JP4091658B2 - 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子 - Google Patents
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Description
本発明は、毛細管中での寸法問題なしに血流中で循環することができるという利点の外に、安定化されているという利点、無菌（ｓｔｅｒｉｌｅ）条件下にろ過可能であるという利点及び凍結乾燥可能であるという利点を示す非常に小さな寸法のナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）に関する。
特許出願ＥＰ５２３１８３、ＥＰ５２０，８８８及びＥＰ５２０，８８９は、注射可能であるという利点を有する小さな寸法の球状粒子を記載している。しかしながら、このようにして製造されたナノ粒子は約５０〜５００ｎｍの平均直径を有しそして相当な収率の損失を伴うことなくしては滅菌ろ過（ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）により滅菌可能ではなく及び／又は不十分な安定性により凍結可能ではないであろう。
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，３９（５）、１７３−１９１（１９９３）において、著者は製薬工業において使用するためのナノ粒子の分野で最近利用可能な技術を検討している。ナノ粒子懸濁液の無菌ろ過（ｓｔｅｒｉｌｅ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）は決して記載されていないことが１８２頁に記載されている。
粒子の９５％が１００ｎｍより小さい平均直径を有し、更に特定的には２０〜７５ｎｍの平均直径を有し、かくして収率の損失なしに０．２２μｍろ過器で無菌ろ過に付すことができる粒子を製造することができることが今回見いだされ、これは本発明の主題を形成する。これらの粒子は、更に先行技術に従って得ることができる粒子よりもっと安定であり、そして粒子凝集の現象を生じることなしに凍結乾燥することができる。
本発明に従えば、ナノ粒子は、リン脂質及びオレイン酸塩、特にオレイン酸ナトリウムの溶液又は水性分散液中に乳化された少なくとも１種の疎水性の、水に不溶性且つ水に非分散性（ｗａｔｅｒ−ｉｎｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）のポリマー又はコポリマーを含有して成る。
本発明に従えば、活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）をポリマー又はコポリマーとともにナノ粒子中に導入することができる。
リン脂質は、例として、天然、合成又は半合成リン脂質から選ばれ、例えば、精製された卵又は大豆レシチン（レシチンＥ１００R、レシチンＥ８０R及びホスホリポンR（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎｓR）、例えばホスホリポン９０R）のようなレシチン（ホスファチジルコリン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルグリセロホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、及びホスファチジン酸又はそれらの混合物が特に多く使用される。
疎水性の、水に不溶性且つ水に非分散性のポリマー又はコポリマーは、生物適合性且つ生物分解性ポリマー、例えば乳酸又はグリコール酸ポリマー及びそのコポリマー、又はポリラクチック／ポリエチレン（又はポリプロピレン）オキサイドコポリマー（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ／ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ（ｏｒ ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）ｏｘｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、好ましくは分子量は１０００〜２０００００である、ポリヒドロキシ酪酸ポリマー、少なくとも１２個の炭素原子を含有する脂肪酸のポリラクトン又はポリ無水物から選ぶことができる。
本発明に従うナノ粒子は、疎水性活性成分とともに使用するのに完全に適している。使用することができる活性成分は人に使用するための医薬又は獣医薬の主要な種類から選ぶことができる。それらは化粧品又は農業食品（ａｇｒｉｆｏｏｄ）工業に使用するための成分又は診断剤から選ぶこともできる。
例として、製薬工業用において興味ある活性成分は、抗リュウマチ剤、非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、鎮咳剤及び向精神剤、ステロイド、バルビツレート、抗微生物剤、抗アレルギー剤、喘息治療剤、鎮痙剤、抗分泌剤及び心臓血管剤、脳血管拡張剤、脳及び肝臓保護剤、胃腸管の治療剤、抗癌剤又は抗ウイルス剤、ビタミン、妊娠調節剤、ワクチン等から非限定的に選ぶことができる。
本発明に従えば、ナノ粒子は、活性成分及び疎水性の水に不溶性且つ水に非分散性のポリマー又はコポリマーを含有して成る非混和性（ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）有機相が加えられているリン脂質及びオレイン酸塩の水性分散液又は溶液から、溶媒の蒸発の技術により得ることができる。混合物は予備乳化され（ｐｒｅ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｄ）、次いで均一化（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）及び有機溶媒の蒸発に付されて非常に小さな寸法のナノ粒子の水性懸濁液を得る。
この方法の実施は実施例でより詳細に説明される。
非混和性有機相は、好ましくは選ばれたポリマーシステムのための良好な溶媒であることができる揮発性溶媒から選ばれる。例えば、特に酢酸エチルのようにエステル、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム又はメチルエチルケトンのようなケトンが選ばれるであろう。
一般に、活性成分は、好ましくは導入されたポリマーの量に対して約２５重量％を構成する。しかしながら、この量は変わることができ、そして場合によってより低くすることができ又は導入されたポリマー又はコポリマーの量に対して５０重量％以下の範囲にあることすらできる。
非混和性有機相は活性成分とポリマー又はコポリマーが溶液の重量の０．１〜７％に相当するように構成される。
リン脂質及びオレイン酸塩の水性溶液又は分散液から成る水性相は、有利には１／１のそれぞれのモル比でこれらの構成成分を含んで成る。しかしながら、この比はオレイン酸塩に対するリン脂質のモル比が０．１〜１となるように変わることができる。
水性相は、リン脂質とオレイン酸塩が総計で溶液中０．１〜２重量％に相当するように構成される。
有機相及び水性相の相対量は、有機相が水性相に対して２０〜６０容量％に相当するように選ばれる。
かくして得られたナノ粒子は、合わさってケーキとなる（ｃａｋｉｎｇ ｔｏｇｅｔｈｅｒ）問題を生じることなく良好な収率でろ過することができる。ろ過は、減少する多孔度のろ過器でのカスケードろ過、それに続く０．２２μｍろ過器での最終ろ過により行われる。
好ましくは、ろ過の後、得られた懸濁液は１種又は１種より多くの凍結保護剤（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）の存在下に凍結乾燥される。凍結保護剤は、凍結乾燥に付された懸濁液の５〜２０％（重量／容量）を構成する。
凍結乾燥において使用するための溶液は、非イオン性化合物のような或る種の添加剤、例えば凍結保護剤又は注射されるべき最終溶液の等張性を調節するのに使用されるべき作用剤（ａｇｅｎｔ）を含んで成る。これらの作用剤は、糖（例えば、グルコース、マンニトール、ソルビトール又はスクロース）、ポリマー［例えば、デキストラン（デキストラン１５００又はデキストラン４００００）、注射可能なポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等］、アミノ酸（例えばグリシン）又はこの機能を働かせることができる他の作用剤から選ぶことができる。溶液は、１種（又は１種より多くの）保護剤を含有することもできる。適当ならば、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）は、注射可能な調製物用の水に使用の時点で吸収させることができる。このような操作は粒子の寸法を変化させないことが理解される。
本発明に従うナノ粒子は、その安定性の故に特に有利である。この安定性は、使用中その再溶解（ｒｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）及び／又は再懸濁が改良されておりそしてその再構成された懸濁液が最初のナノ粒子の粒子と直径において同様な粒子を含有する、特に良好な品質の凍結乾燥物を得ることを可能とする。
本発明に従うナノ粒子は、製薬又は獣医学分野、化粧品又は農業食品分野での使用又は診断剤における使用のための無菌組成物（ｓｔｅｒｉｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の製造に使用することができる。
この技術は、場合により活性成分を加えられた、安定化されそして汚染除去されたナノ粒子懸濁液の工業用規模の製造への道を開くので特に有利である。このような製造は従来可能ではなかった。
更に、本発明に従う安定化されたナノ粒子は、例えば、タキソイド群（ｔａｘｏｉｄ ｆａｍｉｌｙ）の抗癌剤のような或る種の活性成分の場合には相当な利点を有する。この理由は、それらが、特にポリソルベート／エタノール混合物に基づく配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）のような慣用の配合物と比べて製品の活性を増加させることを可能とするということである。
本発明は、場合により相溶性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）の且つ製薬学的に許容しうる賦形剤又はアジュバントとの組み合わせにおける本発明に従うナノ粒子から成る製薬学的組成物にも関する。
これらの組成物は好ましくは注射可能な組成物である。
非経口投与は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内又は皮下投与を含んで成る。腹腔内投与又は静脈内投与は更に特に好ましい。
組成物は治療学的に活性な製品少なくとも０．０１％を含有することができる。組成物中の活性な製品の量は、適当な用量（ｄｏｓａｇｅ）が規定されるような量である。好ましくは、組成物は単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）が非経口投与のための活性製品約０．０１〜１０００ｍｇを含有するように調製される。
人では、単位用量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。静脈内経路では、単位用量は一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜８ｍｇ／ｋｇである。最も適切な用量を選ぶために、投与経路、患者の重量、患者の一般的健康状態、患者の年齢及び治療の効果に影響するすべての因子が考慮されなければならないであろうといことは理解される。
下記する実施例により本発明を説明するが、これらはなんらの限定を示唆するものではない。
実施例１
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー３００ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）を、酢酸エチル８ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び５０ｍｇのオレイン酸ナトトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器（Ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ ｓｔｉｒｒｅｒ）により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルション（ｐｒｅ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を次いでマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器［１．２μｍミニサート ＮＭＬR（Ｍｉｎｉｓａｒｔ ＮＭＬR）＋０．２２μｍＳＬＧＳR］を通してろ過される。
ブルックハーベンR機（ＢｒｏｏｋｈａｖｅｎR ｍａｃｈｉｎｅ）での光散乱により測定された平均粒径（ａｖｅｒａｇｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は約４４ｎｍである。
０．２２μｍ濾過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）は０．４４である。
実施例２
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び３５ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラ−ターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約４６ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は０．６４である。
実施例３
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び２０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約５８ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．２０である。
実施例４
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び２０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを１０％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラ−ターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６１ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は０．９０である。
実施例５
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び２０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖマルトース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約５７ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．１０である。
実施例６
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー７５０ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）及び４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート２５０ｍｇ（５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレシチンＥ８０及び９０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液５０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約７０ｍｌ（７０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約４５ｍｌ（４５ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された懸濁液は無菌である。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６６ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は２．８である。
初期の理論的濃度（５ｍｇ／ｍｌ）に対するろ過の後の最終４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート濃度の比により表される製造収率は９０％より大きい。
（４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの収率に対して計算された）ＰＬＡ−ＰＥＧの濃度は１４ｍｇ／ｍｌである。
上記懸濁液は、４℃及び２５℃で４か月間貯蔵の後化学変化を受けず（活性物質の劣化が存在しない）又は物理的変化を受けない（粒子寸法及び光学濃度は同一のままである）。
４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、特許出願ＷＯ９４／１３６５４に記載の如くして製造することができる。
実施例７
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー７５０ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレシチンＥ８０及び９０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液５０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約７０ｍｌ（７０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約４５ｍｌ（４５ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を、減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された懸濁液は無菌である。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６３ｎｍである。
０．２２μｍ濾過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．６である。
上記懸濁液は、４℃及び２５℃で４か月間貯蔵の後物理的変化を受けない（粒子寸法及び光学濃度は同一のままである）。
実施例８
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー７５０ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）及び４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート２５０ｍｇ（５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレシチンＥ８０及び４５ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液５０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約６０ｍｌ（６０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約３６ｍｌ（３６ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された懸濁液は無菌である。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６４ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．５である。
初期の理論的濃度（５ｍｇ／ｍｌ）に対するろ過の後の最終４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート濃度の比により表される製造収率は９０％より大きい。
超遠心分離（６５０００Ｇ、２時間）後の懸濁液を検定する（ａｓｓａｙｉｎｇ）ことにより測定された、ナノ粒子中のカプセル被包された（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの割合は、約９８％である。
（４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの収率に対して計算された）ＰＬＡ−ＰＥＧの濃度は１４ｍｇ／ｍｌである。
４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、特許出願ＷＯ９４／１３６５４に記載の如くして製造することができる。
実施例９
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー３．０ｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル８０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。７００ｍｇのレシチンＥ８０及び１８０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを、注射可能な調製物用の水２００ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約２３０ｍｌ（２３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１８６ｍｌ（１８６ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液の容積を、注射可能な調製物用の水で２００ｍｌの容積に調節する。懸濁液を、減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された無菌の懸濁液を、２０％ｗ／ｖスクロースの存在下に凍結乾燥させる。
凍結乾燥の前及び同じ容積の注射可能な調製物用の水による凍結乾燥物の吸収の後、ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は７０〜１００ｎｍである。
特許出願ＥＰ５２３１８３、ＥＰ５２０，８８８及びＥＰ５２０，８８９は、注射可能であるという利点を有する小さな寸法の球状粒子を記載している。しかしながら、このようにして製造されたナノ粒子は約５０〜５００ｎｍの平均直径を有しそして相当な収率の損失を伴うことなくしては滅菌ろ過（ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）により滅菌可能ではなく及び／又は不十分な安定性により凍結可能ではないであろう。
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，３９（５）、１７３−１９１（１９９３）において、著者は製薬工業において使用するためのナノ粒子の分野で最近利用可能な技術を検討している。ナノ粒子懸濁液の無菌ろ過（ｓｔｅｒｉｌｅ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）は決して記載されていないことが１８２頁に記載されている。
粒子の９５％が１００ｎｍより小さい平均直径を有し、更に特定的には２０〜７５ｎｍの平均直径を有し、かくして収率の損失なしに０．２２μｍろ過器で無菌ろ過に付すことができる粒子を製造することができることが今回見いだされ、これは本発明の主題を形成する。これらの粒子は、更に先行技術に従って得ることができる粒子よりもっと安定であり、そして粒子凝集の現象を生じることなしに凍結乾燥することができる。
本発明に従えば、ナノ粒子は、リン脂質及びオレイン酸塩、特にオレイン酸ナトリウムの溶液又は水性分散液中に乳化された少なくとも１種の疎水性の、水に不溶性且つ水に非分散性（ｗａｔｅｒ−ｉｎｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）のポリマー又はコポリマーを含有して成る。
本発明に従えば、活性成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）をポリマー又はコポリマーとともにナノ粒子中に導入することができる。
リン脂質は、例として、天然、合成又は半合成リン脂質から選ばれ、例えば、精製された卵又は大豆レシチン（レシチンＥ１００R、レシチンＥ８０R及びホスホリポンR（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎｓR）、例えばホスホリポン９０R）のようなレシチン（ホスファチジルコリン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルグリセロホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、及びホスファチジン酸又はそれらの混合物が特に多く使用される。
疎水性の、水に不溶性且つ水に非分散性のポリマー又はコポリマーは、生物適合性且つ生物分解性ポリマー、例えば乳酸又はグリコール酸ポリマー及びそのコポリマー、又はポリラクチック／ポリエチレン（又はポリプロピレン）オキサイドコポリマー（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ／ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ（ｏｒ ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）ｏｘｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、好ましくは分子量は１０００〜２０００００である、ポリヒドロキシ酪酸ポリマー、少なくとも１２個の炭素原子を含有する脂肪酸のポリラクトン又はポリ無水物から選ぶことができる。
本発明に従うナノ粒子は、疎水性活性成分とともに使用するのに完全に適している。使用することができる活性成分は人に使用するための医薬又は獣医薬の主要な種類から選ぶことができる。それらは化粧品又は農業食品（ａｇｒｉｆｏｏｄ）工業に使用するための成分又は診断剤から選ぶこともできる。
例として、製薬工業用において興味ある活性成分は、抗リュウマチ剤、非ステロイド抗炎症剤、鎮痛剤、鎮咳剤及び向精神剤、ステロイド、バルビツレート、抗微生物剤、抗アレルギー剤、喘息治療剤、鎮痙剤、抗分泌剤及び心臓血管剤、脳血管拡張剤、脳及び肝臓保護剤、胃腸管の治療剤、抗癌剤又は抗ウイルス剤、ビタミン、妊娠調節剤、ワクチン等から非限定的に選ぶことができる。
本発明に従えば、ナノ粒子は、活性成分及び疎水性の水に不溶性且つ水に非分散性のポリマー又はコポリマーを含有して成る非混和性（ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）有機相が加えられているリン脂質及びオレイン酸塩の水性分散液又は溶液から、溶媒の蒸発の技術により得ることができる。混合物は予備乳化され（ｐｒｅ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｄ）、次いで均一化（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）及び有機溶媒の蒸発に付されて非常に小さな寸法のナノ粒子の水性懸濁液を得る。
この方法の実施は実施例でより詳細に説明される。
非混和性有機相は、好ましくは選ばれたポリマーシステムのための良好な溶媒であることができる揮発性溶媒から選ばれる。例えば、特に酢酸エチルのようにエステル、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン又はクロロホルム又はメチルエチルケトンのようなケトンが選ばれるであろう。
一般に、活性成分は、好ましくは導入されたポリマーの量に対して約２５重量％を構成する。しかしながら、この量は変わることができ、そして場合によってより低くすることができ又は導入されたポリマー又はコポリマーの量に対して５０重量％以下の範囲にあることすらできる。
非混和性有機相は活性成分とポリマー又はコポリマーが溶液の重量の０．１〜７％に相当するように構成される。
リン脂質及びオレイン酸塩の水性溶液又は分散液から成る水性相は、有利には１／１のそれぞれのモル比でこれらの構成成分を含んで成る。しかしながら、この比はオレイン酸塩に対するリン脂質のモル比が０．１〜１となるように変わることができる。
水性相は、リン脂質とオレイン酸塩が総計で溶液中０．１〜２重量％に相当するように構成される。
有機相及び水性相の相対量は、有機相が水性相に対して２０〜６０容量％に相当するように選ばれる。
かくして得られたナノ粒子は、合わさってケーキとなる（ｃａｋｉｎｇ ｔｏｇｅｔｈｅｒ）問題を生じることなく良好な収率でろ過することができる。ろ過は、減少する多孔度のろ過器でのカスケードろ過、それに続く０．２２μｍろ過器での最終ろ過により行われる。
好ましくは、ろ過の後、得られた懸濁液は１種又は１種より多くの凍結保護剤（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ）の存在下に凍結乾燥される。凍結保護剤は、凍結乾燥に付された懸濁液の５〜２０％（重量／容量）を構成する。
凍結乾燥において使用するための溶液は、非イオン性化合物のような或る種の添加剤、例えば凍結保護剤又は注射されるべき最終溶液の等張性を調節するのに使用されるべき作用剤（ａｇｅｎｔ）を含んで成る。これらの作用剤は、糖（例えば、グルコース、マンニトール、ソルビトール又はスクロース）、ポリマー［例えば、デキストラン（デキストラン１５００又はデキストラン４００００）、注射可能なポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等］、アミノ酸（例えばグリシン）又はこの機能を働かせることができる他の作用剤から選ぶことができる。溶液は、１種（又は１種より多くの）保護剤を含有することもできる。適当ならば、凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｅ）は、注射可能な調製物用の水に使用の時点で吸収させることができる。このような操作は粒子の寸法を変化させないことが理解される。
本発明に従うナノ粒子は、その安定性の故に特に有利である。この安定性は、使用中その再溶解（ｒｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）及び／又は再懸濁が改良されておりそしてその再構成された懸濁液が最初のナノ粒子の粒子と直径において同様な粒子を含有する、特に良好な品質の凍結乾燥物を得ることを可能とする。
本発明に従うナノ粒子は、製薬又は獣医学分野、化粧品又は農業食品分野での使用又は診断剤における使用のための無菌組成物（ｓｔｅｒｉｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の製造に使用することができる。
この技術は、場合により活性成分を加えられた、安定化されそして汚染除去されたナノ粒子懸濁液の工業用規模の製造への道を開くので特に有利である。このような製造は従来可能ではなかった。
更に、本発明に従う安定化されたナノ粒子は、例えば、タキソイド群（ｔａｘｏｉｄ ｆａｍｉｌｙ）の抗癌剤のような或る種の活性成分の場合には相当な利点を有する。この理由は、それらが、特にポリソルベート／エタノール混合物に基づく配合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）のような慣用の配合物と比べて製品の活性を増加させることを可能とするということである。
本発明は、場合により相溶性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）の且つ製薬学的に許容しうる賦形剤又はアジュバントとの組み合わせにおける本発明に従うナノ粒子から成る製薬学的組成物にも関する。
これらの組成物は好ましくは注射可能な組成物である。
非経口投与は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内又は皮下投与を含んで成る。腹腔内投与又は静脈内投与は更に特に好ましい。
組成物は治療学的に活性な製品少なくとも０．０１％を含有することができる。組成物中の活性な製品の量は、適当な用量（ｄｏｓａｇｅ）が規定されるような量である。好ましくは、組成物は単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）が非経口投与のための活性製品約０．０１〜１０００ｍｇを含有するように調製される。
人では、単位用量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。静脈内経路では、単位用量は一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜８ｍｇ／ｋｇである。最も適切な用量を選ぶために、投与経路、患者の重量、患者の一般的健康状態、患者の年齢及び治療の効果に影響するすべての因子が考慮されなければならないであろうといことは理解される。
下記する実施例により本発明を説明するが、これらはなんらの限定を示唆するものではない。
実施例１
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー３００ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）を、酢酸エチル８ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び５０ｍｇのオレイン酸ナトトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器（Ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ ｓｔｉｒｒｅｒ）により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルション（ｐｒｅ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を次いでマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器［１．２μｍミニサート ＮＭＬR（Ｍｉｎｉｓａｒｔ ＮＭＬR）＋０．２２μｍＳＬＧＳR］を通してろ過される。
ブルックハーベンR機（ＢｒｏｏｋｈａｖｅｎR ｍａｃｈｉｎｅ）での光散乱により測定された平均粒径（ａｖｅｒａｇｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）は約４４ｎｍである。
０．２２μｍ濾過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）は０．４４である。
実施例２
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び３５ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラ−ターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約４６ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は０．６４である。
実施例３
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び２０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約５８ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．２０である。
実施例４
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び２０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを１０％ｗ／ｖグルコース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラ−ターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６１ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は０．９０である。
実施例５
実施例１の方法と同様にして溶液Ａを調製する。７０ｍｇのレシチンＥ８０及び２０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖマルトース溶液２０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で３分間導入する。回収されたエマルションの容積は約３０ｍｌ（３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１７ｍｌ（１７ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約５７ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．１０である。
実施例６
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー７５０ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）及び４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート２５０ｍｇ（５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレシチンＥ８０及び９０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液５０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約７０ｍｌ（７０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約４５ｍｌ（４５ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された懸濁液は無菌である。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６６ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は２．８である。
初期の理論的濃度（５ｍｇ／ｍｌ）に対するろ過の後の最終４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート濃度の比により表される製造収率は９０％より大きい。
（４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの収率に対して計算された）ＰＬＡ−ＰＥＧの濃度は１４ｍｇ／ｍｌである。
上記懸濁液は、４℃及び２５℃で４か月間貯蔵の後化学変化を受けず（活性物質の劣化が存在しない）又は物理的変化を受けない（粒子寸法及び光学濃度は同一のままである）。
４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、特許出願ＷＯ９４／１３６５４に記載の如くして製造することができる。
実施例７
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー７５０ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレシチンＥ８０及び９０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液５０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約７０ｍｌ（７０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約４５ｍｌ（４５ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を、減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された懸濁液は無菌である。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６３ｎｍである。
０．２２μｍ濾過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．６である。
上記懸濁液は、４℃及び２５℃で４か月間貯蔵の後物理的変化を受けない（粒子寸法及び光学濃度は同一のままである）。
実施例８
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー７５０ｍｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）及び４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート２５０ｍｇ（５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。１７５ｍｇのレシチンＥ８０及び４５ｍｇのオレイン酸ナトリウムを５％ｗ／ｖグルコース溶液５０ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約６０ｍｌ（６０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約３６ｍｌ（３６ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液を減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された懸濁液は無菌である。
ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は約６４ｎｍである。
０．２２μｍろ過器を通す最終ろ過の前後の懸濁液の４０５ｎｍにおける光学濃度は１．５である。
初期の理論的濃度（５ｍｇ／ｍｌ）に対するろ過の後の最終４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート濃度の比により表される製造収率は９０％より大きい。
超遠心分離（６５０００Ｇ、２時間）後の懸濁液を検定する（ａｓｓａｙｉｎｇ）ことにより測定された、ナノ粒子中のカプセル被包された（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの割合は、約９８％である。
（４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの収率に対して計算された）ＰＬＡ−ＰＥＧの濃度は１４ｍｇ／ｍｌである。
４α，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，８β−メチレン−９−オキソ−１９−ノル−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、特許出願ＷＯ９４／１３６５４に記載の如くして製造することができる。
実施例９
質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）から成るジブロックコポリマー３．０ｇ（１５ｍｇ／ｍｌ理論）を酢酸エチル８０ｍｌに溶解する（溶液Ａ）。７００ｍｇのレシチンＥ８０及び１８０ｍｇのオレイン酸ナトリウムを、注射可能な調製物用の水２００ｍｌに分散させる（溶液Ｂ）。溶液Ａをウルトラターラックス撹拌器により溶液Ｂ中に乳化させ、得られるプレエマルションを次いでマイクロフルイダイザー１１０ＳR型ホモジナイザー中に１０℃で１０分間導入する。回収されたエマルションの容積は約２３０ｍｌ（２３０ｇ）である。減圧（水銀１００ｍｍ）で回転蒸発器を使用して酢酸エチルを除去して約１８６ｍｌ（１８６ｇ）の懸濁液容積とする。懸濁液の容積を、注射可能な調製物用の水で２００ｍｌの容積に調節する。懸濁液を、減少する多孔度の直列の２つのろ過器（１．２μｍミニサートＮＭＬR＋０．２２μｍＳＬＧＳR）を通してろ過する。ろ過された無菌の懸濁液を、２０％ｗ／ｖスクロースの存在下に凍結乾燥させる。
凍結乾燥の前及び同じ容積の注射可能な調製物用の水による凍結乾燥物の吸収の後、ブルックハーベンR機での光散乱により測定された平均粒径は７０〜１００ｎｍである。
Claims (9)
- 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子であって、該ナノ粒子の９５％が１００ｎｍより小さい平均直径を有し、レシチンＥ８０及びオレイン酸ナトリウムの溶液中に乳化された質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせから成る少なくとも１種のジブロックコポリマーを含有して成ることを特徴とする、無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子。
- 活性成分を該ジブロックコポリマーとともに導入することを特徴とする請求の範囲１に記載の無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子。
- レシチンＥ８０及びオレイン酸ナトリウムの水性分散液又は溶液を調製し、該分散液又は溶液に、質量３０ｋＤのポリ（ｄ，ｌ−乳酸）及び質量２ｋＤのポリエチレングリコールの組み合わせから成るジブロックコポリマー及び適当ならば活性成分を含有して成る非混和性有機相を加え、しかる後プレエマルションを調製し、そして混合物を均一化及び有機溶媒の蒸発に付し、次いで得られた懸濁液を場合によりろ過しそして場合により凍結乾燥することを特徴とする、請求の範囲１〜２の１つに記載のナノ粒子の製造方法。
- 滅菌ろ過の後無菌である組成物の調製のための請求の範囲１〜２の１つに記載の安定化されたナノ粒子の使用。
- 安定化されたナノ粒子が滅菌ろ過操作を受けていることを特徴とする無菌品質の請求の範囲１〜２の１つに記載の安定化されたナノ粒子。
- 滅菌ろ過が減少する多孔度のろ過器でカスケードで行われることを特徴とする、請求の範囲５に記載の安定化されたナノ粒子。
- 凍結乾燥されていることを特徴とする、請求の範囲１〜２、５及び６の１つに記載の無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子。
- 安定化されたナノ粒子が滅菌ろ過、凍結乾燥及び再溶解操作を受けていることを特徴とする、請求の範囲１〜２、５及び６の１つに記載の無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子。
- 場合により１種又は１種より多くの相溶性の且つ製薬学的に許容しうる賦形剤又はアジュバントと組み合わされている、請求の範囲１〜２、５及び６の１つに記載のナノ粒子から成る製薬学的組成物。
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|---|---|---|---|---|
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| JP3523821B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2004-04-26 | ナノキャリア株式会社 | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
| AU4724401A (en) | 2000-02-28 | 2001-09-12 | Genesegues Inc | Nanocapsule encapsulation system and method |
| US7153525B1 (en) * | 2000-03-22 | 2006-12-26 | The University Of Kentucky Research Foundation | Microemulsions as precursors to solid nanoparticles |
| US7037528B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
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| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| EP1401399A2 (en) * | 2001-06-22 | 2004-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| CA2461349C (en) * | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
| AU2003227147A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Universite De Montreal | Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof |
| US20040038303A1 (en) * | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
| JP2003342196A (ja) * | 2002-05-31 | 2003-12-03 | Mukku:Kk | 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 |
| CN1302773C (zh) * | 2002-07-09 | 2007-03-07 | 成都思摩纳米技术有限公司 | 二十二碳六烯酸的纳米悬浮液的制备方法 |
| US20060189554A1 (en) * | 2002-09-24 | 2006-08-24 | Russell Mumper | Nanoparticle-Based vaccine delivery system containing adjuvant |
| WO2004032980A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| US8668926B1 (en) | 2003-09-15 | 2014-03-11 | Shaker A. Mousa | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof |
| US7785632B2 (en) * | 2003-09-15 | 2010-08-31 | Ordway Research Institute, Inc. | Thyroid hormone analogs and methods of use |
| US8071134B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-12-06 | Ordway Research Institute, Inc. | Thyroid hormone analogs and methods of use |
| US9198887B2 (en) | 2003-09-15 | 2015-12-01 | Nanopharmaceuticals Llc | Thyroid hormone analogs and methods of use |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| WO2007001448A2 (en) | 2004-11-04 | 2007-01-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
| JP2008531726A (ja) * | 2005-03-04 | 2008-08-14 | ニューロシステック コーポレイション | 改良されたガシクリジン製剤 |
| US10130686B2 (en) | 2005-09-15 | 2018-11-20 | Nanopharmaceuticals Llc | Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating inflammatory disorders |
| US9498536B2 (en) | 2005-09-15 | 2016-11-22 | Nanopharmaceuticals Llc | Method and composition of thyroid hormone analogues and nanoformulations thereof for treating anti-inflammatory disorders |
| US9220788B2 (en) | 2009-06-17 | 2015-12-29 | Nanopharmaceuticals Llc | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations and uses thereof |
| US20100209382A1 (en) | 2005-09-16 | 2010-08-19 | Ordway Research Institute, Inc. | Polyphenol Conjugates as RGD-Binding Compounds and Methods of Use |
| ES2564241T3 (es) * | 2005-12-02 | 2016-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nanopartículas para su uso en composiciones inmunogénicas |
| WO2007070682A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
| ES2776100T3 (es) | 2006-03-31 | 2020-07-29 | Massachusetts Inst Technology | Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos |
| US7803148B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-28 | Neurosystec Corporation | Flow-induced delivery from a drug mass |
| US9381477B2 (en) | 2006-06-23 | 2016-07-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
| AU2007265452A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active agent formulations, methods of making, and methods of use |
| ES2535005T3 (es) * | 2006-12-22 | 2015-05-04 | Nanopharmaceuticals Llc | Formulaciones de nanopartículas y de polímeros para análogos, antagonistas y formulaciones de la hormona tiroidea, y usos de los mismos |
| EP2136788B1 (en) | 2007-03-30 | 2011-10-26 | Bind Biosciences, Inc. | Cancer cell targeting using nanoparticles |
| JP2010523595A (ja) | 2007-04-04 | 2010-07-15 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分 |
| WO2008135828A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US9545384B2 (en) | 2007-06-04 | 2017-01-17 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate |
| US8974827B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-10 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
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| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| WO2009073215A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| WO2009132050A2 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Otonomy, Inc. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| US8030297B2 (en) | 2008-05-14 | 2011-10-04 | Otonomy, Inc. | Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of OTIC disorders |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| WO2010005726A2 (en) | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
| JP2012501966A (ja) * | 2008-06-16 | 2012-01-26 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法 |
| AU2009268923B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-09-17 | Pfizer Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
| US8318817B2 (en) | 2008-07-21 | 2012-11-27 | Otonomy, Inc. | Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8784870B2 (en) * | 2008-07-21 | 2014-07-22 | Otonomy, Inc. | Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof |
| CA2731769C (en) | 2008-07-21 | 2013-09-10 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
| US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
| WO2010068866A2 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Bind Biosciences | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
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| WO2010075332A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Charitable Leadership Foundation | Small molecule ligands of the integrin rgd recognition site and methods of use |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| US9180107B2 (en) * | 2009-03-31 | 2015-11-10 | Nanopharmaceuticals Llc | Combination treatment of cancer with cetuximab and tetrac |
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| US20150056300A1 (en) * | 2010-10-22 | 2015-02-26 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers |
| US8802240B2 (en) | 2011-01-06 | 2014-08-12 | Nanopharmaceuticals Llc | Uses of formulations of thyroid hormone analogs and nanoparticulate forms thereof to increase chemosensitivity and radiosensitivity in tumor or cancer cells |
| CN104812381B (zh) | 2012-09-17 | 2018-01-26 | 辉瑞大药厂 | 用于制备治疗性纳米颗粒的方法 |
| US10060934B2 (en) | 2013-11-18 | 2018-08-28 | Nanopharmaceuticals Llc | Methods for screening patients for resistance to angioinhibition, treatment and prophylaxis thereof |
| SG11201607645TA (en) * | 2014-03-14 | 2016-10-28 | Pfizer | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same |
| WO2016172712A2 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
| US9421199B2 (en) | 2014-06-24 | 2016-08-23 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
| CA2954170A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Otonomy, Inc. | Sterilization of ciprofloxacin composition |
| SG10201902499VA (en) | 2014-09-03 | 2019-04-29 | Genesegues Inc | Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems |
| US11382909B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-07-12 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
| WO2016196367A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Sydnexis, Inc. | D2o stabilized pharmaceutical formulations |
| CA2993645A1 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Otonomy, Inc. | Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions |
| WO2017100576A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Otonomy, Inc. | Ciprofloxacin otic composition and kits and method for using same |
| EP3463477A4 (en) | 2016-06-07 | 2020-03-04 | NanoPharmaceuticals LLC | NON-CLeavable POLYMER CONJUGATED WITH THYROID ANTAGONISTS OF avß3 INTEGRIN |
| WO2018005830A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Otonomy, Inc. | Triglyceride otic formulations and uses thereof |
| US11040004B2 (en) | 2016-09-16 | 2021-06-22 | Otonomy, Inc. | Otic gel formulations for treating otitis externa |
| US10328043B1 (en) | 2018-04-11 | 2019-06-25 | Nanopharmaceuticals, Llc. | Composition and method for dual targeting in treatment of neuroendocrine tumors |
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| SG11202103062UA (en) | 2018-09-28 | 2021-04-29 | Acucela Inc | Inhibitors of vap-1 |
| US10961204B1 (en) | 2020-04-29 | 2021-03-30 | Nanopharmaceuticals Llc | Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors |
| US11723888B2 (en) | 2021-12-09 | 2023-08-15 | Nanopharmaceuticals Llc | Polymer conjugated thyrointegrin antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
| FR2631826B1 (fr) * | 1988-05-27 | 1992-06-19 | Centre Nat Rech Scient | Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation |
| FR2660556B1 (fr) * | 1990-04-06 | 1994-09-16 | Rhone Poulenc Sante | Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation. |
| FR2678168B1 (fr) * | 1991-06-28 | 1993-09-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge. |
| US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| FR2698871B1 (fr) * | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
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