い針、カニューレおよび／または生検カニューレによる形成されたペーストの吐出性；およびペーストの凝固時間の遅延を制御できることを見出した。

この組成物の重要な観点は、Na-CMCがCaSO₄・¹/₂H₂Oと混合される前に、Na-CMCが水性の形態にあることである。Na-CMCは水にゆっくりと溶解するので、前記水性の形態は、Na-CMCを水と混合し、この混合物を数時間撹拌することによって得られる。次いで、完全に溶解したNa-CMCの水溶液は、得られるペーストの使用の直前に、CaSO₄・¹/₂H₂Oと混合される。任意に、Na-CMCの水溶液は、オートクレーブにより、そしてもし粘度が高過ぎなければ、場合により滅菌濾過によっても滅菌され得る。Na-CMCは、澄んだ透明な熱力学的に安定な溶液が観察されたとき、媒体に完全に溶解したと見なされる。

さらに、Na-CMCは、乾燥形態で、好ましくは薄膜または凍結乾燥粉末としても提供され得る。いずれにしても、もしNa-CMCまたは別のカルボキシメチルセルロースが用いられるなら、カルボキシメチルセルロースが比較的速く溶解することを確保することが重要である。通常、Na-CMCは比較的遅い溶解速度を有し、そのことは、Na-CMCの性質が、即使用性組成物および該組成物の注入および凝固の構築に利用可能な5〜15分以内に用いることができないことを意味している。したがって、もしカルボキシメチルセルロースが乾燥形態で用いられるなら、それは微粉化された粉末、凍結乾燥粉末の形態または薄膜としてのいずれかであるべきである。もう一つの可能性は、湿潤剤が即使用性組成物に悪影響を及ぼさないという条件で、該組成物中にそのような剤を組み込むことができることである。

そうすることで、本発明者らは、凝固する時間を制御することができ、シリンジの小さい針からの注入もできる組成物を獲得した。さらに、この組成物は許容できる混和性を維持していることが分かった。その上、該組成物は、凝固時間を制御するために、酸または含水酢酸のような酸性溶液のあらゆる添加を必要としない。

US 2006/205652に、骨または軟骨の修復用のヘパリン-結合性増殖因子の合成類似物の送達用のペースト、ゲルまたは液体の形態での組成物が開示されている。その発明のいくつかの観点において、組成物は硫酸カルシウム化合物およびNa-CMC（ゲル化剤）を含み得る。しかしながら、実施例に開示されている硫酸カルシウム組成物は、硫酸カルシウム２水和物が用いられているので、水和可能な形態ではない。さらに、開示された実施例において、(Pluronic)に属する界面活性剤が、Na-CMCの溶液中に用いられている。

EP1208850は、骨形成プロモータ、カルシウム成分および粘度増加剤を含む、骨形成プロモータ持続放出ペーストを開示している。水和可能な硫酸カルシウムセラミック（例えば硫酸カルシウム半水和物）およびNa-CMCを含む、即使用性組成物を示す例はない。

WO 2007/104549には、良性の前立腺肥大の治療用として、例えば硫酸カルシウム半水和物の形態の硫酸カルシウムおよびNa-CMCを含み得るゲル化剤または膨張剤を含む高密度化組成物が開示されている。しかしながら、Na-CMCと共に水和可能な硫酸カルシウムセラミックを含む即使用性組成物を示す例はなく、メチルセルロースが酢酸と一緒に用いられる例だけがある。

WO 2004/000334には、硫酸カルシウム、滅菌水のような混合溶液および可塑性物質を含み得る、骨グラフト代用組成物が記載されている。しかしながら、Na-CMCと硫酸カルシウムとの組合せの例はない。

JP56026756は、乾燥α石膏半水和物をもたらす、高圧下、カルボキシメチルセルロースを含むα石膏半水和物を製造するための方法を開示および議論している。開示されている凝固時間は、ほぼ１時間以上のオーダー(order)であり、さらに、水中で６か月のオーダーでの非常に高い安定性を有する、軽い重量構造（多孔質気泡含有）を有する石膏構造を提供することがJP56026756の目的である。しかしながら、カルボキシメチルセルロースを含む、乾燥CaSO₄・¹/₂H₂Oを製造することの本発明の目的がないように、本発明のいかなる方法または組成物の開示はない。

したがって、発明者らの知っている限りでは、組成物中のNa-CMC濃度の特定の調整によって、硫酸カルシウム半水和物粉末の水性媒体(例えば水)との良好な混和性、細い針からの形成されたペーストの許容可能な吐出性、および投与部位からの不適切な拡散またはクリアランスを避けるために、凝固の不必要な延長なしに即使用性組成物の取り扱いおよび投与を可能にする、該ペーストの凝固時間の十分な遅延を与える、Na-CMC、硫酸カルシウム半水和物および任意に硫酸塩２水和物を含む組成物を誰も記載していない。

本発明の詳細な説明
本発明において、凝固時間の延長をさせ、その間に、同時に形成されたペーストの許容可能な混和性、ならびに小さいカニューレを有するシリンジからの許容可能な吐出性を保持することができる、硫酸カルシウムとカルボキシメチルセルロースとの混合物を含む医薬組成物が記載される。

特に、本組成物は、硫酸カルシウム半水和物およびカルボキシメチルセルロース ナトリウム塩(Na-CMC)を含む。本発明者らは、そのような組成物に加えられるNa-CMCの量の少しの調整によって、硫酸カルシウム半水和物の凝固過程 (すなわち、CaSO₄・¹/₂H₂O → CaSO₄・2H₂O)を制御できることを見出した。さらに、Na-CMCの添加によって、粘度が高められ、それゆえに小サイズの針／カニューレを有するシリンジからの吐出性を改善する。

本発明において、それらが水溶性であり、かつ哺乳類、特にヒトへの注射に許容可能であるという条件で、カルボキシメチルセルロースのその他の塩、例えばカルボキシメチルセルロースのアルカリ金属(Li、K、Na)またはアルカリ土類金属(Ca、Mg、Sr)を用いることができることも考えられる。

さらに、本発明者らは、完全に水和された硫酸カルシウム半水和物(すなわち、硫酸カルシウム２水和物)とNa-CMCを含む組成物が、例えば6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、16G、19G、20G、21G、22G、23G、24Gおよび26Gのようなカニューレサイズを任意に有するシリンジのオリフィスから確実に吐出可能であることを驚くべきことに見出した。このことは、Na-CMC が硬化遅延剤、粘度調整剤として作用するばかりでなく、分散作用も有することを意味しており、そこで、Na-CMCが、例えばカニューレまたは細いチューブによる組成物の投与のための治療的使用における添加剤として特に役立つことが分かる。医学的適用との関連で、Na-CMCのこの特性は、正確な量の組成物が、投与の中断をもたらす組成物の部分的硬化による処置の中断の危険性なしに投与されることを可能にするので、このことは特に重要である。

凝固時間および吐出性は、対象者の体に前記組成物を植え込むときに、外科医にとって２つの重要なパラメータである。組成物に加えられる、水溶液の形態のNa-CMCの量を変えることにより、該組成物が固体になる前に、それを適切に適用するための十分な時間を可能にする、適当な時間枠(例えば、5〜15分)内での凝固を調整することが外科医によって可能である。同時に、該組成物の吐出性のために細い針(例えば、15G以下の細さ)により組成物を適用することが可能である。したがって、該吐出性が、外科医に手術なしかまたは最小の侵襲的手術のみで、該組成物を体または器官に適用することを可能にする。100% 凝固の時間は測定するのが困難であり得るので、本発明者らは、本発明の組成物の凝固の性質を評価するために、吐出性の測定を適用する。したがって、本明細書において、ある場合、凝固の時間は、組成物が特定のシリンジからもはや吐出できない時間と見なされる。別の場合、混合物が凝固しないかもしれないが吐出できないかもしれない。その試験は本明細書に詳細に記載されている。

硫酸カルシウム半水和物に対する希釈剤として、Na-CMC(または、カルボキシメチルセルロースのその他の塩、前記参照)の水溶液を用いるさらなる利点は、それが、硫酸カルシウム半水和物の水への混和性に影響を及ぼす良好な分散性を与えることである。

本発明者らは、用いられるカルボキシメチルセルロースの量が、前記の特性にとって重要であることを見出し、特に、カルボキシメチルセルロース(またはその塩、特にNa-CMC)が、最終の即使用性組成物中のカルボキシメチルセルロース(Na-CMCとして表される)と硫酸カルシウム半水和物との重量比として表される狭い濃度ウインドウ(window)で用いられるとき、凝固時間、吐出性、分散性および粘性の適切なバランスを得ることができることを見出した。

カルボキシメチルセルロース ナトリウムとメチルセルロースの混合物も、本発明で興味がある。メチルセルロースの添加は、吐出性時間に影響を及ぼすことなく希釈剤の粘度を増加させるためになされる。

本明細書において、「即使用性」組成物の用語は、水和可能な硫酸カルシウム、特に硫酸カルシウム半水和物と一緒に組成物を構成する第1の成分とカルボキシメチルセルロース(またはその塩、特にNa-CMC)の水溶液を構成する第2の成分とを混合することによって得られる組成物を意味するのに用いられる。即使用性組成物は、液体の形態であり、すなわち、それは、ヘミサルフェート体(hemisulphate)を完全にまたは部分的に水和された硫酸カルシウム(すなわち、完全に水和された硫酸カルシウムは硫酸カルシウム２水和物である)に変換し、それによって、組成物を液体組成物から固体組成物に変えるための、水和可能な硫酸カルシウムが水性媒体から水を吸収している一時的な形態である。その一時的な形態はペースト、すなわち粘性の懸濁物と見なされ得る。しかしながら、液体の形態の即使用性組成物の存在は、医療関係者が2つの成分の適切な混合を確保することを可能し、少なくとも約5分〜最大で約15分以内に、即使用性組成物の全ての投与を可能にする十分な時間続かなければならない。

一方、即使用性組成物の凝固時間は、長過ぎてはならない。即使用性組成物は、体の内部で標的に達し（例えば、標的器官に直接投与することによって）、その部位で凝固することが重要である。もう一つの重要な観点は、凝固時間が長過ぎれば、活性成分の不正確な投薬に導くであろう、組成物が注入部位／孔からあふれ出し始める危険性がある。標的部位での組成物からの一定の拡散が、標的器官中に組成物を分配するために望まれ得るが、もし凝固時間が長過ぎれば、標的器官からの望まないクリアランスに関する危険性が生じ、組成物を体の内部の望まない部位への可能性のある輸送（そこで、その後凝固する）を生じる。

硫酸カルシウム２水和物は、硫酸カルシウム半水和物の水和(凝固)に対する促進剤として作用する。それゆえ、硫酸カルシウム半水和物と硫酸カルシウム２水和物との混合物を含む組成物は、非常に急速に凝固し、効果的な抑制剤が必要である。このことは、本明細書に開示されるいくつかの組成物は、硫酸カルシウム２水和物の粒子と混合された医薬的に活性な成分を有するので、本発明の重要な観点である。

本明細書において、適切な凝固時間は、約5分〜約15分、例えば、約5分〜約20分のようなより長くである。特定の場合に、問題となる標的器官に依存して、より長い凝固時間が有用となり得る。しかしながら、1時間より長い凝固時間が適切であることは考えられない。したがって、凝固時間は、前記の成分（すなわち、カルシウム ヘミサルフェート、水性媒体に溶解されたNa-カルボキシメチルセルロースおよび硫酸カルシウム２水和物）の混合後、約5分〜約25分、例えば約5分〜約30分、例えば約5分〜約35分、例えば約5分〜約40分、例えば約5分〜約45分、例えば約5分〜約50分のような、約5分〜約1時間であり得る。時間の決定的な点は、即使用性組成物が、15Gの針、または17G (17G = 外径1.5 mmおよび内径1.3 mm)もしくは18G (18G = 外径1.3で内径1.0 mm)のようなその他の適当な針サイズを備えたシリンジによって、もはや送達されることができないときである。本発明の組成物の使用に重要となり得るその他の針サイズは、例えば6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、16G、19G、20G、21G、22G、23G、24Gおよび26Gのようなものである。本明細書の前で議論したように、即使用性ペーストは、凝固しないかもしれないがさらに吐出不可能かもしれないので、吐出性時間は凝固の時間と異なり得る。それゆえ、本明細書において、凝固時間は、即使用性組成物が、シリンジの特定のオリフィス（本明細書に詳細に記載されている）により送達されることができない時点を測定することによって決定される。

本明細書において、「水和」の用語は、変換、すなわち硫酸カルシウム半水和物から硫酸カルシウム２水和物の化学的過程を意味する。典型的には、水和の過程は、硫酸カルシウム半水和物に水性媒体を加えることによって始まり、加えられる水の量および硫酸カルシウム半水和物の量に依存して、水和が部分的かまたは完全になり得る。本明細書において、「部分的に水和された」の用語は、加えられる水性媒体の量が、水和可能でかつ生物吸収性の１以上のセラミックを水和するのに必要な化学量論量の、少なくとも約20%に相当するセラミックを意味することが意図され、一方、「完全に水和された」の用語は、加えられる水性媒体の量が、水和可能でかつ生物吸収性の１以上のセラミックを水和するのに必要な化学量論量の、最大で約90%、例えば最大で約95%、最大で約99%または最大で100%に相当するセラミックを意味することが意図される。

吐出性
本明細書において、組成物の「吐出性」の用語は、シリンジ中の組成物が、カニューレまたは例えば6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、16G、19G、20G、21G、22G、23G、24G、25Gもしくは26Gのようなサイズの針またはフレキシブルチューブを任意に備えたシリンジのオリフィスを通過することができることを意味することが意図される。本明細書において、吐出性は、Na-CMCの水溶液とCaSO₄ (さらに圧縮され得る２水和物と任意に一緒の半水和物)を、明細書に記載された量で混合し、得られる混合物をプラスチックのシリンジに入れ、手で混合物／スラリーを押し出すことにより試験される。該混合物／スラリーは、実行者が手で混合物を押し出すことができるように、それが適度な力でオリフィスを通過することを妨害する、混合物の詰まりまたは閉塞がないとき、吐出可能であると見なされる。

したがって、本明細書に記載されるように、Na-CMCの水溶液のある量を乾燥硫酸カルシウム (硫酸カルシウム２水和物を任意に含む半水和物の粉末か圧縮粒子のいずれか)と、例えば、0.1 mg〜6 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜4 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜3 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜2 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜1 mg Na-CMC/g CaSO₄もしくは0.1〜0.5 mg Na-CMC/g CaSO₄ような、約0.1 mg〜8 mg Na-CMC/g CaSO₄の範囲、または以下に記載されるR_optで混合し、その後、任意にへらを用いて激しく撹拌し、さらに水浴中、約40℃の温度で、１分未満、混合物を超音波処理することによる。もし、得られる混合物が前記の基準を満たして、17Gカニューレから吐出可能なとき、該混合物は吐出が可能と見なされる。

さらに、本明細書において、「吐出性時間」の用語は、即使用性組成物が、例えばカニューレまたは針またはフレキシブルチューブを任意に備えたシリンジのオリフィスからの吐出が可能な間の時間を意味することが意図される。前記の組成物による、吐出性時間は、例えば、約5分〜約20分のような、約5分〜約25分のような、約5分〜約30分のような、約5分〜約35分のような、約5分〜約40分のような、約5分〜約45分のような、約5分〜約50分もしくは約5分〜約1時間のような、約5〜15分もしくはそれより長くである。

分散性／混和性
本明細書において、「分散性」、「分散力性」または「混和性」の用語は、分散液または懸濁液を形成するために、２以上の成分を互いに分散する能力を意味することが意図される。本発明において、硫酸カルシウムは、Na-CMCの水溶液と混合する前は通常粉末の形態である。高い分散性が、最終溶液中に形成される塊がほとんど無いかまたは無い状態、したがって、凝集が無いかまたは低いことを表す、２成分間の良好な混合／接触をもたらす。Na-CMC水溶液と硫酸カルシウムとの混合のあと、あらゆる粒子の非常にゆっくりとした沈降があり、したがって、得られる混合物が硬化させられるまで、得られる混合物は成分の混合の点で均質であることを意味することも意図される。医学用途において、混合物がシリンジにより投与されるとき、高い分散性は、混合物の閉塞をもたらす、シリンジの底での固化をもたらさないであろうから、重要である。さらに、この場合における高い分散性の１つの効果は、同じ時間中に、管理しやすく／吐出可能な均質スラリーをもたらす水の量を減ずることができることである。

したがって、本明細書に記載されるように、Na-CMCの水溶液のある量を乾燥硫酸カルシウム (硫酸カルシウム２水和物を任意に含む半水和物の粉末か圧縮粒子のいずれか)と、例えば、0.1 mg〜6 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜4 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜3 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜2 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜1 mg Na-CMC/g CaSO₄もしくは0.1〜0.5 mg Na-CMC/g CaSO₄ような、約0.1 mg〜8 mg Na-CMC/g CaSO₄の範囲、または以下に記載されるR_optで混合し、その後、任意にへらを用いて激しく撹拌し、さらに水浴中、約40℃の温度で、１分未満、混合物を超音波処理することによる。もし、得られる混合物中に明らかな沈降が目視されなければ、混合物は、本発明による適切な分散性を有すると見なされる。

硬化および凝固(Curing and solidification)
本明細書において、「凝固時間(solidification time)」、「凝結時間(setting time)」、「硬化時間(curing time)」または「硬化時間(hardening time)」の用語は、本発明の組成物が、最初に形成されてから、完全に水和されるかまたは硬化されるまでの時間を意味することが意図される。本明細書において、凝固時間は、組成物の成分の混合から出発して、該混合物が可塑的に変形しない固体を形成する時間であると見なされる。

したがって、Na-CMCの水溶液を乾燥硫酸カルシウム (硫酸カルシウム２水和物を任意に含む半水和物の粉末か圧縮粒子のいずれか)と、例えば、0.1 mg〜6 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜4 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜3 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜2 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜1 mg Na-CMC/g CaSO₄もしくは0.1〜0.5 mg Na-CMC/g CaSO₄ような、約0.1 mg〜8 mg Na-CMC/g CaSO₄の範囲、または以下に記載されるR_optで混合し、その後、任意にへらを用いて激しく撹拌し、さらに水浴中、約40℃の温度で、１分未満、混合物を超音波処理することにより、該時間は、上記の成分を混合し、得られる混合物が、可塑的に変形しない固体を構成するまで期間の時間経過が、固化時間と見なされる。

粘度
「粘度」の用語は、せん断応力か伸長応力のいずれかによって変形させられている液体の抵抗の尺度である、動的または絶対粘度（20℃で標準気圧）を意味することが意図される。したがって、「粘度」は、液体の流れることに対する内部抵抗を表し、液体摩擦の尺度として見なされ得る。その結果、粘性が小さいものであるほど、その動きやすさ（流動性）は大きくなる。本明細書において、粘度の関連のある範囲は、例えば20〜9000 mPasのような、例えば約30〜8000 mPasのような、例えば約40〜7000 mPasのような、例えば約50〜6000 mPasのような、例えば約70〜5000 mPasのような、例えば約90〜4000 mPasのような、例えば約100〜3000 mPasのような、約10〜10.000 mPas、もしくは約10 mPas、もしくは約20 mPas、もしくは約30mPas、もしくは約40 mPas、もしくは約50mPas、または、例えば約1 mPas〜約20 mPasのような、約2 mPasのような、約3 mPasのような、約4 mPasのような、約5 mPasのような、約6 mPasのような、約7 mPasのような、約10 mPas、約13 mPas、約15 mPas、約20 mPasような、純粋な脱イオン水の粘度と用いられるNa-CMCの特定のバッチ／タイプの粘度との間の範囲である。

その結果、Na-CMCの水溶液と乾燥硫酸カルシウム (硫酸カルシウム２水和物を任意に含む半水和物の粉末か圧縮粒子のいずれか)とを、例えば、0.1 mg〜6 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜4 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜3 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜2 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜1 mg Na-CMC/g CaSO₄もしくは0.1〜0.5 mg Na-CMC/g CaSO₄ような、約0.1 mg〜8 mg Na-CMC/g CaSO₄の範囲、または以下に記載されるR_optで混合し、その後、任意にへらを用いて激しく撹拌し、さらに水浴中、約40℃の温度で、１分未満、混合物を超音波処理することにより、例えば20〜9000 mPasのような、例えば約30〜8000 mPasのような、例えば約40〜7000 mPasのような、例えば約50〜6000 mPasのような、例えば約70〜5000 mPasのような、例えば約90〜4000 mPasのような、例えば約100〜3000 mPasのような、約10〜10.000 mPas、もしくは約10 mPas、もしくは約20 mPas、もしくは約30mPas、もしくは約40 mPas、もしくは約50mPasのような粘度範囲、または純粋な脱イオン水の粘度と用いられるNa-CMCの特定のバッチ／タイプの粘度との間の範囲にある粘度の混合物が得られる。

本明細書において、「生物吸収性」の用語は、体液もしくは器官中に溶解および／もしくは体液もしくは器官中で分解され得るか、または人体によって別の方法で除去され得る材料を意味することが意図される。植え込まれた／注入された組成物は、投与の時点から約2〜3日、または約1週間、または約2週間、約3-週間、約1か月、約3か月、約6か月、約1年で分解することが予測される。分解の過程／進展は、例えば超音波、触知、X-線またはMR技術のような標準的な手法によってモニターされ得る。

本明細書において、「カルボキシメチルセルロース」の用語は、アルカリまたはアルカリ土類金属塩を含むカルボキシメチルセルロースの塩、特にヒトを含む哺乳類において内用が承認されるか、または承認され得るそのような塩を含むことが意図される。本明細書においてNa-CMCとも省略される、カルボキシメチルセルロース ナトリウムが、好適な塩であることが見出されているが、他のカルボキシメチルセルロース塩が同様の効果を有し得ることが予測される。さらに、カルボキシメチルセルロース類は、種々の粘度等級（低、中、高）で入手され得る。本明細書の実施例から明らかなように、最適な割合、R_optは用いられる粘度等級にわずかに依存して異なる。Na-CMCの粘度（動的または絶対粘度(20℃で標準気圧)）の適切な範囲は、例えば20〜9000 mPasのような、例えば約30〜8000mPasのような、例えば約40〜7000mPasのような、例えば約50〜6000mPasのような、例えば約70〜5000mPasのような、例えば約90〜4000mPasのような、例えば約100〜3000 mPasのような、約10〜10.000 mPas、もしくは約10 mPas、もしくは約20 mPas、もしくは約30mPas、もしくは約40 mPas、もしくは約50mPas、または、純粋な脱イオン水の粘度から、例えば約2 mPasのような、約3 mPasのような、約4 mPasのような、約5 mPasのような、約6 mPasのような、約7 mPasのような、約10 mPas、約13 mPas、約15 mPas、約20 mPasのような、約1 mPas〜約20 mPasのような用いられるNa-CMCの特定のバッチの範囲にある。

最適な割合、R_optは、約0,1 mg〜約10 mgのような、約0,1 mg〜約7 mgのような、約0,1 mg〜約5 mgのような、約0,1 mg〜約3 mgのような、約0,1 mg〜約15 mgである、ここで、R_optは、即使用性組成物中に存在する、水溶液中のカルボキシメチルセルロースの量 (Na-CMCとして表される)と硫酸カルシウム (任意に硫酸カルシウム２水和物を有する半水和物)の全量との間の割合として定義される。

本明細書において、吐出性、分散性、粘度および凝固に関して適切な性質を可能にする、即使用性組成物中のカルボキシメチルセルロースの含量の狭い濃度領域(window)は、即使用性組成物中に存在する、カルボキシメチルセルロースの量 (Na-CMCとして表される)と硫酸カルシウム半水和物の量との間の割合、Rとして表される。

上記にしたがって、本発明は、水和性セラミック、特に硫酸カルシウム半水和物を含む組成物の凝固時間を制御するための、カルボキシメチルセルロース、特にNa-CMCの新規な使用を提供する。

本発明は、アンモニウム塩、スルホネート、脂肪酸およびそれらの塩、長鎖アルキルアミン塩、アクリル酸の誘導体、プルロニックのようなポロキサマーおよびそれらの誘導体等のような、界面活性剤（カチオン、アニオンまたは非イオン）または洗剤様化合物を含まない方法および組成物も提供する。本発明によれば、即使用性組成物中に泡が形成されることは、好ましくなく／望ましくない性質であり、泡は、前記の洗剤様化合物の添加により安定化されることが知られている。

さらに、本発明は、水和性セラミック、特に硫酸カルシウム半水和物、およびカルボキシメチルセルロース、特にNa-CMCを含む即使用性組成物を提供する、ここで、カルボキシメチルセルロース (特にNa-CMC)と水和性サラミック (特に硫酸カルシウム半水和物)との間の重量割合、Rは、約0.1 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム２水和物から約5 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム２水和物である。

即使用性組成物は、カルボキシメチルセルロースを含む水性媒体と、硫酸カルシウム半水和物を含むか硫酸カルシウム半水和物からなる組成物とを混合することによって提供される、それにより、5〜15分間液体の形態にあり、その後凝固するペーストが形成される。典型的には、水性媒体は水であり、カルボキシメチルセルロースの含量は、最終的な即使用性組成物中のカルボキシメチルセルロースの量が、本明細書でクレームされる(claimed)限度内（すなわち、カルボキシメチルセルロースと硫酸カルシウム半水和物との割合が、0.1 mg Na-CMC/g 硫酸カルシウム半水和物〜5 mg Na-CMC/g 硫酸カルシウム半水和物に相当する)にあるように調整され、水の量は、少なくとも硫酸カルシウム半水和物を硫酸カルシウム２水和物に変換するのに必要な水の量に相当すべきである。

化学量論的に、1.000 gのCaSO₄・¹/₂H₂O (0.007 mole)は、CaSO₄・2H₂O、すなわち1.186 g (0.007 mole)に完全に変換させるために、0.186 gの水 (1.5・0.007 mole)を必要とする。得られるペーストの許容される粘稠度(consistency)を得るために、硫酸カルシウム半水和物1 g当りの水の量は、1.0 g、すなわち1.0 mlを超えるべきではない。水中のNa-CMCの適切な濃度範囲は、0.05〜1.0% (w/w)、より好ましくは0.2〜0.4% (w/w)である。Na-CMCの実際の濃度は、硫酸カルシウム粉末混合物の特定の組成、ならびに用いられるNa-CMCの分子量に依存する。

本発明によれば、１以上の生物吸収性水和性セラミックは、生物吸収性でかつ生体適合性のいくつかの水和性セラミックから選択され得る、そして該セラミックは、水和されていないかまたは半水和されているかまたは一部水和されていていてもよい。本発明による組成物における使用に適した水和性セラミックは、例えば、α-硫酸カルシウム、β-硫酸カルシウム；硫酸カルシウム半水和物；硫酸カルシウム２水和物 (すなわち、半水和または一部水和された形態)、またはそれらの組み合せのような硫酸カルシウムからなる群から選択され得る。

本発明の好ましい態様において、１以上の生物吸収性でかつ水和性のセラミックは硫酸カルシウム半水和物である。

硫酸カルシウム半水和物は、好ましくは、例えば最大で約50 μm、最大で約25 μmもしくは最大で約10 μmのような、例えば最大で75 μmの平均粒子サイズを有する粉末の形態である。あるいは、該粉末は、２つ（またはそれ以上）の粒子サイズフラクション；例えば、１つは＜10 μmの粒子で、１つは、例えば最大で約50 μm、最大で約25 μmもしくは最大で約10 μmのような、最大で約75 μmの平均粒子サイズを有するものから構成され得る。

しかしながら、好ましい態様において、組成物の硫酸カルシウム部分は、前記の１以上の硫酸カルシウム半水和物粒子に加えて、硫酸カルシウム２水和物の非圧縮および／または圧縮粒子を含み得る。したがって、該組成物は、１部の圧縮および／または非圧縮硫酸カルシウム２水和物粒子と１部の硫酸カルシウム半水和物を含み得る。あるいは、該組成物は、１部の圧縮硫酸カルシウム２水和物粒子と例えば３部、４部もしくは５部の硫酸カルシウム半水和物のような、少なくとも２部の硫酸カルシウム半水和物を含み得る。

硫酸カルシウム半水和物組成物中の硫酸カルシウム２水和物の非圧縮および／または圧縮粒子の存在は、硫酸カルシウム２水和物結晶が半水和物から２水和物への変換のための核形成部位として役割を果たすので、凝固過程の引き金をひくこと（加速）をもたらす。したがって、出発組成物中の硫酸カルシウム２水和物の存在は、さらに短い凝固時間を与える。

硫酸カルシウム２水和物の圧縮粒子は、水和工程の間に硫酸カルシウム半水和物を外部から加えられた圧力下に置くことによって得られ得る。該外部圧力は、適当な方法、例えば機械的または油圧手段を用いて加えられる。圧力下での水和によって非常に密度の高いセラミックを得ることの原理が、あらゆる水和性セラミックに適用され得る。この方法は、通常の焼結工程におけるように、密度の高い構造を得るために高温を必要としない。

あるいは、該粒子は、国際公開 WO 2007/104549に記載されているように、非常に密度が高められたセラミック粒子の形態であり得る、それによると、硫酸カルシウム半水和物は、外部圧力下での水和との組み合わせで、外部から加えられた圧力、例えば圧縮下に置かれている。この方法によって、高密度化は、非常に密度が高められた構造を得るために、セラミックの水和が起きると同時に行われる。硫酸カルシウム２水和物の圧縮粒子は、任意に、外部圧力下での少なくとも部分的な水和との組み合わせで、外部から加えられた圧力、例えば圧縮によって製造される、それによると、少なくとも部分的に水和されたセラミンクの孔サイズおよび多孔率は減少し、粒子の非常に密度が高められた構造をもたらす。したがって、高密度化／圧縮は、非常に密度が高められた構造を得るために、硫酸カルシウム半水和物の水和が起きると同時に行われる。得られる非常に密度が高められた構造（硫酸カルシウムで例示）は、例えば最大で約75 nm、最大で約50 nmもしくは最大で約10 nmのような、最大で約100 nmの典型的な孔サイズ；および、例えば最大で約5%、最大で約3%、最大で約2%もしくは最大で約1%のような、最大で約10%の多孔率によって特徴付けられる。例えば、少なくとも100 MPa、好ましくは200 MPa以上の加えられた圧力下での水和は、多孔率を10%より低く下げ、孔サイズを100 nmより低く下げる。

したがって、外部から圧力を加えるためにいくつかの手法、例えば単軸加圧またはアイソスタティック(isostatic)加圧（高温または低温）が用いられ得る。選択された活性成分を含む硫酸カルシウムの前もって作られた本体に適用される、低温アイソスタティック加圧(CIP)が、非常に密度が高められかつ均質の物質を製造するために有効な方法であることが見出された。最適な高密度化に対して、硫酸カルシウム本体は、加圧の間、例えばカプセル（例えば弾性バルーン）で覆われ得る。通常、加えられる圧力は、例えば、少なくとも100 MPa、少なくとも約200 MPaのような、少なくとも50 MPa、好ましくは300 MPa以上であるべきである。しかしながら、必要とされる圧力は、用いられる加圧装置に依存する。したがって、前記圧力は、CIPの場合の使用に適する、一方、例えば均一単軸加圧の場合、通常、例えば、最大で約200 MPa、好ましくは約300 MPa以上、約400 MPa以上、もしくは約500 MPa以上のような、より高い圧力が適用される。該方法は、本明細書に参照として組み込まれるWO 2007/104549に詳細に記載されている。

硫酸カルシウム２水和物の圧縮粒子は、例えば、約100〜500、約100〜400もしくは約125〜300 μmのような約50〜600 μmの粒子サイズを有し得る。さらに、本組成物は、圧縮された硫酸カルシウム２水和物粒子の１以上のサイズフラクションを含み得ることが考えられる。

硫酸カルシウム半水和物粉末、硫酸カルシウム２水和物粉末の双方、ならびに硫酸カルシウム２水和物の圧縮粒子またはNa-CMCの水溶液は、１以上の治療的、予防的および／または診断的に活性な物質を含み得る。該活性物質は、限定されないが、単独または組み合わせでの、アンドロゲンもしくはそれらの誘導体（例えばテストステロン）、抗アンドロゲン（シプロテロン、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）もしくはそれらの誘導体、エストロゲンもしくはそれらの誘導体、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン）もしくはそれらの誘導体、ゲスタゲンもしくはそれらの誘導体、抗ゲスタゲンもしくはそれらの誘導体、オリゴヌクレオチド、プロゲスタゲンもしくはそれらの誘導体、ゴナドトロピン放出ホルモンもしくはその類縁物またはそれらの誘導体、ゴナドトロピン阻害剤もしくはそれらの誘導体、副腎および前立腺酵素合成阻害剤（α-還元酵素阻害剤のような）、膜放出および膜輸送タンパク質（PSC 833、ベラパミルのような)、ならびにその他の細胞増殖抑制剤、免疫系調節剤および血管新生阻害剤、である。

好ましくは、該活性物質は、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミドおよび／またはビカルタミド（それらの組み合わせを含む）、およびその他の抗アンドロゲンから選択される。

組成物に充填される薬物、すなわち組成物中の活性物質の量は、幅広い限度内で変えることができる。該活性物質は、硫酸カルシウムに加えられる水溶液中、または半水和物もしくは２水和物のいずれかである硫酸カルシウムの圧縮もしくは非圧縮／粉末中に存在できる。本発明による即使用性組成物中の活性物質の濃度は、例えば約0.01% (w/w)〜約50% (w/w)、約0.01% (w/w)〜約40% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約30% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約20% (w/w)もしくは約0.1% (w/w)〜約10% (w/w)のような、約0.01% (w/w)〜約75% (w/w)の範囲であり得る。したがって、いくつかの活性物質は、硫酸カルシウム半水和物粉末および／または硫酸カルシウム２水和物粒子または水溶液中に約75% (w/w)までの量で、適切に存在し得るのに対して、活性物質は、問題になっている活性物質の性質および強さに依存して、ずっと少ない量でも、組成物中に存在し得る。

硫酸カルシウム半水和物および／または硫酸カルシウム２水和物の圧縮粒子をNa-CMCと混合することにより、延長された凝固時間、適切な吐出性および良好な分散性を好ましく有するペーストが形成される。

Na-CMCは、モノクロロ酢酸ナトリウムと反応させたセルロースから誘導される、アニオン性の水溶性ポリマーである。該ポリマーは、水に溶解したとき、その粘度に影響を及ぼす分子量、ならびに得られる溶液のチキソトロピー性(thixotropic property)および吸着性に影響を及ぼす置換度(degree of substitution)によって特徴付けられる。置換度、またはDSは、セルロース骨格を構成する無水グルコース単位のヒドロキシ基に結合したナトリウム カルボキシメチル基(-CH₂-COONa)の数の平均量である。Na-CMCは、約4より上のpHで、冷水および温水に可溶である。Na-CMCは、Sigma-AldrichからのC9481、ならびに全てHerculesからのBlanose 7LF PH、Blanose 7M1F PH、Blanose 7MF PH、Blanose 7M8SF、Blanose 9M31F、Blanose 9M31CF、Blanose 9M31XF PH、Blanose 7M31C、Blanose 7HFおよびBlanose 7H4Fの非限定の例を含み、いくつかの化学品製造業者から購入され得る。

本発明者らは、Na-CMCの水溶液を、圧縮および／または非圧縮の２水和物粒子を有するか有さない、半水和物を含む前記硫酸カルシウムに加えることによって、Na-CMCの濃度の少しの調整によってそのようにして形成されるペーストの凝固時間を調整することができ、一方、同時に、形成されるペーストの許容される混和性、ならびに小さいカニューレを有するシリンジからの許容される吐出性を保有することができることを見出した。

さらに、本発明者らは、本明細書に定義される割合でNa-CMCを添加することによって、吐出されるペーストが、吐出工程の最後の方で特に重要である、全吐出工程5〜15分を通して、再現性よく(reproduceably)（確実に）吐出可能であることを驚くべきことに見出した。Na-CMCを用いない他の組成物は、注入工程の最後の方で起こる凝固に対してより影響されやすく、そしてそれは、完全な組成物の一部分のみが投与されてしますので、信頼できない投与を招き、さらに、医薬的に活性な成分の正確な用量における不確実性を招くであろう。本発明者らは、この困難性は、Na-CMCの添加によって回避され、したがって、製造された組成物全部のより安全な投与／注入を可能にすることを見出し、したがって、医薬的に活性な成分の正確な投薬を可能にする、信頼できる、確固とした組成物が提供される。

その結果、本発明による組成物中にNa-CMCを用いることにより、凝固時間、粘度および分散性が、該組成物の特定の適用に適するように微調整され得る。前記のように、本発明の一つの重要な目的は、注入される組成物の最終容積に影響を及ぼすであろう、即使用性組成物中での水の混合量を減らすことである。いくつかの適用に対して、そのことが組成物が注入される器官でのストレスを減らすであろうから、注入される組成物において低い容積を有することが望ましい。しかしながら、分散剤（例えばNa-CMCのような）の使用がなければ、凝固時間は、本発明の目的のためには短くなり過ぎるであろう、そして、得られる組成物は、非常に不均質な構造からなる部分を含むであろう。

したがって、Na-CMC-ベースの溶液は、溶液中の粉末の延長された凝固速度、増加された粘度および改善された分散性の合わさった効果に寄与する。これらの効果全ては、製剤へのただの添加剤としてのNa-CMCで達成される。これらの効果は、硫酸カルシウム半水和物と２水和物の両方の混合物である粉末に基づく製剤に、特に有益である。２水和物は、水和（凝固）、すなわち半水和物から２水和物への変換を加速する。

重要なことには、この効果を得るために、Na-CMCは、水溶液中に完全に溶解させる必要がある。Na-CMCの完全な溶解を得る一つの方法は、乾燥ポリマー粉末と水（例えば、Milli-Q 水のような、膜濾過された真水）とを混合することによってである。次いで、この混合物を室温で数時間撹拌し、次いで、ポリマー物質を完全に溶解するために一晩冷蔵庫中に置く（それによって、混合の間に形成されるあらゆる塊は放置の間に溶解する）。もう一つの方法は、ポリマーがその場所で膨張し、すぐにかつ完全に溶解するよう、好ましくは大きな表面積を有する、乾燥形態でNa-CMCを提供することである。好ましい乾燥形態の例は、薄膜および凍結乾燥細末である。

前で議論したように、本発明の医薬組成物に加えられるNa-CMCの量は、組成物のグラムでの硫酸カルシウム半水和物 (CaSO₄・¹/₂H₂O)成分に対するNa-CMCのmgでの重量で与えられる。硫酸カルシウム半水和物を含む、即使用性組成物中のNa-CMCの量は、例えば、0.1 mg〜6 mg Na-CMC/g CaSO₄ 半水和物、0.1〜4 mg Na-CMC/g CaSO₄ 半水和物、0.1〜3 mg Na-CMC/g CaSO₄ 半水和物、0.1〜2 mg Na-CMC/g CaSO₄ 半水和物、0.1〜1 mg Na-CMC/g CaSO₄ 半水和物または0.1〜0.5 mg Na-CMC/g CaSO₄ 半水和物のような、約0.1 mg〜8 mg Na-CMC/g CaSO₄ 半水和物である。

もし、組成物中に硫酸カルシウム２水和物も存在するなら、関連のあるパラメータは、硫酸カルシウムのグラムでの全重量に対する、Na-CMCのmgでの重量との間の割合でもあり得る、すなわち、硫酸カルシウム成分は、半水和物および２水和物としての硫酸カルシウムのグラムでの重量を含む。したがって、Na-CMCの量は、 mg Na-CMC/g CaSO₄（ここで、CaSO₄ = CaSO₄・¹/₂H₂O (例えば、粉末のような)のグラム + CaSO₄・2H₂O (例えば、圧縮粒子のような)のグラム)として与えられる。しかしながら、好ましい割合は、硫酸カルシウム半水和物が水を吸収する成分であるので、硫酸カルシウム半水和物と比較したものである。本明細書のいくつかの表において、適切な割合は次のようであるので、他の割合も計算された：硫酸カルシウム半水和物ともう一つの硫酸カルシウム、特に硫酸カルシウム２水和物を含む、即使用性組成物中のNa-CMCの量は、例えば、0.1 mg〜6 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜4 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜3 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜2 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜1 mg Na-CMC/g CaSO₄または0.1〜0.5 mg Na-CMC/g CaSO₄のような、約0.1 mg〜8 mg Na-CMC/g CaSO₄,である、ここで、CaSO₄ は硫酸カルシウムの全重量 (すなわち、組成物中の全ての硫酸カルシウムの重量の合計)であり、ここで、CaSO₄ は、硫酸カルシウムの全量、すなわち、硫酸カルシウム半水和物と硫酸カルシウム２水和物の合計を意味する。

本組成物のさらなる態様は、次の：Na-CMCと硫酸カルシウム半水和物の重量比率が0.25 mg/g〜0.75 mg/gの範囲であり、Na-CMCと全硫酸カルシウム成分の重量比率が0.2 mg/g〜0.5 mg/gの範囲である。CaSO₄・2H₂OとCaSO₄・¹/₂H₂Oが等量を有する態様も、本発明と関連性がある。

上記の態様のそれぞれは、例えば、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミドおよび／またはビカルタミド（それらの組み合わせを含む）のような活性物質をさらに含み得る。一般的に、活性物質の濃度は、例えば、硫酸カルシウム半水和物粉末および／または硫酸カルシウム２水和物粒子の約0.01% (w/w)〜約50% (w/w)、約0.01% (w/w)〜約40% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約30% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約20% (w/w)もしくは約0.1% (w/w)〜約10% (w/w)のような、約0.01% (w/w)〜約75% (w/w)の範囲にある。

本発明の特定の即使用性組成物は、
活性物質を有するCaSO₄・2H₂Oの1 部 (例えば0.33 g)、
活性物質を有するCaSO₄・¹/₂H₂Oの1 部 (例えば0.33 g) 、
活性物質を有しないCaSO₄・¹/₂H₂Oの1 部 (例えば0.33 g)、および
Na-CMC、特にBlanose 9M31XF (aq.)の約0.0015〜0.0027部、好ましくは0.0022〜0.0025部 (例えば、0.30% 水溶液の0.6〜0.9 g、好ましくは0.7〜0.8 g)
を含む。あるいは、例えば、0.25% 水溶液の0.7〜1.0 g、好ましくは0.8〜0.9 gを用いることができる。

本発明による即使用性組成物は、良好な混和性を有し、約10〜15分間かまたはそれより長く、15〜17Gまたはより小さいカニューレを通ってシリンジから吐出できる。

他の即使用性組成物は、
活性物質を有するCaSO₄・2H₂Oの2 部 (例えば0.50 g)、
活性物質を有するCaSO₄・¹/₂H₂Oの1 部 (例えば0.25 g)、
活性物質を有しないCaSO₄・¹/₂H₂Oの1 部 (例えば0.25 g)、および
Na-CMC、特にBlanose 9M31XF (aq.)の約0.0015〜0.0027部、好ましくは0.0018〜0.0023部 (例えば、0.30% 水溶液の0.6〜0.8 g、好ましくは0.6〜0.7 g)
を含み得る。

上記の組成物のそれぞれは、例えば、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミドおよび／またはビカルタミド（それらの組み合わせを含む）のような活性物質を、例えば、硫酸カルシウム半水和物粉末および／または硫酸カルシウム２水和物粒子の約0.01% (w/w)〜約50% (w/w)、約0.01% (w/w)〜約40% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約30% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約20% (w/w)もしくは約0.1% (w/w)〜約10% (w/w)のような、約0.01% (w/w)〜約75% (w/w)の範囲でさらに含み得る。

得られるペースト（例えば、即使用性組成物）は、シリンジ中で良好な混和性を有し、約10〜15分間かまたはそれより長く、15〜17Gまたは例えば、6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、16Gのようなより大きなカニューレを通して吐出可能であろう。あるいは、18Gもしくは19Gもしくは20Gのようなより小さいカニューレまたは21G、22G、23G、24Gもしくは26Gのようなより小さいカニューレサイズを用いることができる。

本発明において、本発明による治療方法、組成物および使用で、本明細書で開示されたような、全ての成分のそれぞれの範囲、量もしくは割合で用いられるキットも意図される。

該キットは、
i) (a) 硫酸カルシウム (CaSO₄) 半水和物、
(b) 任意に、固体または半固体の形態の硫酸カルシウム２水和物
を含む第一成分、および
ii) (c) カルボキシメチルセルロース、特にカルボキシメチルセルロース ナトリウム(Na-CMC)
を含む第二成分
を含み得る、ここで、キット中の硫酸カルシウムに対するカルボキシメチルセルロースの割合 Rは、約0. 1mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム〜約8 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウムである。

該割合は、約0.5 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム〜約3 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウムであるか、または該割合 Rは、約1 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム〜約3 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウムである。
さらに、第二成分が、水を含む水性媒体をさらに含むことが意図され、ここで、第二成分中のカルボキシメチルセルロースは水に溶解され、水中のカルボキシメチルセルロースの濃度は、約0.05 % (w/w)〜約1% (w/w)である。

該キットは、成分i)および／または成分ii)中に活性物質も含み得る、ここで、活性物質は、例えば、シプロテロン、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミド等のような抗アンドロゲンもしくはそれらの誘導体である。

該キットは、本明細書で議論された圧縮された形態または粒子で、成分ii)中に存在する硫酸カルシウム２水和物も含み得る、ここで、該粒子は、活性物質をさらに含み得る。キット中の成分i)の硫酸カルシウム半水和物は活性物質との混合物で存在する。任意に、キットは成分ii)中に酢酸を含まない。

本発明の組成物は、限定されないが、例えば、疼痛、神経疾患(アルツハイマー、パーキンソン)、自己免疫疾患、免疫疾患、ならびに免疫療法および免疫調節療法に応答する疾患(肝炎、MS、腫瘍)、感染症、炎症、代謝性疾患、肥満(obesitas)、尿-生殖路の疾患、心疾患(血圧を含む)、造血、抗凝血、血栓および抗血小板疾患、寄生虫感染症、微生物疾患および腫瘍性疾患の化学療法、高コレステロール血症、脂質異常症、造血疾患、呼吸器疾患(喘息、慢性肺閉塞症)、腎臓の疾患、胃腸疾患、肝疾患、ホルモンの崩壊、補充および置換、ビタミン補充および置換を含む種々の疾患での局所または全身治療に用いることができる。しかしながら、本発明の具体的な態様は、例えば、前立腺癌、良性前立腺過肥大症または急性および慢性の前立腺炎のような前立腺関連疾患である。

したがって、本発明の態様は、本発明の組成物の使用による、上記疾患ならびに特に、例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大症または急性および慢性の前立腺炎のような前立腺関連疾患を治療する方法に関する。本発明のもう一つの観点は、上記疾患ならびに特に、例えば、前立腺癌、良性前立腺肥大症または急性および慢性の前立腺炎のような前立腺関連疾患の治療用医薬を製造するための前記組成物の使用に関する。

したがって、本発明による組成物は、上記疾患／疾病の局所治療のために、組織への注射によって投与することができることが考えられる。注射は、例えば、非経口、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内および腹腔内であるか、または特定の器官／組織、例えば前立腺への直接注射であり得る。投与の他の方法は、例えば、髄腔内、動脈内、頭蓋内、眼球内、経口、直腸および膣内である。
本発明をさらに説明するために、次の実施例が提供される。該実施例は、限定することとはみなされない。

本明細書で用いられる略語は次のとおりである：
Na-CMC カルボキシメチルセルロース ナトリウム
2-HOF 2-ヒドロキシフルタミド
MC メチルセルロース
HAc 酢酸

実施例 1
材料および方法
本明細書に示される実施例で用いられた全てのNa-CMC試料の概要が、表1に示される。 該試料は、Sigma-Aldrich (試料No. 1)、Apoteket AB (Blanose(登録商標)の１試料、試料No. 8)から購入されたか、Broste ABを経由してHercules Inc. (Blanose(登録商標)の９試料)によって親切に提供されたかのいずれかである。全体で、Blanoseの10試料が用いられた；表1中で「PH」と示された試料は、Ph. Eur.およびUSP/NFのモノグラフ要件(monograph requirements)に適合している。Brosteにより提供された試料の中で、４試料が本明細書に示された実施例で用いられた。

用いられるNa-CMCが水溶液の状態にあることが、本願発明で特に重要である。Na-CMCの水溶液は、該乾燥ポリマー粉末を膜濾過された真水(Milli-Q 水)と混合することによって製造された。混合物を室温で数時間撹拌し、次いで、ポリマー物質を完全に溶解するために一晩冷蔵庫中に置いた（これによって、混合の間に形成されたあらゆる塊は溶解した）。得られた澄明で、多少粘性のある溶液は、使用まで、普通は１週間以内、冷蔵庫に保たれた。本明細書の実施例に示される全ての濃度は、重量(w/w)パーセントである。

Herculesからの仕様書によると、Na-CMCの水溶液は、6.5〜8.0の範囲のpHを有する。示された実施例において、pHは調整されなかった。
Na-CMCに対するコントロールとして、水中の1.0% メチルセルロース (MC)および1.0% 酢酸 (HAc)の混合物が、Apoteket ABによって製造され、用いられた。

硫酸カルシウム半水和物 (CaSO₄・¹/₂H₂O)の種々のバッチ、Sigma-Aldrichから商業的に入手可能なバッチ (Cat. No. 30,766-1, ロット 06106JD-046)およびLIDDSによる社内で製造されたバッチ (CRVMと表示)の両方が用いられた。後者は、ドイツのCarl Roth GmbHからの硫酸カルシウム２水和物 (CaSO₄・2H₂O)を基にし、それを空気中、200℃で4時間加熱した。

CaSO₄・2H₂Oおよび2-ヒドロキシフルタミド (2-HOF)を含む圧縮された粒子の種々のバッチも、試験に用いられた。圧縮された顆粒は、アイソスタティック圧縮によって製造された。圧縮された顆粒を製造するために、各バー(bar)に対して、乾燥硫酸カルシウム半水和物／2-HOF粉末の10 gの量が用いられた。両面一軸(two-sided mono-axial)ステンレス鋼圧縮ダイ(die)中に粉末を注ぎ込んだ。ダイに適合するパンチ(punch)が、手作業で分配された粉末ベッドの上に取り付けられた。軸方向機械プレスを用いて、約2トンの圧力を加えることによって、粉末を乾燥バー中で予備圧縮した。バーの４つの長端のそれぞれに、滅菌水の一定量を落とし、浸透を待った。湿らされたバーを、結ぶことによって密封されるコンドームで覆い、できる限り少ない空気を閉じ込めようとした。それゆえ、密封されたバーは、低温アイソスタティック加圧の試料ケージ(cage)に取り付けられ、4000バールの圧力が60分間加えられた。アイソスタティック圧縮後、バーはすり合わされ、125〜500マイクロメータの粒子サイズに粉砕された。

市販のCaSO₄・2H₂Oの１バッチが実施例 3で用いられた (Compactrol; バッチ 06021C)。
実施例 2および3において、CaSO₄・¹/₂H₂Oを有する試料のみが試験され、続く実施例で、2-HOF＋CaSO₄・¹/₂H₂Oを含む圧縮粒子を有する試料が用いられたのに対して、圧縮粒子(持続放出のため)およびマトリックス(即時放出または「ブースター(booster)」のため)の両方に2-HOFを有する試料が実施例 6〜8で用いられた。

通常、CaSO₄ (すなわち、硫酸カルシウムの全重量(半水和物および２水和物を含む)の g 当り、約0.1 mg〜8 mg Na-CMCがペーストを形成するのに混合された。組成物の中のカルシウム部分は、硫酸カルシウム半水和物と２水和物の異なる比率（例えば、実施例 8でさらに例示されるように、例えばCaSO₄・2H₂Oの圧縮粒子の１部とCaSO₄・¹/₂H₂Oの２部）になり得る。

形成されたペーストの性質を評価するために、プラスチックカップ（撹拌のためにへらを用いる）および標準的かまたは様々な方法で変更されたのいずれかの、プラスチックシリンジに基づくデバイス(devices)の両方が用いられた。

硫酸カルシウム半水和物および／または２水和物粒子の粉末混合物とNa-CMC溶液との混合時に、ストップウオッチがスタートされた。ペーストが形成され、そしてそれは、試験が行われるデバイスに依存する種々の方法、すなわち、もし開放のプラスチックカップを用いるならへらによるかまたはルアーロックによって互いに連結された標準タイプの２つのシリンジ(例えば、Becton, Dickinson & Co. (BD)またはQosina Corp.から)を用いて、それらの内容物を数回前後に押すことによるかのいずれかによって処理された。

単純なため、最初の試験は、ステンレス鋼の普通のへらを用い、使い捨てのプラスチックカップ中でなされた。ペーストの混合の間、混和性、それゆえに仮想シリンジからの吐出性をモニターするためにへらが用いられた。その後、試験は展開され、即使用性ペーストを調製および混合する臨床での実際の方法により良く似せるためならびにより正確な方法で吐出性を試験するために、代わりにシリンジ中で行われた。
評価は、外観、混和性、粘稠性、吐出性および増粘(thicken)および凝固の時間の観測からなった。全ての試験は、室温、約20〜25℃で行われた。

組成物の吐出性を評価する一つの方法は、1.0 gの粉末混合物を含み、オリフィス側にプラスチックストッパーを有する5 ml Plastipakシリンジ(BD)からなった。次いで、粉末混合物に、試験されるNa-CMC溶液、通常約0.8 mlが加えられ、得られた混合物を、均質のペーストが形成されるまで、プラスチックのへらを用い手動で撹拌した。ピストンが取り付けられ、プラスチックストッパーが取り去られた。次いで、ペーストは、適度な手の力だけを加えることにより、シリンジのオリフィスから徐々に吐出された。より強い力を加えた後でも、ペーストがオリフィスから吐出できなかった時間が記録された。これが吐出性時間として定義される。さらに、例えばAlホイルで覆われた適当な平面上に置かれた吐出されたペーストが、凝固する時間が記録された。30秒ごとに、ペースト１滴がAlホイル上に集められた。該「滴」が、負荷で、例えば指先を押し付けることによって粉砕されたとき、それは固体と見なされた。これが凝固時間として定義される。したがって、測定された凝固時間は、約5〜約15分であるべきである。

実施例 2
硫酸カルシウム半水和物を用いる希釈剤試験
希釈剤としてのNa-CMC (aq.)が、CaSO₄・¹/₂H₂Oの延長された凝固時間をもたらしたことを示すデータが表2および3に提示される。さらに、Na-CMCの濃度の小さい変化により、凝固時間が調整容易であることが明らかである。この実施例で用いられたNa-CMCは、Sigma-AldrichからのC9481 (表 1で示されたNo. 1)である。

実施例 3
硫酸カルシウム半水和物および硫酸カルシウム２水和物を用いる希釈剤試験
以下の表4および5のデータは、CaSO₄・2H₂OおよびCaSO₄・¹/₂H₂Oの混合物の凝固速度へのNa-CMC (aq.)の有意な効果ならびに凝固時間とNa-CMCの濃度との間の相関とを示している。MC + HAcまたは水が希釈剤として用いられている試料（表4のNo. 1および2)との比較で、凝固時間が顕著に増加している。

表4に示される結果から、CaSO₄・2H₂Oが粉末混合物に加えられるとき、硫酸カルシウムの半水和物の形態のみの混合物と比較して、 凝固時間はより短くなる (表2参照)も明らかである。これに対する理由は、CaSO₄・2H₂Oが、凝固速度を速める結晶核として働くということである。
この実施例で用いられたNa-CMCは、Sigma-AldrichからのC9481 (表 1で示されたNo. 1)である。

実施例 4
硫酸カルシウム半水和物および医薬的に活性な物質を有する硫酸カルシウム２水和物を用いる希釈剤試験
以下の表6に提示される結果は、医薬的に活性な物質、2-ヒドロキシフルタミド(2-HOF)を有するCaSO₄・2H₂OおよびCaSO₄・¹/₂H₂Oの両方を含む粉末製剤の凝固過程へのNa-CMC (aq.)の濃度依存効果を示している。比較で、水ならびにHAcおよびMCの混合物は、短い凝固時間を生じた。
この実施例で用いられたNa-CMCは、 Sigma-AldrichからのC9481 (表 1でNo. 1と指定)である。

実施例 5
高粘度のNa-CMCに対する凝固試験
HerculesからのNa-CMC試料(Blanose(登録商標) 7H4F - 表1からNo 11)のデータが表7に提示される。この試料は、用いられた全ての試料の中で一番高い粘度を有した。Blanose 7H4Fは、5940 mPasの粘度を有し、約0.63 mg/g 硫酸カルシウムの量で、組成物に加えられ、該組成物は15分後まだ流れる。同じ濃度のC9481 (400〜800 mPasの粘度を有する)の使用は、約12分後に凝固する組成物をもたらした(表5参照)。

実施例 6
硫酸カルシウム半水和物および硫酸カルシウム２水和物および医薬的に活性な物質を含む組成物の吐出性
以下の表8および9に提示される結果は、圧縮粒子およびマトリックスの両方で75/100の高い薬物濃度が用いられたとき、17Gの細いカニューレからペーストを吐出できることを示している。
用いられたNa-CMは、Blanose 7LF(表1のNo. 2)であった。

「CRVM」の標識付の硫酸カルシウム半水和物は、硫酸カルシウム２水和物の熱処理によって実験室で製造された粉末を意味する。原料として、Carl Rothからの硫酸カルシウム (>98%, Ph. Eur. reinst Carl Roth, ドイツ)が用いられた。粉末を製造するために、250 gの硫酸カルシウム２水和物が2000 mlの結晶化ボウルに注ぎ込まれる。結晶化ボウルは、オーブン中、 200℃で4時間保たれる。オーブンの外で室温に冷却後、粉末を1000 mlの広口瓶に移し、200 gのイソプロパノールに懸濁する。粉砕ボール(64 pcs、直径10 mm)を加える。広口瓶を46 分^-1で24時間振盪するために、Turbula振盪-混合器が用いられる。粉砕後、粉砕ボールが除かれ、スラリーが2000 mlの結晶化ボウルに注ぎ込まれる。イソプロパノールが完全に蒸発するまで、結晶化ボウルを室温でドラフトチャンバーに保つ。復帰された粉末を、450μm メッシュ篩に軽く押し付ける(脱凝集のため)。

実施例 7
硫酸カルシウム２水和物および硫酸カルシウム半水和物の異なる割合での性質
以下の表10に提示される結果は、Na-CMCと混合し、用いられたシリンジのオリフィスから得られたペーストを吐出するとき、CaSO₄・¹/₂H₂Oに対する圧縮CaSO₄・2H₂O粒子のより高い割合(1:2 → 1:1)が用いられ得ることを示している。これらの試験は、中粘度のNa-CMCに基づく表1中の希釈剤No. 8 (Blanose 9M31XF)が、表1からの低粘性希釈剤No. 2のそれに比較して、得られるペーストの改良された粘稠性を与えたことも示している。データは、2-HOFを有しないCaSO₄・¹/₂H₂Oの存在下、凝固時間が少なくとも20分から4分未満に減少されたことも示している。

実施例 8
硫酸カルシウム２水和物および硫酸カルシウム半水和物の異なる割合での性質
以下の表11に提示される結果は、Na-CMCと混合し、用いられたシリンジのオリフィスから、さらにカニューレからも得られたペーストを吐出するとき、CaSO₄・¹/₂H₂Oに対する圧縮CaSO₄・2H₂O粒子のより高い割合(1:2 → 1:1)が用いられ得ることを立証している。これらの試験は、中粘度のNa-CMCに基づく表1からの希釈剤No. 8が、得られるペーストの許容される粘稠性を与えたことを立証している。データは、該ペーストが約7分後、カニューレから吐出不可能であったので、0.30%から0.25%への濃度の減少は、より迅速な凝固を与えたことも示している。

実施例 9
硫酸カルシウム２水和物および硫酸カルシウム半水和物およびNa-CMCの異なる割合での吐出性に関する性質
ペーストの水和（連続的な増粘）による妨害なしに、ペーストの流動学的性質へのNa-CMCの効果を検討するため、非凝固性の硫酸カルシウムと混合し、その吐出性を研究することによって、実験を行った。硫酸カルシウム脱水物(dehydrate)および無水硫酸カルシウムの両方がこの性質を有する。明らかに認められることは、Na-CMCの分散効果があるということは、CMCまたはMCと共に作られた類似のペーストで、CMCペーストがより流動性（粘性がより小さい）であるということである。この増大された流動性は、ペーストのいくらかの混合後に現れる。試験は、場合によってはカニューレを有するシリンジを用いての吐出性を含む。吐出性の最も解決の難しい部分は、ペーストをシリンジから出させることであり、幅の広いシリンジ本体から非常に狭いシリンジ出口への移送が、吐出で最も面倒な部分である。

試験は、注入可能な硫酸カルシウムペーストの製造に対する、異なる希釈剤の適合性を評価するために行われた。硫酸カルシウム半水和物での試験のように、ペーストの取扱特性の研究において硬化の効果を除外するために、非水和性硫酸カルシウム粉末が用いられた。

３つの硫酸カルシウムの材料が試験に用いられた：
1. 硫酸カルシウム２水和物：Fluka、製品No. 21 246；
2. 硫酸カルシウム２対和物：Compactrol、バッチ 06021C；
3. 硫酸カルシウム (無水)：Sigma-Aldrich、製品No. 237132。無水硫酸カルシウムは水和されない、したがって、無水硫酸カルシウムだけを含む混合物は硬化しないという意味では、２水和物と類似の挙動することに注目すべきである。

２つの水性希釈剤が用いられ、純粋な脱イオン水と比較された：
1. 0.25 % (w/w) Na-CMC;
2. 0.44 % (w/w) メチルセルロース (MC)。
水またはセルロースエーテルの水溶液が、乾燥硫酸カルシウム粉末に加えられ、混合物はへらで激しく撹拌された。いくつかのスラリーはまた、超音波浴中、高められた温度（約40℃）で1分未満処理され、その後スラリーの出願が確認された。
得られたスラリーのいくつかが、場合によってはカニューレ (1.65／1.40×149 mm)を有する、10 mlシリンジに移された。
その結果は、次の表12に集約される。

したがって、これらの実験のいくつか(D、E、F)は、即使用性組成物がその凝固点または注入工程の最後の期間の部分的な凝固に達しようとするときに現れる状態をシミュレートする。
初期の実験において、Na-CMC水溶液は、硫酸カルシウム半水和物の水和を非常に効果的に遅らせることが示されている。MCの溶液はこの性質が欠如している。

驚くべきことに、これらの実験で示されるように、Na-CMCの水溶液は、硫酸カルシウム半水和物の凝固に対する非常に効果的な遅延剤であることに加えて、非常に効果的な分散剤でもある。Na-CMC (aq.)の添加によって、粉末のスラリーへの変換およびその後の吐出が容易になる。
非イオン性セルロースエーテルMCは、全ての観点でNa-CMCより劣る；それは不良な分散剤であり、それは気泡を固定し、それは、（硫酸カルシウム半水和物の）硬化を遅らせない（ここに示されていない）。
したがって、本明細書で明らかなように、Na-CMCは、CaSO₄ ペーストの水性懸濁液に適当な流動学的性質を与え、沈降および固化を阻害する。

Claims (46)

1. 圧縮および／または非圧縮の硫酸カルシウム２水和物粒子および硫酸カルシウム半水和物を含む、即使用性組成物の水性環境での吐出性および凝固時間を制御するためのカルボキシメチルセルロース ナトリウムの使用。
2. Na-CMCの量が約0.1 mg〜8 mg Na-CMC/g CaSO₄（ここで、CaSO₄ は硫酸カルシウムの全重量である）である、請求項1に記載の使用。
3. Na-CMCの量が、例えば、0.1 mg〜6 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜4 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜3 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜2 mg Na-CMC/g CaSO₄、0.1〜1 mg Na-CMC/g CaSO₄または0.1〜0.5 mg Na-CMC/g CaSO₄（ここで、CaSO₄ は硫酸カルシウムの全重量である）である、請求項1または2に記載の使用。
4. 即使用性組成物が、1部の圧縮された硫酸カルシウム２水和物粒子と少なくとも2部の硫酸カルシウム半水和物を含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用。
5. 硫酸カルシウム半水和物の量が、例えば、硫酸カルシウム半水和物の約3部、約4部または約5部である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
6. 1以上の治療的、予防的および／または診断的に活性な物質をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用。
7. 1以上の治療的、予防的および／または診断的に活性な物質が、単独または組み合わせでの、アンドロゲンもしくはそれらの誘導体（例えばテストステロン）、抗アンドロゲン（シプロテロン、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）もしくはそれらの誘導体、エストロゲンもしくはそれらの誘導体、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン）もしくはそれらの誘導体、ゲスタゲンもしくはそれらの誘導体、抗ゲスタゲンもしくはそれらの誘導体、オリゴヌクレオチド、プロゲスタゲンもしくはそれらの誘導体、ゴナドトロピン放出ホルモンもしくはその類縁物またはそれらの誘導体、ゴナドトロピン阻害剤もしくはそれらの誘導体、副腎および前立腺酵素合成阻害剤（α-還元酵素阻害剤のような）、膜放出および膜輸送タンパク質（PSC 833、ベラパミルのような)、ならびにその他の細胞増殖抑制剤、免疫系調節剤および血管新生阻害剤から選択される、請求項6に記載の使用。
8. 1以上の治療的、予防的および／または診断的に活性な物質が、それらのあらゆる組み合わせを含む、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミドおよび／またはビカルタミド、およびあらゆるその他の抗アンドロゲンから選択される、請求項6または7に記載の使用。
9. 前記カルボキシメチルセルロースが、溶解された形態で用いられる、請求項1〜8のいずれか1つに記載の使用。
10. 前記カルボキシメチルセルロースが、水のような水性媒体に溶解されている、請求項9に記載の使用。
11. 凝固時間が本明細書に記載されたように測定され、該凝固時間が、硫酸カルシウム半水和物を含む組成物に前記カルボキシメチルセルロースの添加後、約5〜約15分である、 請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用。
12. キット中の硫酸カルシウムに対するカルボキシメチルセルロースの割合 Rが、約0. 1mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム〜約8 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウムである、
    i) (a) 硫酸カルシウム (CaSO₄) 半水和物、
    (b) 固体または半固体の形態の硫酸カルシウム２水和物
    を含む第一成分、および
    ii) (c) カルボキシメチルセルロース、特にカルボキシメチルセルロース ナトリウム(Na-CMC)
    を含む第二成分
    を含むキット。
13. 前記の割合が、約0.5 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム半水和物〜約3 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム半水和物である、請求項12に記載のキット。
14. 前記の割合Rが、約1 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム半水和物〜約3 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 硫酸カルシウム半水和物である、請求項12または13に記載のキット。
15. 第二成分が水を含む水性媒体をさらに含む、請求項12〜14のいずれか1つに記載のキット。
16. 第二成分中のカルボキシメチルセルロースが水に溶解している、請求項12〜15のいずれか1つに記載のキット。
17. 水中のカルボキシメチルセルロースの濃度が約0.05 % (w/w)〜約1% (w/w)である、請求項15または16に記載のキット。
18. 成分i)および／または成分ii)中に活性物質を含む、請求項12〜17のいずれか1つに記載のキット。
19. 活性物質が抗アンドロゲンまたはその誘導体である、請求項18に記載のキット。
20. 活性物質がシプロテロン、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミド等である、請求項19に記載のキット。
21. 硫酸カルシウム２水和物が圧縮された形態で成分ii)中に存在する、請求項12〜18のいずれか1つに記載のキット。
22. 硫酸カルシウム２水和物の圧縮された形態が、請求項18または19で定義された活性物質をさらに含む、請求項21に記載のキット。
23. 成分i)の硫酸カルシウム半水和物が、活性物質との混合物中に存在する、請求項12〜22のいずれか1つに記載のキット。
24. 成分ii)の水性媒体が酢酸を含まない、請求項15〜23のいずれか1つに記載のキット。
25. 約5〜約15分で凝固する即使用性組成物の製造のための、請求項12〜24のいずれか1つに記載のキットの使用。
26. 医薬における、請求項18〜25のいずれか1つに記載のキットの使用。
27. 請求項12〜26のいずれか1つで定義された成分i)、ii)を混合することによって得られる、即使用性組成物。
28. 組成物中の硫酸カルシウムの全重量 (硫酸カルシウム半水和物の重量、もしあれば＋硫酸カルシウム２水和物の重量)に対するカルボキシメチルセルロースの割合Rが、約0.1 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 全硫酸カルシウム〜約8 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 全硫酸カルシウムである、
    (a) 硫酸カルシウム (CaSO₄) ２水和物、
    (b) カルボキシメチルセルロース、特にカルボキシメチルセルロース ナトリウム(Na-CMC)、および
    (c) 請求項19または20で定義された活性物質
    を含む、固形組成物。
29. 前記の割合が、約0.5 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 全硫酸カルシウム〜約5 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 全硫酸カルシウムである、請求項28に記載の組成物。
30. 前記の割合Rが、約1 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 全硫酸カルシウム〜約3 mg カルボキシメチルセルロース (Na-CMCとして計算)/g 全硫酸カルシウムである、請求項28または29に記載の組成物。.
31. 前記硫酸カルシウム半水和物が、例えば最大で約50 μm、最大で約25 μmもしくは最大で約10 μmのような、最大で約75 μmの平均粒子サイズを有する、粉末の形態にある、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用または請求項12〜27のいずれか1つに記載のキットもしくは即使用性組成物。
32. もし存在するなら、硫酸カルシウム２水和物が、例えば、約100〜約500 μm、約100〜約400 μmもしくは約125〜約300 μmのような、約50〜約600 μmの粒子サイズを有する、1〜10のいずれか1つに記載の使用または請求項12〜27のいずれか1つに記載のキットもしくは即使用性組成物。
33. もし存在するなら、前記1以上の活性物質の濃度が、該活性物質が存在する成分または組成物の全重量に基づいて、例えば、約0.01% (w/w)〜約50% (w/w)、約0.01% (w/w)〜約40% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約30% (w/w)、約0.05% (w/w)〜約20% (w/w)もしくは約0.1% (w/w)〜約10% (w/w)のような、約0.01% (w/w)〜約75% (w/w)の範囲である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用、請求項12〜27のいずれか1つに記載のキットまたは請求項28〜30のいずれか1つに記載の組成物。
34. 前記カルボキシメチルセルロースが、例えば、モノマー単位当たり約0.80〜約0.95もしくは約0.90〜約0.95 誘導体のような、モノマー単位当たり約0.60〜約0.95誘導体の置換度および／または例えば、約500〜約5000 mPas、約1000〜約4000 mPasもしくは約2000〜約3000 mPasのような、約40〜約7000 mPasの粘度を有する、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用、請求項12〜27のいずれか1つに記載のキットまたは請求項28〜30のいずれか1つに記載の組成物。
35. 即使用性組成物が、任意にカニューレ、針またはチューブを備えたシリンジのオリフィスから吐出可能である、請求項1〜34のいずれか1つに記載の使用。
36. カニューレまたは針のサイズが15〜17Gであるか、またはさらに細い、請求項35に記載の使用。
37. 即使用性組成物が約5〜約15分間吐出可能である、請求項1〜36のいずれか1つに記載の使用。
38. 方法が、
    i) 硫酸カルシウム半水和物の1以上の粒子サイズフラクション、
    ii) 固体または半固体の形態の硫酸カルシウム２水和物の1以上のサイズフラクション
    の混合物を
    iii)カルボキシメチルセルロース ナトリウムを含む水溶液中に
    分散することを含む、請求項27で定義された即使用性組成物または請求項28〜30のいずれか1つで定義された組成物の製造方法。
39. i)および／またはii)が、さらに1以上の治療的、予防的および／または診断的に物質を含む、請求項38に記載の方法。
40. 請求項27で定義された即使用性組成物または請求項28〜30のいずれか1つで定義された組成物を、それを必要とする対象者に投与することを含む、疾患または疾病を治療する方法。
41. 即使用性組成物が注射により投与される、請求項40に記載の方法。
42. 注射が、例えば、非経口、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内および腹腔内または特定の器官／組織、例えば前立腺に直接注射である、請求項40〜41のいずれかに記載の方法。
43. 疾患および疾病が前立腺に関連する、請求項40に記載の方法。
44. 疾患が、良性前立腺肥大症、前立腺癌または前立腺炎である、請求項43に記載の方法。
45. 1以上の治療的、予防的および／または診断的に物質が、それらのあらゆる組み合わせを含む、フルタミド、2-ヒドロキシフルタミドおよび／またはビカルタミド、およびあらゆるその他の抗アンドロゲンから選択される、請求項39に記載の方法。
46. 医薬組成物が、前立腺への局所を含む非経口的に投与される、請求項40〜45に記載の方法。