KR20150046307A - 하나 이상의 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 멸균 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 단독 또는 혼합물인, 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염, 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 멸균 조성물에 관한 것으로서, 히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA] 대 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]의 질량비 [HA]/[MAP]는 1 이상이며, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 1 중량%이며, 탄성 성분 G'는 멸균 이후에 유지되거나 개선되고 5 내지 400 Pa이다. 또한, 본 발명은 디메틸 설폰을 더 포함하는 조성물, 이의 제조방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

하나 이상의 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 멸균 조성물{STERILISED COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE HYALURONIC ACID AND MAGNESIUM ASCORBYL PHOSPHATE}
본 발명은, 단독 또는 혼합물인 가교결합되거나 비가교결합된 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 염, 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 멸균 조성물(sterilized composition); 상기 조성물의 제조방법; 및 주름 필링용 조성물 또는 점성보충 조성물을 제형화하기 위한 용도에 관한 것이다.
히알루론산은 미용 분야에서 15년 이상 사용되어 왔으며, 무해하며 효과적인 것으로 입증되었다. 현재, 미용 필링 겔 또는 필러 시장에서, 가장 널리 사용되는 제품은 생발효에서 유래되는 가교된 히알루론산에 기반한 겔이다.
주름의 필링, 점성보충(viscosupplementation), 안과 치료 또는 기타 요실금 치료와 같은 분야에서 생발효-유래 히알루론산의 사용은, 인체, 특히 피부, 활액 및 각막 내 히알루론산의 자연적 존재에 기인하여 부작용에 의해 발생되는 위험이 최소화되므로, 더욱더 알려지고 인식되고 있다.
이러한 히알루론산 제형을 개선시키거나 및/또는 특정 성질을 부여하기 위하여, 다수의 첨가제들이 이들 제형에 부가될 수 있다.
제형에 대해 첨가제를 부가하는 주된 문제점들 중 하나는, 부가하는 동안 또는 멸균 시기 동안 직접적으로, 아니면 시간 경과에 따라, 예를 들어 저장하는 동안, 유동학적 및/또는 점탄성 성질 또는 안정성이 잠재적으로 저하되는 것에 있다.
비타민 C라고도 알려져 있는 아스코르브산은 콜라겐의 합성 및 특정 아미노산의 물질대사와 같은 다수의 생물학적 과정에 관여하는 강력한 항산화제이다. 비타민 C는 불행하게도 수용액 중에 불안정하며, 이에 따라 수중에 제형화되는 히알루론산의 제형에서 사용되지 못한다. 이의 유도체들 중 일부, 통상적으로 아스코르빌포스페이트 염이라고 지칭되는 아스코르브산 포스페이트 에스테르 염은 수성 제형에서 안정하다.
따라서, 이들은 이론적으로 히알루론산 제형으로 혼입될 수 있다.
디메틸 설폰은, 제노바이오틱스에 의해 야기되는 알레르기 반응을 억제하고, 자외선 조사의 역효과로부터 케라티노사이트 및 섬유아세포를 보호할 수 있고, 시토킨의 작용을 억제하는, 강력한 항염증제이다.
따라서, 디메틸 설폰의 혼입은, 주름의 필링 또는 점성보충을 목적으로 하는 제형을 고려하는데에 또한 유리하다.
히알루론산 및 아스코르빌 포스페이트 염을 포함하는 다수의 조성물들은, 특히 화장품 조성물, 예를 들어 LVMH의 특허출원 WO1996/19099 또는 CHISSO Corporation의 특허출원 GB 2 228 197에 개시된 조성물로서 개시되어 있으나, 이들 조성물들의 대부분은 히알루론산이 주성분이 아니고 히알루론산의 양 대 아스코르빌 포스페이트 염의 양의 비가 일반적으로 1 미만인 조성물이다. 또한, 이들은 국부 사용을 위한 것이고, 점성보충 또는 필링을 위한 것이 아니며, 그 결과 멸균 작용을 받지 않는다.
다른 조성물들이 또한 AMWAY Corporation의 WO2000/71094에 개시되어 있으며, 이들 조성물들은 전술한 특허출원들에 개시된 제형들과 동일한 특징을 나타내며, 아스코르빌 포스페이트 염의 관심을 보여주더라도 이들 조성물들은 아스코르빌 포스페이트 염과 함께 히알루론산이 주성분인 필링용 또는 점성보충용 제형물의 가능성을 시사하지 않는다.
그러나, ALLERGAN의 특허출원 WO2011/086458에는 주름 필링 또는 점성보충을 목적으로 하고 멸균을 거치는 조성물이 개시되어 있으며, 이는 히알루론산 및 비타민 C 유도체, 예컨대 아스코르브산 2-글루코시드, 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 또는 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 조성물의 중량에 대해 0.6 중량% 내지 2 중량%의 양으로 포함한다.
특허권자에 따르면, 아스코르브산 2-글루코시드를 포함하는 조성물은 안정적인 제형에 대해 접근할 수 있도록 해주며, 그 안정성은 아스코르브산 2-글루코시드의 농도가 증가할수록 커진다(실시예 6 참조).
나트륨 아스코르빌 포스페이트를 2%로 포함하는 제형은 안정적인 것으로 고려된다(실시예 5).
그러나, 특허권자는 조성물의 총 중량에 대해 2 중량%의 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물이 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이후에 불안정적이라고 개시하고 있으며(실시예 4 참조); 다만, 상기 조성물의 히알루론산 함량은 개시되어 있지 않기 때문에 [HA]/[MAP] 비는 산출할 수 없으며, 그 결과는 활용할 수 없고 재현하는 것이 불가능하다.
Q-MED의 특허출원 WO 2012/104419에는 주름 필링 또는 점성보충을 목적으로 하고 멸균을 거치는 주사가능 조성물이 개시되어 있다. 이는 히알루론산, 국부 마취제 및 아스코르브산 유도체, 예컨대, 특히 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 또는 아스코르브산 2-글루코시드를 0.01 내지 1 mg/ml의 양으로 포함한다.
상기 조성물에서, 아스코르브산 유도체의 존재는 멸균하는 동안 조성물의 점성 및/또는 탄성에 대한 국부 마취제의 역효과를 방지하거나 완화시킨다. 이 특허출원에는 실제로 국부 마취제가 첨가된 후에 조성물의 탄성 성분 G' 및 점성에서 실질적인 증가에 대해 개시되어 있다.
이 특허출원은 아스코르브산 유도체를 포함하는 조성물이 아스코르브산을 함유하지 않은 동일한 조성물에 대해 개선된 안정성을 갖지 않으며, 아스코르브산 유도체의 첨가가 조성물의 안정성의 약간의 감소를 야기할 수 있다는 것을 구체적으로 개시한다.
실시예들은, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 첨가는 가교결합된 히알루론산의 조성물의 탄성에 대한 리도카인의 효과에 반작용(counter)할 수 있다는 것을 보여준다. 이 경우, 조성물의 탄성은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트가 첨가된 후에 감소된다.
다른 실시예들은, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 첨가는 비가교결합된 히알루론산 조성물의 점성에 대한 리도카인의 효과에 반작용(counter)할 수 있다는 것을 보여준다. 이 경우, 조성물의 점성은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트가 첨가된 후에 감소된다.
CARBYLAN BIOSURGERY의 특허출원 WO 2009/005790에는, 예를 들어 점성보충에서 활용되는 주사가능 또는 이식가능 제형에 사용되는 조성물, 또는 생체의학 적용을 위한 부착 조성물에 대해 개시되어 있다. 이들 조성물들은 멸균을 거치며, 티올 관능기를 갖는 치환체로 화학개질된 히알루론산 및 아스코르브산 또는 이의 유도체, 예컨대 나트륨 아스코르베이트 또는 팔미토일 아스코르베이트를 포함한다.
개질된 히알루론산을 포함하는 이들 조성물들은 개선된 안정성을 나타낸다.
국제공개공보 WO1996/019099 (1996.06.27) 영국공개공보 GB2228197 (1990.08.22) 국제공개공보 WO2000/071094 (2000.11.30) 국제공개공보 WO2011/086458 (2011.07.21) 국제공개공보 WO2012/104419 (2012.08.09) 국제공개공보 WO2009/005790 (2009.01.08)
가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물에서 1% 이하의 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트는, 멸균 이후에, 가교결합된 히알루론산 단독을 포함하는 조성물에 비해 탄성 성분 G'의 유동학적 특성을 증가시키거나 유지시킨다는 점이, 전술한 선행기술의 측면에서 완전히 놀랍고도 예측가능하지 못할 정도로 입증되었다.
실시예에서 입증된 바와 같이, 이러한 효과는 나트륨 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물에 대해서는 관찰되지 않는다.
또한, 본 출원인은 비가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물에서 1% 이하의 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트는, 멸균 이후에 비가교결합된 히알루론산 단독을 포함하는 조성물에 비해 탄성 성분 G'의 유동학적 특성을 개선시키거나 유지시키고 멸균 이후에 조성물의 점성을 유지할 수 있게 해준다는 점을 보여주었다.
따라서, 본 발명은 멸균 이후에 유동학적 성질들이 개선되거나 유지된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
일구현예에서, 히알루론산이 가교결합된 경우, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 염을 함유하지 않는 조성물에 비해 멸균 이후에 개선된 유동학적 특성의 값을 나타낸다.
본 발명은, 단독 또는 혼합물인, 가교결합되거나 비가교결합된 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 염, 및 아스코르빌 포스페이트 염을 포함하는 조성물; 상기 조성물의 제조방법; 및 주름 필링용 조성물 또는 점성보충 조성물을 제형화하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은, 단독 또는 혼합물인, 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염, 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 멸균 조성물을 제공하며; 히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA] 대 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]의 질량비 [HA]/[MAP]는 1 이상이며, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 1 중량%이며, 탄성 성분 G'는 멸균 이후에 유지되거나 개선되고 5 내지 400 Pa이다.
일구현예에서, 탄성 성분 G'는 멸균 이후에 유지되거나 개선되고, 5 내지 350 Pa이다.
일구현예에서, 탄성 성분 G'는 멸균 이후에 유지되거나 개선되고, 50 내지 300 Pa이다.
일구현예에서, 상기 조성물은 스팀 오토클레이빙에 의해 멸균된다.
일구현예에서, 상기 조성물은 에틸렌 옥시드에 의해 멸균된다.
일구현예에서, 상기 조성물은 감마선 γ의 조사에 의해 멸균된다.
단독 또는 혼합물인 히알루론산 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염이 의미하는 것은, 선택적으로 치환체 단독 또는 혼합물에 의해 화학개질된, 가교결합된 또는 비가교결합된 단독 또는 혼합물인 히알루론산이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 비가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 단독 또는 혼합물로 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 단독 또는 혼합물로 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 공-가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 단독 또는 혼합물로 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 치환체에 의해 화학개질된 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 염을 단독 또는 혼합물로 포함한다.
일구현예에서, 상기 히알루론산은 나트륨 또는 칼륨 염의 형태이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]에 대한 히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA]의 질량비 [HA]/[MAP]가 10 내지 30이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]에 대한 히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA]의 질량비 [HA]/[MAP]가 15 내지 25이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]에 대한 히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA]의 질량비 [HA]/[MAP]가 대략 20이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 0.5 중량%이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 조성물의 총 중량에 대해 0.03 중량% 내지 1 중량%이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 조성물의 총 중량에 대해 0.05 중량% 내지 0.15 중량%이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 조성물의 총 중량에 대해 0.03 중량% 내지 0.1 중량%이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 조성물의 총 중량에 대해 0.07 중량% 내지 0.1 중량%이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 0.01 내지 10 mg/g 조성물이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 0.3 내지 10 mg/g 조성물이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 0.1 내지 5 mg/g 조성물이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 0.5 내지 1.5 mg/g 조성물이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 0.3 내지 1 mg/g 조성물이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량이 0.7 내지 1 mg/g 조성물이다.
Mw 또는 "분자질량"은, 달톤으로 측정된 폴리머의 질량-평균 분자질량을 나타낸다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 히알루론산 또는 이의 염의 분자질량 Mw가 0.01 MDa 내지 5 MDa의 범위에 있는 것을 특징으로 한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 히알루론산 또는 이의 염의 분자질량 Mw가 0.1 MDa 내지 3.5 MDa의 범위에 있는 것을 특징으로 한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.2 중량% 내지 5 중량%의 히알루론산 또는 이의 염의 총 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 이상의 히알루론산 또는 이의 염의 총 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 2 mg/g 조성물 내지 50 mg/g 조성물의 히알루론산 또는 이의 염의 총 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 4 mg/g 조성물 내지 40 mg/g 조성물의 히알루론산 또는 이의 염의 총 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 5 mg/g 조성물 내지 30 mg/g 조성물의 히알루론산 또는 이의 염의 총 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 10 mg/g 조성물 내지 30 mg/g 조성물의 히알루론산 또는 이의 염의 총 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 비가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함한다.
본 발명에서, 가교결합도 X는 하기의 비와 같이 정의된다:
Figure pct00001
일구현예에서, 상기 가교결합된 히알루론산은 0.001 내지 0.5의 가교결합도 X를 갖는다.
일구현예에서, 상기 가교결합된 히알루론산은 0.01 내지 0.25의 가교결합도 X를 갖는다.
일구현예에서, 상기 가교결합된 히알루론산은 0.1 내지 0.2의 가교결합도 X를 갖는다.
일구현예에서, 상기 히알루론산은 특허출원 WO2000/046253에 개시된 바와 같이 공-가교결합된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 가교결합된 및 비가교결합된 히알루론산들 또는 이의 염들의 혼합물을 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 가교결합된 히알루론산들 또는 이의 염들의 혼합물을 포함한다.
일구현예에서, 가교결합된 히알루론산들 또는 이의 염들의 혼합물은 특허출원 WO2009/071697에 개시된 바와 같은 유형의 단일상 혼합물이다.
일구현예에서, 가교결합된 히알루론산들 또는 이의 염들의 혼합물은, 특허출원 WO2004/092222에 개시된 바와 같이 가교결합에 앞서 분자질량이 상이한 다수의 히알루론산들 또는 이의 염들을 혼합함으로써 수득된 혼합물이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 친유성 또는 수화 특성을 부여하는 관능기에 의해 치환된 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 염, 예를 들어 본 출원인의 특허출원 FR 1161125에 개시된 바와 같은 치환된 히알루론산을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 다른 다당류를 더 포함한다.
일 구현예에서, 상기 다른 다당류는 셀룰로오스, 알긴산 또는 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 디메틸 설폰을 더 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 5 중량%의 디메틸 설폰 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 1 중량%의 디메틸 설폰 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 0.1 mg/g 조성물 내지 20 mg/g 조성물의 디메틸 설폰 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 1 mg/g 조성물 내지 10 mg/g 조성물의 디메틸 설폰 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 부가제제(additional agent)를 더 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 항산화제 및 국부 마취제 중에서 선택된 부가제제를 단독으로 또는 혼합물로 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 리도카인, 프로카인, 메피바카인, 로피바카인, 부피바카인 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 국부 마취제를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 국부 마취제는 리도카인 염산염이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 폴리올 중에서 선택된 항산화제를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 만니톨 및 소르비톨 중에서 선택된 항산화제를 단독으로 또는 혼합물로 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 항산화제는 만니톨이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 항산화제는 소르비톨이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 항산화제는 만니톨 및 소르비톨의 혼합물이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 10 중량%의 부가제제 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량%의 부가제제 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 0.1 mg/g 조성물 내지 100 mg/g 조성물의 부가제제 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 1 mg/g 조성물 내지 50 mg/g 조성물의 부가제제 함량을 갖는다.
일구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 조성물을 포함하는 점성보충 조성물이다.
일구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 조성물을 포함하는 각막건조증 또는 안구건조 치료용 조성물이다.
구현예들에 따라, 상기 조성물은 인공 눈물, 눈물 겔 또는 윤활제로서 사용된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 멸균 이후에 유지되거나 개선된 탄성 성분 G'를 가지며, 이는 5 내지 400 Pa이다.
일구현예에서, 상기 탄성 성분 G'는 멸균 이후에 유지되거나 개선되며, 이는 5 내지 350 Pa이다.
일구현예에서, 상기 탄성 성분 G'는 멸균 이후에 유지되거나 개선되며, 이는 50 내지 300 Pa이다.
일구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 조성물의 멸균 이후에 탄성을 유지하거나 개선하기 위한, 농도 0.3 내지 10 mg/g의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 용도를 제공한다.
상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 단독 또는 혼합물인 히알루론산 또는 이의 염의 양은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.2 중량% 내지 5 중량%이다.
상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 단독 또는 혼합물인 히알루론산 또는 이의 염의 양은 상기 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 이상이다.
상기 용도의 일구현예에서, 히알루론산 또는 이의 염은 가교결합된다.
상기 용도의 일구현예에서, 히알루론산 또는 이의 염은 0.001 내지 0.5의 가교결합도를 갖는다.
상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 농도는 0.3 내지 10 mg/g이고, 멸균 이후에 상기 조성물의 탄성을 개선시킨다.
상기 용도의 일구현예에서, 히알루론산 또는 이의 염은 비가교결합된다.
상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 농도는 0.7 내지 3 mg/g이다.
상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 농도는 0.7 내지 1 mg/g이고, 멸균 이후에 상기 조성물의 탄성을 개선시킨다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 조성물의 멸균 이후에 탄성을 유지하거나 개선하기 위한 제제로서 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 용도를 제공하며, 이때 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 농도는 0.3 내지 10 mg/g이고, 히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA] 대 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]의 질량비 [HA]/[MAP]는 1 이상이다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 조성물의 멸균 이후에 탄성을 유지하거나 개선하기 방법을 제공하며, 상기 방법은 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 조성물에 0.3 내지 10 mg/g의 농도로 첨가하는 단계를 포함하며, 이때 히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA] 대 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]의 질량비 [HA]/[MAP]는 1 이상이다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 히알루론산 또는 이의 염의 분자질량 Mw는 0.01 내지 5 MDa이다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 단독 또는 혼합물인 히알루론산 또는 이의 염의 양은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.2 중량% 내지 5 중량%이다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 단독 또는 혼합물인 히알루론산 또는 이의 염의 양은 상기 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 이상이다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물은 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함한다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 히알루론산 또는 이의 염은 0.001 내지 0.5의 가교결합도를 갖는다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 농도는 0.3 내지 10 mg/g이고, 멸균 이후에 상기 조성물의 탄성을 개선시킨다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물은 비가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함한다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 농도는 0.7 내지 3 mg/g이다.
상기 방법 및/또는 상기 용도의 일구현예에서, 조성물 중 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 농도는 0.7 내지 1 mg/g이고, 멸균 이후에 상기 조성물의 탄성을 개선시킨다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물의 제조방법을 제공한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 적어도 하기 단계를 포함한다:
- 단독 또는 혼합물인 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 염의 섬유(fiber)를 수화시켜, 히드로겔을 제공하는 단계,
- 상기 단계에서 수득된 히드로겔과 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 용액을 혼합하는 단계,
- 균질화시키는 단계, 및
- 멸균시키는 단계.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 수화 단계가 실온에서 수행된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 균질화 단계가 실온에서 수행된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 수화 단계에서 수득된 히드로겔과 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 용액을 혼합하는 단계가 상기 제조방법에 조정된(adapted) 온도에서 수행된다. 일구현예에서, 상기 단계는 실온에서 수행된다.
일구현예에서, 상기 멸균 단계는 스팀 오토클레이빙에 의해 수행된다.
일구현예에서, 상기 멸균 단계는 에틸렌 옥시드에 의해 수행된다.
일구현예에서, 상기 멸균 단계는 감마선 γ의 조사에 의해 수행된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균이 121 내지 134℃의 온도에서 상기 온도에 조정된 시간 동안 수행된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 균질화된 혼합물을 주사기(syringe)에 패키징하는 하나 이상의 단계를 더 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 균질화된 혼합물을 단일투여량 바이알에 패키징하는 하나 이상의 단계를 더 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 하나 이상의 가교결합 단계를 더 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 수화 단계와 혼합 단계 사이에 위치된 가교결합 단계를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 하나 이상의 가교결합제를 이용해 수행되는 가교결합 단계를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법에 이용되는 가교결합제는 이관능성 또는 다관능성이다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE), 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 비스에폭시 또는 폴리에폭시 화합물, 예컨대 1,2,3,4-디에폭시부탄 또는 1,2,7,8-디에폭시옥탄, 디알킬 설폰, 디비닐 설폰, 포름알데히드, 에피클로로히드린, 또는 글루타르알데히드, 또는 카르보디이미드, 예컨대 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카르보디이미드 염산염(EDC)으로 이루어진 군에서 선택된 이관능성 또는 다관능성 가교결합제를 이용한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법에서 이용되는 이관능성 가교결합제는 부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE) 또는 1,2,7,8-디에폭시옥탄이다.
일구현예에서, 본 발명의 제조방법은 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 기법에 따라 실시되는 가교결합 단계를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 가교결합 단계 이후에 당업계의 통상의 기술자에게 알려진 기법에 따라 수행되는 하나 이상의 정제 및 세척 단계를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 수화 단계에서 수득된 히드로겔과 디메틸 설폰의 용액을 혼합하는 하나 이상의 단계를 더 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 균질화 단계 이전에 위치된 수화 단계에서 수득된 히드로겔과 디메틸 설폰의 용액을 혼합하는 하나 이상의 단계를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 수화 단계에서 수득된 히드로겔과 디메틸 설폰의 용액을 혼합하는 단계가 상기 제조방법에 조정된(adapted) 온도에서 수행된다. 일구현예에서, 상기 단계는 실온에서 수행된다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 수화 단계에서 수득된 히드로겔과 하나 이상의 부가제제의 용액을 혼합하는 하나 이상의 단계를 더 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 균질화 단계 이전에 위치된 수화 단계에서 수득된 히드로겔과 하나 이상의 부가제제의 용액을 혼합하는 단계를 포함한다.
일구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 수화 단계에서 수득된 히드로겔과 하나 이상의 부가제제의 용액을 혼합하는 단계가 상기 제조방법에 조정된(adapted) 온도에서 수행된다. 일구현예에서, 상기 단계는 실온에서 수행된다.
본 발명은 주름을 필링하기 위한 조성물을 제형화하는 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 점성보충 조성물을 제형화하는 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
목적으로 하는 적용은, 특히 하기의 병리학적 조치 또는 치료에 사용되거나 잠재적으로 사용될 수 있는 주사가능한 점탄성 물질 및 다당류의 측면에서 통상적으로 관찰되는 적용예이다:
- 얼굴에서 미용 주사: 주름 필링, 피부 결함 또는 부피 결함용(광대뼈, 턱, 입술);
- 신체에서 볼륨화 주사: 가슴 및 엉덩이 증대, G 스폿의 증대, 질 성형, 질 음순의 재구축, 남성성기의 확대;
- 관절염의 치료, 결핍된 활액을 대체하거나 보충하기 위한 관절내 주사;
- 괄약근 부전에 기인한 요실금의 치료를 위한 요도 주위 주사;
- 특히 복막 협착을 방지하기 위한 수술후 주사;
- 공막 레이저 절개에 의한 원시를 위한 수술 이후의 주사;
- 유리체강내 주사;
- 백내장 수술 동안 주사;
- 생식기 부분내 주사.
특히, 성형 수술에서 점탄성 및 지속성 특성에 따라, 본 발명의 방법에 의해 수득된 조성물이 하기를 위해 사용될 수 있다:
- 미세한, 중간 정도의, 또는 깊은 주름을 필링하기 위해, 그리고 좁은 직경의 니들을 이용하여 주사될 수 있음(예를 들어, 27 게이지);
- 더 큰 직경, 예를 들어 22 내지 26 게이지 및 더 긴 길이(예를 들어, 30 내지 40 mm)의 니들을 통한 주사에 의한 볼륨화 제품; 이 경우, 이의 점착 성질은 주사 부위에서 유지되는 것을 보장해줌.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 관절 수술 및 예를 들어 치주 포켓을 필링하기 위한 치과 수술에 있어서 중요한 적용을 제공한다.
이와 같은 적용예는 제한적이지 않으며, 본 발명에 따른 조성물은 하기를 위한 용도로 더욱 넓게 고려된다:
- 볼륨을 필링하는 용도;
- 특정 조직 내에 공간을 생성함으로써, 이들의 최적 기능화를 촉진하는 용도;
- 결핍된 생리적 유체를 대체하는 용도.
또한, 본 발명은 주사기에 패키징되고 패키징 후에 멸균된 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 단일투여량 바이알에 패키징되고, 패키징 후에 멸균된 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 화장품 또는 약학 분야에 유용하다.
특히, 화장품 분야에서 본 발명에 따른 조성물은 화장품 조성물의 보습 활성성분으로서 사용될 것이다.
약학 분야에서, 본 발명에 따른 조성물은 안구 건조증에 걸린 눈에 수분을 공급하기 위한 조성물, 즉 인공 눈물로서 사용될 것이다.
이러한 화장품 및/또는 약학 적용에서, 상기 조성물은 화장학적으로 또는 약학적으로 허용가능한 임의의 성분을 더 포함할 수 있다.
도 1은, 가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이후에, 가로축에 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 함량(mg/g 조성물)의 함수로서, 세로축에 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트를 나타내는 다이아그램이다.
도 2는, 비가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이후에, 가로축에 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량(mg/g 조성물)의 함수로서, 세로축에 점성 η의 증가 퍼센트를 나타내는 다이아그램이다.
본 발명에 따른 조성물 및 이의 제조방법의 특징 및 이들의 성질들은 하기의 실시예에서 보여진다.
실시예 1
본 실시예는 비가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
주사가능 등급의 나트륨 히알루로네이트(NaHA) 섬유(1 g; 분자질량: 약 2.7 MDa)가 용기에서 칭량된다. 포스페이트 버퍼의 수용액(32.3 g)이 첨가되고, 전체가 실온 및 900 mmHg의 대기압에서 스파튤러를 사용하여 약 1시간 동안 균질화된다.
이에 따라 수득된 비가교결합된 NaHA 히드로겔은 약 30 mg/g의 NaHA 함량을 갖는다.
마그네슘 아스코르빌 포스페이트(MAP)(60 mg 또는 2.4 x 10-4 mol)가 포스페이트 버퍼 용액(19.94 g)에 용해되어, 3 mg/g 함량의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 수득된다.
이전 단계에서 수득된 NaHA 히드로겔은 상기에서 제조된 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액을 첨가하여 희석된다. 이에 따라 생성된 조성물은 그 후 균질화된다.
이에 따라 20 mg/g 양으로 비가교결합된 NaHA 및 1 mg/g 양으로 MAP를 포함하는 조성물이 수득되고, [HA]/[MAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 2
본 실시예는 가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예를 나타낸다.
가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물은 VIVACY의 WO2009/071697(실시예 1, 첫번째 부분)에 개시된 가교결합 절차에 따라, 나트륨 히알루로네이트(NaHA) 섬유(1 g; 분자질량: 약 2.7 MDa) 및 부탄디올 디글리시딜 에테르(BDDE)(54 mg)에서 출발하여 수득된다. 이에 따라 생성된 조성물은 가교결합도 X가 약 0.12인 약 30 mg/g의 가교결합된 NaHA를 함유한다.
3 mg/g 함량의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 실시예 1에서와 같이 제조된다.
이전 단계에서 수득된 가교결합된 NaHA 히드로겔은 상기에서 제조된 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액을 첨가하여 희석된다. 이에 따라 생성된 조성물은 그 후 균질화된다.
이에 따라 20 mg/g 양으로 가교결합된 NaHA 및 1 mg/g 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물이 수득되고, [HA]/[MAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 3
본 실시예는 가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 리도카인을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예를 나타낸다.
가교결합된 NaHA를 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 NaHA 히드로겔 및 10 mg/g 함량의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트에서 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 제조된다.
ANTEIS의 WO2009/024670에 개시된 절차에 따라, 또는 VIVACY의 FR 13/52971 또는 US 61/791,977에 개시된 절차에 따라, 상기에서 수득된 조성물에 13 mg/g 함량의 리도카인 용액이 첨가된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 가교결합된 히알루론산, 3 mg/g 양으로 리도카인, 및 1 mg/g 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하고, [HA]/[MAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 4
본 실시예는 비가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 디메틸 설폰을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예를 나타낸다.
비가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 히알루론산 히드로겔 및 10 mg/g 함량의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 용액에서 출발하여 실시예 1의 절차에 따라 제조된다.
4.3 mg/g 함량의 디메틸 설폰 용액이 상기에서 수득된 조성물에 또한 첨가된다.
생성된 조성물은 그 후 균질화된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 비가교결합된 히알루론산, 1 mg/g 양으로 디메틸 설폰, 및 1 mg/g 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하고, [HA]/[MAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 5
본 실시예는 가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 디메틸 설폰을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예를 나타낸다.
가교결합된 NaHA를 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 NaHA 히드로겔 및 10 mg/g 함량의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트에서 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 제조된다.
4.3 mg/g 함량의 디메틸 설폰 용액이 상기에서 수득된 조성물에 또한 첨가된다.
생성된 조성물은 그 후 균질화된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 가교결합된 히알루론산, 1 mg/g 양으로 디메틸 설폰, 및 1 mg/g 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하고, [HA]/[MAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 6
본 실시예는 비가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 만니톨을 포함하는 조성물의 예를 나타낸다.
비가교결합된 NaHA를 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 NaHA 히드로겔 및 10 mg/g 함량의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트에서 출발하여 실시예 1의 절차에 따라 제조된다.
4.3 mg/g 함량의 만니톨 용액이 상기에서 수득된 조성물에 또한 첨가된다.
생성된 조성물은 그 후 균질화된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 비가교결합된 히알루론산, 1 mg/g 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 및 1 mg/g 양으로 만니톨을 포함하고, [HA]/[MAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 7
본 실시예는 가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 만니톨을 포함하는 조성물의 예를 나타낸다.
가교결합된 NaHA를 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 NaHA 히드로겔 및 10 mg/g 함량의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트에서 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 제조된다.
4.3 mg/g 함량의 만니톨 용액이 상기에서 수득된 조성물에 또한 첨가된다.
생성된 조성물은 그 후 균질화된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 가교결합된 히알루론산, 1 mg/g 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 및 1 mg/g 양으로 만니톨을 포함하고, [HA]/[MAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 8
본 실시예는 가교결합된 히알루론산 및 나트륨 아스코르빌 포스페이트(SAP)를 포함하는 조성물의 예를 나타낸다.
가교결합된 히알루론산 및 나트륨 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 히알루론산 겔 및 3 mg/g 함량의 나트륨 아스코르빌 포스페이트에서 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 제조된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 가교결합된 히알루론산, 및 1 mg/g 양으로 나트륨 아스코르빌 포스페이트를 포함하고, [HA]/[SAP] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 9
본 대조예는 비가교결합된 히알루론산 및 만니톨을 포함하는 조성물의 예를 나타낸다.
비가교결합된 히알루론산 및 만니톨(MAN)을 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 히알루론산 히드로겔 및 3 mg/g 함량의 만니톨 용액에서 출발하여 실시예 1의 절차에 따라 제조된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 비가교결합된 히알루론산, 및 1 mg/g 양으로 만니톨을 포함하고, [HA]/[MAN] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 10
본 대조예는 가교결합된 히알루론산 및 만니톨을 포함하는 조성물의 예를 나타낸다.
가교결합된 NaHA를 포함하는 조성물이 30 mg/g 함량의 NaHA 히드로겔 및 3 mg/g 함량의 만니톨에서 출발하여 실시예 2의 절차에 따라 제조된다.
이에 따라 생성된 조성물은 20 mg/g 양으로 가교결합된 히알루론산, 및 1 mg/g 양으로 만니톨을 포함하고, [HA]/[MAN] 질량비는 20이다.
이에 따라 수득된 조성물은 스팀 오토클레이빙(T = 121℃, 10분)에 의해 멸균된 주사기에 패키징된다.
실시예 11
상기에서 예를 든 가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질의 특징화.
스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의, 가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물의 탄성 성분 G'는, 25℃에서 오실레이션(oscillation)에서 TA Instrument AR 2000 Ex 레오미터에 의해 측정되었으며, 탄성 성분 G'에 대한 값들은 1 Hz의 진동수(frequency)와 관련된다.
모든 측정들에 있어서, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액을 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체함으로써 참조(reference) 조성물이 제형화된다.
탄성 성분 G'의 증가 백분율(percentage improvement)은 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00002
이때, Y = 참조 조성물의 멸균에 대한 탄성 성분 G'의 손실 퍼센트,
Y' = 테스트된 조성물의 멸균에 대한 탄성 성분 G'의 손실 퍼센트.
조성물 중 0.3 내지 20 mg/g의 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 가교결합된 히알루론산을 포함하는 8개의 조성물이 실시예 2의 절차에 따라 제조된다.
조성물 중 1 내지 10 mg/g의 양으로 만니톨 및 가교결합된 히알루론산을 포함하는 3개의 조성물이 실시예 10의 절차에 따라 제조된다.
조성물 중 1 내지 5 mg/g의 양으로 나트륨 아스코르빌 포스페이트 및 가교결합된 히알루론산을 포함하는 2개의 조성물이 실시예 8의 절차에 따라 제조된다.
가교결합된 히알루론산을 포함하는 참조 조성물이 실시예 2의 절차에 따라 제조된다. 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체된다.
테스트되는 조성물의 탄성 성분은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 1에 주어진다.

테스트
[MAP]
(mg/g)
[HA]/[MAP] 비
[MAN]
(mg/g)
[SAP]
(mg/g)		 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'의 증가% 멸균 겔의 탄성 성분 G'(Pa)
1 0 n/a 0 0 0 144
2 0.3 67 0 0 19 180
3 0.7 29 0 0 27 192
4 1 20 0 0 26 191
5 1.5 13 0 0 22 185
6 2 10 0 0 21 182
7 3 7 0 0 16 172
8 10 2 0 0 12 160
9 20 1 0 0 0 142
10 0 n/a 1 0 15 163
11 0 n/a 5 0 25 182
12 0 n/a 10 0 29 188
13 0 n/a 0 1 -12 105
14 0 n/a 0 5 -26 76
n/a: 적용불가(not applicable)
MAP를 포함하는 조성물에 대해 상기에서 수득된 결과들은 또한 도 1에 도시되어 있으며, 이는 가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이후에 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량의 함수로서 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트를 나타내는 다이아그램이다.
0.3 내지 20 mg/g의 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물과 관련하여, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 0.3 내지 10 mg/g인 경우 참조 조성물에 대해 탄성 성분 G'가 증가되는 것이 관찰되고, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 10 mg/g보다 큰 경우 급하강되는 것이 관찰된다.
이러한 결과는, 조성물의 만니톨 함량이 더 증가할수록 참조 조성물에 대해 탄성 성분 G'이 더 증가한다는 것을 보여주는 가교결합된 히알루론산 및 만니톨을 포함하는 조성물에서 수득된 결과들과 상반된다.
또한, 상기 결과는, 2개의 테스트된 농도에서 탄성 성분 G'가 감소되는 가교결합된 히알루론산 and SAP를 포함하는 조성물에서 수득된 결과들과도 상반된다.
실시예 12
비가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질의 특징화.
비가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물은 점성 η에 의해 특징화된다.
조성물의 점성 η은 25℃에서 부과된 응력에서 TA Instruments AR 2000 Ex 레오미터에 의해 측정된다. 점성 값은 0.02 s-1의 응력(stress)과 관련된다.
조성물 중 0.3 내지 3 mg/g의 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 비가교결합된 히알루론산을 포함하는 6개의 조성물이 실시예 1의 절차에 따라 제조된다.
비가교결합된 히알루론산을 포함하는 참조 조성물이 실시예 1의 절차에 따라 제조된다. 실시예 1의 과정에서 기재된 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체된다.
점성 η의 증가 백분율은 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00003
이때, Z = 참조 조성물의 멸균에 대한 점성 η의 손실 퍼센트,
Z' = 테스트된 조성물의 멸균에 대한 점성 η의 손실 퍼센트.
테스트되는 조성물의 점성은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 점성의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 2에 주어진다.
테스트 [MAP]
(mg/g)		 참조 조성물에 대한 점성의 증가%
15 0 0
16 0.3 -4
17 0.7 0
18 1 0
19 1.5 -4
20 2 -7
21 3 -12
상기에서 수득된 결과들은 또한 도 2에 도시되어 있으며, 이는 비가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이후에 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량의 함수로서 점성 η의 증가 퍼센트를 나타내는 다이아그램이다.
참조 조성물에 대해, 0.7 내지 1 mg/g의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량을 갖는 본 발명의 조성물에서 점성의 유지가 관찰된다.
실시예 12bis a)
유사한 테스트가 탄성 성분 G'의 유동학적 모니터링과 함께 수행되었다.
조성물 중 0.3 내지 1.25 mg/g의 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 비가교결합된 히알루론산을 포함하는 7개의 조성물이 실시예 1의 절차에 따라 제조된다(나트륨 히알루로네이트의 분자질량은 약 2.7 MDa임).
비가교결합된 히알루론산을 포함하는 참조 조성물이 실시예 1의 절차에 따라 제조된다. 실시예 1의 과정에서 기재된 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체된다.
테스트되는 조성물의 탄성 성분 G'은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 3에 주어진다.
테스트 [MAP]
(mg/g)		 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'의 증가% 탄성 성분 G'(Pa)
15 0 0 134
16 0.3 11 169
40 0.5 12 172
17 0.7 7 161
41 0.85 5 148
18 1 4 153
42 1.25 0 132
참조 조성물에 대해, 0.3 내지 1 mg/g의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량을 갖는 본 발명의 조성물에서 탄성의 증가가 관찰되며, 또한 1.25 mg/g의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량에 대해 탄성의 유지가 관찰된다.
실시예 12bis b)
상기에 기재된 테스트 12bis a)와 동일한 테스트가 분자질량이 약 1.4 MDa인 비가교결합된 나트륨 히알루로네이트를 포함하는 조성물과 함께 수행되었으며, 탄성 성분 G'가 유동학적으로 모니터링되었다. 조성물은 실시예 1에 기재된 과정에 있어서 2.7 MDa 분자질량 나트륨 히알루로네이트를 1.4 MDa 분자질량 나트륨 히알루로네이트로 대체시켜 제조된다.
테스트되는 조성물의 탄성 성분 G'은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 4에 주어진다.
테스트 [MAP]
(mg/g)		 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'의 증가% 탄성 성분 G'
(Pa)
43 0 0 7
44 0.7 20 10
45 1 16 9
46 3 0 7
참조 조성물에 대해, 0.7 내지 1 mg/g의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량을 갖는 본 발명의 조성물에서 탄성의 증가가 관찰되며, 또한 3 mg/g의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 함량에 대해 탄성의 유지가 관찰된다.
실시예 13
가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 부가제제를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질의 특징화.
가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 부가제제를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질이 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 실시예 11에 기재된 프로토콜에 따라 산출된다.
조성물 중 가교결합된 히알루론산, 1 mg/g 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 및 1 mg/g 양의 부가제제를 포함하는 4개의 조성물이 실시예 7에 기재된 절차에 따라 제조된다. 예시되는 부가제제는 만니톨(MAN), 소르비톨(SOR), 칼륨 수크로스 옥타설페이트(KSOS)의 수용성 염, 및 리도카인 염산염(LIDO)이다.
가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 1 mg/g의 양으로 포함하는 조성물이 실시예 2에 기재된 절차에 따라 제조된다.
가교결합된 히알루론산을 포함하는 참조 조성물이 실시예 2의 절차에 따라 제조된다. 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체된다.
테스트되는 조성물의 탄성 성분은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 5에 주어진다.
테스트 [MAP] (mg/g) 1 mg/g 양의 부가제제 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'의 증가% 멸균 겔의 탄성 성분 G'(Pa)
22 0 0 0 138
23 1 0 31 196
24 1 MAN 31 197
25 1 SOR 29 197
26 1 KSOS 29 195
27 1 LIDO 8 153
히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물에 대해 실시예 11에서 관찰되는 유동학적 성질의 개선은 모든 부가제제들의 존재하에 유지된다는 것이 확인되었다. 오직 리도카인 염산염의 첨가만이 상기 개선에 있어서 유의적인 감소를 수반한다.
실시예 13bis
가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 리도카인 3 mg/g을 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질의 특징화.
테스트되는 조성물의 탄성 성분은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 6에 주어진다.
테스트 [MAP] (mg/g) [LIDO] (mg/g) 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'의 증가% 멸균 겔의 탄성 성분 G'(Pa)
47 0 0 0 109
48 1 0 30 144
49 0 3 -7 103
50 1 3 -5 104
51 3 3 22 138
52 10 3 9 120
리도카인 단독의 첨가는, 멸균 이후에 조성물의 탄성 성분 G'의 감소를 수반하는 것으로 확인된다. MAP 1 mg/g의 첨가는 조성물의 탄성에 대한 리도카인의 효과를 상쇄(counter)시킬 수 없다. 그러나, MAP를 3 및 10 mg/g 투여량으로 첨가하는 것은 리도카인의 존재하에 조성물의 탄성을 개선시킨다. 이러한 결과들은 예측할 수 없는 것이며, 선행기술, 특히 상기에서 언급된 Q-MED의 WO2012/104419에 개시되어 있는 내용 및 효과에 대해 상반되는 것이다.
실시예 14
비가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 부가제제를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질의 특징화.
비가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 부가제제를 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질이 측정되고, 점성의 증가 퍼센트가 실시예 12에 기재된 프로토콜에 따라 산출된다.
조성물 중 비가교결합된 히알루론산, 1 mg/g 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 및 1 mg/g 양의 부가제제를 포함하는 3개의 조성물이 실시예 6에 기재된 절차에 따라 제조된다. 예시되는 부가제제는 만니톨(MAN), 소르비톨(SOR), 및 칼륨 수크로스 옥타설페이트(KSOS)의 수용성 염이다.
비가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 1 mg/g의 양으로 포함하는 조성물이 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조된다.
비가교결합된 히알루론산을 포함하는 참조 조성물이 실시예 1의 절차에 따라 제조된다. 실시예 1의 절차에 기재된 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체된다.
테스트되는 조성물의 점성은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 점성의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 7에 주어진다.
테스트 [MAP] (mg/g) 1 mg/g 양의 부가제제 참조 조성물에 대한 점성 η의 증가%
28 0 0 0
29 1 0 0
30 1 MAN 0
31 1 SOR 0
32 1 KSOS 0
모든 조성물들에서 점성이 유지되는 것이 관찰된다.
실시예 15
가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 디메틸 설폰(DMS)을 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질의 특징화.
가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 디메틸 설폰(DMS)을 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질이 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 실시예 11에 기재된 프로토콜에 따라 산출된다.
가교결합된 히알루론산, 조성물 중 1 mg/g 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 및 조성물 중 1 내지 10 mg/g 양의 디메틸 설폰을 포함하는 2개의 조성물이 실시예 5에 기재된 절차에 따라 제조된다.
가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 1 mg/g의 양으로 포함하는 1개의 조성물이 실시예 2에 기재된 절차에 따라 제조된다.
가교결합된 히알루론산을 포함하는 참조 조성물이 실시예 2의 절차에 따라 제조된다. 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체된다.
테스트되는 조성물의 탄성 성분은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 탄성 성분 G'의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 8에 주어진다.
테스트 [MAP] (mg/g) [DMS] (mg/g) 참조 조성물에 대한 탄성 성분 G'의 증가% 멸균 겔의 탄성 성분 G'(Pa)
33 0 0 0 185
34 1 0 29 243
35 1 1 30 242
36 1 10 29 246
히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물에 대해 실시예 11에서 관찰되는 유동학적 성질의 개선은 1 내지 10 mg/g 양의 DMS의 존재하에 유지된다는 것이 확인되었다.
실시예 16
비가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 디메틸 설폰(DMS)을 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질의 특징화.
비가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 디메틸 설폰(DMS)을 포함하는 조성물의 스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이전과 이후의 유동학적 성질이 측정되고, 점성의 증가 퍼센트가 실시예 12에 기재된 프로토콜에 따라 산출된다.
본 발명에 따른 비가교결합된 히알루론산, 조성물 중 1 mg/g 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 및 조성물 중 1 mg/g 양의 디메틸 설폰을 포함하는 조성물이 실시예 4에 기재된 절차에 따라 제조되고 멸균되며, 실시에 12에 따른 유동학에 의해 특징화된다.
비가교결합된 히알루론산 및 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 1 mg/g의 양으로 포함하는 1개의 조성물이 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조된다.
비가교결합된 히알루론산을 포함하는 참조 조성물이 실시예 1의 절차에 따라 제조된다. 실시예 1의 절차에 기재된 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 수용액이 등가 양의 수성 포스페이트 버퍼 용액으로 대체된다.
테스트되는 조성물의 점성은 멸균 이전과 이후에 측정되고, 점성의 증가 퍼센트가 산출되며, 수득된 결과들은 하기 표 9에 주어진다.
테스트 [MAP] (mg/g) [DMS] (mg/g) 참조 조성물에 대한 점성 η의 증가%
37 0 0 0
38 1 0 0
39 1 1 0
비가교결합된 히알루론산, 1 mg/g 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 1 mg/g 양의 디메틸 설폰을 포함하는 조성물에서 점성의 유지가 확인된다.
실시예 17
선행기술에 개시되어 있는 조성물들과의 비교.
ALLERGAN의 국제특허출원 WO2011/086458에서, 실시예 4는 조성물의 총 중량에 대해 0.6 내지 2 중량%의 양으로 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 가교결합된 히알루론산을 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 특허권자에 따르면, 상기 조성물은 안정적이라고 언급되지 않는데, 그 이유는 상기 조성물의 △ Tan δ 1 Hz 값이 0.1보다 크기 때문이다.
가교결합된 히알루론산 및 각각 0.6% 및 1% 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물의 △ Tan δ 1 Hz 값은 규정되어 있지 않다.
가교결합된 히알루론산 및 2% 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물의 △ Tan δ 1 Hz 값만 규정되어 있으며, 이는 0.1보다 더 큰 값인 0.344이다.
WO 2011/086458에는 또한, 조성물 중 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 더 많을수록, 상기 조성물 중 △ Tan δ 1 Hz 값이 더 감소하고 0.1의 값에 근접하는 경향이 있다는 점이 시사되어 있다.
상기에 언급된 특허출원에서와 같이, 종래 연구된 조성물들은 테스트된 조성물의 Tan δ 1 Hz와 참조 조성물의 Tan δ 1 Hz의 차이를 의미하는 △ Tan δ 1 Hz에 의해 특징지어지며, 여기서 Tan δ 1 Hz는 점성 성분 G" 대 탄성 성분 G'의 비를 나타낸다.
참조 조성물에 대한 테스트된 조성물의 △ Tan δ 1 Hz 값이 하기 표 10에 보여진다.
테스트 [MAP] (mg/g) [MAN] (mg/g) [SAP] (mg/g) △ Tan δ 1 Hz
1 0 0 0 0
2 0.3 0 0 -0.0135
3 0.7 0 0 -0.0145
4 1 0 0 -0.0140
5 1.5 0 0 -0.0128
6 2 0 0 -0.0136
7 3 0 0 -0.0084
8 10 0 0 -0.0008
9 20 0 0 0.0240
10 0 1 0 -0.0131
11 0 5 0 -0.0196
12 0 10 0 -0.0210
13 0 0 1 0.0203
14 0 0 5 0.0771
가교결합된 히알루론산 및 0.3 내지 20 mg/g 양의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물의 △ Tan δ 1 Hz 값이 0.1보다 더 작다는 것이 확인된다.
또한, 가교결합된 히알루론산 및 1 내지 10 mg/g 양의 만니톨을 포함하는 조성물의 △ Tan δ 1 Hz 값이 0.1보다 더 작고, 가교결합된 히알루론산 및 1 내지 5 mg/g 양의 SAP를 포함하는 조성물의 △ Tan δ 1 Hz 값도 역시 0.1보다 더 작다는 것을 확인할 수 있다.
결론적으로, 본 발명에 따른 조성물은 WO2011/086458보다 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 더 작거나 등가일 때 △ Tan δ 1 Hz 값이 0.1 미만이므로, 가교결합된 히알루론산 및 0.3 내지 20 mg/g의 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는 조성물에서 수득된 결과들은 WO 2011/086458의 내용과 상반된다.
가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 부가제제를 포함하는 조성물에 대해 △ Tan δ 1 Hz가 동일하게 측정되었으며, 수득된 값들은 하기 표 11에 보여진다.
테스트 [MAP] (mg/g) 1 mg/g 양의 부가제제 △ Tan δ 1 Hz
22 0 0 0
23 1 0 - 0.0197
24 1 MAN - 0.0191
25 1 SOR - 0.0181
26 1 KSOS - 0.0142
27 1 LIDO - 0.0068
스팀 오토클레이빙에 의한 멸균 이후의 △ Tan δ 1 Hz 값은 0.1 미만이라는 것이 앞서에서와 같이 확인된다.
가교결합된 히알루론산, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트 및 디메틸 설폰(DMS)을 포함하는 조성물에 대해 △ Tan δ 1 Hz가 동일하게 측정되었으며, 수득된 값들은 하기 표 12에 보여진다.
테스트 [MAP] (mg/g) [DMS] (mg/g) △ Tan δ 1 Hz
33 0 0 0
34 1 0 -0.0050
35 1 1 -0.0061
36 1 10 -0.0064
△ Tan δ 1 Hz 값이 0.1 미만이라는 사실이 재차 확인된다.

Claims (24)

  1. 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 생물학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 혼합물로 포함하고, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트를 포함하는, 멸균 조성물로서,
    히알루론산 또는 이의 염의 양 [HA] 대 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양 [MAP]의 질량비 [HA]/[MAP]가 1 이상이며; 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 1 중량%이며; 탄성 성분 G'가 멸균 이후에 유지되거나 증가되고 5 내지 400 Pa인 것;을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.03 중량% 내지 1 중량%인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.05 중량% 내지 0.15 중량%인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.03 중량% 내지 0.1 중량%인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.07 중량% 내지 0.1 중량%인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    디메틸 설폰을 더 포함하는 멸균 조성물.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디메틸 설폰의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 디메틸 설폰의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 내지 1 중량%인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 히알루론산 또는 이의 염의 분자질량 Mw가 0.01 내지 5 MDa인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단독으로 또는 혼합물로서 포함되는 상기 히알루론산 또는 이의 염의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.2 중량% 내지 5 중량%인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    단독으로 또는 혼합물로서 포함되는 상기 히알루론산 또는 이의 염의 양이 상기 조성물의 총 중량에 대해 1 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 비가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 멸균 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 멸균 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 가교결합된 히알루론산 또는 이의 염은 0.001 내지 0.5의 가교결합도를 갖는 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 이상의 부가제제를 더 포함하는 멸균 조성물.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 부가제제는 항산화제 및 국부 마취제 중에서 단독으로 또는 혼합물로 선택되는 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 국부 마취제는 리도카인, 프로카인, 메피바카인, 로피바카인, 부피바카인 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 항산화제는 폴리올 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 멸균 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 멸균 조성물의 제조방법으로서, 하기 단계를 포함하는 제조방법:
    - 단독 또는 혼합물인 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 염의 섬유를 수화시켜, 히드로겔을 수득하는 단계;
    - 상기 단계에서 수득된 히드로겔과 마그네슘 아스코르빌 포스페이트의 용액을 혼합하는 단계;
    - 균질화시키는 단계; 및
    - 멸균시키는 단계.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 제조방법이 하나 이상의 가교결합 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 제조방법이 단독 또는 혼합물인 하나 이상의 히알루론산 또는 이의 염의 섬유를 수화시켜 수득된 히드로겔과 디메틸 설폰의 용액을 혼합하는 하나 이상의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 멸균 조성물을 주름 필링용 조성물을 제형화하는데 사용하는 방법.
  23. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 멸균 조성물을 점성보충용 조성물을 제형화하는데 사용하는 방법.
  24. 멸균 주사기에 패키징된 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 멸균 조성물을 포함하는 키트.
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