KR20160013968A

KR20160013968A - 유착 방지재

Info

Publication number: KR20160013968A
Application number: KR1020157036363A
Authority: KR
Inventors: 다츠루 후쿠다; 히로후미 다무라
Original assignee: 가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 고죠
Priority date: 2013-05-29
Filing date: 2014-05-28
Publication date: 2016-02-05
Also published as: JP2018149414A; SG11201508961VA; US20160095962A1; JPWO2014192807A1; EP3006056A1; CA2913875A1; CN105339019A; US9901662B2; WO2014192807A1; JP6367188B2; AU2014271787A1; TW201534354A; EP3006056A4; PH12015502497A1; AU2014271787B2; AU2018201556A1; AU2018201556B2

Abstract

본 발명의 목적은, 투여시에는 유동성이 높은 겔상을 나타내고, 절개·봉합한 부위에 투여한 후에는 유동성이 낮은 겔상을 나타내도록, 경시적으로 유동성이 변화되도록 설계된 유착 방지재를 제공하는 것이다. 사용시에 수성 용매와 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재이며, 알긴산 및/또는 그의 염을 함유하고, 또한 수성 용매와의 혼합 후 5분간의 시점에서는 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 혼합 후 60분간의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 수성 용매와 혼합하여 사용되도록 설정된 유착 방지재는, 임상 현장에서 사용시에 수성 용매와 혼합하면, 투여할 때에는 유동성이 높은 상태를 유지하고, 절개·봉합한 부위에 투여한 후에는 유동성이 낮아져, 우수한 조작성과 유착 방지 효과를 양립할 수 있다.

Description

유착 방지재{ADHESION PREVENTING MATERIAL}

본 발명은, 사용시에 물과 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재이며, 의료 현장에서의 조작성이 우수하고, 게다가 생체 조직의 유착 방지 효과가 우수한 유착 방지재에 관한 것이다.

유착이란, 본래 서로 근접하여 존재하지만, 유리되어 있는 장기 간 또는 조직 간에 연속성이 발생하는 상태를 말한다. 수술 후의 봉합부 유착은 인공적으로 발생시킨 염증성 유착의 일종이며, 정도의 차는 있다고 해도 수술에 의해 높은 확률로 야기되는 합병증이다. 유착은 아무런 증상이 없는 경우에는 문제가 되지 않지만, 때때로 복통, 장폐색(ileus), 불임증 등의 원인이 될 수 있기 때문에, 유착 방지를 위해 지금까지 여러 가지 수단이 강구되고 있다.

종래, 유착 방지에는, 필름상, 겔상 등의 유착 방지재로 절개·봉합한 부위를 피복하는 방법이 사용되었다. 특히, 겔상의 유착 방지재는, 필름상에 비해 절개·봉합한 부위에 밀착시키기 쉽고, 박리되기 어렵다는 이점이 있어, 임상 현장에서의 수술을 간편하게 할 수 있다. 종래, 겔상의 유착 방지재로서, 알긴산 등의 다당류, 카르복실산기 함유 화합물 및 물을 함유하는 조성물(특허문헌 1 참조) 등이 보고되어 있다.

겔상의 유착 방지재는, 임상 현장의 조작성을 고려하면, 절개·봉합한 부위에 투여할 때에는 유동성이 높은 것이 바람직하지만, 유착 방지 효과의 관점에서는 유동성이 낮은 것이 바람직하다. 이와 같이, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과는 상반된 유동성이 요구되는 것에 비해, 종래 보고되어 있는 겔상의 유착 방지재는, 겔화제를 미리 물과 혼합하여 겔화시킨 일정한 유동성을 구비하는 상태로 제공되기 때문에, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 충분히 만족시킬 수 없다.

이러한 종래 기술을 배경으로 하여, 투여시에는 유동성이 높은 겔상이 되고, 절개·봉합한 부위에 투여한 후에는 유동성이 낮은 겔상이 되도록, 경시적으로 유동성이 변화되도록 설계된 유착 방지재의 개발이 갈망되고 있다.

일본 특허 공개 제2003-153999호 공보

본 발명의 목적은, 투여시에는 유동성이 높은 겔상을 나타내고, 절개·봉합한 부위에 투여한 후에는 유동성이 낮은 겔상을 나타내도록, 경시적으로 유동성이 변화되도록 설계된 유착 방지재를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 바, 사용시에 수성 용매와 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재이며, 알긴산 및/또는 그의 염을 함유하고, 또한 수성 용매와의 혼합 후 5분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 혼합 후 60분간의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 수성 용매와 혼합하여 사용되도록 설정된 유착 방지재는, 임상 현장에서 사용시에 수성 용매와 혼합하면, 투여할 때에는 유동성이 높은 상태를 유지하고, 절개·봉합한 부위에 투여한 후에는 유동성이 낮아져, 우수한 조작성과 유착 방지 효과를 양립할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은, 이러한 지견에 기초하여 더욱 검토를 거듭함으로써 완성한 것이다.

즉, 본 발명은, 하기에 나타내는 형태의 발명을 제공한다.

항 1. 사용시에 수성 용매와 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재이며,

알긴산 및/또는 그의 염을 포함하고,

수성 용매와의 혼합 후 10분의 시점에서는 5분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 수성 용매와 혼합하여 사용되는

것을 특징으로 하는, 유착 방지재.

항 2. 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염을 더 포함하는, 항 1에 기재된 유착 방지재.

항 3. 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는, 항 1 또는 2에 기재된 유착 방지재.

항 4. 유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염을 더 포함하는, 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 유착 방지재.

항 5. 상기 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염이 유기산 및/또는 무기산의 칼슘염인, 항 2에 기재된 유착 방지재.

항 6. 상기 유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염이 글루코노-δ-락톤, 글루콘산 및 글루콘산의 알칼리 금속염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 4에 기재된 유착 방지재.

항 7. 사용시에, 유착 방지재에 포함되는 알긴산 및/또는 그의 염이 1 내지 4중량％가 되도록 수성 용매와 혼합되도록 설정되어 있는, 항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 유착 방지재.

항 8. 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 유착 방지재가 시린지 내에 수용 되어 이루어지는, 유착 방지용 겔 제조 키트.

항 9. 분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 포함하고, 사용시에 분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 혼합하여 유착 방지용 겔을 얻기 위한 유착 방지용 겔 제조 키트이며,

상기 분말상의 유착 방지재가 알긴산 및/또는 그의 염을 포함하고,

분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 혼합하면, 혼합 후 5분의 시점에서는 유착 방지용 겔의 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 혼합 후 60분간의 시점에서는 유착 방지용 겔의 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 설정되어 있는

것을 특징으로 하는, 유착 방지용 겔 제조 키트.

항 10. 분말상의 유착 방지재를 수용한 시린지와, 수성 용매를 수용한 용기를 포함하는, 항 9에 기재된 유착 방지용 겔 제조 키트.

항 11. 연통 가능한 구획 수단으로 구획된 2개의 수용실을 갖고 있는 용기에 있어서, 분말상의 유착 방지재와 수성 용매가 각 수용실에 분리된 상태로 수용되어 있는, 항 9에 기재된 유착 방지용 겔 제조 키트.

항 12. 항 1 내지 7 중 어느 한 항에 기재된 유착 방지재를 수성 용매와 혼합하고, 유착 방지가 필요로 되는 환부에 적용하는 공정을 포함하는, 유착 방지 방법.

항 13. 알긴산 및/또는 그의 염을 포함하는 분말제의 사용이며, 수성 용매와의 혼합 후 5분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 수성 용매와 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재의 제조를 위한 사용.

본 발명의 유착 방지재는 분말상으로 제공되며, 사용시에 임상 현장에서 수성 용매와 혼합하고, 유착 방지용 겔로 하여 유착 방지가 요구되는 절개·봉합 부위에 투여된다. 본 발명의 유착 방지재를 물과 혼합하여 얻어진 유착 방지용 겔은, 제조 후(수성 용매와의 혼합 후) 5분의 시점에서는 유동성이 높은 겔이 되기 때문에, 투여 시점에서는 절개·봉합 부위에 투여하기 쉬운 상태가 되어 있고, 임상 현장에서의 조작성이 우수하다. 또한, 본 발명의 유착 방지재를 물과 혼합하여 얻어진 유착 방지용 겔은, 제조 후(수성 용매와의 혼합 후) 60분의 시점에서는, 유동성이 낮은 겔이 되기 때문에, 투여된 절개·봉합 부위에서 안정적으로 정착하여, 우수한 유착 방지 효과를 발휘할 수 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재에 있어서, 알긴산 및/또는 그의 염 이외에, 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염과, 폴리에틸렌글리콜과, 유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염을 조합하여 함유하는 경우에는, 수성 용매와 혼합했을 때에, 덩어리를 발생시키지 않고 균질한 겔을 제조하는 것도 가능해지기 때문에, 임상 현장에서 겔을 제조하기 위한 교반 장치를 필요로 하지 않고, 간편하게 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재는 분말상으로 제공되어 보존되기 때문에, 통상의 보존 상태에서는 온도 등의 영향을 받기 어렵고, 보존 안정성의 면에서도 우수하다.

또한, 본 발명의 유착 방지용 겔 제조 키트를 사용함으로써, 분말상의 유착 방지재와 물의 혼합에 의한 유착 방지용 겔의 제조를 간편하게 행할 수 있다. 특히, 분말상의 유착 방지재를 시린지 내에 수용한 유착 방지용 겔 제조 키트에 따르면, 유착 방지용 겔의 제조를 간편하게 행할 수 있을 뿐만 아니라, 당해 유착 방지용 겔의 절개·봉합 부위로의 투여를 간편하게 행하는 것도 가능해지고, 분말상의 유착 방지재를 사용함에 있어서의 편리성을 높일 수 있다.

도 1은 본 발명의 겔 제조 키트에 사용되는 시린지의 일 형태를 도시하는 도면이다.
도 2는 시험예 1에 있어서, 수성 용매로서 물을 사용한 경우에 있어서, 유착 방지용 겔의 점도를 경시적으로 측정한 결과를 도시하는 도면이다.
도 3은 시험예 1에 있어서, 수성 용매로서 생리 식염수 또는 락트산 링거액을 사용한 경우에 있어서, 유착 방지용 겔의 점도를 경시적으로 측정한 결과를 도시하는 도면이다.
도 4는 시험예 1에 있어서, 수성 용매로서 생리 식염수 또는 락트산 링거액을 사용한 경우에 있어서, 유착 방지용 겔의 점도를 경시적으로 측정한 결과를 도시하는 도면이다.
도 5는 시험예 1에 있어서, 수성 용매로서 생리 식염수 또는 락트산 링거액을 사용한 경우에 있어서, 유착 방지용 겔의 점도를 경시적으로 측정한 결과를 도시하는 도면이다.
도 6은 시험예 2에 있어서, 각 군의 수술부의 지절간관절의 가동역(부하 전후의 굴절 각도의 차)을 측정한 결과를 도시하는 도면이다.

본 발명의 유착 방지재는, 사용시에 물과 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재이며, 알긴산 및/또는 그의 염을 포함하고, 또한 수성 용매와의 혼합 후 5분간의 시점에서는 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 수성 용매와의 혼합 후 60분간의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 수성 용매와 혼합하여 사용되는 것을 특징으로 한다. 이하, 본 발명의 유착 방지재에 대하여 상세하게 설명한다.

<점도 특성>

본 발명의 유착 방지재는 분말상이며, 사용시에 수성 용매와 혼합함으로써 유착 방지용 겔로서 사용된다. 또한, 본 명세서에 있어서 「유착 방지용 겔」이란, 본 발명의 유착 방지재를 수성 용매와 혼합함으로써 얻어지는 겔상물을 말한다.

본 발명의 유착 방지재로부터 제조된 유착 방지용 겔은, 제조 직후에는 유동성이 높고, 소정 시간 경과 후에는 유동성이 낮아지도록 설정되어 있기 때문에, 우수한 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 구비할 수 있다. 이하, 본 발명의 유착 방지재가 구비하는 점도 특성에 대하여 설명한다.

본 발명의 유착 방지재는, 소정량의 수성 용매와 혼합하면 경시적으로 점도의 상승이 발생한다. 본 발명의 유착 방지재에서는, 소정량의 수성 용매와의 혼합 후 5분의 시점에서는 유착 방지용 겔의 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하가 되도록 설정된다. 이와 같이 수성 용매와의 혼합 후 5분까지는 저점도에서 높은 유동성을 나타냄으로써, 유착 방지용 겔을 절개·봉합 부위에 투여하기 쉽고, 게다가 절개·봉합 부위의 전체를 균일하게 덮는 것도 용이해져, 임상 현장에서의 우수한 조작성을 구비할 수 있다.

임상 현장에서의 조작성을 더욱 향상시키는 관점에서, 수성 용매와의 혼합 후 5분간의 시점에서의 37℃에서의 점도로서, 바람직하게는 5 내지 70mPas·s를 들 수 있다. 특히, 정형의 분야에서 사용하는 경우이면, 당해 점도로서 보다 바람직하게는 5 내지 70mPas·s, 더욱 바람직하게는 10 내지 60mPas·s, 특히 바람직하게는 15 내지 50mPas·s를 들 수 있다. 또한, 소화기의 분야에서 사용하는 경우이면, 당해 점도로서 보다 바람직하게는 20 내지 70mPas·s, 더욱 바람직하게는 30 내지 70mPas·s, 특히 바람직하게는 50 내지 70mPas·s를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재는, 소정량의 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 설정된다. 이와 같이 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서는 고점도가 되어 낮은 유동성을 나타냄으로써, 절개·봉합 부위에 투여된 유착 방지용 겔이 안정적으로 정착하여, 우수한 유착 방지 효과를 발휘할 수 있다.

유착 방지 효과를 더욱 향상시키는 관점에서, 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서의 37℃에서의 점도는, 정형 및 소화기 중 어떠한 분야에서 사용하는 경우에도 바람직하게는 300mPas·s 이상, 더욱 바람직하게는 1000mPas·s 이상을 들 수 있다. 또한, 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서의 37℃에서의 점도의 상한값에 대해서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 150000mPas·s를 들 수 있다.

또한, 유착 방지 효과를 더욱 향상시키는 관점에서, 수성 용매와의 혼합 후 5분 및 60분의 시점에서의 점도가 상기 범위를 구비하는 것 이외에, 또한 수성 용매와의 혼합 후 30분의 시점에서의 유착 방지용 겔의 37℃에서의 점도가 20000mPas·s 이하, 바람직하게는 10 내지 10000mPas·s, 더욱 바람직하게는 50 내지 5000mPas·s를 구비하고 있는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 유착 방지재는, 수성 용매와의 혼합 후 5분 및 60분의 시점에서의 점도가 상기 범위를 충족하도록 설정되어 있는 것이 바람직하지만, 투여된 유착 방지용 겔을 절개·봉합 부위의 구석구석까지 널리 퍼지게 하기 위한 유동성과, 절개·봉합 부위에서의 유착 방지용 겔의 정착에 의한 우수한 유착 방지 효과를 더욱 양호하게 양립시키는 관점에서, 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서의 37℃에서의 점도가, 수성 용매와의 혼합 후 5분의 시점에서의 37℃에서의 점도에 대하여 통상 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 20배 이상, 더욱 바람직하게는 50배 이상인 것이 바람직하다. 또한, 수성 용매와의 혼합 후 5분의 시점에서의 37℃에서의 점도에 대한, 혼합 후 60분의 시점에서의 당해 점도의 비율의 상한값에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 10000배 이하, 바람직하게는 5000배 이하, 보다 바람직하게는 2500배 이하, 더욱 바람직하게는 1000배 이하인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 유착 방지재는, 수성 용매와의 혼합 후 5분 및 60분의 시점에서의 점도가 상기 범위를 충족하도록 설정되어 있는 것이 바람직하지만, 투여 전의 유착 방지용 겔의 유동성과 투여 후의 유착 방지 효과를 더욱 양호하게 양립시키는 관점에서, 점도의 상승 속도의 최댓값이 수성 용매와의 혼합 후 30분 이후, 바람직하게는 35 내지 60분, 더욱 바람직하게는 45 내지 60분에 도달하도록 설정되어 있는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 점도는 이하의 측정 조건으로 측정된다.

(1) 10ml 용량의 유리제 시험관에, 분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 정해진 혼합비, 또한 수성 용매의 양이 5mL가 되도록 설정하여 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 20초간 교반하여, 유착 방지용 겔을 제조한다. 본 조작은 37℃의 온도 조건으로 행한다.

(2) 교반 종료 후를 0분으로 하여, 37℃의 온도 조건에서 유착 방지용 겔을 정치하고, 소정 시간에 샘플링하여 하기 측정 조건으로 37℃에서의 점도를 측정한다.

장치: 점도·점탄성 측정 장치(레오미터)

온도 제어 유닛: 펠티에 플레이트

측정 지오메트리: 직경 35mm의 패러렐 플레이트

갭: 1mm

샘플량: 1mL

인가 응력: 11.90Pa

주파수: 0.5000Hz

각속도: 3.142rad/s

또한, 상술한 점도의 상승 속도는, 상기 조건으로 경시적으로 점도를 측정하고, 수성 용매 혼합 후부터 5분간마다의 점도의 상승값을 산출함으로써 구해진다.

상술한 유착 방지용 겔의 점도 특성은, 본 발명의 유착 방지재에 있어서, 겔화제로서 알긴산 및/또는 그의 염을 함유시키고, 그의 함유량 및 다른 배합 성분을 적절히 설정하고, 또한 사용시의 수성 용매와의 혼합비를 적절히 설정함으로써 구비시킬 수 있다.

<함유 성분>

알긴산 및/또는 그의 염

본 발명의 유착 방지재는, 겔화제로서 알긴산 및/또는 그의 염(이하, 간단히 (A) 성분으로 표기하기도 함)을 함유한다.

알긴산의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염 등을 들 수 있다.

알긴산 및/또는 그의 염의 중량 평균 분자량에 대해서는, 상술한 점도 특성을 구비하는 한 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 5만 내지 60만, 바람직하게는 5만 내지 50만, 더욱 바람직하게는 8 내지 50만을 들 수 있다.

알긴산 및/또는 그의 염은, 상업적으로 입수 가능하다. 알긴산 및/또는 그의 염의 시판품으로서는, 예를 들어 키미카 알긴 하이(High)·G 시리즈 IL-6G(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 50 내지 80mPa·s; 중량 평균 분자량 약 68만), I-1G(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 100 내지 200mPa·s; 중량 평균 분자량 약 72만), I-3G(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 300 내지 400mPa·s; 중량 평균 분자량 약 80만) 등; 키미카 알긴 I 시리즈 IL-6(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 50 내지 80mPa·s; 중량 평균 분자량 약 69만), I-1(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 80 내지 200mPa·s; 중량 평균 분자량 약 86만), I-3(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 300 내지 400mPa·s; 중량 평균 분자량 약 77만), I-5(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 500 내지 600mPa·s; 중량 평균 분자량 약 80만), I-8(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 800 내지 900mPa·s; 중량 평균 분자량 약 79만), IL-1(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 15mPa·s정도; 중량 평균 분자량 약 26만), IL-2(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 20 내지 50mPa·s; 중량 평균 분자량 약 58만) 등; 키미카 알긴 ULV 시리즈 ULV-5(10w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 500 내지 600mPa·s; 1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 4mPa·s 정도; 중량 평균 분자량 약 8만), ULV-10(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 7mPa·s 정도; 중량 평균 분자량 약 9만), ULV-20(1w/v％ 수용액, 20℃에서의 점도 10mPa·s 정도; 중량 평균 분자량 약 20만) 등(모두 가부시끼가이샤 키미카제)을 들 수 있다. 이들 중에서도, 바람직하게는 I-1G, I-3G, I-1, IL-1, ULV-5, ULV-10, ULV-20 등을 들 수 있다.

본 발명의 유착 방지재는, 알긴산 및 그의 염 중으로부터 1종을 선택하여 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 알긴산 및 그의 염 중에서도, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 관점에서, 바람직하게는 알긴산 및 그의 알칼리 금속염, 더욱 바람직하게는 알긴산의 나트륨염을 들 수 있다.

본 발명의 유착 방지재에 있어서의 (A) 성분의 함유량은, 상술한 점도 특성을 구비하도록 적절히 설정할 수 있지만, 예를 들어 1 내지 50중량％를 들 수 있다. 상술한 점도 특성을 보다 적합하게 구비시키고, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 관점에서, (A) 성분의 함유량으로서 바람직하게는 5 내지 25중량％를 들 수 있다.

유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염

본 발명의 유착 방지재에는, 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염(이하, 간단히 (B) 성분으로 표기하기도 함)이 포함되어 있을 수도 있다. 이와 같이 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염을 포함하는 경우에는, 상술한 점도 특성을 충족시키면서, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 것이 가능해진다.

본 발명에 사용되는 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 한 특별히 제한되지 않는다. 당해 염을 구성하는 산으로서는, 예를 들어 글루콘산, 락트산, 옥살산, 시트르산, 아세트산 등의 유기산; 황산, 염산, 인산, 질산 등의 무기산을 들 수 있다. 또한, 당해 염을 구성하는 2가의 금속으로서는, 바륨, 마그네슘, 칼슘, 철 등을 들 수 있다. 이들 2가의 금속 중에서도, 바람직하게는 칼슘을 들 수 있다.

유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염으로서, 구체적으로는 락트산칼슘, 글루콘산칼슘, 황산칼슘, 시트르산칼슘, 제2인산칼슘(인산일수소칼슘·2수화물) 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 상술한 점도 특성을 보다 적합한 범위에 구비시키는 관점에서, 수난용성의 염이 적합하다. 수난용성의 염으로서는, 구체적으로는 황산칼슘, 시트르산칼슘, 인산일수소칼슘·2수화물, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서, 「수난용성」이란, 제16 개정 일본 약국법에 규정되는 「녹기 어려움」부터 「거의 녹지 않음」에 대응하는 것이다. 즉, 용질(유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염) 1g을 녹이는데 100mL 이상의 용매를 필요로 하는 것을 말한다.

유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염으로서, 상술한 점도 특성을 구비시킴에 있어서, 바람직하게는 제2인산칼슘, 인산일수소칼슘·2수화물 및 탄산칼슘을 들 수 있다.

이들 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염은, 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 유착 방지재에 있어서의 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염의 함유량으로서는, 예를 들어 0.1 내지 50중량％, 바람직하게는 1 내지 20중량％, 더욱 바람직하게는 1 내지 10중량％를 들 수 있다.

본 발명의 유착 방지재에 있어서, 상기 (A) 성분과 (B) 성분의 비율에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, (A) 성분에 대한 (B) 성분의 비율이 높아질수록 겔화 속도가 빨라지고, 겔 강도가 강해지는 경향을 나타내기 때문에, 이들의 거동을 고려한 후, 상술한 점도 특성을 구비하도록 적절히 설정된다. 예를 들어, (A) 성분 1중량부당, (B) 성분이 1 중량부 이하가 되는 비율을 충족시킬 수 있다. 특히, 상술한 점도 특성을 보다 적합한 범위에 구비시키고, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 관점에서, (A) 성분 1중량부당, (B) 성분이 바람직하게는 0.01 내지 1중량부, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 1중량부, 특히 바람직하게는 0.03 내지 0.3중량부를 들 수 있다.

폴리에틸렌글리콜

본 발명의 유착 방지재에는, 폴리에틸렌글리콜(이하, 간단히 (C) 성분으로 표기하기도 함)이 포함되어 있을 수도 있다. 본 발명의 유착 방지재에 있어서, 상기 (A) 성분 및 (B) 성분과 함께 폴리에틸렌글리콜을 포함함으로써, 상술한 점도 특성을 충족시키면서, 수성 용매와 혼합했을 때에 덩어리를 발생시키지 않고 균질한 유착 방지용 겔을 제조하는 것이 가능해진다.

본 발명에서 사용되는 폴리에틸렌글리콜은, 상온에서 고형상을 나타내는 것이 바람직하고, 그의 평균 분자량으로서는, 예를 들어 1000 이상 정도, 바람직하게는 3000 이상 정도를 들 수 있고, 구체적으로는 약 1000 내지 약 20000, 바람직하게는 약 4000 내지 약 20000 정도를 들 수 있다. 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량이 1000을 하회하면 상온에서 고체가 되지 않고, 평균 분자량이 20000을 초과하면 점도가 커지기 때문에 제조시에 취급하기 어려워진다. 여기서, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량은, 제16 개정 일본 약국법 「매크로골 400」 평균 분자량법에 의해 측정되는 값이다.

폴리에틸렌글리콜로서는, 구체적으로는 제16 개정 일본 약방 및 의약품 첨가물에 제재 원료로서 수록된, 매크로골 1000, 매크로골 1500, 매크로골 1540, 매크로골 3000, 매크로골 3350, 매크로골 4000, 매크로골 6000, 매크로골 8000, 매크로 골 20000 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 상술한 점도 특성을 보다 적합한 범위에 구비시키고, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 관점에서, 바람직하게는 매크로골 3350, 매크로골 4000, 매크로골 6000, 매크로골 20000을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 매크로골 3350이나 매크로골 4000을 들 수 있다.

이들 폴리에틸렌글리콜은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재에 있어서, 폴리에틸렌글리콜은 매트릭스 기재로서, 또는 다른 함유 성분을 피복(코팅)하는 형태로 포함되어 있는 것이 바람직하다. 이와 같이 매트릭스 기재 또는 다른 함유 성분을 피복하는 형태로 포함되어 있으면, 물과 혼합했을 때에 덩어리를 발생시키는 것을 더욱 유효하게 억제할 수 있고, 게다가 폴리에틸렌글리콜 자체의 용해 속도를 이용하여 다른 성분의 용해 속도를 컨트롤하여, 상술한 점도 특성을 더욱 적합한 범위에 구비시키는 것이 가능해진다.

본 발명의 유착 방지재에 있어서의 (C) 성분의 함유량으로서는, 예를 들어 1 내지 99중량％, 바람직하게는 20 내지 99중량％, 더욱 바람직하게는 50 내지 80중량％를 들 수 있다.

유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염

또한, 본 발명의 유착 방지재에는, 유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염(이하, 간단히 (D) 성분으로 표기하기도 함)이 포함되어 있을 수도 있다. 본 발명의 유착 방지재에 있어서 유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염을 함유함으로써, 상술한 점도 특성을 보다 적합한 범위에 구비시킬 수 있고, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 것이 가능해진다.

본 발명에서 사용되는 유기산으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 글루코노-δ-락톤, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 옥살산, 시트르산, 아세트산 등을 들 수 있다. 또한, 유기산의 염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 상술한 점도 특성을 보다 적합한 범위에 구비시키면서, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 관점에서, 바람직하게는 글루코노-δ-락톤, 글루콘산, 글루콘산의 알칼리 금속염, 더욱 바람직하게는 글루콘산나트륨, 글루코노-δ-락톤을 들 수 있다. 또한, 글루코노-δ-락톤은, 물과 접촉하면 글루콘산에 가수분해되어 산성을 나타내는 화합물이다.

이들 유기산 및 그의 알칼리 금속염은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

본 발명의 유착 방지재에 있어서의 (D) 성분의 함유량으로서는, 예를 들어 1 내지 60중량％, 바람직하게는 2 내지 50중량％, 더욱 바람직하게는 3 내지 15중량％를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재가 (B) 성분과 (D) 성분을 포함하는 경우, 이들의 배합 비율에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 상술한 점도 특성을 보다 적합한 범위에 구비시키고, 임상 현장에서의 조작성과 유착 방지 효과의 양쪽을 더욱 향상시키는 관점에서, (B) 성분 1중량부에 대하여 (D) 성분이 0.01 내지 80중량부, 바람직하게는 2 내지 50중량부, 더욱 바람직하게는 3 내지 30중량부를 들 수 있다.

다른 배합 성분

본 발명의 유착 방지재는, 상기 성분 이외에 필요에 따라 치료 효과의 촉진이나 세균 감염의 방지 등을 목적으로서, 항균제, 항생제, 항염증제, 혈행 개선제, 스테로이드제, 효소 저해제, 증식 인자, 각종 비타민 등의 약리 성분을 포함하고 있을 수도 있다. 본 발명의 유착 방지재는, 적용되는 절개·봉합 부위에서 일정 기간 머무르기 때문에, 상기 약리 성분을 함유함으로써, 약리 성분의 서방(徐放)을 목적으로 하는 약물 수송계의 1종으로서 이용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재에는, 필요에 따라 부형제, 결합제, 활택제, pH 조정제, 완충제, 방부제, 항산화제, 착색제, 방습제 등의 첨가제를 포함하고 있을 수도 있다.

적합한 배합 성분의 조합

본 발명의 유착 방지재는 상기 (A) 성분을 포함하고, 상술한 점도 특성이 발현되도록 제재 처방 및 사용 형태가 설정되어 있는 것을 한도로 하여, 상기 (A) 성분 이외의 배합 성분에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 상술한 점도 특성을 충족시킴에 있어서의 적합한 배합 성분의 조합으로서, 상기 (A) 내지 (C) 성분을 포함하는 형태, 더욱 바람직하게는 상기 (A) 내지 (D) 성분을 포함하는 형태를 들 수 있다.

형상

본 발명의 유착 방지재는 분말상인 한, 그의 입경에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 수성 용매와의 혼합시의 용해성을 양호하게 하는 관점에서, 예를 들어 체 분리법에 의해 측정되는 입경으로서 약 200 내지 2000㎛, 바람직하게는 약 355 내지 1000㎛를 들 수 있다.

제조 방법

본 발명의 유착 방지재는 상기 (A) 성분, 필요에 따라 배합되는 상기 (B) 내지 (D) 성분 및 다른 약리 성분이나 첨가제를 혼합하여, 분말상으로 제재화함으로써 제조된다. 구체적으로는, 본 발명의 유착 방지재가 상기 (C) 성분을 포함하는 경우이면, 이하의 제조 방법의 적합한 예로서 이하의 방법을 들 수 있다.

(C) 성분을 용해시키는 제1 공정,

제1 공정에서 얻어진 (C) 성분의 용해액에, (A) 성분, 필요에 따라 (B) 성분, (D) 성분 및 다른 약리 성분이나 첨가제를 첨가하여 혼합하는 제2 공정, 및

제2 공정에서 얻어진 혼합물을 고화시켜, 분말상으로 성형하는 제3 공정.

상기 제1 공정에서의 (C) 성분의 용해는, 예를 들어 가열 용해시키는 방법이나, 용매에 용해시키는 방법에 의해 행할 수 있다. (C) 성분을 가열 용해시키는 경우, 그의 온도 조건에 대해서는, 사용하는 (C) 성분의 종류에 따라 적절히 설정되지만, 예를 들어 50 내지 90℃, 바람직하게는 60 내지 80℃를 들 수 있다. 또한, (C) 성분을 용매에 용해시키는 경우, 예를 들어 90 내지 99용량％의 에탄올 수용액 등의 용매에 대하여 (C) 성분을 5 내지 20중량％ 정도가 되도록 혼합할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 (C) 성분의 함유량이 비교적 많은 경우(예를 들어, 유착 방지용의 의료용 재료로서 사용하는 경우), 상기 제1 공정은 가열 용해에 의해 행하는 것이 바람직하고, 또한 (C) 성분의 함유량이 비교적 적은 경우(예를 들어, 지혈제로서 사용하는 경우), 상기 제1 공정은 용매로의 용해에 의해 행하는 것이 바람직하다.

상기 제1 공정에 있어서 (C) 성분을 용매에 용해시킨 경우에는, 상기 제2 공정에서의 혼합시 또는 혼합 후에 당해 용매가 제거된다. 상기 제3 공정에서의 원하는 형상으로의 성형은, 분쇄, 조립 등의 공지된 성형 방법에 의해 행할 수 있다.

본 발명의 유착 방지재는 생체에 적용되기 때문에, 멸균 처리에 가하는 것이 바람직하다. 멸균 방법으로서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 EOG 멸균, 전자선 멸균, γ선 멸균, 자외선 조사 등을 들 수 있으며, 알긴산 및/또는 그의 염의 안정성을 유지하는 관점에서, 바람직하게는 전자선 멸균, EOG 멸균이나 γ선 멸균을 들 수 있다.

사용 형태

본 발명의 유착 방지재는 분말상으로 제공되며, 사용시에 임상 현장에 있어서 수성 용매와 혼합하고, 유착 방지용 겔로 하여 사용된다.

본 발명의 유착 방지재를 유착 방지용 겔로 할 때에 사용되는 수성 용매는, 물을 용매로서 포함하는 액제이며 약학적으로 허용되는 것을 한도로서 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 정제수, 생리 식염수, 링거액, 락트산 링거액 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 바람직하게는 정제수를 들 수 있다.

본 발명의 유착 방지재와 수성 용매와의 혼합비로서는, 상술한 점도 특성을 구비하도록 적절히 설정할 수 있지만, 구체적으로는 제조되는 유착 방지용 겔 중에서 본 발명의 유착 방지재에 포함되는 상기 (A) 성분의 농도가, 통상 1 내지 4중량％, 바람직하게는 1 내지 3중량％가 되도록 본 발명의 유착 방지재가 수성 용매와 혼합되도록 설정할 수 있다. 보다 구체적으로는 정형의 분야에서 사용하는 경우이면, 상기 (A) 성분의 농도가 바람직하게는 1 내지 3중량％, 보다 바람직하게는 1.5 내지 3중량％, 특히 바람직하게는 1.5 내지 2.5중량％가 되도록 본 발명의 유착 방지재가 수성 용매와 혼합되도록 설정할 수 있으며, 또한 소화기의 분야에서 사용하는 경우이면, 상기 (A) 성분의 농도가 바람직하게는 3 내지 4중량％가 되도록 본 발명의 유착 방지재가 수성 용매와 혼합되도록 설정할 수 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재가 상기 (A) 성분 내지 (C) 성분을 포함하는 경우, 또는 (A) 성분 내지 (D) 성분을 포함하는 경우이면, 상술한 점도 특성을 구비하기 위해, 제조되는 유착 방지용 겔 중에서 본 발명의 유착 방지재의 농도가 통상 5 내지 20중량％, 바람직하게는 5 내지 15중량％가 되도록 본 발명의 유착 방지재가 수성 용매와 혼합되도록 설정할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 유착 방지재가 상기 (A) 성분 내지 (C) 성분을 포함하는 경우, 또는 (A) 성분 내지 (D) 성분을 포함하는 경우, 본 발명의 유착 방지재의 농도가 정형의 분야이면, 바람직하게는 5 내지 15중량％, 더욱 바람직하게는 6 내지 15중량％ 또는 7.5 내지 15중량％, 특히 바람직하게는 6 내지 12.5중량％ 또는 7.5 내지 12.5중량％; 소화기의 분야이면 바람직하게는 10 내지 20중량％, 더욱 바람직하게는 15 내지 20중량％가 되도록 본 발명의 유착 방지재가 수성 용매와 혼합되도록 설정할 수 있다.

본 발명의 유착 방지재는, 물과 혼합하여 유착 방지용 겔을 제조한 후, 유착 방지가 필요로 되는 환부(절개·봉합 부위)에 투여된다. 본 발명의 유착 방지재를 수성 용매와 혼합하여 얻어지는 유착 방지용 겔은, 제조 후(수성 용매와의 혼합 후) 5분은 유동성이 높은 겔상을 나타내기 때문에, 제조 후 5분 이내에 환부에 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 유착 방지재로부터 제조된 유착 방지용 겔을 투여하는 방법에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 시린지, 솔 등으로 환부에 적용할 수 있다.

본 발명의 유착 방지재로부터 제조된 유착 방지용 겔의 투여량은, 환부의 상태에 따라 적절히 설정할 수 있지만, 예를 들어 유착 방지가 요구되는 환부 1cm²당, 당해 유착 방지용 겔이 0.005 내지 0.1g 정도가 되는 범위를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 유착 방지재가 적용되는 신체 부위에 대해서는, 유착 방지가 필요로 되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 복강 내 장기 등의 소화기부 분야일 수도 있고, 또한 힘줄, 신경, 관절 등의 정형 분야일 수도 있다. 특히, 힘줄, 신경, 관절 등의 정형 분야에서는, 조직 구조가 미세하여, 종래의 유착 방지재의 사용에서는 당해 조직의 구석구석까지 적용하는 것이 곤란했지만, 본 발명의 유착 방지재를 사용하여 제조한 유착 방지용 겔에서는, 투여시의 점성이 낮고 유동성이 높기 때문에, 이러한 미세한 조직 구조의 부위에 대해서도 구석구석까지 적용할 수 있다는 이점이 있다.

<유착 방지용 겔 제조 키트-1>

상기 유착 방지재는 시린지 내에 수용되어, 사용시에 시린지 내에서 물과 혼합할 수 있는 형태로 제공함으로써, 임상 현장에서 간편하게 유착 방지용 겔을 제조할 수 있다. 즉, 본 발명은, 상기 유착 방지재가 시린지 내에 수용되어 이루어지는 겔 제조 키트를 제공한다.

본 발명의 겔 제조 키트에 있어서 사용되는 시린지에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 선단부에 노즐을 갖는 시린지 본체와, 당해 시린지 본체 내에 삽입되어 시린지 본체의 축 방향으로 접동 가능한 가스킷과, 당해 가스킷을 이동 조작하는 플런저를 구비하고 있는 것을 들 수 있다. 또한, 시린지 본체의 용적에 대해서는, 적어도 1 투여분에 상당하는 양의 유착 방지용 겔을 수용할 수 있는 크기일 수 있으며, 예를 들어 1 내지 20ml, 바람직하게는 2 내지 10ml를 들 수 있다.

또한, 본 발명의 겔 제조 키트는, 시린지 내에 상기 유착 방지재가 수용되어, 사용시에 소정량의 수성 용매를 시린지 내에 삽입시켜 유착 방지용 겔을 제조할 수 있도록 설정되어 있을 수도 있고, 또한 시린지 내에 2개의 상이한 구획이 형성되며, 각각에 상기 유착 방지재와 수성 용매가 상이한 구획에 소정량 수용되어, 사용시에 시린지 내에서 이들을 혼합할 수 있도록 설정되어 있을 수도 있다. 후자의 경우, 구체적으로는 시린지 내에 상기 유착 방지재를 수용한 유착 방지재실과, 수성 용매를 수용한 수성 용매실이 서로 분리된 상태로 포함되어 있으며, 사용시에 당해 유착 방지재와 수성 용매를 혼합할 수 있도록 구성되어 있을 수 있다. 이와 같이 2개의 상이한 구획이 분리되어 설치되고, 사용시에 당해 2개의 구획 내의 수용물을 혼합하도록 설계되어 있는 시린지는, 예를 들어 일본 특허 공개 제2001-104482호 공보 등에 개시되어 있으며, 공지되어 있다. 또한, 시린지 내에서 유착 방지재와 수성 용매를 혼합하기 위해서는, 시린지 내에서 유착 방지재와 수성 용매를 접촉한 상태로 하여 전후 또는 좌우로 흔듦으로써 행할 수 있다.

본 발명의 겔 제조 키트에 있어서, 시린지 내에 수용되는 상기 유착 방지재의 양에 대해서는, 적어도 1 투여분에 상당하는 양일 수 있지만, 구체적으로는 0.1 내지 20g 또는 0.1 내지 2g, 바람직하게는 0.2 내지 10g 또는 0.2 내지 1g을 들 수 있다. 또한, 시린지 내에 상기 유착 방지재와 수성 용매를 다른 구획에 수용하는 경우이면, 시린지 내에 수용되는 수성 용매의 양에 대해서는, 상술한 유착 방지재와 수성 용매와의 혼합비를 감안하여, 원하는 점도 특성을 충족할 수 있도록 적절히 설정할 수 있다.

또한, 본 발명의 겔 제조 키트에 있어서, 시린지 본체의 선단의 노즐에는, 환부에 유착 방지용 겔을 토출시키기 위한 어플리케이터(튜브상의 니들)가 장착되어 있을 수도 있고, 또한 당해 어플리케이터를 장착할 수 있도록 구성되어 있을 수도 있다. 당해 어플리케이터의 구조에 대해서는, 시린지 내의 유착 방지용 겔을 환부에 토출할 수 있는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 환부로의 투여 간편성의 관점에서, 수지제이며 탄성이 있는 소재로 형성되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 이와 같이, 어플리케이터가 수지제이며 탄성이 있는 소재로 형성되어 있는 경우, 그의 형상에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 환부로의 투여 간편성을 보다 높이는 관점에서 구경이 0.1 내지 5mm 정도이며 길이가 1 내지 10cm 정도인 것이 바람직하다.

본 발명의 겔 제조 키트에 사용되는 시린지의 일 형태를 도 1에 도시한다. 도 1에 도시하는 시린지에서는, 선단부에 노즐(1)을 갖는 시린지 본체(2)와, 당해 시린지 본체(2) 내에 삽입되어 시린지 본체의 축 방향으로 접동 가능한 가스킷(3)과, 당해 가스킷을 이동 조작하는 플런저(4)를 구비하고, 노즐(1)에 탄성이 있는 수지제의 어플리케이터(5)가 장착되어 있다. 당해 어플리케이터(5)는, 노즐(1)로부터 제거된 상태로 제공되며, 사용시에 노즐(1)에 장착하여 사용되도록 되어 있을 수도 있다.

<유착 방지용 겔 제조 키트-2>

또한, 본 발명은 상기 유착 방지재와 수성 용매를 포함하고, 사용시에 분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 혼합하여 유착 방지용 겔을 얻기 위한 유착 방지용 겔 제조 키트도 제공한다.

당해 유착 방지용 겔 제조 키트에 있어서의 유착 방지재 및 수성 용매의 조성, 유착 방지재와 수성 용매의 비율 등에 대해서는, 상기한 바와 같다.

또한, 당해 유착 방지용 겔 제조 키트는, 상기 유착 방지재와 수성 용매가 비혼합 상태로 공급되며, 사용시에 상기 유착 방지재와 수성 용매가 혼합되어 사용되는 것을 한도로 하여 특별히 제한되지 않지만, 구체적으로는 상기 시린지에 수용되어 있는 유착 방지재와, 상기 시린지와는 다른 용기에 수용되어 있는 수성 용매를 포함하는 형태(형태예 1); 연통 가능한 구획 수단으로 구획된 2개의 수용실을 갖고 있는 용기에 있어서, 유착 방지재와 수성 용매가 각 수용실에 수용되어 있는 형태(형태예 2) 등을 들 수 있다.

상기 형태예 1에서 사용되는 시린지의 구조 등에 대해서는, 상기한 바와 같다.

또한, 상기 형태예 2에서 사용되는 용기에 대해서는, 연통 가능한 구획 수단으로 구획된 2개의 수용실을 갖고 있으며, 사용시에 가압, 절곡 등의 외부로부터의 힘에 의해 2개의 수용실이 연통되도록 설계되어 있는 용기일 수 있다. 이러한 용기의 구조에 대해서는 공지되어 있으며, 백 형상, 바이얼 형상 등인 것이 알려져 있다. 구체적으로는, 백 형상의 용기에 대해서는 일본 특허 공개 평 4-364851호 공보 등에 개시되어 있으며, 바이얼 형상의 용기에 대해서는, 일본 특허 공개 제2005-6945호 공보 등에 개시되어 있다. 또한, 바이얼 형상의 용기로서는, 일본 특허 공개 평 10-277133 공보 등에 개시되어 있는 양두침(兩頭針)을 사용하여, 바이얼 형상의 용기끼리를 접속하도록 한 형상인 것도 알려져 있다. 이러한 백 형상의 용기 및 바이얼 형상의 용기는, 유착 방지재를 0.1 내지 20g, 바람직하게는 0.2 내지 10g 수용할 수 있기 때문에, 시린지 등에는 수용할 수 없는 양의 유착 방지제를 사용하는 경우에 적합하다. 또한, 상기 형태예 2에서는, 유착 방지재와 수성 용매가 미리 1개의 용기에 수용된 상태로 제공되기 때문에, 임상 현장에서 간편하게 유착 방지용 겔을 제조할 수 있다는 점에서도 이점이 있다.

실시예

이하에, 실시예 등에 기초하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

시험예 1. 점도 특성의 평가

유착 방지재의 제조

약 70℃에서 융해시킨 매크로골 4000(산요 가세이 고교(주)제)에, 알긴산나트륨, 인산수소칼슘·2수화물(와코 쥰야꾸 고교(주)제) 및 글루코노-δ-락톤(스펙트럼 케미컬(Spectrum Chenmical) Mfg. Corp. USP제)을 가하고, 교반자를 사용하여 충분히 혼합한 후, 자연 냉각하였다. 그 후, 혼합물을 분쇄하고, 일본 약방 체 번호 22호(메쉬 710㎛)의 체로 걸러서, 당해 체를 통과한 분말상의 유착 방지재를 얻었다. 각 성분의 배합량은 하기 표 1과 같다.

물과의 혼합 후의 점도의 측정

상기에서 얻어진 각 유착 방지재에 대하여, 정제수와의 혼합 후의 점도 변화를 측정하였다. 구체적으로는, 정제수 5ml를 넣은 10ml 용량의 시험관에, 각 유착 방지재를 표 2에 나타내는 농도가 되도록 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 20초간 교반하여, 유착 방지용 겔을 제조하였다(처방 1 내지 6). 교반 종료 후를 0분으로 하여, 37℃의 온도 조건에서 유착 방지용 겔을 60분간 정치하고, 경시적으로 하기 측정 조건으로 37℃에서의 점도를 측정하였다. 또한, 본 측정에 있어서의 모든 조작은 37℃에서의 온도 조건하에서 행하였다.

장치: 점도·점탄성 측정 장치(레오미터)

온도 제어 유닛: 펠티에 플레이트

측정 지오메트리: 직경 35mm의 패러렐 플레이트

갭: 1mm

샘플량: 1mL

인가 응력: 11.90Pa

주파수: 0.5000Hz

각속도: 3.142rad/s

얻어진 결과를 표 2, 도 2 및 3에 나타낸다. 또한, 도 2 및 3은, 동일한 실험 결과에 대하여, 종축(점도)의 스케일을 바꿔서 표시한 것이다. 또한, 본 시험에 있어서, 어떠한 유착 방지재에서도 정제수로의 용해성이 양호하며, 정제수와 혼합하여도 덩어리를 발생시키지 않고 균질한 겔을 형성할 수 있는 것도 확인되었다.

또한, 처방 2 내지 5에서 제조된 유착 방지용 겔은, 제조 후 5분의 시점에서는 시린지로부터 토출시키는데 적합하며, 적용 부위의 구석구석까지 널리 퍼지게 하기 위한 유동성을 구비하고 있는 것이 확인되었다. 또한, 처방 2 내지 5에서 제조된 유착 방지용 겔은, 제조 후 60분의 시점에서는 적용 부위에서 정착하기 쉬운 저유동성의 겔상이 되는 것도 확인되었다.

생리 식염수 또는 락트산 링거액과의 혼합 후의 점도의 측정

상기에서 얻어진 각 유착 방지재에 대하여, 생리 식염수 또는 락트산 링거액과의 혼합 후의 점도 변화를 측정하였다. 구체적으로는, 생리 식염수 또는 락트산 링거액(오쯔카 세이야꾸 고죠제 「락텍주(Lactec Injection)」) 5ml를 넣은 10ml 용량의 시험관에, 각 유착 방지재를 표 3에 나타내는 농도가 되도록 첨가하고, 볼텍스 믹서를 사용하여 20초간 교반하여, 유착 방지용 겔을 제조하였다(처방 7 내지 10). 교반 종료 후를 0분으로 하여, 37℃의 온도 조건으로 유착 방지용 겔을 60분간 정치하고, 상기와 마찬가지의 측정 조건으로 37℃에서의 점도를 측정하였다. 또한, 본 측정에 있어서의 모든 조작은 37℃에서의 온도 조건하에서 행하였다.

얻어진 결과를 표 3, 4 및 5에 나타낸다. 도 4 및 5는, 동일한 실험 결과에 대하여 종축(점도)의 스케일을 바꿔서 표시한 것이다. 또한, 본 시험에 있어서, 어떠한 유착 방지재에서도 생리 식염수 또는 락트산 링거액으로의 용해성이 양호하며, 생리 식염수 또는 락트산 링거액과 혼합하여도 덩어리를 발생시키지 않고 균질한 겔을 형성할 수 있는 것도 확인되었다.

또한, 처방 7 내지 10에서 제조된 유착 방지용 겔은, 제조 후 5분의 시점에서는 시린지로부터 토출시키는데 적합하며, 적용 부위의 구석구석까지 널리 퍼지게 하기 위한 유동성을 구비하고 있는 것이 확인되었다. 또한, 처방 7 내지 10에서 제조된 유착 방지용 겔은, 제조 후 60분의 시점에서는 적용 부위에서 정착하기 쉬운 저유동성의 겔상이 되는 것도 확인되었다.

시험예 2. 힘줄 유착 방지 효과

웅성 래트(Crlj: WI)(닛본 찰스·리버 가부시끼가이샤로부터 입수)를 사용하여, 힘줄의 유착 방지 효과를 평가하였다. 구체적으로는, 우선 래트의 족저부의 막성 건초를 세로 절개한 후, 심지굴근건(深趾屈筋腱)을 노출시켜 절반으로 자름으로써, 힘줄 손상 모델 래트를 제작하였다. 별도로, 정제수에 표 1에 나타내는 조성의 유착 방지재를 2.5중량％(처방 1), 5중량％(처방 2), 10중량％(처방 4), 15중량％(처방 5) 및 25중량％(처방 6)가 되도록 첨가하여 잘 흔들어 유착 방지용 겔을 제조하고, 교반 종료 시점부터 1분 이내에 당해 유착 방지용 겔 50μL를 힘줄 손상 모델 래트의 절반으로 자른 수술부 및 그의 주변에 투여하였다. 또한, 절반으로 자른 힘줄이 래트 자신의 운동에 의해 단열되는 것을 피하기 위해, 좌골 신경을 절단하여, 자동 운동을 제한한 상태로 4주일 사육하였다. 4주일 후에, 각 래트의 장지굴근(長趾屈筋)만을 붙인 상태에서 발을 발목으로부터 분리하였다. 분리한 발의 장지굴근에 60g의 하중을 부하하고, 부하 전후의 제2 발가락의 중족지절관절(MTP) 및 근위지절간관절(PIP)의 각도를 측정하였다. 하기 수학식 1에 따라, 부하 전후의 굴절 각도의 차를 산출하였다. 또한, 비교를 위해, 유착 방지용 겔 대신에 생리 식염수를 투여한 경우에 대해서도 마찬가지로 측정하였다.

<수학식 1>

얻어진 결과를 도 6에 나타낸다. 이 결과로부터, 본 발명의 유착 방지재로부터 얻어진 유착 방지용 겔을 투여한 경우에는, 지절간관절의 가동역이 넓어져 있어, 수술 후의 유착이 유효하게 억제되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 유착 방지재를 5 내지 15중량％가 되도록 정제수에 혼합하여 얻어진 유착 방지용 겔은, 탁월한 유착 방지 효과가 발휘되는 것도 명확해졌다.

시험예 3. 복막-맹장 유착 방지 효과

웅성 래트(Crlj: WI)(닛본 찰스·리버 가부시끼가이샤로부터 입수)를 사용하여, 사이드 월(Side-wall)과 맹장의 유착 방지 효과를 평가하였다. 구체적으로는, 우선 래트 우복막 외복사근 및 내복사근의 1×4cm의 근편(筋片)을 절제하여, 사이드 월을 제작하였다. 이어서, 사이드 월 내를 거즈로 찰과하였다. 또한, 래트로부터 맹장을 적출하고, 전역을 거즈로 찰과하고, 그 후, 20분간 공기 중에 폭로한 상태에서 실온에서 정치하였다. 그 후, 생리 식염액(가부시끼가이샤 오쯔카 세이야꾸 고죠사제)으로 맹장을 세정하였다. 별도로, 정제수에 표 1에 나타내는 조성의 유착 방지재를 15중량％(처방 5)가 되도록 첨가하여 잘 흔들어, 유착 방지용 겔을 제조하고, 교반 종료 시점부터 1분 이내에 상기 세정 후의 맹장 전역을 피복하도록 투여하였다. 이어서, 사이드 월 부분에 상기에서 처리한 맹장을 채워서 복강 내로 되돌려 폐복하고, 1주일 사육하였다. 1주일 후에 개복하고, 사이드 월과 맹장의 유착 상태를 관찰하였다. 유착의 상태는, 하기에 나타내는 판정 기준에 따라, 유착 부위 스코어와 유착 정도 스코어를 구하고, 이들의 합계 스코어를 총 유착 스코어로서 산출하였다. 또한, 본 시험에서는, 대조군으로서 유착 방지용 겔 대신에 생리 식염수를 투여한 경우에 대해서도, 마찬가지로 시험을 행하였다.

<유착 부위 스코어>

스코어: 상태

0: 유착 없음

1: 사이드 월 절리(切離) 부위에만 유착이 인정됨

2: 사이드 월 절리 부위와 사이드 월 내의 양쪽에 유착이 인정됨

<유착 정도 스코어>

스코어: 상태

1: 경도 유착; 손가락으로 쉽게 유착 박리 가능한 유착

2: 중등도 유착; 둔한 박리를 필요로 하고, 유착 박리 가능한 유착

3: 중도 유착; 날카로운 박리를 필요로 하고, 조직 장해 없이는 박리 불가능한 유착

얻어진 결과를 표 4에 나타낸다. 이 결과로부터, 유착 방지재를 사용하여 얻어진 유착 방지용 겔은, 소화기 분야에서도 탁월한 유착 방지 효과가 발휘되는 것이 확인되었다.

Claims

사용시에 수성 용매와 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재이며,
알긴산 및/또는 그의 염을 포함하고,
수성 용매와의 혼합 후 5분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 수성 용매와 혼합하여 사용되는
것을 특징으로 하는, 유착 방지재.
제1항에 있어서, 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염을 더 포함하는, 유착 방지재.
제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜을 더 포함하는, 유착 방지재.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염을 더 포함하는, 유착 방지재.
제2항에 있어서, 상기 유기산 및/또는 무기산과 2가의 금속과의 염이 유기산 및/또는 무기산의 칼슘염인, 유착 방지재.
제4항에 있어서, 상기 유기산 및/또는 그의 알칼리 금속염이 글루코노-δ-락톤, 글루콘산 및 글루콘산의 알칼리 금속염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 유착 방지재.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용시에, 유착 방지재에 포함되는 알긴산 및/또는 그의 염이 1 내지 4중량％가 되도록 수성 용매와 혼합되도록 설정되어 있는, 유착 방지재.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 유착 방지재가 시린지 내에 수용 되어 이루어지는, 유착 방지용 겔 제조 키트.
분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 포함하고, 사용시에 분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 혼합하여 유착 방지용 겔을 얻기 위한 유착 방지용 겔 제조 키트이며,
상기 분말상의 유착 방지재가 알긴산 및/또는 그의 염을 포함하고,
분말상의 유착 방지재와 수성 용매를 혼합하면, 혼합 후 5분간의 시점에서는 유착 방지용 겔의 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 혼합 후 60분간의 시점에서는 유착 방지용 겔의 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 설정되어 있는
것을 특징으로 하는, 유착 방지용 겔 제조 키트.
제9항에 있어서, 분말상의 유착 방지재를 수용한 시린지와, 수성 용매를 수용한 용기를 포함하는, 유착 방지용 겔 제조 키트.
제9항에 있어서, 연통 가능한 구획 수단으로 구획된 2개의 수용실을 갖고 있는 용기에 있어서, 분말상의 유착 방지재와 수성 용매가 각 수용실에 분리된 상태로 수용되어 있는, 유착 방지용 겔 제조 키트.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 유착 방지재를 수성 용매와 혼합하고, 유착 방지가 필요로 되는 환부에 적용하는 공정을 포함하는, 유착 방지 방법.
알긴산 및/또는 그의 염을 포함하는 분말제의 사용이며, 수성 용매와의 혼합 후 5분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 70mPas·s 이하이고, 수성 용매와의 혼합 후 60분의 시점에서는 37℃에서의 점도가 120mPas·s 이상이 되도록 수성 용매와 혼합하여 사용되는 분말상의 유착 방지재의 제조를 위한 사용.