JP6179924B2 - 癒着防止又は止血に有用な医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、癒着防止用の医用材料又は止血剤として有効な医薬組成物に関する。
従来、癒着防止や止血等に使用される医用材料において、アルギン酸塩等のゲル化剤が使用されている。
癒着とは、本来互いに近接して存在するが、遊離している臓器間あるいは組織間に連続性が生ずる状態を言う。手術後の縫合部癒着は人工的に生じさせた炎症性癒着の一種であり、程度の差はあるにせよ手術により高い確率で引き起こされる合併症である。癒着は何も症状がない場合は問題とはならないが、時に、腹痛、腸閉塞（イレウス）、不妊症等の原因となり得ることから、癒着防止のためにこれまで様々な手段が講じられている。従来、ゲル化剤を利用した癒着防止用の医用材料として、アルギン酸カルシウムを主構成成分とする細胞遮断膜（特許文献１参照）や、アルギン酸等の多糖類、カルボン酸基含有化合物および水を含有する組成物（特許文献２参照）等が報告されている。これらの癒着防止用の医用材料は、用時（術中）に、ゲル化剤を水に溶解して、適度なゲル強度になった時点で患部に投与される。
このようなゲル化剤を利用した癒着防止用の医用材料は、組成によってゲル化速度が異なり、カルシウム等のゲル化促進剤に接触して接触面が瞬時にゲル化するものからゲル化に相当の時間を要するものまで様々である。癒着防止用の医用材料では、用時に、患部への適用に適した粘性を呈することが求められており、ゲル化剤のゲル化速度が速すぎたり、遅すぎたりすると、操作性が損なわれてしまう。しかしながら、ゲル化剤を利用した従来の癒着防止用の医用材料は、ゲル化速度の制御が困難であり、操作性に劣るという欠点がある。特に、アルギン酸をゲル化剤として利用した場合は、水に溶かすには相当の回転数を持つモーターが必要となることから、エタノール等の分散媒が必要とされている。
一方、ゲル化剤の止血作用を利用した医用材料としては、例えば、アルギン酸塩を含有するシート状又はスポンジ状の創傷被覆材が報告されている（特許文献３参照）。しかしながら、このようにゲル化剤をシート状又はスポンジ状に成型した医用材料では、予めゲル化された創傷被覆が損傷部位の表面を被覆するに止まり、損傷部位の内部でゲル化して止血するものではないため、止血作用が十分なものではなかった。
このような従来技術を背景として、水への溶解性に優れ、ゲル化剤のゲル化速度が適度であって、癒着防止用の医用材料として有効な医薬組成物の開発が望まれている。更に、ゲル化剤による止血効果に優れた医薬組成物の開発が望まれている。
本発明の一つの目的は、水への溶解性に優れ、しかもゲル化剤のゲル化速度が適度な範囲を備えており、癒着防止用の医用材料として有用な医薬組成物を提供することを目的とする。また、本発明の他のもう一つの目的は、優れた止血効果を奏することができる医薬組成物を提供することも目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ゲル化剤、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩、並びにポリエチレングリコールを併用することによって、水への溶解性に優れ、水と接触した際に適度なゲル化速度でゲル化させることができ、癒着防止用の医用材料として好適な特性を備えていることを見出した。更に、上記成分を併用した医薬組成物は、粉末状の状態で出血を伴う患部に適用すると、患部でゲル化することにより効果的に止血でき、止血剤として有効であることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を行うことにより、完成されたものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、固体状の医薬組成物。
項２．更に(D)有機酸又はそのアルカリ金属塩を含有する、項１に記載の医薬組成物。
項３．前記(A)成分が、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩、又はペクチンである、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．前記(B)成分における２価の金属が、カルシウムである、項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５．前記(B)成分が、第２リン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６．前記(C)成分の平均分子量が約１０００〜約２００００である、項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
項７．前記(C)成分が、マクロゴール４０００である、項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
項８．前記(D)成分が、グルコン酸又はグルコノ-δ-ラクトンである、項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
項９．前記(B)成分１重量部に対して前記(D)成分を３〜５０重量部含有する、項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
項１０．癒着防止用の医用材料として使用される、項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
項１１．止血剤として使用される、項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
項１２． 癒着防止用の医用材料の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項１３． 止血剤の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項１４． (A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を水性溶媒に混合して、溶解液を調製する工程、及び
前記溶解液を癒着防止が求められる患部に投与する工程
を含む、癒着防止方法。
項１５． (A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を、止血が求められる患部に投与する工程を含む、止血方法。
項１．(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、固体状の医薬組成物。
項２．更に(D)有機酸又はそのアルカリ金属塩を含有する、項１に記載の医薬組成物。
項３．前記(A)成分が、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩、又はペクチンである、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．前記(B)成分における２価の金属が、カルシウムである、項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５．前記(B)成分が、第２リン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６．前記(C)成分の平均分子量が約１０００〜約２００００である、項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
項７．前記(C)成分が、マクロゴール４０００である、項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
項８．前記(D)成分が、グルコン酸又はグルコノ-δ-ラクトンである、項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
項９．前記(B)成分１重量部に対して前記(D)成分を３〜５０重量部含有する、項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
項１０．癒着防止用の医用材料として使用される、項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
項１１．止血剤として使用される、項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
項１２． 癒着防止用の医用材料の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項１３． 止血剤の製造のための、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物の使用。
項１４． (A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を水性溶媒に混合して、溶解液を調製する工程、及び
前記溶解液を癒着防止が求められる患部に投与する工程
を含む、癒着防止方法。
項１５． (A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有する固体状の医薬組成物を、止血が求められる患部に投与する工程を含む、止血方法。
本発明の医薬組成物によれば、ゲル化剤の溶解性が向上しており、水等の溶媒中に均一に分散した状態でゲル化反応を開始することができるので、ダマを生じることなく均質なゲルを調製することが可能である。更に、本発明の医薬組成物は、水等の溶媒に混合されると、ポリエチレングリコール（以下、(C)成分）によって、ゲル化剤（以下、(A)成分）と、有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩（以下、(B)成分）が、溶媒中に均一に分散され、当該(B)成分から２価の金属が徐放されるので、ゲル化を徐々に進行させることができる。即ち、本発明の医薬組成物では、(A)成分と(B)成分の配合比率を調整することによって容易にゲル化速度を適切に制御することができる。また、本発明の医薬組成物によれば、(A)成分と(B)成分の配合比率の調整によって、ゲル強度についても適切な範囲に制御することが可能になっている。更に、本発明の医薬組成物を溶媒と混合することにより製造されるゲルは、腱、神経、血管部、臓器等の生体組織、脳神経系等の癒着を効果的に抑制することができる。このように、本発明の医薬組成物は、水への溶解性に優れ、しかもゲル化剤のゲル化速度を適度に調整できるので、医療現場での操作性に優れており、しかも生体組織の癒着防止効果も優れているので、癒着防止用の医用材料として有効である。特に、本発明の医薬組成物は、腱、神経、血管部等の整形外科分野、及び臓器等の消化器外科分野における癒着防止用の医用材料として有効である。
また、本発明の医薬組成物は、粉末状の状態で出血を伴う患部に適用すると、血部位にゲルを形成することによって優れた止血効果を奏することができる。特に、本発明の医薬組成物は、粉末状のままで患部に適用できるため、適用部位の形状を問わず、止血を必要とする患部に沿って適用でき、しかも患部に密着させた状態でゲルを形成できるので、効率的な止血が可能になっている。
更に、本発明の医薬組成物は、適用される患部でゲル状態になり、患部に一定期間留まることから、本発明の医薬組成物に薬剤を配合することによって、患部で当該薬剤を徐放させることもできる。また、本発明の医薬組成物は固体状で保存することができるため、温度等の影響を受けにくく、保存安定性に優れたものでもある。
＜医薬組成物＞
本発明の医薬組成物は、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有し、固体状であることを特徴とする。以下、本発明の医薬組成物について詳述する。なお、本明細書において、単位「ｗ/ｖ％」はｇ／１００ｍＬを示す。
本発明の医薬組成物は、(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有し、固体状であることを特徴とする。以下、本発明の医薬組成物について詳述する。なお、本明細書において、単位「ｗ/ｖ％」はｇ／１００ｍＬを示す。
(A)成分
本発明に使用されるゲル化剤（(A)成分）としては、特に限定されないが、生体に適用されることから、生体適合性または生体吸収性であることが好ましく、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビンガム、キサンタンガム、グルコース、カルボキシメチルデンプン、マンノース、ガラクトース、アラビノース、フコース、リボース、フルクトース、デキストラン等を挙げることができる。好ましくは、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム等が挙げられる。
本発明に使用されるゲル化剤（(A)成分）としては、特に限定されないが、生体に適用されることから、生体適合性または生体吸収性であることが好ましく、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビンガム、キサンタンガム、グルコース、カルボキシメチルデンプン、マンノース、ガラクトース、アラビノース、フコース、リボース、フルクトース、デキストラン等を挙げることができる。好ましくは、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン、ゲランガム、カラギーナン、グルコマンナン、グアーガム等が挙げられる。
適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、これらのゲル化剤の中でも、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩（例えばアルカリ金属塩）、アルギン酸の誘導体、及びペクチンが好適である。このような好適なゲル化剤として、具体的には、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、ペクチン；更に好ましくはアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン；特に好ましくはアルギン酸ナトリウムが挙げられる。
このようなアルギン酸ナトリウムは、商業的に入手可能であり、例えば、キミカアルギンＨｉｇｈ・Ｇシリーズ ＩＬ−６Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０〜８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６８万）、Ｉ−１Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１００〜２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７２万）、Ｉ−３Ｇ（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度３００〜４００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８０万）等；キミカアルギンＩシリーズ ＩＬ−６（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０〜８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６９万）、Ｉ−１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８０〜２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８６万）、Ｉ−３（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度３００〜４００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７７万）、Ｉ−５（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００〜６００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約８０万）、Ｉ−８（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８００〜９００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７９万）、ＩＬ−１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１５ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約２６万）、ＩＬ−２（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度２０〜５０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約５８万）等；キミカアルギンＵＬＶシリーズ ＵＬＶ−５（１０ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００〜６００ｍＰａ・ｓ；１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度４ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約８万）、ＵＬＶ−１０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度７ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約９万）、ＵＬＶ−２０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓ程度；重量平均分子量約２０万）等（いずれも株式会社キミカ製）が挙げられ、好ましくはＩ−１Ｇ、Ｉ−３Ｇ、Ｉ−１、ＩＬ−１、ＵＬＶ−５、ＵＬＶ−１０、ＵＬＶ−２０等である。
これらの(A)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
また、(A)成分として使用されるゲル化剤の重量平均分子量が高すぎると、粘度が高くなり適用部位の細部まで本発明の医薬組成物が行きわたらない可能性があり、また、癒着防止もしくは止血に必要な時間を超えて、本発明の医薬組成物が残存してしまう可能性がある。一方、(A)成分として使用されるゲル化剤の重量平均分子量が低すぎると、患部において滞留し難くなる。そのため、ゲル化剤の重量平均分子量は、本発明の医薬組成物の用途や適用部位等を考慮して適宜設定すればよい。
例えば、ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを使用し、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として用いる場合には、患部において適度な滞留性を備えさせるために、重要平均分子量が６０万以下のものを使用することが好ましく、また癒着防止効果に必要とされるゲル強度を備えさせるために重量平均分子量が５万以上のものを使用することが好ましい。ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを使用し、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として用いる場合、アルギン酸ナトリウムの重量平均分子量として、更に好ましくは８〜５０万が挙げられる。
また、例えば、ゲル化剤としてアルギン酸ナトリウムを使用し、本発明の医薬組成物を止血剤として用いる場合には、止血効果に必要とされる粘性を備えさせるために、重量平均分子量が１０万以上のものを使用することが好ましく、１０万〜９０万のものを使用することが更に好ましい。
なお、２種以上のアルギン酸ナトリウムを組み合わせて使用する場合、前記のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量は、２種以上のアルギン酸ナトリウムの混合物として算出される値である。
本発明の医薬組成物における(A)成分の含有量としては、例えば、医薬組成物の総重量に対して１〜９９重量％が挙げられる。より具体的には、癒着防止剤として使用する場合であれば、(A)成分の医薬組成物全体への分散性、及び溶媒への溶解性の観点から、好ましくは１〜５０重量％、より好ましくは５〜２５重量％が挙げられる。止血剤としてとして使用する場合であれば、好ましくは、４０〜９９重量％、より好ましくは５０〜８０重量％が挙げられる。
(B)成分
本発明に使用される有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩（(B)成分）としては、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
本発明に使用される有機酸及び／又は無機酸と２価の金属との塩（(B)成分）としては、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
(B)成分を構成する酸としては、例えば、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸等の有機酸；硫酸、塩酸、リン酸、硝酸等の無機酸が挙げられる。
また、(B)成分を構成する２価の金属としては、バリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄等が挙げられる。これらの２価の金属の中でも、好ましくはカルシウムが挙げられる。
(B)成分として、具体的には、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム（リン酸一水素カルシウム・２水和物）等が挙げられる。これらの(B)成分の中でも、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、水難溶性の塩が好適である。水難溶性の塩としては硫酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム・２水和物や炭酸カルシウムが挙げられ、イオン化促進剤や遅延剤を用いて均質なゲルを作成することが出来る。本明細書において、「水難溶性」とは、第一六改正日本薬局法に規定される「溶けにくい」から「ほとんど溶けない」に対応するものである。すなわち、溶質（(B)成分）１ｇを溶かすのに１００ｍＬ以上の溶媒を必要とすることを指す。
好適な(B)成分としては、第２リン酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム・２水和物、及び炭酸カルシウムが挙げられる。
これらの(B)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物における(B)成分の含有量としては、例えば、医薬組成物の総重量に対して０．１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１０重量％が挙げられる。
本発明の医薬組成物において、(A)及び(B)成分の比率については、特に制限されないが、(A)成分に対する(B)成分の比率が高くなる程、ゲル化速度が速くなり、ゲル強度が強くなる傾向を示すので、これらの挙動を考慮した上で、用途や適用部位等を勘案して適宜設定される。例えば、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として使用する場合であれば、(A)成分１重量部当たり(B)成分が１重量部以下を充足させることによって、水性溶媒との混合後から投与するまでの間は、ゲル強度を低く維持することができる。
適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や、癒着防止作用又は止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、(A)成分１重量部当たり、(B)成分が０．０１〜１重量部、好ましくは０．０２〜１重量部、更に好ましくは０．０３〜０．３重量部を充足することが望ましい。
(C)成分
本発明で使用されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（(C)成分）については、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
本発明で使用されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（(C)成分）については、薬学的に許容される限り、特に制限されない。
本発明で使用されるポリエチレングリコールは、常温で固形状を呈することが望ましく、その平均分子量としては、例えば、１０００以上程度、好ましくは３０００以上程度が挙げられ、具体的には約１０００〜約２００００、好ましくは約４０００〜約２００００程度が挙げられる。ポリエチレングリコールの平均分子量が１０００を下回ると常温で固体にならず、平均分子量が２００００を超えると粘度が大きくなるため製造の際に扱いづらくなる。ここで、ポリエチレングリコールの平均分子量は、第一六改正日本薬局法「マクロゴール４００」平均分子量法によって測定される値である。
(C)成分として、具体的には、第一六改正日本薬局方及び医薬品添加物に製剤原料として収載される、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール３０００、マクロゴール３３５０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール８０００、マクロゴール２００００等が挙げられる。これらの中でも、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、好ましくはマクロゴール３３５０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００が挙げられ、更に好ましくはマクロゴール３３５０やマクロゴール４０００が挙げられる。
これらの(C)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
効率的に他の成分（(A)成分及び(B)成分）を分散・溶解させ、均一に反応させるという観点、並びにポリエチレングリコール自体の溶解速度を利用して適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、(C)成分は、少なくとも上記(A)成分を被覆（コーティング）する形態で本発明の医薬組成物に含まれていることが望ましい。
本発明の医薬組成物における(C)成分の含有量は、当該医薬組成物の用途に応じて異なるが、通常、医薬組成物の総重量に対して１〜９９重量％の範囲で適宜設定すればよい。より具体的には、本発明の医薬組成物を癒着防止用の医用材料として使用する場合であれば、(C)成分の含有量は、医薬組成物の総重量に対して２０〜９９重量％が好ましく、５０〜８０重量％が更に好ましい。また、本発明の医薬組成物を止血剤として使用する場合であれば、血液の吸収性と患部での滞留性とを両立させて、止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、(C)成分の含有量は、医薬組成物の総重量に対して１〜２０重量％が好ましく、１〜１０重量％が更に好ましい。
(D)成分
また、本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分に加えて、更に有機酸又はそのアルカリ金属塩（(D)成分）を含有してもよい。(D)成分を含有することにより、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層向上させることができる。
また、本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分に加えて、更に有機酸又はそのアルカリ金属塩（(D)成分）を含有してもよい。(D)成分を含有することにより、適度な範囲のゲル化速度にコントロールする作用や止血作用を一層向上させることができる。
本発明で使用される有機酸としては特に限定されないが、例えば、グルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、グルクロン酸、ガラツクロン酸、シュウ酸、クエン酸、酢酸等が挙げられる。また、有機酸の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらの中でも、本発明の医薬組成物にゲル化速度を適度な範囲に調整する作用や止血作用を一層有効に備えさせるという観点から、好ましくはグルコノ-δ-ラクトン、グルコン酸、グルコン酸のアルカリ金属塩が挙げられ、更に好ましくはグルコン酸ナトリウムやグルコノ-δ-ラクトンが挙げられる。なお、グルコノ-δ-ラクトンは、水と接触すると、グルコン酸に加水分解されて酸性を呈する化合物である。
これらの(D)成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の医薬組成物における(D)成分の含有量としては、例えば、医薬組成物の総重量に対して１〜６０重量％、好ましくは２〜５０重量％が挙げられる。より具体的には、本発明の医薬組成物を癒着防止剤として使用する場合であれば、(D)成分の含有量として３〜１５重量％が挙げられ、本発明の医薬組成物を止血剤として使用する場合であれば、(D)成分の含有量として１５〜４０重量％が挙げられる。
本発明において(B)成分と(D)成分の配合比率については、特に制限されないが、ゲル化速度を適度な範囲に調整する作用、並びに癒着防止作用及び止血作用を一層向上させるという観点から、(B)成分１重量部に対して(D)成分が０．０１〜８０重量部が好ましく、２〜５０重量部、さらに好ましくは３〜３０重量部を充足することが望ましい。(B)成分１重量部に対して(D)成分が０．０１重量部を下回ると、ゲル化速度が遅くなり、癒着防止作用や止血作用を有効に発揮し難くなる傾向が見られ、また８０重量部を上回ると、ゲル化速度が速くなり過ぎて操作性が劣る傾向が見られる。
他の配合成分
本発明の医薬組成物は、上記成分の他に、必要に応じて、治療効果の促進や細菌感染の防止等を目的として、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、血行改善剤、ステロイド剤、酵素阻害剤、増殖因子、各種ビタミン等の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、適用される患部においてゲル化し、そこに一定期間留まることから、上記薬理成分を含有することによって、薬理成分の徐放を目的とするドラッグデリバリーシステムの一種として利用することもできる。
本発明の医薬組成物は、上記成分の他に、必要に応じて、治療効果の促進や細菌感染の防止等を目的として、抗菌剤、抗生剤、抗炎症剤、血行改善剤、ステロイド剤、酵素阻害剤、増殖因子、各種ビタミン等の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、適用される患部においてゲル化し、そこに一定期間留まることから、上記薬理成分を含有することによって、薬理成分の徐放を目的とするドラッグデリバリーシステムの一種として利用することもできる。
更に、本発明の医薬組成物には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、防湿剤等の添加剤を含んでいてもよい。
ゲル化速度
本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分、及び必要に応じて(D)成分を含有することにより、ゲル化速度を適度な範囲に調整でき、しかも優れた止血作用を備えることができる。ここで、適度なゲル化速度とは、患部に適用するまでに十分な時間を確保できる速度であり、例えば、粘弾性測定において、２５℃、ω＝３．１４２ｒａｄ／ｓ、ｆ＝０．５０００Ｈｚの条件において、貯蔵弾性率（Ｇ'）＝損失剛性率（Ｇ"）の状態になるまでの時間が、１〜６０分、好ましくは３〜４０分が挙げられる。ゲル化速度の測定は、レオメーターを用いて行うことができる。
本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分、及び必要に応じて(D)成分を含有することにより、ゲル化速度を適度な範囲に調整でき、しかも優れた止血作用を備えることができる。ここで、適度なゲル化速度とは、患部に適用するまでに十分な時間を確保できる速度であり、例えば、粘弾性測定において、２５℃、ω＝３．１４２ｒａｄ／ｓ、ｆ＝０．５０００Ｈｚの条件において、貯蔵弾性率（Ｇ'）＝損失剛性率（Ｇ"）の状態になるまでの時間が、１〜６０分、好ましくは３〜４０分が挙げられる。ゲル化速度の測定は、レオメーターを用いて行うことができる。
形状
本発明の医薬組成物は、固体状である限り、その形状については、特に制限されないが、粉末状であることが好ましい。本発明の医薬組成物が粉末状である場合、その粒子径については、特に制限されないが、例えば、篩分け法によって測定される粒子径として、約２００〜２０００μｍ、好ましくは約３５５〜１０００μｍが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、固体状である限り、その形状については、特に制限されないが、粉末状であることが好ましい。本発明の医薬組成物が粉末状である場合、その粒子径については、特に制限されないが、例えば、篩分け法によって測定される粒子径として、約２００〜２０００μｍ、好ましくは約３５５〜１０００μｍが挙げられる。
調製方法
本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を混合して、所望の形態にすることにより調製される。本発明の医薬組成物の調製法の好適な例として、以下の方法が挙げられる。
(C)成分を溶解させる第１工程、
第１工程で得られた(C)成分の溶解液に、(A)成分、(B)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を添加して混合する第２工程、及び
第２工程で得られた混合物を固化させて、所望の形状に成型する第３工程。
本発明の医薬組成物は、上記(A)〜(C)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を混合して、所望の形態にすることにより調製される。本発明の医薬組成物の調製法の好適な例として、以下の方法が挙げられる。
(C)成分を溶解させる第１工程、
第１工程で得られた(C)成分の溶解液に、(A)成分、(B)成分、必要に応じて(D)成分及び他の薬理成分や添加剤を添加して混合する第２工程、及び
第２工程で得られた混合物を固化させて、所望の形状に成型する第３工程。
上記第１工程における(C)成分の溶解は、例えば、加熱溶解させる方法や、溶媒に溶解させる方法によって行うことができる。(C)成分を加熱溶解させる場合、その温度条件については、使用する(C)成分の種類に応じて適宜設定されるが、例えば、５０〜９０℃、好ましくは６０〜８０℃が挙げられる。また、(C)成分を溶媒に溶解させる場合、例えば、９０〜９９容量％のエタノール水溶液等の溶媒に対して、(C)成分を５〜２０重量％程度となるように混合すればよい。本発明の医薬組成物における(C)成分の含有量が比較的多い場合（例えば、癒着防止用の医用材料として使用する場合）、上記第１工程は加熱溶解によって行うことが好ましく、また、(C)成分の含有量が比較的少ない場合（例えば、止血剤として使用する場合）、上記第１工程は溶媒への溶解によって行うことが好ましい。
上記第１工程において(C)成分を溶媒に溶解させた場合には、上記第２工程における混合時又は混合後に、当該溶媒が除去される。上記第３工程における所望の形状への成型は、粉砕、造粒等の、目的の形状に応じた公知の成型方法によって行うことができる。
本発明の医薬組成物は、生体に適用されることから、滅菌処理に供されることが望ましい。滅菌方法としては特に制限されないが、例えば、ＥＯＧ滅菌、電子線滅菌、γ線滅菌、紫外線照射等が挙げられ、ゲル化剤の安定性を保持する観点から、好ましくは電子線滅菌、ＥＯＧ滅菌やγ線滅菌が挙げられる。
用途
本発明の医薬組成物は、癒着防止用の医用材料、又は止血剤として使用することができる。
本発明の医薬組成物は、癒着防止用の医用材料、又は止血剤として使用することができる。
本発明の医薬組成物を癒着防止用の医用材料として使用する場合、当該医薬組成物を適量の水性溶媒（水、生理食塩水等）と混合して溶解液を調製し、これが適度な粘性を呈した時点で、癒着防止が求められる患部に投与すればよい。本発明の医薬組成物の溶解液が、癒着防止が必要とされる患部に投与されると、当該患部においてゲル化が進行して、癒着防止機能を発揮する適度な強度のゲルが形成される。本発明の医薬組成物の溶解液を調製するに際して、水性溶媒の混合比については、特に制限されないが、例えば、本発明の医薬組成物１重量部当たり、水性溶媒を１〜９９重量部程度、好ましくは３〜９０重量部程度に設定すればよい。また、本発明の医薬組成物の溶解液を患部に投与する方法については、特に制限されず、例えば、シリンジ、刷毛等で患部に適用すればよい。癒着防止用の医用材料として使用する場合、本発明の医薬組成物の投与量は、患部の状態に応じて適宜設定すればよいが、例えば、癒着防止が求められる患部１ｃｍ2当たり、本発明の医薬組成物から調製したゲルを０．００５〜０．１ｇ程度の範囲が挙げられる。癒着防止用の医用材料として使用する場合、その適用部位については、特に制限されないが、腹腔内臓器等の外科分野や、腱、神経、関節への整形外科分野において好適に使用される。
また、本発明の医薬組成物を止血剤として使用する場合、当該医薬組成物を適量の水と混合した溶解液を止血が求められる患部に適用したり、当該医薬組成物をゲル化させてペースト状にしたものを止血が求められる患部に適用したりしてもよいが、当該医薬組成物を固体状のままで止血が求められる患部に適用することが望ましい。本発明の医薬組成物が患部に投与されると、当該患部においてゲル化が起こり、止血機能を発揮する適度な強度のゲルが形成される。また、発明の医薬組成物を固体状のまま患部に投与する場合には、必要に応じて、当該医薬組成物を投与した後に、水、生理食塩水等水性溶媒を散布することにより当該医薬組成物のゲル化を促進させてもよい。本発明の医薬組成物を固体状のまま患部に投与する方法については、特に制限されず、例えば、スプレードライ法等で造粒化された本発明の医薬組成物を、患部に散布等により投与すればよい。止血剤として使用する場合、本発明の医薬組成物の投与量は、患部の状態に応じて適宜設定すればよいが、例えば、止血が求められる患部１ｃｍ2当たり、本発明の医薬組成物から調製したゲルが０．０１〜０．１ｇ程度の範囲が挙げられる。
以下に、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−１
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（種類は表１に示す通り、全て（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号２２号（ふるい目７１０μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１の通りである。
試験例１．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−１
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（種類は表１に示す通り、全て（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号２２号（ふるい目７１０μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１の通りである。
ゲル化速度の測定
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物０．３ｇに精製水３ｍＬを添加した後３０秒攪拌し、調製１分後に２５℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は以下の通りである。
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１１．９０Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物０．３ｇに精製水３ｍＬを添加した後３０秒攪拌し、調製１分後に２５℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は以下の通りである。
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１１．９０Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
貯蔵弾性率（G'）と損失剛性率（G"）の重なる点（クロスオーバー点）をゲル化点とし、ゲル化点に到達するまでの時間をゲル化時間とした。結果を下表１に併せて示す。
実施例１〜８では、いずれも、水への溶解性が向上しており、ダマを生じることなく均質なゲルを形成できることが確認された。一方、マクロゴール４０００を配合しないこと以外は、実施例１と同じ組成の医薬組成物を使用して、同様に試験したところ、水に溶解させる際に、ダマの形成が認められる等、不均一に分散し、均質なゲルの調製が困難であった。また、リン酸水素カルシウム・２水和物を配合しないこと以外は、実施例１と同じ組成の医薬組成物を使用して、同様に試験したところ、十分なゲル強度を備えることができなかった。
また、実施例１〜５の結果から、マクロゴール４０００の含量が増えるにつれて、ゲル化時間を短縮できることが確認された。更に、実施例６〜８の結果から、アルギン酸ナトリウムが呈する粘度が高くなるにつれてゲル化時間が短縮されることも確認された。また、実施例５〜８のゲル強度の測定値については示していないが、実施例１〜８（特に実施例２〜８）のゲル強度は、癒着防止作用を発揮する上で良好な範囲を示していた。
以上の結果から、アルギン酸ナトリウム（ゲル化剤）とリン酸水素カルシウム・２水和物（酸と２価の金属との塩）とマクロゴール４０００（ポリエチレングリコール）とを組み合わせることにより、アルギン酸ナトリウム（ゲル化剤）の水への溶解性が向上し、ダマを生じることなく均質なゲルを調製することが明らかとなった。また、アルギン酸ナトリウム（ゲル化剤）とリン酸水素カルシウム・２水和物（酸と２価の金属との縁）とマクロゴール４０００（ポリエチレングリコール）の組成を適宜設定することにより、所望のゲル化速度に調整し得ることも明らかとなった。これらの結果から、実施例１〜８の医薬組成物は、癒着防止用の医用材料として、適した特性を備えていることが確認された。
試験例２．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−２
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ−６、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０〜８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６９万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表２の通りである。
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ−６、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０〜８０ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約６９万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表２の通りである。
ゲル化速度の測定
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物０．２５ｇを精製水５ｍＬに添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、以下の通りである。
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物０．２５ｇを精製水５ｍＬに添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、以下の通りである。
温度制御ユニット：ペルチェプレート
測定ジオメトリー：直径３５ｍｍのパラレルプレート
ギャップ：１ｍｍ
サンプル量：１ｍＬ
印加応力：１Ｐａ
周波数：０．５０００Ｈｚ
角速度：３．１４２ｒａｄ／ｓ
貯蔵弾性率（G'）と損失剛性率（G"）の重なる点（クロスオーバー点）をゲル化点とし、ゲル化点に到達留守までの時間をゲル化時間とした。クロスオーバー点における貯蔵弾性率（G'）と損失剛性率（G"）の値、ゲル化時間、クロスオーバー点における粘度（｜η*｜）を表２に併せて示す。
以上の結果から、アルギン酸ナトリウムの含量が増えるにつれて、ゲル化時間が短縮され、粘度も高まることが確認された。即ち、アルギン酸ナトリウムの濃度を調節することによって、水と接触させた際のゲル化時間及びゲル強度を制御できることが明らかとなった。
試験例３．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−３
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ−１、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表３の通りである。
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ−１、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表３の通りである。
ゲル化速度の測定
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表３に示す濃度となるように精製水に添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表３に示す。
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表３に示す濃度となるように精製水に添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表３に示す。
以上の結果から、アルギン酸ナトリウムに対するリン酸水素カルシウムの比率が高まる程、ゲル化時間が短くなり、粘度が上昇することが確認された。即ち、アルギン酸ナトリウムとリン酸水素カルシウムの比率を調節することによって、水と接触させた際のゲル化時間及びゲル強度を制御できることが明らかとなった。
試験例４．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−４
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ−１、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表４の通りである。
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩシリーズのＩＬ−１、１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万、（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表４の通りである。
ゲル化速度の測定
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物１ｇを精製水１０ｍＬに添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表４に示す。
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物１ｇを精製水１０ｍＬに添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表４に示す。
以上の結果から、リン酸水素カルシウムに対するグルコノ-δ-ラクトン比率が高まるにつれて、ゲル化時間を短縮できることが確認された。即ち、リン酸水素カルシウムとグルコノ-δ-ラクトンの比率を調節することによって、水と接触させた際のゲル化時間を制御できることが明らかとなった。
試験例５．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−５
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表５〜９の通りである。また、表５〜９中、アルギン酸Naの種類は以下の通りである。
Ａ：キミカアルギンＵＬＶシリーズＵＬＶ−５（１０ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００〜６００ｍＰａ・ｓ；（株）キミカ製）９０重量部と、キミカアルギンＩシリーズＩ−１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８０〜２００ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約８６万；（株）キミカ製）１０重量部の混合物
Ｂ：ＵＬＶ−１０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度７ｍＰａ・ｓ程度、重量平均分子量約９万；（株）キミカ製）
Ｃ：ＵＬＶ−２０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓ程度、重量平均分子量約２０万；（株）キミカ製）
Ｄ：キミカアルギンＨｉｇｈ・ＧシリーズＩＬ−１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万；（株）キミカ製）
Ｅ：キミカアルギンＩシリーズＩＬ−６（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０〜８０ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約６９万；（株）キミカ製）
調製
約７０℃で融解させたマクロゴール４０００（三洋化成工業（株）製）に、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を加え、攪拌子を用いて十分に混合した後、自然冷却した。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい３０号（ふるい目５００μｍ）の篩にかけて、当該篩を通過した粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表５〜９の通りである。また、表５〜９中、アルギン酸Naの種類は以下の通りである。
Ａ：キミカアルギンＵＬＶシリーズＵＬＶ−５（１０ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５００〜６００ｍＰａ・ｓ；（株）キミカ製）９０重量部と、キミカアルギンＩシリーズＩ−１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度８０〜２００ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約８６万；（株）キミカ製）１０重量部の混合物
Ｂ：ＵＬＶ−１０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度７ｍＰａ・ｓ程度、重量平均分子量約９万；（株）キミカ製）
Ｃ：ＵＬＶ−２０（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓ程度、重量平均分子量約２０万；（株）キミカ製）
Ｄ：キミカアルギンＨｉｇｈ・ＧシリーズＩＬ−１（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度約１５ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約２６万；（株）キミカ製）
Ｅ：キミカアルギンＩシリーズＩＬ−６（１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度５０〜８０ｍＰａ・ｓ、重量平均分子量約６９万；（株）キミカ製）
ゲル化速度の測定
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表５から９に示す濃度となるように精製水に添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。更に、測定開始時の粘度（｜η*｜）についても測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表５に示す。
上記で得られた粉末状の医薬組成物のゲル化速度を測定した。具体的には、粉末状の医薬組成物を表５から９に示す濃度となるように精製水に添加し、１０秒攪拌し、調製１分後に３７℃の条件下で粘度・粘弾性測定装置（レオメーター）（ＨＡＡＫＥ ＭＡＲＳ III：サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製）でゲル化時間を測定した。更に、測定開始時の粘度（｜η*｜）についても測定した。具体的測定条件は、試験例２と同様である。得られた結果を表５に示す。
実施例２８〜５０の医薬組成物は、いずれも、ゲル化速度及びゲル強度が適度な範囲を備えており、癒着防止用医療材料として求められる特性を十分に満足していた。
試験例６．粉末状の医薬組成物の調製
調製
アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＨｉｇｈ・ＧシリーズＩ−１Ｇ：１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１００〜２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７２万（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を十分に混合した後、マクロゴール４０００の５重量％溶液（溶媒は水）に添加し、温風に晒しながら瑪瑙乳鉢で混練して混合物を得た。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号２２号（ふるい目７１０μｍ）の篩にかけて、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１０の通りである。これらの粉末状の医薬組成物は、止血剤として好適な特性を備えるものである。
調製
アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＨｉｇｈ・ＧシリーズＩ−１Ｇ：１ｗ／ｖ％水溶液、２０℃での粘度１００〜２００ｍＰａ・ｓ；重量平均分子量約７２万（株）キミカ製）、リン酸水素カルシウム・２水和物（和光純薬工業（株）製）およびグルコノ-δ-ラクトン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＣＨｅｎｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．Ｃｏｒｐ．ＵＳＰ製）を十分に混合した後、マクロゴール４０００の５重量％溶液（溶媒は水）に添加し、温風に晒しながら瑪瑙乳鉢で混練して混合物を得た。その後、混合物を粉砕し、日本薬局方ふるい番号２２号（ふるい目７１０μｍ）の篩にかけて、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１０の通りである。これらの粉末状の医薬組成物は、止血剤として好適な特性を備えるものである。
試験例７．粉末状の医薬組成物のゲル化速度の評価−６
アルギン酸ナトリウムの代わりにペクチン（ＳＭ−６６６及びビストップＤ−１３８２；共に三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を用いたこと以外は、試験例５と同様の方法で、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１１に示す通りである。また、得られた各粉末状の医薬組成物を用いて、試験例５と同様の方法でゲル化速度の測定を行った。結果を下記表１１に示す。
アルギン酸ナトリウムの代わりにペクチン（ＳＭ−６６６及びビストップＤ−１３８２；共に三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）を用いたこと以外は、試験例５と同様の方法で、粉末状の医薬組成物を得た。各成分の配合量は下表１１に示す通りである。また、得られた各粉末状の医薬組成物を用いて、試験例５と同様の方法でゲル化速度の測定を行った。結果を下記表１１に示す。
実施例６３及び６４の医薬組成物は、いずれも、ゲル化速度及びゲル強度が適度な範囲を備えており、癒着防止用医療材料として求められる特性を十分に満足していた。
試験例８．腱癒着防止効果−１
雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、腱の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラットの足底部の膜性腱鞘を縦切開後、深趾屈筋腱を露出させ半切りすることにより、腱損傷モデルラットを作製した。次いで、半切りした術部及びその周辺に、表１２に示す各試験物質５０μＬ投与した。その後、半切りした腱が、ラット自身の運動により断裂するのを避けるために、坐骨神経を切断して、自動運動を制限した状態で、４週間飼育した。４週間後に、各ラットの長趾屈筋のみをつけた状態で足を足首から切り離した。切り離した足の長趾屈筋に６０ｇの荷重を負荷し、負荷前後の第２趾の中足指節関節（ＭＴＰ）及び近位指節間関節（ＰＩＰ）の角度を測定した。下記式に従って、負荷前後の屈折角度の差を算出した。また、比較のために、深趾屈筋腱を半切りしなかった正常趾の負荷前後の屈折角度の差についても測定した。
雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、腱の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラットの足底部の膜性腱鞘を縦切開後、深趾屈筋腱を露出させ半切りすることにより、腱損傷モデルラットを作製した。次いで、半切りした術部及びその周辺に、表１２に示す各試験物質５０μＬ投与した。その後、半切りした腱が、ラット自身の運動により断裂するのを避けるために、坐骨神経を切断して、自動運動を制限した状態で、４週間飼育した。４週間後に、各ラットの長趾屈筋のみをつけた状態で足を足首から切り離した。切り離した足の長趾屈筋に６０ｇの荷重を負荷し、負荷前後の第２趾の中足指節関節（ＭＴＰ）及び近位指節間関節（ＰＩＰ）の角度を測定した。下記式に従って、負荷前後の屈折角度の差を算出した。また、比較のために、深趾屈筋腱を半切りしなかった正常趾の負荷前後の屈折角度の差についても測定した。
得られた結果を図１に示す。この結果から、投与群１〜５では、コントロール群に比べて負荷前後の屈折角度の差が大きな値を示しており、術部の深趾屈筋腱の可動域が広がっており、術後の癒着が有効に抑制されていることが確認できた。
また、手術から4週間後に、コントロール群のラットの術部（深趾屈筋腱）の状態を観察した結果を図２のＡに示し、投与群１のラットの術部（深趾屈筋腱）の状態を観察した結果を図２のＢに示す。図２のＡから明らかなように、生理食塩水を投与したコントロール群では、腱に付着した瘢痕組織と周囲組織との強い癒着が認められた。一方、図２のＢから明らかなように、実施例２８の医薬組成物を生理食塩水と共に投与した投与群１では、腱に瘢痕組織は殆どなく、癒着が大幅に抑制されていた。
試験例９．腹膜-盲腸癒着防止効果−２
雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、Side-wallと盲腸の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラット右腹膜外腹斜筋及び内腹斜筋の１×４ｃｍの筋片を切除し、Side-wallを作製した。次いで、Side-wall内をガーゼで擦過した。また、ラットから盲腸を摘出し、全域をガーゼで擦過し、その後、２０分間、空気中に曝露した状態で室温にて静置した。その後、乳酸リンゲル液（株式会社大塚製薬工場社製）で盲腸を洗浄し、表１３に示す各試験物質を盲腸の全域に投与した。次いで、Side-wall部分に上記で処理した盲腸を充てて腹腔内に戻して閉腹し、１週間飼育した。１週間後に開腹し、Side-wallと盲腸の癒着の状態を観察した。癒着の状態は、下記に示す判定基準に従って、癒着部位スコアと癒着程度スコアを求め、これらの合計スコアを総癒着スコアとして算出した。
＜癒着部位スコア＞
スコア：状態
０：癒着なし
１：Side-wall切離部位にのみ癒着が認められる。
２：Side-wall切離部位とSide-wall内の双方に癒着が認められる。
＜癒着程度スコア＞
スコア：状態
１：軽度癒着；手指で容易に癒着剥離可能な癒着
２：中等度癒着；鈍的な剥離を必要とし、癒着剥離可能な癒着
３：重度癒着；鈍的な剥離を必要とし、組織障害なしでは剥離不可能な癒着
雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、Side-wallと盲腸の癒着防止効果を評価した。具体的には、まず、ラット右腹膜外腹斜筋及び内腹斜筋の１×４ｃｍの筋片を切除し、Side-wallを作製した。次いで、Side-wall内をガーゼで擦過した。また、ラットから盲腸を摘出し、全域をガーゼで擦過し、その後、２０分間、空気中に曝露した状態で室温にて静置した。その後、乳酸リンゲル液（株式会社大塚製薬工場社製）で盲腸を洗浄し、表１３に示す各試験物質を盲腸の全域に投与した。次いで、Side-wall部分に上記で処理した盲腸を充てて腹腔内に戻して閉腹し、１週間飼育した。１週間後に開腹し、Side-wallと盲腸の癒着の状態を観察した。癒着の状態は、下記に示す判定基準に従って、癒着部位スコアと癒着程度スコアを求め、これらの合計スコアを総癒着スコアとして算出した。
＜癒着部位スコア＞
スコア：状態
０：癒着なし
１：Side-wall切離部位にのみ癒着が認められる。
２：Side-wall切離部位とSide-wall内の双方に癒着が認められる。
＜癒着程度スコア＞
スコア：状態
１：軽度癒着；手指で容易に癒着剥離可能な癒着
２：中等度癒着；鈍的な剥離を必要とし、癒着剥離可能な癒着
３：重度癒着；鈍的な剥離を必要とし、組織障害なしでは剥離不可能な癒着
得られた結果を図３に示す。この結果、乳酸リンゲル液を投与したコントロール群Ｂでは、６例全てで癒着が認められたのに対して、投与群Ａでは６例中５例で癒着が認められず、投与群Ｂでは６例中４例で癒着が認められなかった。以上の結果から、本発明の医薬組成物を利用することにより、臓器の癒着を効果的に抑制できることが明らかとなった。
試験例１０．止血効果−１
＜ａ法：非持続的な出血に対する止血効果の評価＞
雄（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）ラット（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を開腹し、左腎を露出して左腎動静脈をクランプし、そこからしみ出る血液を除去して実施例５７の粉末状の医薬組成物を約０．３ｇ散布し、生理食塩水で湿らせたガーゼで１分間圧迫した。その後、クランプを解除して５分間に亘って出血の有無を目視により観察した。比較例として、アルギン酸ナトリウムの粉末を散布して同様に測定を行った。
＜ａ法：非持続的な出血に対する止血効果の評価＞
雄（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）ラット（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を開腹し、左腎を露出して左腎動静脈をクランプし、そこからしみ出る血液を除去して実施例５７の粉末状の医薬組成物を約０．３ｇ散布し、生理食塩水で湿らせたガーゼで１分間圧迫した。その後、クランプを解除して５分間に亘って出血の有無を目視により観察した。比較例として、アルギン酸ナトリウムの粉末を散布して同様に測定を行った。
＜ｂ法：持続的な出血に対する止血効果の評価＞
組成物を散布する前にクランプの解除を行う以外は、ａ法と同様に試験した。
ａ法において、実施例５７の粉末状の医薬組成物を散布し、クランプ解除から５分後の状態を図４のＡに、また、ゲル化した実施例５７の医薬組成物を取り除いた状態を図４のＢに、比較例（アルギン酸ナトリウムの粉末）を散布し、クランプ解除から５分後の状態を図４のＣに示す。図４に示されるように、実施例５７の粉末状の医薬組成物を散布した場合、クランプ解除から５分後には出血がないことを目視で確認できた。また、ゲル化した組成物を除去しても、出血は確認されなかった。一方、比較例（アルギン酸ナトリウムの粉末を散布）では、クランプ解除から５分後でも、明らかな出血が続き、止血効果は認められなかった。また、ｂ法においても、実施例５７の粉末状の医薬組成物は、ほぼ同様の止血効果を示したが、比較例のアルギン酸ナトリウムの粉末では止血効果は認められなかった。
組成物を散布する前にクランプの解除を行う以外は、ａ法と同様に試験した。
ａ法において、実施例５７の粉末状の医薬組成物を散布し、クランプ解除から５分後の状態を図４のＡに、また、ゲル化した実施例５７の医薬組成物を取り除いた状態を図４のＢに、比較例（アルギン酸ナトリウムの粉末）を散布し、クランプ解除から５分後の状態を図４のＣに示す。図４に示されるように、実施例５７の粉末状の医薬組成物を散布した場合、クランプ解除から５分後には出血がないことを目視で確認できた。また、ゲル化した組成物を除去しても、出血は確認されなかった。一方、比較例（アルギン酸ナトリウムの粉末を散布）では、クランプ解除から５分後でも、明らかな出血が続き、止血効果は認められなかった。また、ｂ法においても、実施例５７の粉末状の医薬組成物は、ほぼ同様の止血効果を示したが、比較例のアルギン酸ナトリウムの粉末では止血効果は認められなかった。
試験例１１．止血効果−２
雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、止血効果を評価した。具体的には、ラットの左腎動静脈をクランプした後に、腎の１／３を切除した。次いで、染み出てきた血液を除去し、腎の切断部位に表１４に示す試験物質を投与した。その後、スプレーノズル付きシリンジを用いて、生理食塩水約２ｍＬを、腎の切断部位に投与した試験物質の上に撒布し、１分間放置した。その後クランプを解除した。クランプ解除から５分後までの間に、腎の切断部位から出血した血液を医療用ガーゼで吸い取り、吸い取り前後のガーゼの重量の差を出血量として算出した。
雄性ラット（Ｃｒｌｊ：ＷＩ）（日本チャールス・リバー株式会社より入手）を用いて、止血効果を評価した。具体的には、ラットの左腎動静脈をクランプした後に、腎の１／３を切除した。次いで、染み出てきた血液を除去し、腎の切断部位に表１４に示す試験物質を投与した。その後、スプレーノズル付きシリンジを用いて、生理食塩水約２ｍＬを、腎の切断部位に投与した試験物質の上に撒布し、１分間放置した。その後クランプを解除した。クランプ解除から５分後までの間に、腎の切断部位から出血した血液を医療用ガーゼで吸い取り、吸い取り前後のガーゼの重量の差を出血量として算出した。
得られた結果を図５に示す。この結果から、投与群Iでは、コントロール群I及びIIに比して、出血量を格段に低減できており、本発明の医薬組成物には優れた止血効果があることが確認された。
Claims (12)
- 使用時に水性溶媒と混合して癒着防止用の医用材料として使用される粉末状の医薬組成物であり、
(A)ゲル化剤、(B)有機酸及び無機酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸と２価の金属との水難溶性塩、並びに(C)ポリエチレングリコールを含有することを特徴とする、粉末状の医薬組成物。 - 更に、(D)ゲル化速度を適度な範囲に調整する有機酸又はそのアルカリ金属塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記(D)成分が、グルコノ-δ-ラクトンである、請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記(A)成分が、ゲル化されていないアルギン酸又はその薬学的に許容される塩であり、且つ前記(D)成分が、グルコノ-δ-ラクトンである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(A)成分が、アルギン酸、アルギン酸の薬学的に許容される塩、又はペクチンである、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(B)成分における２価の金属が、カルシウムである、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(B)成分が、第２リン酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(C)成分の平均分子量が１０００〜２００００である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(C)成分が、マクロゴール４０００である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(D)成分が、グルコン酸又はグルコノ-δ-ラクトンである、請求項１、２、及び５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(C)成分を５０〜８０重量％含有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記(B)成分１重量部に対して前記(D)成分を３〜５０重量部含有する、請求項２〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
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