TW201622734A - 含多醣之充填劑之活體降解 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於藉由自由基降解用以活體降解含多醣之充填劑之組合物。本發明組合物包含至少一種氧自由基來源及至少一種自該至少一種氧自由基來源產生氧自由基之觸媒。本發明進一步係關於該組合物用於充填劑矯正或逆轉之方法及用途。

Description

含多醣之充填劑之活體降解
本發明係關於藉由自由基降解來活體降解含多醣之充填劑之組合物。本發明進一步係關於該組合物用於充填劑矯正或逆轉之方法及用途。
非手術性美容治療因其比整形手術更快速、疼痛更少且更細微而愈來愈受歡迎。注射皮膚充填劑係最常實施之美容程序之一且用於除皺、豐唇、豐頰及除瘢。然而，在某一情形下，可發生嚴重併發症，例如充填劑錯位、諸如鼻等區域之過度矯正或形成小結。在最廣泛使用之玻尿酸(HA)充填劑之情形下，可使用透明質酸酶來酶促分解及消除引起併發症之玻尿酸聚合物。
然而，使用透明質酸酶具有若干缺點。首先，其未經批準用於充填劑矯正或逆轉(藥品仿單標示外使用)。事實上，在一些國家其甚至被禁止使用。此外，由於其動物來源，已顯示透明質酸酶會引起過敏反應，且已闡述重度血管水腫之原因。另外，充填劑、尤其在通常高度交聯之高容積改善充填劑之情形下的酶促降解對於最佳便利及控制而言通常不足夠快速。此外，基於除HA外之多醣之充填劑(例如Radiesse®(CMC)或Novabel®(海藻酸鹽))無法使用透明質酸酶來降解。
本發明之目標
根據上文，本發明之目標係提供以簡單且安全之方式有效且快速地降解各種多醣充填劑之組合物及方法。
上述目標係藉由提供用於活體降解含多醣之充填劑之組合物(或「充填劑降解組合物」)來解決，該組合物包含至少一種氧自由基來源及至少一種自至少一種氧自由基來源產生氧自由基之觸媒。
在另一態樣中提供本發明組合物，其用於治療不期望之含多醣之充填劑儲積或含多醣之充填劑錯位、不對稱及過度矯正。
在另一態樣中，本發明係關於本發明組合物之用途，其用於活體降解用於治療或美容目的之含多醣之充填劑。
在另一態樣中，本發明提供套組，其包含(a)至少一種如本文所定義之氧自由基來源，及(b)至少一種自至少一種如本文所定義之氧自由基來源產生氧自由基之觸媒，其中組份(a)及(b)係以固體或液體形式單獨且彼此獨立地提供，或其中組份(a)及(b)係以固體混合物形式或以溶液形式組合提供。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含(a)至少一種如本文所定義之氧自由基來源，(b)至少一種自至少一種如本文所定義之氧自由基來源產生氧自由基之觸媒，及(c)醫藥上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供用於活體降解含多醣之充填劑之方法，其包含將本發明之充填劑降解組合物或醫藥組合物投與個體至該充填劑中或緊鄰該充填劑。
本發明之較佳實施例闡釋於隨附獨立申請專利範圍中。
圖1圖解說明不同H2O2濃度對HA凝膠降解之影響。顯示對於0.11mmol(3.91mg)H2O2+0.005mmol(1.01mg)抗壞血酸(AA)(◆)，0.15 mmol(5.08mg)H2O2+0.007mmol(1.3mg)AA(■)，及0.23mmol(7.83mg)H2O2+0.011mmol(2.02mg)AA(▲)，自用於製造Glytone 3(Merz Aesthetics)之交聯HA基質製備之24mg/ml交聯HA凝膠之儲存模數G'隨時間的減小。
圖2圖解說明H2O2及抗壞血酸(AA)之混合物與透明質酸酶相比之降解能力。顯示對於40U透明質酸酶(▲)，0.06mmol H2O2+0.01mmol抗壞血酸(AA)(■)，及0.06mmol H2O2+0.02mmol AA(◆)，自用於製造Glytone 4(Merz Aesthetics)之交聯HA基質製備之20mg/ml交聯HA凝膠之儲存模數G'隨時間的減小。
圖3圖解說明H2O2+抗壞血酸(AA)溶液之量對HA凝膠降解程度之影響。顯示添加20μl(■)、50μl(◆)及500μl(▲)0.06mmol H2O2+0.04mmol AA溶液之自用於製造Glytone 4(Merz Aesthetics)之交聯HA基質製備之26mg/ml交聯HA凝膠的儲存模數G'隨時間之減小。
圖4圖解說明HA充填劑以逐步方式之降解。顯示向自用於製造Glytone 4(Merz Aesthetics)之交聯HA基質製備之34mg/ml交聯HA凝膠首先添加50μl H2O2+AA溶液(0.06mmol H2O2+0.01mmol AA)、然後(約170秒後)第二次添加50μl H2O2+AA溶液(0.06mmol H2O2+0.01mmol AA)後，儲存模數G'隨時間之減小。
本發明之發明者已令人驚奇地發現，包含至少一種氧自由基來源及至少一種自該至少一種氧自由基來源產生氧自由基之觸媒的組合物(在下文中亦稱為「充填劑降解組合物」)能夠以安全且可靠之方式有效且快速地降解含多醣之充填劑。此外，含多醣之充填劑可以受控方式降解。具體而言，發現含多醣之充填劑可在數分鐘內分解，即快於或至少與使用透明質酸酶之習用治療同樣快。同樣，由於多醣藉由自由基降解而分解，故可快速且可靠地分解甚至不易被透明質酸酶降 解之高度交聯之充填劑。
此外，本發明之充填劑降解組合物不僅快速地降解HA充填劑(例如，Belotero®、Glytone®、Restylane®、Prevelle®、Juvéderm®及Téosyal®)，且亦降解其他充填劑，例如CMC充填劑(例如Radiesse®，其係含有基於羧甲基纖維素(CMC)之充填劑之Ca-羥基磷灰石)或基於海藻酸鹽之充填劑(例如，Novabel®)。此外，僅需要極少量充填劑降解組合物來降解具體充填劑之網絡，從而快速地消除充填劑組份。
另一優點在於最小化與習用透明質酸酶治療相關之不利效應(例如過敏反應及異種引起之發炎)之風險。此外，本發明之充填劑降解組合物可容易地無菌製備，且其製備所需之物質較為便宜且穩定。
在第一態樣中，本發明係關於用於活體降解含多醣之充填劑之組合物，其包含至少一種氧自由基來源及至少一種自至少一種氧自由基來源產生氧自由基之觸媒。
在本發明內，術語「含多醣之充填劑」不受具體限制且包括任何基於多醣之充填劑，包括基於玻尿酸(HA)、羧甲基纖維素(CMC)及海藻酸鹽之充填劑。單獨或在諸如「含多醣之充填劑」等表述之背景下使用之術語「充填劑」並不意欲暗示任何限制，且包括用於替代生物組織、充填生物組織或加強/增加生物組織之容積的任何材料。
舉例而言，充填劑可係用於以下各項中之充填劑：風濕病學(例如，作為滑液之替代劑)、泌尿學/婦科學(例如，作為增加括約肌或尿道之容積之藥劑)、眼科學(例如，作為白內障手術中之佐劑或用於青光眼治療)、手術(例如，用於增加聲帶之容積)及皮膚美容(例如，用於除皺)。在本發明背景內，充填劑較佳係皮膚充填劑，即用於(皮膚)美容領域中之充填劑，例如用於加強或充填皮膚之皺紋或細紋(例如，鼻唇褶皺、木偶紋、下巴褶皺、下顎線、口頭合縫處及諸如此類)，充填皮膚凹陷，遮蔽瘢痕，增加唇之容積，豐頰，矯正如鼻等 面部部分及/或改良皮膚保水力及皮膚紋理。
如本文所用術語「氧自由基來源」意指能夠產生氧自由基之任何化合物。在本發明背景內，氧自由基之產生通常發生在使欲降解之含多醣之充填劑與本發明之充填劑降解組合物在適宜處理條件下、具體而言在活體條件下(即在人體中之組合物投與位點處有優勢之條件下，例如約35℃之溫度(皮膚溫度))接觸時。
如本文所用術語「氧自由基」意指氧原子或氧化合物之自由基。「自由基」通常定義為具有一或多個未配對電子之原子或分子。未配對電子會改變分子/原子之化學反應性，使其比相應的非自由基形式更具反應性。因此，本發明含義內之「氧自由基」係指其中未配對電子在氧原子上之自由基。自氧自由基來源產生之實例性氧自由基包括(但不限於)以下中之一或多者：超氧化物陰離子自由基(O2 ‧-)、羥基自由基(‧OH)及過羥基自由基(HO2‧)。
在本發明背景內，氧自由基來源可係過氧化物、過氯酸鹽(例如，過氯酸鉀或過氯酸鈉)、次氯酸鹽(例如，次氯酸鈉)或含有超價碘之化合物。尤其適用於本文者係過氧化物。如本文所用術語「過氧化物」通常係指含有氧-氧單鍵(即，O-O基團或「過氧基」)之化合物或指過氧化物陰離子(O2 2-)。用於本文中之過氧化物可為有機過氧化物或無機過氧化物。
用於本發明中之實例性有機過氧化物包括(但不限於)一般結構ROOR'之有機過氧化物化合物、一般結構ROOH之有機氫過氧化物及其鹽、一般結構RC(O)OH之有機過氧酸及其鹽以及一般結構RC(O)OOR'之過氧酸酯，其中R及R'各自獨立地係不受具體限制之有機部分，但可係1至30個(例如，1至10個)碳原子及0至5個(例如，0個、1個或2個)選自N、O及S之雜原子的有機基團。較佳地，R及R'各自獨立地係直鏈或具支鏈C1-C20(例如，C1-C10或C1、C2、C3、C4、C5 或C6)烷基、C6芳基或C7-C22芳烷基，其各自可視情況經取代(例如，經鹵素、OH或NH2)。適宜有機過氧化物之特定實例係(但不限於)第三丁基氫過氧化物、異丙苯氫過氧化物、二異丙苯基過氧化物、二苯甲醯基過氧化物、間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)以及過乙酸或其鹽。
適宜無機過氧化物包括過氧化氫(H2O2)及其加成物、鹼金屬、鹼土金屬及過渡金屬之過氧化物、過硫酸鹽(例如，過氧單硫酸鹽或過氧二硫酸鹽之鹽)及過碳酸鹽(例如過碳酸鈉)。用於本文之較佳者係鹼金屬之過氧化物(例如過氧化鋰、過氧化鈉、過氧化鉀)、鹼土金屬之過氧化物(例如，過氧化鎂、過氧化鈣、過氧化鍶及過氧化鋇)、過渡金屬之過氧化物(例如，過氧化鋅、過氧化鎳)及過氧化氫(H2O2)。最佳者係過氧化氫及其加成物(例如過氧化氫-尿素)。
根據本發明，充填劑降解組合物進一步包括產生氧自由基之觸媒。在本發明背景內，術語「產生氧自由基之觸媒」意指作為觸媒在自至少一種氧自由基來源(例如，過氧化氫)產生氧自由基中發揮功能之任何化合物。換言之，「產生氧自由基之觸媒」欲指能夠促進(增強)自氧自由基來源之氧自由基產生、尤其增加氧自由基產生之速率的任何化合物。如本文所用術語「觸媒」欲在廣義上解釋為尤其包括在氧自由基產生期間消耗之化合物。因此，術語「觸媒」在本文中亦可與術語「氧自由基促進劑」或術語「強化劑」互換使用。
作為自至少一種氧自由基來源產生氧自由基之適宜觸媒之實例，可提及過渡金屬，例如Fe(III)、Cu(II)、Cr(II)、V(II)、Ti(III)、Co(II))及其鹽；及天然抗氧化劑，例如維生素，例如維生素A(包括視黃醇、視黃醛、視黃酸及維生素原A)、類胡蘿蔔素(例如β胡蘿蔔素)、維生素C及維生素E(包括生育酚及生育三烯酚)、麩胱甘肽、泛醌(輔酶Q10)以及酚及多元酚(例如類黃酮、異類黃酮及花色素苷)，其中維生素C係較佳天然抗氧化劑。用於本文之較佳者係過渡金屬及其 鹽，且具體而言抗壞血酸(維生素C)及鹽及/或其衍生物。適宜抗壞血酸衍生物包括抗壞血酸之酯。實例性衍生物係抗壞血酸磷酸酯鈉及抗壞血酸四異棕櫚酸酯。
此外，氧自由基來源(例如，過氧化氫或其加成物)對觸媒(例如，抗壞血酸或其衍生物)之莫耳比可介於例如約100：1至2：1範圍內，較佳介於約50：1至10：1或20：1至5：1範圍內。若以液體形式使用，則氧自由基來源(例如，過氧化氫或其加成物)之濃度可介於約0.1M至10.0M或1.0M至10.0M範圍內，且觸媒(例如，抗壞血酸或其衍生物)之濃度可介於約0.01M至1.0M或0.1M至1.0M範圍內。
較佳地，本發明組合物包含過氧化氫或其衍生物(例如，加成物)，例如過氧化氫-尿素(用作氧自由基之來源，具體而言唯一來源)；及抗壞血酸或其衍生物，例如抗壞血酸酯(用作「強化劑」，具體唯一強化劑)。組合物中過氧化氫或其衍生物之濃度較佳介於15mM(0.05% w/v)與2.9M(10% w/v)之間，更佳介於29mM(0.1% w/v)與1.45M(5% w/v)之間，且最佳介於0.29M(1% w/v)與0.88M(3% w/v)之間(括號中之百分比僅關於過氧化氫)。組合物中抗壞血酸或其衍生物之濃度較佳介於5.7mM(1mg/ml)與2.8M(500mg/ml)之間，較佳介於28.3mM(5mg/ml)與0.57M(100mg/ml)之間，尤佳介於57mM(10mg/ml)與0.28M(50mg/ml)之間，且最佳介於0.085M(15mg/ml)與0.17M(30mg/ml)之間(括號中之mg/ml濃度值僅關於抗壞血酸)。
本發明組合物可進一步包括其他物質，如緩衝劑(例如，磷酸鹽緩衝劑)、滲透度調節劑、抗氧化劑、鹽、螯合劑、肽、蛋白質、多醣、活性成分(例如，醫藥活性成分)及諸如此類。在較佳實施例中，本發明組合物進一步包含麻醉劑。麻醉劑較佳係局部麻醉劑化合物，具體而言「卡因型」化合物，例如利多卡因(lidocaine)、四卡因 (tetracaine)、苯唑卡因(benzocaine)、普魯卡因(procaine)、可卡因(cocaine)、馬比佛卡因(mepivacaine)及丁哌卡因(bupivacaine)，且最佳係利多卡因。
根據本發明之較佳實施例，充填劑降解組合物之特徵進一步在於能夠在混合40μl呈水溶液形式之組合物與1000mg該交聯HA凝膠後不到20分鐘內降解交聯HA凝膠(例如，Belotero® Intense)，其中該降解係由大於該水溶液及該交聯HA凝膠之混合物之起始值的90%之儲存模數(G')之減小來指示。
充填劑降解組合物之形式不受具體限制，且組合物可係例如液體(例如，水溶液，較佳生理溶液)、半固體(例如，凝膠或糊劑)或固體(例如，粉末或乾鹽)。此外，充填劑降解組合物通常無菌且可有利地以便捷方式藉由例如蒸汽滅菌、γ照射或無菌過濾來滅菌。
在另一態樣中，本發明係關於如本文所述之充填劑降解組合物，其用於治療通常不期望之含多醣之充填劑儲積或含多醣之充填劑錯位、不對稱及過度矯正。
應用通常涉及藉由注射至充填劑中或緊鄰充填劑注射來投與有效量之充填劑降解組合物。即，對於藉由注射之投與，充填劑降解組合物需要以可注射形式、例如以液體形式存在。可根據欲移除充填劑團塊之位置及大小或容積來選擇適宜針大小。30號針可用於較表淺性小結且27號或26號針可用於較深小結。組合物可使用適宜注射技術(例如連續穿刺技術)經皮內或皮下注射。在表淺性充填劑團塊之情形下，注射較佳係在緊鄰充填劑團塊之下方進行。
如本文所用術語「有效量」係指足以達成期望治療或美容結果之化合物之量。治療或美容有效量可以一或多次投與、施用或劑量來投與，且不欲受限於具體投與方案。
「治療」可係美容或治療性治療。美容治療靶向出於美容目的 (例如，用於減少皺紋)植入之充填劑。治療性治療靶向出於治療目的(例如，用於增加括約肌、尿道或聲帶之容積)植入之充填劑。通常，「治療」係降解、分解、減少、消除或移除不期望之含多醣之充填劑儲積或含多醣之充填劑錯位、不對稱及過度矯正。
在本發明背景內，術語「含多醣之充填劑儲積」在廣義上係指含多醣之充填劑之任何植入的儲積。如本文所用術語「儲積」欲指植入的充填劑材料或團塊，例如注射至軟組織中之HA凝膠。通常，含多醣之充填劑儲積係「不期望的」，即含多醣之充填劑儲積會使患者不舒服，且通常獨立於個體之主觀感知以難看或不美觀的腫塊或團塊形式存在。如本文所用術語「錯位」通常係指充填劑未在正確位置注射、從而導致不期望之輪廓及/或其容積在不期望位置增加。如本文所用術語「不對稱」通常係指在充填劑施加(注射)後可存在不規則性(不對稱)之事實。具體而言，可存在需要矯正或調節之面部之輪廓不對稱。如本文所用術語「過度矯正」通常意指過量充填劑使用從而導致不期望高之容積增加，此通常在皮膚下產生不美觀、軟的突出團塊。
降解及消除含多醣之充填劑所需之氧自由基來源及產生氧自由基之觸媒的量不受具體限制，且可由熟習此項技術者使用常用技術知識及常規工作來適當地選擇。通常，可使用約0.005mmol至50.0mmol、較佳0.01mmol至10mmol或0.05mmol至2.0mmol或0.1mmol至1.0mmol或0.1mmol至0.5mmol之該氧自由基來源及約0.0005mmol至2.8mmol、較佳約0.001mmol至1.0mmol或0.005至0.5mmol或0.01至0.05mmol之該觸媒來降解1.0g含多醣之充填劑。
在另一態樣中，本發明係關於本發明組合物之用途，其用於活體降解用於治療或美容目的之含多醣之充填劑。根據此態樣，關於本發明之充填劑降解組合物之使用的上述解釋同樣適用。
術語「降解」在本發明含義內通常係指使充填劑之凝膠網絡降解、分解、破裂及/或破壞，由此被組織中之水溶液或所注射產品之(緩衝)溶液溶劑化之過程。降解可藉由量測儲存模數G'隨時間之減小(其係機械完整性/機械強度之指標)來監測。
在另一態樣中，本發明係關於套組，包含(a)至少一種如本文所定義之氧自由基來源，及(b)至少一種自至少一種如本文所定義之氧自由基來源產生氧自由基之觸媒，其中組份(a)及(b)係以固體或液體形式單獨且彼此獨立地提供，或其中組份(a)及(b)係以固體混合物形式或以溶液形式組合提供。
該套組可包含例如容器(例如，瓶)，其預充填有單獨或彼此組合之至少一種氧自由基來源及觸媒，或與其他物質(例如，視情況上文所提及之本發明其他化合物)組合，且含或不含局部麻醉劑(例如利多卡因)。另外，該套組可包含用於製備可注射充填劑降解組合物之溶液(例如，水、緩衝溶液、生理鹽水)，及視情況一或多個注射用注射器。該套組較佳意欲用於治療含多醣之皮膚充填劑之錯位、不對稱及過度矯正。因此，其亦可含有用於治療含多醣之皮膚充填劑之錯位、不對稱及過度矯正之說明書。
在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含(a)至少一種如本文所定義之氧自由基來源，(b)至少一種自至少一種如本文所定義之氧自由基來源產生氧自由基之觸媒，及(c)醫藥上可接受之載劑。
如本文所用術語「醫藥上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內適於與哺乳動物、尤其人類之組織接觸、而無過度毒性、刺激、過敏反應及其他問題併發症之彼等化合物或物質。如本文所用術語「載劑」係指藉此投與活性成分之稀釋劑、溶劑、賦形劑或媒劑。用於本文之醫藥上可接受之載劑可係例如無菌液體、分散液或凝膠。較佳載 劑係適於皮下或皮內注射之彼等，例如pH為例如6.8至7.5之生理性磷酸鹽緩衝劑，如PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)。
醫藥組合物通常包括有效量之至少一種氧自由基來源及至少一種產生氧自由基之觸媒。本發明之醫藥組合物通常係藉由注射來投與以促進降解過程並消除充填劑，以使組織或皮膚恢復至其先前狀態。
此外，本發明之醫藥組合物(如充填劑降解組合物)可包括一或多種共投與之其他醫藥上可接受之物質，例如醫藥上可接受之賦形劑，例如維生素或麻醉劑。適宜麻醉劑包括局部麻醉劑，例如利多卡因。
在另一態樣中，本發明係關於活體降解含多醣之充填劑之方法，其包含將本發明組合物或本發明醫藥組合物投與個體至該充填劑中或緊鄰該充填劑。
投與有效量之本發明之充填劑降解組合物及醫藥組合物以獲得期望結果，即降解、分解、減少、移除或消除所治療個體之含多醣之充填劑。該組合物可藉由注射便捷地投與。在皮膚充填劑之情形下，組合物通常係藉由皮下或皮內注射、例如使用連續穿刺技術來施加。
現將藉由下列非限制性實例進一步說明本發明。
實例
下文所提供之實例展示包含至少一種氧自由基來源及至少一種產生氧自由基之觸媒(該觸媒在下文中亦稱為「強化劑」)的本發明組合物(「充填劑降解組合物」)能夠以安全、簡單且可靠的方式有效地降解不同的非市售及市售皮膚充填劑凝膠。因此，本發明之充填劑降解組合物滿足業內對活體降解及消除可再吸收之充填劑、具體而言交聯生物聚合物充填劑以矯正錯位、不對稱、過度矯正及諸如此類之有效方法的長效需要。
材料及方法
每日在使用前不久新鮮製備所有充填劑降解溶液(含或不含抗壞 血酸(強化劑)之H2O2及尿素*H2O2(自由基來源))以避免其降解效能之損失(例如，因抗壞血酸在水溶液中之光敏感性所致)。在使用前將所用之30%(v/v)H2O2水溶液原液及尿素*H2O2原液試劑儲存在黑暗中之冷卻條件下，同時不對所用之其他試劑施加具體儲存限制。在所有實驗中，蒸餾水用於稀釋目的。
藉由隨時間量測不同流變性質、即儲存模數G'[Pa]、複數黏度η[Pa．s]及tan δ(比率G"/G')來監測降解過程。該量測係在25℃之溫度下使用MCR 302 Anton Paar流變計(50mm直徑，錐1°)來實施。
使用純30% H 2 O 2 水溶液之降解研究：
在此研究(亦稱為「緩慢降解」研究)中，藉由添加500μl純30% H2O2水溶液來分解500μl凝膠。更特定而言，將500μl凝膠充填至經由魯爾鎖(luer lock)適配器連接至第二注射器之第一注射器中。隨後，將500μl 30% H2O2水溶液添加至第二注射器中。然後藉由將兩個柱塞來回推50次來均質化凝膠及H2O2溶液。隨後，將均質化混合物置於流變計板上用於量測。
使用0.23mmol(7.83mg)H 2 O 2 +0.011mmol(2.02mg)AA之降解研究：
在此研究(亦稱為「快速降解」研究)中，藉由添加H2O2水溶液及抗壞血酸(AA)之40μl混合物來分解1000μl凝膠。首先，藉由添加2.013ml水稀釋7.987ml 30% H2O2水溶液。在單獨管中，將676mg抗壞血酸溶解於3.33ml水中。然後在單獨器皿中混合10μL抗壞血酸溶液及30μL經稀釋H2O2溶液。隨後，將1000μl凝膠充填至經由魯爾鎖適配器連接至第二注射器之第一注射器中。然後將H2O2/抗壞血酸溶液添加至第二注射器中。隨後，藉由將兩個柱塞來回推50次來均質化凝膠及H2O2/抗壞血酸溶液。最後，將均質化混合物凝膠置於流變計板上用於量測。
使用0.31mmol(28.9mg)尿素*H 2 O 2 +0.04mmol(8.2mg)AA之降解研究：
在此研究(亦稱為「替代性快速降解」研究)中，藉由添加尿素*H2O2及抗壞血酸(AA)之40μl混合物來分解1000μl凝膠。首先，將722mg尿素*H2O2及205mg抗壞血酸稱量於同一器皿中。添加1000μl蒸餾水，然後溫和地混合。隨後，將1000μl凝膠充填至經由魯爾鎖適配器連接至第二注射器之第一注射器中。將尿素*H2O2/抗壞血酸溶液添加至第二注射器中。然後藉由將兩個柱塞來回推50次來均質化凝膠及尿素*H2O2/抗壞血酸溶液。最後，將均質化混合物置於流變計板上用於量測。
實例1
H 2 O 2 +抗壞血酸之混合物對純30% H 2 O 2 之降解能力
使用0.23mmol H2O2+5mol%(0.011mmol)AA且作為比較使用純30% H2O2水溶液分解中等交聯HA凝膠，即用於製造Glytone 3(Merz Aesthetics)之交聯HA基質，濃度為24mg/ml且在127℃下滅菌4分鐘。如上文所述製備降解溶液。隨時間量測作為機械完整性之指標之儲存模數G'(參見表1)。
如自表1可見，與藉由純30% H2O2之緩慢降解相比，本發明之H2O2+AA之混合物引起降解速率意外地顯著增加。而更令人驚奇的是，在H2O2+AA降解溶液之情形下使用僅40μL之容積來分解1000mg凝膠，而在純30% H2O2溶液之情形下使用不小於500μl之容積來分 解500mg凝膠。
實例2
不同H 2 O 2 濃度對降解過程之影響
使用不同濃度之H2O2分解與實例1中相同之中等交聯凝膠，同時維持AA恆定在5mol%下。如上文在「材料及方法」下所述製備各別降解溶液，其中用蒸餾水適當稀釋30% H2O2原液以獲得不同H2O2濃度。流變量測之結果顯示於表2中。
如自表2所顯而易見，降解速率隨H2O2濃度遞增而增加。使用高於7.68mM之遞增H2O2濃度僅引起降解速率之增加(結果未顯示)。
此外，如自圖1可見，0.23mmol H2O2及0.011mmol AA之混合物(在圖1中由黑三角指示)尤其有利地用於本文中，此乃因(a)其極快速地降解凝膠，(b)降解遵循與時間之線性關係，如圖1中所顯示儲存模數G'對時間(t=0-10min)之曲線之線性斜率所指示，及(c)其使得凝膠完全降解(參見圖1，10min後G'小於約15Pa)。
實例3
不同AA濃度對降解過程之影響
使用不同濃度之AA(2.5mol%或5mol%)分解與實例1中相同之中等交聯凝膠，同時維持H2O2恆定在0.23mmol下。如上文在「材料及 方法」下所述製備0.23mmol H2O2+5mol% AA(即0.011mmol AA)之溶液，且以相同方式製備0.23mmol H2O2+2.5mol%(即0.005mmol AA)之溶液，只是用水稀釋一半量之AA。流變量測之結果顯示於表3中。
根據表3可見AA顯著加速凝膠降解。人們認為AA參與且促進藉由H2O2之自由基產生，從而極大地增加降解速率。因此，數據顯示AA係自由基形成之強效「強化劑」。
實例4
藉由尿素*H2O2 替代H 2 O 2
在此實例中，使與實例1中相同之中等交聯HA凝膠經受0.31mmol尿素*H2O2+13mol%(0.04mmol)AA之溶液的降解。如上文在「材料及方法」下所述製備此溶液。出於比較之目的，使該凝膠進一步經受純30% H2O2溶液及0.23mmol H2O2+5mol%(0.011mmol)AA之溶液的降解，該兩種溶液皆係根據上文在「材料及方法」下所述之方法製備。流變量測之結果顯示於表4中。
如自表4可見，尿素*H2O2+13mol% AA之溶液能夠有效地降解中等交聯HA凝膠，但不如H2O2+5mol% AA之溶液快速(-91%對-60%，20min後)。然而，在30min後，尿素*H2O2+13mol% AA之G'值與20min後H2O2+5mol% AA所達成之G'值大約相同(-91%對-92%)。即，使用尿素*H2O2加成物代替H2O2亦會快速地分解交聯HA凝膠。
另外，在降解研究中使用不同的凝膠調配物確認尿素*H2O2+5mol% AA之溶液降解不同凝膠之能力(結果未顯示；關於H2O2+5mol% AA參見實例5)。由於使用尿素*H2O2容許簡單得多的產物製備(固體、即固體尿素*H2O2及固體AA之混合物)，故尿素*H2O2係本發明內所用之較佳自由基來源。
實例5
含有H 2 O 2 及AA之本發明組合物對不同充填劑之降解
使用如上文在「材料及方法」下所述製備之0.23mmol H2O2+5mol%(0.011mmol)AA之溶液使不同凝膠調配物經受降解。藉由隨時間量測儲存模數G'來監測降解過程，且結果顯示於表5中。
自表5可見，0.23mmol H2O2+5mol% AA之溶液能夠快速地降解寬範圍之含多醣之充填劑，包括基於HA、基於CMC及基於海藻酸鹽之充填劑。在10分鐘內，79%之高度交聯之HA凝膠被降解。含有HA及CMC之其他凝膠(即，Belotero® Intense、Glytone 4 Original、CMC凝膠及Radiesse®)在10min內降解至遠低於其初始機械強度的10%。應注意，發現存在於Radiesse®中之鈣羥基磷灰石(CaHA)粒子不會阻礙Radiesse®之羧甲基纖維素(CMC)聚合物之顯著較快的降解。
與所研究之其他多醣凝膠相比，基於海藻酸鹽之凝膠(即 Novabel®)需要稍長時間來降解。人們認為此歸因於以下事實：海藻酸鹽係以特殊三維凝膠球體之形式存在或固有地對自由基降解較不敏感。
另外，如亦自表5可見，0.23mmol H2O2+5mol% AA之溶液亦能夠降解基於(多)肽之凝膠，如由明膠凝膠所例示。在10min內，明膠凝膠降解至其原始機械強度之39%。此展示本發明之充填劑降解組合物並不限於降解含多醣之充填劑，且亦可用於降解基於(多)肽之充填劑。
實例6
H 2 O 2 及AA之混合物與透明質酸酶相比之降解能力
為研究本發明之H2O2+AA與在先前技術中用於酶促分解HA充填劑之透明質酸酶相比之降解能力，以與上文針對例如使用0.23mmol H2O2+5mol%(0.011mmol)AA之降解研究(參考實例1)所闡述相同之方式，使1000μl自用於製造Glytone 4(Merz Aesthetics)之交聯HA基質製備之20mg/ml交聯HA凝膠經受0.06mmol H2O2+0.01mmol AA或0.06mmol H2O2+0.02mmol AA的降解。作為比較，混合相同凝膠與40U透明質酸酶。量測儲存模數G'隨時間之減小。結果顯示於圖2中。
如自圖2可見，H2O2及AA之組合產生HA凝膠之濃度依賴性、快速且在相對較短之時間段後的完全降解。相比之下，透明質酸酶治療產生緩慢降解且僅在20min後達到一半最大G'值。此外，透明質酸酶即使在延長培育時間後仍有活性且仍酶促降解HA凝膠。相比之下，H2O2+AA溶液顯示「活性窗」，此意指HA凝膠在經界定且相對較短之時段中快速地降解。因此，與持續長時間段有活性之透明質酸酶不同，由H2O2及AA之組合引起之降解會隨時間終止，且因此使得能夠進行完全降解控制。
實例7
H 2 O 2 及AA溶液之添加量對HA凝膠降解程度之影響
為研究H2O2及AA之量對HA凝膠降解之影響，以與上文針對例如使用0.23mmol H2O2+5mol%(0.011mmol)AA之降解研究(參考實例1)所闡述相同之方式，將0.06mmol H2O2+0.04mmol AA之20μl、50μl及500μl混合溶液添加至1000μl自用於製造Glytone 4(Merz Aesthetics)之交聯HA基質製備之26mg/ml交聯HA凝膠中且與其混合。量測儲存模數G'隨時間之減小。結果顯示於圖3中。
如自圖3可見，端視添加至交聯HA凝膠中之H2O2及AA之量，可在500秒之時段內分解5%至95%之原始凝膠強度。因此，所添加H2O2及AA之量容許達成約5%至10%充填劑強度之精確矯正(減小)(參見圖3；添加20μl及50μl H2O2+AA溶液：分別由黑方形及菱形標記之曲線)。另一方面，若需要或期望，則可達成交聯HA凝膠之基本上完全降解(約95%)(參見圖3；500μl：由黑三角標記之曲線)。換言之，端視H2O2及AA之量，可調節降解。
實例8
H 2 O 2 及AA對交聯HA凝膠之逐步降解
此實例顯示可藉由逐步添加第一H2O2+AA溶液及隨後添加第二H2O2+AA溶液來控制交聯HA凝膠之降解。首先，將0.06mmol H2O2+0.01mmol AA之500μl溶液添加至1000μl自用於製造Glytone 4(Merz Aesthetics)之交聯HA基質製備之34mg/ml交聯HA凝膠中。約170秒後，第一溶液之降解效應下降，且然後將0.06mmol H2O2+0.01mM AA之500μl溶液添加至(部分降解之)HA凝膠中。結果顯示於圖4中。
如自圖4所顯而易見，HA凝膠可以逐步方式降解，此由此提供控制或調節降解之另一可能性。另外，結果展示氧自由基之產生隨時間 而受限。
總之，上述結果顯示氧自由基之來源(例如，H2O2)及氧自由基產生之強化劑(例如，抗壞血酸)的組合容許快於習用透明質酸酶之降解，從而產生立即矯正效應。此外，其使得能夠降解所有含多醣之充填劑，而不僅僅係HA充填劑。
另外，本發明組合物容許不期望充填劑之部分以及完全降解。同樣，可容易地控制降解之速率及程度且使其個別地適於特定情形。此外，由於化學路徑模擬組織中之天然消化，故預期本發明組合物具有良好耐受。

Claims (14)

  1. 一種用於活體降解含多醣之充填劑之組合物，其包含至少一種氧自由基來源及至少一種自該至少一種氧自由基來源產生氧自由基之觸媒。
  2. 如請求項1之組合物，其中該氧自由基來源選自由以下組成之群：過氧化物、過氯酸鹽、次氯酸鹽、含有超價碘之化合物及其混合物。
  3. 如請求項2之組合物，其中該過氧化物係過氧化氫或其加成物。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中該產生氧自由基之觸媒選自過渡金屬，具體而言Fe(III)、Cu(II)、Cr(II)、V(II)、Ti(III)及Co(II)及其鹽；及天然抗氧化劑，具體而言維生素A、C、E、麩胱甘肽及泛醌(輔酶Q10)。
  5. 如請求項4之組合物，其中該產生氧自由基之觸媒係抗壞血酸或其鹽或衍生物。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該至少一種氧自由基來源係過氧化氫或其加成物，且該過氧化氫或其加成物係以約15mM至約2.9M之濃度存在於該組合物中，及該至少一種產生氧自由基之觸媒係抗壞血酸或其鹽或衍生物，且該抗壞血酸或其鹽或衍生物係以約5.7mM至約2.8M之濃度存在於該組合物中。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中該組合物進一步包括一或多種選自由以下組成之群之物質：緩衝劑、滲透度調節劑、抗氧化劑、鹽、螯合劑、肽、蛋白質、多醣及醫藥活性成分。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其中該組合物進一步包含麻醉劑。
  9. 如請求項8之組合物，其中該麻醉劑係利多卡因(lidocaine)。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其用於治療不期望之含多醣之充填劑儲積或含多醣之充填劑錯位、不對稱及過度矯正。
  11. 一種如請求項1至9中任一項之組合物之用途，其用於活體降解供治療或美容目的之含多醣之充填劑。
  12. 一種套組，其包含(a)至少一種如請求項1至3中之任一項定義之氧自由基來源，及(b)至少一種如請求項4或5中定義之自該至少一種氧自由基來源產生氧自由基之觸媒，其中組份(a)及(b)係以固體或液體形式單獨且彼此獨立地提供，或其中組份(a)及(b)係以固體混合物形式或以溶液形式組合提供。
  13. 一種醫藥組合物，其包含(a)至少一種如請求項1至3中之任一項定義之氧自由基來源，(b)至少一種如請求項4或5中定義之自該至少一種氧自由基來源產生氧自由基之觸媒，及(c)醫藥上可接受之載劑。
  14. 一種用於活體降解含多醣之充填劑之方法，其包含將如請求項1至9中任一項之組合物或如請求項13之醫藥組合物投與個體至該填充劑中或緊鄰該充填劑。
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