CN105339019A - 防粘连材料 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种防粘连材料，其被设计成以在给药时显示流动性高的凝胶状、在向切开、缝合的部位给药后显示流动性低的凝胶状的方式，使流动性经时变化。该防粘连材料为在使用时与水性溶剂混合使用的粉末状的防粘连材料，含有海藻酸和/或其盐，并且被设定为：以在与水性溶剂混合后5分钟的时刻，37℃时的粘度为70mPas·s以下，在混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上的方式，与水性溶剂混合使用，该防粘连材料在临床现场使用时，若与水性溶剂混合，则给药时保持流动性高的状态，在向切开、缝合的部位给药后，流动性变低，能够兼具优异的操作性和防粘连效果。

Description

防粘连材料

技术领域

本发明涉及在使用时与水混合使用的粉末状的防粘连材料，该防粘连材料在医疗现场的操作性优异、并且生物体组织的防粘连效果优异。

背景技术

所谓粘连是指，本来彼此接近存在，但是在游离的脏器间或组织间产生连续性的状态。手术后的缝合部粘连是人为产生的一种炎症性粘连，尽管程度上存在差异，却是由手术以高概率引起的并发症。粘连在完全没有症状时不存在问题，但有时会成为腹痛、肠梗阻、不孕症等的原因，因而到现在为止采取了各种用于防粘连的方法。

目前，为了防粘连，采用利用膜状、凝胶状等的防粘连材料覆盖切开、缝合后的部位的方法。特别是，凝胶状的防粘连材料与膜状相比，具有相对切开、缝合的部位容易密合、不易剥离的优点，能够在临床现场容易地实施。目前，作为凝胶状的防粘连材料，报导有含有海藻酸等多糖类、含羧酸基的化合物和水的组合物(参照专利文献1)等。

关于凝胶状的防粘连材料，在考虑临床现场的操作性时，希望在向切开、缝合的部位给药时流动性高，但从防粘连效果的观点考虑，希望流动性低。这样，针对在临床现场的操作性和防粘连效果要求相反的流动性的状况，现有报导的凝胶状的防粘连材料，以预先进行水混合使凝胶化剂凝胶化而具有一定的流动性的状态进行提供，因此不能充分满足临床现场的操作性和防粘连效果这两者。

以这样的现有技术为背景，迫切希望开发一种被设计成以在给药时成为流动性高的凝胶状、在向切开、缝合的部位给药后成为流动性低的凝胶状的方式，使流动性经时变化的防粘连材料。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2003－153999号公报

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于：提供一种防粘连材料，其被设计成以在给药时显示流动性高的凝胶状、在向切开、缝合的部位给药后显示流动性低的凝胶状的方式，使流动性经时变化。

用于解决课题的方法

本发明人为了解决上述课题进行了潜心研究，结果发现一种在使用时与水性溶剂混合使用的粉末状的防粘连材料，其含有海藻酸和/或其盐，并且被设定为：以在与水性溶剂混合后5分钟的时刻，37℃时的粘度为70mPas·s以下，在混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上的方式，与水性溶剂混合使用，该防粘连材料在临床现场使用时，若与水性溶剂混合，则给药时保持流动性高的状态，在向切开、缝合的部位给药后，流动性变低，兼具优异的操作性和防粘连效果。本发明是基于这样的见解进一步反复研究而完成的发明。

即，本发明提供以下所述的方式的发明。

项1.一种防粘连材料，其特征在于：

其为在使用时与水性溶剂混合使用的粉末状的防粘连材料，

该防粘连材料含有海藻酸和/或其盐，

以在与水性溶剂混合后10分钟的时刻、5分钟的时刻，37℃时的粘度为70mPas·s以下，在与水性溶剂混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上的方式，与水性溶剂混合使用。

项2.如项1所述的防粘连材料，其中，还含有有机酸和/或无机酸与2价金属的盐。

项3.如项1或2所述的防粘连材料，其中，还含有聚乙二醇。

项4.如项1～3中任一项所述的防粘连材料，其中，还含有有机酸和/或其碱金属盐。

项5.如项2所述的防粘连材料，其中，上述有机酸和/或无机酸与2价金属的盐为有机酸和/或无机酸的钙盐。

项6.如项4所述的防粘连材料，其中，上述有机酸和/或其碱金属盐为选自葡糖酸-δ-内酯、葡糖酸和葡糖酸的碱金属盐中的至少1种。

项7.如项1～6中任一项所述的防粘连材料，其被设定为：在使用时，以防粘连材料所含的海藻酸和/或其盐成为1～4重量％的方式与水性溶剂混合。

项8.一种制造防粘连用凝胶的试剂盒，其在注射器内收容项1～7中任一项所述的防粘连材料而构成。

项9.一种制造防粘连用凝胶的试剂盒，其特征在于：

含有粉末状的防粘连材料和水性溶剂，用于在使用时，将粉末状的防粘连材料和水性溶剂混合而得到防粘连用凝胶，

上述粉末状的防粘连材料含有海藻酸和/或其盐，

该试剂盒被设定为：在将粉末状的防粘连材料与水性溶剂混合时，在混合后5分钟的时刻，防粘连用凝胶的37℃时的粘度为70mPas·s以下，在混合后60分钟的时刻，防粘连用凝胶的37℃时的粘度为120mPas·s以上。

项10.如项9所述的制造防粘连用凝胶的试剂盒，其包括收容有粉末状的防粘连材料的注射器和收容有水性溶剂的容器。

项11.如项9所述的制造防粘连用凝胶的试剂盒，其中，在具有能够连通的被间隔单元隔开的2个收容室的容器中，粉末状的防粘连材料和水性溶剂以被分离的状态收容在各收容室中。

项12.一种防粘连方法，其包括将项1～7中任一项所述的防粘连材料与水性溶剂混合，应用于需要防粘连的患处的工序。

项13.一种含有海藻酸和/或其盐的粉末剂在制造粉末状的防粘连材料中的使用，其中，该粉末状的防粘连材料以在与水性溶剂混合后5分钟的时刻，37℃时的粘度为70mPas·s以下，在与水性溶剂混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上的方式，与水性溶剂混合使用。

发明效果

本发明的防粘连材料以粉末状被提供，在使用时在临床现场与水性溶剂混合，形成防粘连用凝胶，向需要防粘连的切开、缝合部位给药。将本发明的防粘连材料与水混合得到的防粘连用凝胶在调制后(与水性溶剂混合后)5分钟的时刻，成为流动性高的凝胶，因此在给药时刻成为容易向切开、缝合部位给药的状态，临床现场的操作性优异。进一步而言，将本发明的防粘连材料与水混合得到的防粘连用凝胶在调制后(与水性溶剂混合后)60分钟的时刻，成为流动性低的凝胶，因此在被给药的切开、缝合部位稳定地固定，能够发挥优异的防粘连效果。

另外，在本发明的防粘连材料中，除海藻酸和/或其盐以外，组合含有有机酸和/或无机酸与2价金属的盐、聚乙二醇、有机酸和/或其碱金属盐的情况下，在与水性溶剂混合时，能够不生成团块地调制均质的凝胶，因此在临床现场不需要用于调制凝胶的搅拌装置，能够简便地使用。

另外，由于本发明的防粘连材料以粉末状提供、保存，所以在通常的保存状态下不易受到温度等的影响，在保存稳定性方面也优异。

另外，通过使用本发明的制造防粘连用凝胶的试剂盒，将粉末状的防粘连材料与水混合，由此能够简便地调制防粘连用凝胶。尤其是，利用将粉末状的防粘连材料收容在注射器内的制造防粘连用凝胶的试剂盒，不仅能够简便地调制防粘连用凝胶，也能够简便地进行该防粘连用凝胶向切开、缝合部位的给药，在使用粉末状的防粘连材料的方面，能够提高便利性。

附图说明

图1为表示本发明的制造凝胶试剂盒所使用的注射器的一个方式的图。

图2为表示在试验例1中，作为水性溶剂使用水的情况下，经时地测定防粘连用凝胶的粘度的结果的图。

图3为表示在试验例1中，作为水性溶剂使用生理盐水或乳酸林格氏溶液的情况下，经时地测定防粘连用凝胶的粘度的结果的图。

图4为表示在试验例1中，作为水性溶剂使用生理盐水或乳酸林格氏溶液的情况下，经时地测定防粘连用凝胶的粘度的结果的图。

图5为表示在试验例1中，作为水性溶剂使用生理盐水或乳酸林格氏溶液的情况下，经时地测定防粘连用凝胶的粘度的结果的图。

图6为表示在试验例2中，测定各组的手术部位的指间关节的可动区域(负荷前后的弯曲角度的差)的结果的图。

具体实施方式

本发明的防粘连材料，其特征在于，为在使用时与水混合使用的粉末状的防粘连材料，含有海藻酸和/或其盐，并且以在与水性溶剂混合后5分钟的时刻，37℃时的粘度为70mPas·s以下，在与水性溶剂混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上的方式，与水性溶剂混合使用。以下，对本发明的防粘连材料进行详细描述。

＜粘度特性＞

本发明的防粘连材料为粉末状，通过在使用时与水性溶剂混合，形成防粘连用凝胶而使用。其中，在本说明书中，“防粘连用凝胶”是指通过将本发明的防粘连材料与水性溶剂混合而得到的凝胶状物。

由本发明的防粘连材料调制的防粘连用凝胶，被设定为：在刚调制后，流动性高，在经过规定时间后，流动性变低，因此能够兼具优异的操作性和防粘连效果这两者。以下，对本发明的防粘连材料所具有的粘度特性进行说明。

本发明的防粘连材料在与规定量的水性溶剂混合时，经时地产生粘度的上升。关于本发明的防粘连材料，设定为：在与规定量的水性溶剂混合后5分钟的时刻，防粘连用凝胶的37℃时的粘度为70mPas·s以下。这样直至在与水性溶剂混合后5分钟，以低粘度显示高的流动性，由此容易将防粘连用凝胶向切开、缝合部位给药，而且也容易均匀地覆盖切开、缝合部位的整体，在临床现场具有优异的操作性。

从进一步提高在临床现场的操作性的观点考虑，作为与水性溶剂混合后5分钟的时刻的37℃时的粘度，可以列举：优选为5～70mPas·s。特别而言，如果是在整形的领域中使用时，作为该粘度，可以列举：更优选为5～70mPas·s，进一步优选为10～60mPas·s，特别优选为15～50mPas·s。另外，如果是在消化器官的领域中使用时，作为该粘度，可以列举：更优选为20～70mPas·s，进一步优选为30～70mPas·s，特别优选为50～70mPas·s。

另外，本发明的防粘连材料被设定为：在与规定量的水性溶剂混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上。这样，在与水性溶剂混合后60分钟的时刻，成为高粘度，显示低的流动性，由此向切开、缝合部位给药后的防粘连用凝胶稳定地固定，能够发挥优异的防粘连效果。

从进一步提高防粘连效果的观点考虑，与水性溶剂混合后60分钟的时刻的37℃时的粘度，即使是在整形和消化器官的任意领域中使用的情况下，也可以列举：优选为300mPas·s以上，更优选为1000mPas·s以上。其中，关于与水性溶剂混合后60分钟的时刻的37℃时的粘度的上限值，没有特别限定，例如可以列举150000mPas·s。

进一步而言，从进一步提高防粘连效果的观点考虑，除了与水性溶剂混合后5分钟和60分钟的时刻的粘度具有上述范围，还希望与水性溶剂混合后30分钟的时刻的防粘连用凝胶的37℃时的粘度为20000mPas·s以下，优选为10～10000mPas·s，更优选为50～5000mPas·s。

另外，本发明的防粘连材料设定为与水性溶剂混合后5分钟和60分钟的时刻的粘度满足上述范围即可，但从更加良好地兼顾为了使给药后的防粘连用凝胶遍及到切开、缝合部位的各处的流动性、和防粘连用凝胶在切开、缝合部位中的固定带来的优异的防粘连效果的观点考虑，希望与水性溶剂混合后60分钟的时刻的37℃时的粘度相对于与水性溶剂混合后5分钟的时刻的37℃时的粘度，通常为5倍以上，优选为10倍以上，更优选为20倍以上，进一步优选为50倍以上。其中，关于与水性溶剂混合后60分钟的时刻的该粘度相对于与水性溶剂混合后5分钟的时刻的37℃时的粘度的比率的上限值，没有特别限制，但希望例如为10000倍以下，优选为5000倍以下，更优选为2500倍以下，进一步优选为1000倍以下。

另外，本发明的防粘连材料设定为与水性溶剂混合后5分钟和60分钟的时刻的粘度满足上述范围即可，但从更加良好地兼具给药前的防粘连用凝胶的流动性和给药后的防粘连效果的观点考虑，希望设定为在与水性溶剂混合后30分钟以后、优选35～60分钟、进一步优选45～60分钟达到粘度的上升速度的最大值。

其中，在本发明中，上述粘度按照以下的测定条件进行测定。

(1)在10ml容积的玻璃制试管中，以规定的混合比并且设定水性溶剂的量为5mL的方式，添加粉末状的防粘连材料和水性溶剂，使用旋流混合器搅拌20秒，调制防粘连用凝胶。本操作在37℃的温度条件进行。

(2)将搅拌结束后作为0分钟，在37℃的温度条件下静置防粘连用凝胶，在规定时间进行取样，按照以下测定条件测定37℃时的粘度。

装置：粘度-粘弹性测定装置(流变仪)

温度控制单元：珀耳帖板

测定几何学：直径35mm的平行板

间隙：1mm

样品量：1mL

施加应力：11.90Pa

频率：0.5000Hz

角速度：3.142rad/s

另外，上述的粘度的上升速度通过以上述条件经时地测定粘度，算出水性溶剂混合后每5分钟的粘度的上升值而求出。

可以通过如下方式而具有上述的防粘连用凝胶的粘度特性：在本发明的防粘连材料中，作为凝胶化剂含有海藻酸和/或其盐，适当地设定其含量和其他配合成分，并且适当地设定使用时与水性溶剂的混合比。

＜含有成分＞

海藻酸和/或其盐

本发明的防粘连材料含有海藻酸和/或其盐(以下也有时简单地标记为(A)成分)作为凝胶化剂。

作为海藻酸的盐，只要是药学上可接受就没有特别限定，例如，可以列举钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐等碱土金属盐等。

关于海藻酸和/或其盐的重均分子量，只要具有上述的粘度特性就没有特别限制，可以列举：例如为5万～60万，优选为5万～50万，更优选为8～50万。

海藻酸和/或其盐能够通过商业获得。作为海藻酸和/或其盐的市售品，例如可以列举：KIMICAALGINHigh·G系列IL－6G(1w/v％水溶液、20℃时的粘度50～80mPa·s；重均分子量约68万)、I－1G(1w/v％水溶液、20℃时的粘度100～200mPa·s；重均分子量约72万)、I－3G(1w/v％水溶液、20℃时的粘度300～400mPa·s；重均分子量约80万)等；KIMICAALGINI系列IL－6(1w/v％水溶液、20℃时的粘度50～80mPa·s；重均分子量约69万)、I－1(1w/v％水溶液、20℃时的粘度80～200mPa·s；重均分子量约86万)、I－3(1w/v％水溶液、20℃时的粘度300～400mPa·s；重均分子量约77万)、I－5(1w/v％水溶液、20℃时的粘度500～600mPa·s；重均分子量约80万)、I－8(1w/v％水溶液、20℃时的粘度800～900mPa·s；重均分子量约79万)、IL－1(1w/v％水溶液、20℃时的粘度15mPa·s左右；重均分子量约26万)、IL－2(1w/v％水溶液、20℃时的粘度20～50mPa·s；重均分子量约58万)等；KIMICAALGINULV系列ULV－5(10w/v％水溶液、20℃时的粘度500～600mPa·s；1w/v％水溶液、20℃时的粘度4mPa·s左右；重均分子量约8万)、ULV－10(1w/v％水溶液、20℃时的粘度7mPa·s左右；重均分子量约9万)、ULV－20(1w/v％水溶液、20℃时的粘度10mPa·s左右；重均分子量约20万)等(都由KIMICACorporation生产)。其中，优选列举I－1G、I－3G、I－1、IL－1、ULV－5、ULV－10、ULV－20等。

本发明的防粘连材料可以从海藻酸和其盐中单独选择使用1种，另外也可以组合使用2种以上。在海藻酸和其盐中，从进一步提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者的观点考虑，优选列举海藻酸和其碱金属盐，更优选列举海藻酸的钠盐。

本发明的防粘连材料中的(A)成分的含量只要以具有上述的粘度特性的方式适当地设定即可，例如可以列举1～50重量％。从更适当地具有上述的粘度特性、更加提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者的观点考虑，作为(A)成分的含量，优选列举5～25重量％。

有机酸和/或无机酸与2价金属的盐

在本发明的防粘连材料中可以含有有机酸和/或无机酸与2价金属的盐(以下也有时简单标记为(B)成分)。这样，在含有有机酸和/或无机酸与2价金属的盐的情况下，能够既满足上述的粘度特性，又能够进一步提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者。

作为本发明所使用的有机酸和/或无机酸与2价金属的盐，只要是药学上可接受的就没有特别限制。作为构成该盐的酸，例如可以列举葡糖酸、乳酸、草酸、柠檬酸、乙酸等有机酸；硫酸、盐酸、磷酸、硝酸等无机酸。另外，作为构成该盐的2价金属，可以列举钡、镁、钙、铁等。在这些2价金属中，优选列举钙。

作为有机酸和/或无机酸与2价金属的盐，具体而言，可以列举乳酸钙、葡糖酸钙、硫酸钙、柠檬酸钙、磷酸氢钙(二水合磷酸一氢钙)等。其中，从在更适合的范围具有上述的粘度特性的观点考虑，水难溶性的盐是适合的。作为水难溶性的盐，具体而言，可以列举硫酸钙、柠檬酸钙、二水合磷酸一氢钙、碳酸钙等。在本说明书中，所谓“水难溶性”是指，对应于第十六版日本药典所规定的“难溶”至“几乎不溶”。即，是指为了溶解溶质(有机酸和/或无机酸与2价金属的盐)1g需要100mL以上的溶剂。

作为有机酸和/或无机酸与2价金属的盐，从具有上述的粘度特性的方面考虑，优选列举磷酸氢钙、二水合磷酸一氢钙和碳酸钙。

这些有机酸和/或无机酸与2价金属的盐可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。

作为本发明的防粘连材料中的有机酸和/或无机酸与2价金属的盐的含量，例如可以列举0.1～50重量％，优选为1～20重量％，更优选为1～10重量％。

在本发明的防粘连材料中，关于上述(A)成分与(B)成分的比率，没有特别限制，但(B)成分相对于(A)成分的比率越高，显示凝胶化速度变得越快，凝胶强度变得越强的倾向，因此在考虑这些行为之后，以具有上述的粘度特性的方式进行适当地设定。例如，只要满足(A)成分每1重量份，(B)成分为1重量份以下的比率即可。特别是，从在更适合的范围具有上述的粘度特性、并进一步提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者的观点考虑，可以列举(A)成分每1重量份，(B)成分优选为0.01～1重量份，更优选为0.02～1重量份，特别优选为0.03～0.3重量份。

聚乙二醇

在本发明的防粘连材料中可以含有聚乙二醇(以下也有时简单地标记为(C)成分)。在本发明的防粘连材料中，与上述(A)成分和(B)成分一起含有聚乙二醇，由此能够满足上述的粘度特性，并且在与水性溶剂混合时，能够不生成团块地调制均质的防粘连用凝胶。

本发明中所使用的聚乙二醇希望在常温下呈现固态形状，作为其平均分子量，例如可以列举1000以上左右，优选为3000以上左右，具体而言可以列举约1000～约20000，优选为约4000～约20000左右。聚乙二醇的平均分子量低于1000时，在常温不成为固体，平均分子量超过20000时，粘度变大，因此在制造时难以操作。这里，聚乙二醇的平均分子量是根据第十六版日本药典“聚乙二醇400(Macrogol400)”平均分子量法测得的值。

作为聚乙二醇，具体而言可以列举在第十六版日本药典和医药品添加物中作为制剂原料被收载的、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1540、聚乙二醇3000、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇20000等。在这些中，从在更适合的范围具有上述的粘度特性、并进一步提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者的观点考虑，优选列举聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000，更优选列举聚乙二醇3350、聚乙二醇4000。

这些聚乙二醇可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。

另外，在本发明的防粘连材料中，聚乙二醇优选作为母体基材、或者以包覆(涂敷)其他含有成分的形态含有。这样，如果以母体基材或包覆其他含有成分的形态含有，在与水混合时，能够更有效地抑制生成团块，而且利用聚乙二醇自身的溶解速度能够控制其他成分的溶解速度，能够在更适合的范围具有上述的粘度特性。

作为本发明的防粘连材料中的(C)成分的含量，例如，可以列举1～99重量％、优选为20～99重量％、更优选为50～80重量％。

有机酸和/或其碱金属盐

在本发明的防粘连材料还可以含有有机酸和/或其碱金属盐(以下也有时简单地标记为(D)成分)。在本发明的防粘连材料中，通过含有有机酸和/或其碱金属盐，能够在更适合的范围具有上述的粘度特性，能够进一步提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者。

作为本发明所使用的有机酸，没有特别限定，例如可以列举葡糖酸-δ-内酯、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、草酸、柠檬酸、乙酸等。另外，作为有机酸的盐，例如可以列举钠盐、钾盐等。在这些中，从在更优选的范围具有上述的粘度特性、并进一步提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者的观点考虑，优选列举葡糖酸-δ-内酯、葡糖酸、葡糖酸的碱金属盐，更优选列举葡糖酸钠、葡糖酸-δ-内酯。其中，葡糖酸-δ-内酯是在与水接触时水解成葡糖酸而呈现酸性的化合物。

这些有机酸及其碱金属盐可以单独使用1种，另外也可以组合使用2种以上。

作为本发明的防粘连材料中的(D)成分的含量，例如可以列举1～60重量％，优选为2～50重量％，更优选为3～15重量％。

另外，在本发明的防粘连材料含有(B)成分和(D)成分时，关于这些的配合比率，没有特别限制，但从在更适合的范围具有上述的粘度特性、并进一步提高临床现场的操作性和防粘连效果这两者的观点考虑，可以列举相对于(B)成分1重量份，(D)成分为0.01～80重量份，优选为2～50重量份，更优选为3～30重量份。

其他的配合成分

本发明的防粘连材料除了上述成分以外，可以根据需要，以促进治疗效果、防止细菌感染等为目的，含有抗菌剂、抗生素、抗炎剂、血液循环改善剂、类固醇剂、酶抑制剂、生长因子、各种维生素等药理成分。本发明的防粘连材料在适用的切开、缝合部位停留一定时间，因此通过含有上述药理成分，也能够作为以缓释药理成分为目的一种药物传递系统利用。

并且，在本发明的防粘连材料中，还可以根据需要，含有赋形剂、结合剂、润滑剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、防湿剂等添加剂。

适合的配合成分的组合

本发明的防粘连材料只要含有上述(A)成分，以表现上述的粘度特性的方式设定制剂配方和使用方式，关于上述(A)成分以外的配合成分就没有特别限制，作为满足上述的粘度特性的适合的配合成分的组合，可以列举含有上述(A)～(C)成分的方式、更优选为含有上述(A)～(D)成分的方式。

形状

本发明的防粘连材料只要是粉末状，关于其粒径就没有特别限制，从使与水性溶剂混合时的溶解性良好的观点考虑，例如作为通过筛分法测得的粒径，可以列举约200～2000μm，优选为约355～1000μm。

调制方法

本发明的防粘连材料通过混合上述(A)成分、根据需要配合的上述(B)～(D)成分以及其他的药理成分、添加剂，制成粉末状而进行调制。具体而言，如果是本发明的防粘连材料含有上述(C)成分的情况，作为以下的调制方法的适合例，可以列举以下的方法。

使(C)成分溶解的第一工序；

在第一工序中得到的(C)成分的溶解液中添加混合(A)成分、根据需要的(B)成分、(D)成分以及其他药理成分、添加剂的第二工序；和

使第二工序中得到的混合物固化，成型为粉末状的第三工序。

上述第一工序中的(C)成分的溶解例如能够通过加热溶解的方法、溶解于溶剂中的方法而进行。在使(C)成分加热溶解的情况下，关于其温度条件，可以根据使用的(C)成分的种类适当地设定，例如可以列举50～90℃，优选为60～80℃。另外，在使(C)成分溶解于溶剂中的情况下，例如相对于90～99体积％的乙醇水溶液等溶剂，混合混(C)成分使其达到5～20重量％左右即可。本发明的医药组合物中的(C)成分的含量较多时(例如，作为防粘连用的医用材料使用时)，上述第一工序优选通过加热溶解进行；另外，在(C)成分的含量较少时(例如，作为止血剂使用时)，上述第一工序优选通过在溶剂中溶解而进行。

在上述第一工序中使(C)成分溶解于溶剂中的情况下，在上述第二工序中的混合时或混合后，除去该溶剂。上述第三工序中成型为所期望的形状，能够通过粉碎、造粒等公知的成型方法来进行。

本发明的防粘连材料适用于生物体，因此优选实施灭菌处理。作为灭菌方法没有特别限制，例如可以列举EOG灭菌、电子束灭菌、γ射线灭菌、紫外线照射等，从保持海藻酸和/或其盐的稳定性的观点考虑，优选列举电子束灭菌、EOG灭菌和γ射线灭菌。

使用方式

本发明的防粘连材料以粉末状提供，在使用时，在临床现场与水性溶剂混合，形成防粘连用凝胶而使用。

在使本发明的防粘连材料形成防粘连用凝胶时所使用的水性溶剂只要是包括水作为溶剂的液剂且在药学上可接受，就没有特别限制，例如可以列举精制水、生理盐水、林格氏溶液、乳酸林格氏溶液等。这些之中优选列举精制水。

作为本发明的防粘连材料与水性溶剂的混合比，只要适当设定为具有上述的粘度特性即可，具体而言，设定为：以在调制的防粘连用凝胶中，本发明的防粘连材料所含的上述(A)成分的浓度通常为1～4重量％、优选为1～3重量％的方式，使本发明的防粘连材料与水性溶剂混合即可。更具体而言，如果是在整形的领域中使用的情况，设定为：以上述(A)成分的浓度优选为1～3重量％、更优选为1.5～3重量％、特别优选为1.5～2.5重量％的方式，使本发明的防粘连材料与水性溶剂混合即可，另外如果是在消化器官的领域中使用的情况下，设定为：以上述(A)成分的浓度优选为3～4重量％的方式，使本发明的防粘连材料与水性溶剂混合即可。

另外，如果是本发明的防粘连材料含有上述(A)成分～(C)成分的情况、或者含有(A)成分～(D)成分的情况，为了具有上述的粘度特性，以在调制的防粘连用凝胶中，本发明的防粘连材料的浓度通常为5～20重量％、优选为5～15重量％的方式，使本发明的防粘连材料与水性溶剂混合即可。更具体而言，设定为：在本发明的防粘连材料含有上述(A)成分～(C)成分的情况下、或者含有(A)成分～(D)成分的情况下，以本发明的防粘连材料的浓度如果是整形的领域，优选为5～15重量％，更优选为6～15重量％或7.5～15重量％，特别优选为6～12.5重量％或7.5～12.5重量％；如果是消化器官的领域，优选为10～20重量％，更优选为15～20重量％的方式，使本发明的防粘连材料与水性溶剂混合即可。

本发明的防粘连材料，在与水混合调制防粘连用凝胶后，向需要防粘连的患处(切开、缝合部位)给药。由于将本发明的防粘连材料与水性溶剂混合得到的防粘连用凝胶，在调制后(与水性溶剂混合后)5分钟呈现流动性高的凝胶状，所以希望在调制后5分钟以内向患处给药。关于将由本发明的防粘连材料调制而成的防粘连用凝胶给药的方法，没有特别限制，例如，可以利用注射器、刷毛等适用于患处。

由本发明的防粘连材料调制的防粘连用凝胶的给药量可以根据患处的状态适当地设定，例如，可以列举要求防粘连的患处每1cm²，该防粘连用凝胶为0.005～0.1g左右的范围。

另外，关于本发明的防粘连材料所适用的身体部位，只要是需要防粘连的部位就没有特别限定，例如，可以是腹腔内脏器官等的消化器官部领域，也可以是腱、神经、关节等的整形领域。特别是在腱、神经、关节等的整形领域中，组织结构微细，使用现有的防粘连材料，难以适用于该组织的各处，但使用本发明的防粘连材料调制而成的防粘连用凝胶，给药时的粘性低，流动性高，因此具有即使面对这样微细的组织结构的部位，也能够适用于各处的优点。

＜制造防粘连用凝胶的试剂盒－1＞

上述防粘连材料通过以收容在注射器内、使用时能够在注射器内与水混合的形式提供，能够在临床现场简便地调制防粘连用凝胶。即，本发明提供将上述防粘连材料收容在注射器内而形成的制造凝胶试剂盒。

关于本发明的制造凝胶试剂盒中使用的注射器，没有特别限定，例如可以列举具有：在前端部具有喷嘴的注射器主体，插入该注射器主体内且能够在注射器主体的轴向滑动的垫片，和对该垫片进行移动操作的柱塞的注射器。另外，关于注射器主体的容积，只要是至少能够收容相当于1次给药份的量的防粘连用凝胶的大小即可，例如可以列举1～20ml，优选为2～10ml。

另外，本发明的制造凝胶试剂盒可以设定为：在注射器内收容上述防粘连材料，能够在使用时将规定量的水性溶剂插入注射器内，调制防粘连用凝胶，还可以设定为：在注射器内设置2个不同的区域，在不同的区域内分别收容规定量的上述防粘连材料和水性溶剂，在使用时，能够在注射器内将它们混合。在为后者的情况下，具体而言，可以构成为：在注射器内，以相互分离的状态包括收容有上述防粘连材料的防粘连材料室和收容有水性溶剂的水性溶剂室，在使用时能够将该防粘连材料与水性溶剂混合。这样，以分离设置2个不同的区域、在使用时将该2个区域内的收容物混合的方式设计的注射器例如公开在日本特开2001－104482号公报等中，是公知的。另外，在注射器内将防粘连材料与水性溶剂混合可以通过在注射器内使防粘连材料与水性溶剂成为接触的状态，进行前后或左右的振荡而进行。

在本发明的制造凝胶试剂盒中，关于在注射器内收容的上述防粘连材料的量，只要至少是相当于1次给药份的量即可，具体而言，可以列举0.1～20g或0.1～2g，优选为0.2～10g或0.2～1g。另外，如果是在注射器内将上述防粘连材料和水性溶剂收容在不同的区域的情况，关于在注射器内收容的水性溶剂的量，考虑上述的防粘连材料和水性溶剂的混合比，可以进行适当地设定，使得能够满足所期望的粘度特性。

另外，在本发明的制造凝胶试剂盒中，注射器主体的前端的喷嘴可以安装用于向患处排出防粘连用凝胶的施药器(applicator)(管状的针)，另外也可以构成为能够安装该施药器。关于该施药器的结构，只要能够将注射器内的防粘连用凝胶排出到患处就没有特别限制，从向患处的给药便利性的观点考虑，优选为由树脂制且具有弹性的原材料形成。另外，这样在施药器为由树脂制且具有弹性的原材料形成时，关于其形状没有特别限制，从更加提高向患处的给药便利性，优选口径为0.1～5mm左右，长度为1～10cm左右。

将本发明的制造凝胶试剂盒所使用注射器的一个方式表示于图1。关于图1所示的注射器，具有：在前端部具有喷嘴1的注射器主体2；插入该注射器主体2内且能够在注射器主体的轴向滑动的垫片3；和对该垫片进行移动操作的柱塞4，在喷嘴1处安装有具有弹性的树脂制的施药器5。该施药器5以能够从喷嘴1上卸下的状态被提供，可以在使用时安装在喷嘴1上使用。

＜制造防粘连用凝胶的试剂盒－2＞

另外，本发明还提供一种制造防粘连用凝胶的试剂盒，其含有上述防粘连材料和水性溶剂，在使用时，将粉末状的防粘连材料与水性溶剂混合而得到防粘连用凝胶。

关于该制造防粘连用凝胶的试剂盒中的防粘连材料和水性溶剂的组成、防粘连材料与水性溶剂的比率等如上所述。

另外，关于该制造防粘连用凝胶的试剂盒，只要上述防粘连材料和水性溶剂以非混合状态被供给，在使用时，将上述防粘连材料和水性溶剂混合而使用就没有特别限制，具体而言，可以列举包括收容在上述注射器中的防粘连材料，和收容在与上述注射器分别设置的容器中的水性溶剂的方式(方式例1)；在能够连通的被间隔单元隔开的2个收容室的容器中，将防粘连材料和水性溶剂收容在各收容室中的方式(方式例2)等。

关于上述方式例1所使用的注射器的结构等如上所示。

另外，关于上述方式例2所使用的容器，只要是被设计成具有能够连通的被间隔单元隔开的2个收容室，在使用时利用挤压、弯曲等的来自外部的力，使2个收容室连通的容器即可。关于这样的容器的结构是公知的，已知有袋形状、瓶形状等的容器。具体而言，关于袋形状的容器，公开在日本特开平4－364851号公报等中，关于瓶形状的容器，公开在日本特开2005－6945号公报等中。另外，作为瓶形状的容器，已知有使用日本特开平10－277133公报等中公开的两头针、将瓶形状的容器彼此连接而成的形状的容器。这样的袋形状的容器和瓶形状的容器能够收容防粘连材料0.1～20g、优选为0.2～10g，因此使用在注射器等不能收容的量的防粘连剂的情况下是适合的。另外，在上述方式例2中，以将防粘连材料和水性溶剂预先收容在1个容器的状态进行提供，因此在临床现场能够简便地调制防粘连用凝胶的方面具有优点。

实施例

以下基于实施例等，对本发明进行详细地说明，本发明不被这些限定。

试验例1.粘度特性的评价

防粘连材料的调制

在以约70℃熔解的聚乙二醇4000(三洋化成工业株式会社制)中加入海藻酸钠、二水合磷酸氢钙(和光纯药工业株式会社制)和葡糖酸－δ-内酯(SpectrumChemicalMfg.Corp.USP制)，使用搅拌子充分混合后，自然冷却。之后，粉碎混合物，过日本药典筛序号22号(筛目710μm)的筛，得到通过该筛的粉末状的防粘连材料。各成分的配合量如下表1所示。

[表1]

	组成
		海藻酸钠	20
二水合磷酸氢钙	2
		聚乙二醇4000	68
葡糖酸－δ-内酯	10
		合计	100

表中，各配合成分的含量的单位为重量％。

海藻酸钠使用KIMICAALGINULV系列ULV-5(10w/v％水溶液、20℃的粘度为500～600mPa·s；(株)KIMICA制)90重量份和KIMICAALGINI系列I-1(1w/v％水溶液、20℃的粘度为80～200mPa·s、重均分子量约86万；(株)KIMICA制)10重量份的混合物。

与水混合后的粘度的测定

针对上述得到的各防粘连材料，测定与精制水混合后的粘度变化。具体而言，在加入精制水5ml的10ml容积的试管中，以表2所示的浓度添加各防粘连材料，使用旋流混合器搅拌20秒，调制防粘连用凝胶(配方1～6)。将搅拌结束后作为0分钟，在37℃的温度条件下将防粘连用凝胶静置60分钟，经时地利用下述测定条件测定37℃时的粘度。其中，本测定的全部操作都在37℃的温度条件下进行。

装置：粘度-粘弹性测定装置(流变仪)

温度控制单元：珀耳帖板

测定几何学：直径35mm的平行板

间隙：1mm

样品量：1mL

施加应力：11.90Pa

频率：0.5000Hz

角速度：3.142rad/s

将得到的结果表示在表2、图2和3中。其中，图2和3是对于相同的实验结果改变纵轴(粘度)的刻度进行表示的图。其中，在本试验中，确认到了任意的防粘连材料在精制水中的溶解性都良好，即使与精制水混合，也能够不生成团块地形成均质的凝胶。

另外，确认到了利用配方2～5调制的防粘连用凝胶，在调制后5分钟的时刻，适于从注射器排出，具有遍及到适用部位的各处的流动性。另外，确认到了利用配方2～5调制的防粘连用凝胶，在调制后60分钟的时刻，成为在适用部位容易固定的低流动性的凝胶状。

[表2]

与生理盐水或乳酸林格氏溶液混合后的粘度的测定

针对上述得到的各防粘连材料，测定与生理盐水或乳酸林格氏溶液混合后的粘度变化。具体而言，在加入生理盐水或乳酸林格氏溶液(大塚制药工场制“LactecInjection”)5ml的10ml容积的试管中，添加各防粘连材料使其成为表3所示的浓度，使用旋流混合器搅拌20秒，调制防粘连用凝胶(配方7～10)。将搅拌结束后作为0分钟，在37℃的温度条件下将防粘连用凝胶静置60分钟，利用与上述同样的测定条件测定37℃时的粘度。其中，本测定中的全部操作都在37℃的温度条件下进行。

将得到的结果表示在表3、4和5中。图4和5是对于相同的实验结果改变纵轴(粘度)的刻度进行表示的图。其中，在本试验中，确认到了任意的防粘连材料在生理盐水或乳酸林格氏溶液中的溶解性都良好，即使与生理盐水或乳酸林格氏溶液混合，也能够不生成团块地形成均质的凝胶。

另外，确认到了利用配方7～10调制的防粘连用凝胶，在调制后5分钟的时刻，适于从注射器排出，具有遍及到适用部位的各处的流动性。另外，确认到了利用配方7～10调制的防粘连用凝胶，在调制后60分钟的时刻，成为在适用部位容易固定的低流动性的凝胶状。

[表3]

试验例2.腱防粘连效果

使用雄性大鼠(Crlj：WI)(由CharlesRiverLaboratoriesJapan,Inc.购入)，评价腱的防粘连效果。具体而言，首先纵向切开大鼠的足底部的膜性腱鞘，使趾深屈肌腱露出进行半切开，由此制作腱损伤模型大鼠。另外，在精制水添加表1所示的组成的防粘连材料，使其浓度为2.5重量％(配方1)、5重量％(配方2)、10重量％(配方4)、15重量％(配方5)和25重量％(配方6)，充分振荡，调制防粘连用凝胶，在搅拌结束时刻1分钟以内，将该防粘连用凝胶50μL投与腱损伤模型大鼠的半切开手术部位及其周边。其中，为了避免半切开的腱由于大鼠自身的运动而断裂，将坐骨神经切断，以限制自动运动的状态饲养4周。在4周后，以只带有各大鼠的趾长屈肌的状态，将足从脚踝切离。在切离的足的趾长屈肌负荷60g的荷重，测定负荷前后的第二趾的跖趾关节(MTP)和近侧指间关节(PIP)的角度。按照下式算出负荷前后的弯曲角度之差。另外，为了比较，对代替防粘连用凝胶而投与生理盐水的情况也同样进行测定。

负荷前后的弯曲角度之差(°)＝(负荷后的MTP角度+负荷后的PIP角度)－(负荷前的MTP角度+负荷前的PIP角度)

将得到的结果表示在图6中。从该结果可以确认：投与由本发明的防粘连材料得到的防粘连用凝胶时，指间关节的可动区域扩大，能够有效地抑制术后的粘连。另外，也可知：将防粘连材料以5～15重量％的浓度混合在精制水中得到的防粘连用凝胶能够发挥显著的防粘连效果。

试验例3.腹膜-盲肠防粘连效果

使用雄性大鼠(Crlj：WI)(由CharlesRiverLaboratoriesJapan,Inc.购入)，评价侧壁(Side-wall)和盲肠的防粘连效果。具体而言，首先切除大鼠右腹膜腹外斜肌和腹内斜肌的1×4cm的肌片，制作侧壁(Side-wall)。接着，用纱布对侧壁(Side-wall)内进行擦拭。并且，从大鼠摘出盲肠，用纱布对全部区域进行擦拭，之后，以在空气中暴露的状态，在室温静置20分钟。之后，用生理食盐溶液(株式会社大塚制药工场制)清洗盲肠。另外，在精制水中加入表1所示的组成的防粘连材料，使其浓度为15重量％(配方5)，充分振荡，调制防粘连用凝胶，在搅拌结束时刻1分钟以内以覆盖上述清洗后的盲肠的全部区域的方式进行给药。接着，在侧壁(Side-wall)部分填充上述处理过的盲肠，送回腹腔内，关腹，饲养1周。在1周后开腹，观察侧壁(Side-wall)与盲肠的粘连的状态。粘连的状态按照下述的判定基准，求出粘连部位得分和粘连程度得分，算出它们的合计得分作为总粘连得分。其中，在本试验中，作为对照，关于代替防粘连用凝胶而由于生理盐水的情况也同样地进行了试验。

＜粘连部位得分＞

得分：状态

0：无粘连

1：确认只在侧壁(Side-wall)切离部位粘连。

2：确认在侧壁(Side-wall)切离部位和侧壁(Side-wall)内两者粘连。

＜粘连程度得分＞

得分：状态

1：轻度粘连：能够用手指容易地剥离粘连的粘连

2：中等程度粘连：必须钝性剥离，能够剥离粘连的粘连

3：重度粘连：必须锐性剥离，不损伤组织就不能剥离的粘连

将得到的结果表示在表4中。从该结果可以确认：使用防粘连材料得到的防粘连用凝胶在消化器官领域也能够发挥显著的防粘连效果。

[表4]

Claims (13)

1.一种防粘连材料，其特征在于：

其为在使用时与水性溶剂混合使用的粉末状的防粘连材料，

该防粘连材料含有海藻酸和/或其盐，

以在与水性溶剂混合后5分钟的时刻，37℃时的粘度为70mPas·s以下，在与水性溶剂混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上的方式，与水性溶剂混合使用。

2.如权利要求1所述的防粘连材料，其特征在于：

还含有有机酸和/或无机酸与2价金属的盐。

3.如权利要求1或2所述的防粘连材料，其特征在于：

还含有聚乙二醇。

4.如权利要求1～3中任一项所述的防粘连材料，其特征在于：

还含有有机酸和/或其碱金属盐。

5.如权利要求2所述的防粘连材料，其特征在于：

所述有机酸和/或无机酸与2价金属的盐为有机酸和/或无机酸的钙盐。

6.如权利要求4所述的防粘连材料，其特征在于：

所述有机酸和/或其碱金属盐为选自葡糖酸-δ-内酯、葡糖酸和葡糖酸的碱金属盐中的至少1种。

7.如权利要求1～6中任一项所述的防粘连材料，其特征在于：

被设定为：在使用时，以防粘连材料所含的海藻酸和/或其盐成为1～4重量％的方式与水性溶剂混合。

8.一种制造防粘连用凝胶的试剂盒，其特征在于：

在注射器内收容权利要求1～7中任一项所述的防粘连材料而构成。

9.一种制造防粘连用凝胶的试剂盒，其特征在于：

含有粉末状的防粘连材料和水性溶剂，用于在使用时将粉末状的防粘连材料与水性溶剂混合而得到防粘连用凝胶，

所述粉末状的防粘连材料含有海藻酸和/或其盐，

该试剂盒被设定为：在将粉末状的防粘连材料与水性溶剂混合时，在混合后5分钟的时刻，防粘连用凝胶的37℃时的粘度为70mPas·s以下，在混合后60分钟的时刻，防粘连用凝胶的37℃时的粘度为120mPas·s以上。

10.如权利要求9所述的制造防粘连用凝胶的试剂盒，其特征在于：

包括收容有粉末状的防粘连材料的注射器和收容有水性溶剂的容器。

11.如权利要求9所述的制造防粘连用凝胶的试剂盒，其特征在于：

在具有能够连通的被间隔单元隔开的2个收容室的容器中，粉末状的防粘连材料和水性溶剂以被分离的状态收容在各收容室中。

12.一种防粘连方法，其特征在于：

包括将权利要求1～7中任一项所述的防粘连材料与水性溶剂混合，应用于需要防粘连的患处的工序。

13.一种含有海藻酸和/或其盐的粉末剂在制造粉末状的防粘连材料中的使用，其特征在于：

该粉末状的防粘连材料以在与水性溶剂混合后5分钟的时刻，37℃时的粘度为70mPas·s以下，在与水性溶剂混合后60分钟的时刻，37℃时的粘度为120mPas·s以上的方式，与水性溶剂混合使用。