EA019284B1 - Фармацевтическая композиция с пролонгированным высвобождением, приготовленная из микрочастиц - Google Patents

Abstract

Фармацевтическая композиция, приготовленная из микрочастиц, для пролонгированного высвобождения действующего вещества, по меньшей мере, в течение периода, охватывающего шестой месяц после инъекции указанной композиции, причем указанная композиция содержит группу микрочастиц, изготовленных из сополимера типа PLGA, который включает действующее вещество в форме водонерастворимой пептидной соли; кроме того, указанный сополимер включает по меньшей мере 85% молочной кислоты и имеет собственную вязкость между 0,5 и 0,9 дл/г согласно измерению в хлороформе при 25°С и при концентрации полимера 0,5 г/дл; помимо этого, указанные микрочастицы имеют распределение по размеру, определенное следующим образом: D (v,0.1) - между 10 и 30 мкм, D(v,0.5) - между 30 и 70 мкм, D(v,0.9) - между 50 и 110 мкм.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, приготовленным из микрочастиц, которые применяются для пролонгированного высвобождения действующего вещества.

Более точно, оно касается таких композиций, которые содержат сополимер молочной и гликолевой кислот (РЬСЛ), включающих в качестве действующего вещества водонерастворимую соль пептида.

Уровень техники

Композиции, определенные выше, раскрыты в патенте Швейцарии СН 679207 А5.

Определения

В данном тексте термин микрочастица следует понимать как твердый объект любой формы, например микросфера или микрогранула, имеющий средний диаметр менее чем 250 мкм.

Выражение Ό (ν,0.5), которое упоминается также как средний диаметр, обозначает, что 50% микрочастиц имеют диаметр меньший, чем указанная величина.

Таким образом, если Ό (ν,0.5) = 55 мкм, то 50% микрочастиц имеют диаметр меньший чем 55 мкм.

Аналогично, Ό (ν,0.1) означает, что 10% микрочастиц имеют диаметр меньший, чем указанная величина, а Ό (ν,0.9) означает, что 90% микрочастиц имеют диаметр меньший, чем указанная величина.

Все вышеуказанные величины были измерены с помощью лазерной дифракции.

Термин микрогранула относится к объекту, который представляет собой результат измельчения продукта вытянутой формы, например экструдата.

Термин РЬСА ΧΧ/ΥΥ относится к поли(П,Ь-лактид-со-гликолиду), где XX представляет содержание лактида, а ΥΥ - содержание гликолида, причем соотношение лактид/гликолид выражено в мольных процентах.

Термин месяц соответствует 28 дням.

Общее описание изобретения

Задача настоящего изобретения - предложить некоторые улучшения по отношению к существующей ситуации в данной области.

Одним из подобных улучшений является предоставление длительного и эффективного замедленного высвобождения действующего вещества в течение по меньшей мере периода, охватывающего 6-й месяц после инъекции композиции.

В целях получения такого эффекта данное изобретение касается фармацевтической композиции, приготовленной из микрочастиц для пролонгированного высвобождения действующего вещества, по меньшей мере, в течение периода, охватывающего шестой месяц после инъекции указанной композиции, причем указанная композиция содержит группу микрочастиц, изготовленных из сополимера типа РБСЛ. который включает действующее вещество в форме водонерастворимой соли пептида; кроме того, указанный сополимер включает по меньшей мере 75% молочной кислоты и имеет характеристическую вязкость между 0,1 и 0,9 дл/г согласно измерению в хлороформе при 25°С и при концентрации полимера 0,5 г/дл; помимо этого, указанные микрочастицы имеют распределение по размеру, определенное следующим образом:

Ό (ν,0.1) - между 10 и 30 мкм;

Ό (ν,0.5) - между 30 и 70 мкм;

Ό (ν,0.9) - между 50 и 110 мкм.

В частном воплощении фармацевтическая композиция включает первую группу микрочастиц, характеризующихся содержанием лактида РБСЛ по крайней мере 85%, которая включает указанное действующее вещество, и вторую группу микрочастиц, изготовленных из сополимера типа РЬСА, имеющего содержание лактида между 70 и 80% и включающего действующее вещество.

Обе группы микрочастиц могут присутствовать в количественном соотношении (выраженном через содержание пептида), близком к 50:50.

Характеристическая вязкость каждой группы находится между 0,5 и 0,9 дл/г.

Желательно, чтобы характеристическая вязкость второй группы была между 0,60 и 0,70 дл/г, в особенности 0,65 дл/г, а характеристическая вязкость первой группы была между 0,5 и 0,9 дл/г, более предпочтительно между 0,63 и 0,67 дл/г.

Микрочастицы первой или второй группы могут представлять собой микросферы или микрогранулы.

Предпочтительно, чтобы обе группы микрочастиц являлись микрогранулами.

Одну группу микрочастиц предпочтительно получают путем смешения без применения растворителя указанного РБСЛ с указанной водонерастворимой солью пептида.

Если присутствуют обе группы микрочастиц, вторая группа может быть применена для обеспечения замедленного и значительного высвобождения водонерастворимой соли пептида в течение, по меньшей мере, первых трех месяцев после инъекции композиции, в то время как первая группа применяется для высвобождения, которое начинается с 4-го месяца после инъекции композиции и включает 6-й месяц.

В предпочтительном воплощении действующим веществом является агонист ЬНКН трипторелин (используемый в виде водонерастворимой соли, такой как его памоатовая соль), который может эффек

- 1 019284 тивно применяться при лечении рака простаты.

Агонист БНРН трипторелин высвобождается незамедлительно в существенных количествах в течение нескольких часов после инъекции, и далее наблюдается постоянное и значительное его высвобождение в течение длительного периода, составляющего по меньшей мере 168 дней, т.е. 6 месяцев.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение обсуждается ниже более детально в примерах и иллюстрировано с помощью следующих чертежей.

На фиг. 1 показаны сывороточные уровни трипторелина, агониста БНКН, полученные с помощью фармацевтической биодеградируемой композиции, обсуждаемой в примере 1.

На фиг. 2 показаны сывороточные уровни трипторелина, агониста БНКН, полученные с помощью фармацевтической биодеградируемой композиции, обсуждаемой в примере 3.

В следующих примерах вязкость выражена в дл/г и измерена при концентрации полимера 0,5 г/дл.

Пример 1.

Композицию микрогранул памоата трипторелина готовили следующим способом.

Примерно 12% (вес./вес.) памоата трипторелина смешивали с приблизительно 88% (вес./вес.) РБСА 75/25, имеющим вязкость, равную 0,65 дл/г, при комнатной температуре. Данную смесь тщательно гомогенизировали и подвергали ее воздействию прогрессивного давления одновременно с последовательно возрастающим нагреванием, после чего проводили экструзию. Экструдат нарезали на пеллеты и измельчали их при температуре около -100°С. Микрогранулы, полученные после измельчения, просеивали через сито с отверстиями 180 мкм. Их распределение по размеру было определено следующим образом:

Ό (ν,0.1) - 23 мкм;

Ό (ν,0.5) - 55 мкм;

Ό (ν,0.9) - 99 мкм.

Композицию микросфер памоата трипторелина и РБСА 85/15, имеющего характеристическую вязкость, равную 0,68 дл/г, готовили следующим образом.

Водную фазу готовили путем смешения при перемешивании на магнитной мешалке при температуре 40°С 240 г поливинилового спирта и 11760 г очищенной воды. Одновременно готовили органическую фазу путем полного растворения 12 г полимера 85/15 поли(П,Б-лактид-со-гликолид) (РБСА) в 45 г этилацетата при перемешивании на магнитной мешалке.

3000 мг памоата трипторелина суспендировали в 30 г этилацетата и помещали на магнитную мешалку. Этот раствор вводили в предварительно приготовленную органическую фазу. Органическую фазу далее помещали в камеру гомогенизатора одновременно с указанной водной фазой. Обе фазы смешивали с целью получения эмульсии, чтобы экстрагировать растворитель из органической фазы и отделить суспензию микросфер.

Окончательно композицию микросфер извлекали путем фильтрации и сушили с помощью лиофилизации.

Микросферы имели распределение по размеру, определенное следующим образом:

Ό (ν,0.1) = 15,6 мкм;

Ό (ν,0.5) = 33,4 мкм;

Ό (ν,0.9) = 60,8 мкм.

Композицию микросфер и композицию микрогранул смешивали во флаконе так, чтобы получить количественное соотношение 50:50 каждой композиции. Смесь суспендировали в подходящей водной среде, лиофилизировали и стерилизовали с помощью гамма-излучения.

Чистота, определенная в полученной фармацевтической биодеградируемой композиции, составила 98,3%, а распадаемость, измеренная ίη νίΐτο (в фосфатном буфере с рН 7,4) в течение 6-часового периода, составила 22,1%.

В данном примере полученную фармацевтическую композицию тестировали ίη νίνο, и животной моделью являлась крыса. Композицию, описанную выше, суспендировали в воде для инъекций и вводили в дозе с концентрацией 18 мг/кг шести крысам.

Агонист БНКН трипторелин в указанной фармацевтической биодеградируемой композиции высвобождался в существенных количествах в течение нескольких часов после инъекции, и затем наблюдается постоянное и значительное его высвобождение в течение длительного периода, по меньшей мере, равного 168 дням, т.е. 6 месяцам.

Пример 2.

Композицию микрогранул памоата трипторелина готовили, как описано в примере 1.

Композицию микросфер памоата трипторелина готовили, как описано в примере 1, с применением РБСА 90/10, имеющего характеристическую вязкость, равную 0,7 дл/г.

Микросферы имели распределение по размеру, определенное следующим образом:

Ό (ν,0.1) = 17,6 мкм;

Ό (ν,0.5) = 39,9 мкм;

Ό (ν,0.9) = 84,2 мкм.

- 2 019284

Композицию микросфер и композицию микрогранул смешивали во флаконе так, чтобы получить количественное соотношение 50:50 каждой композиции. Смесь суспендировали в подходящей водной среде, лиофилизировали и стерилизовали с помощью гамма-излучения.

Чистота, определенная в полученной фармацевтической биодеградируемой композиции, составила 98,3%, а распадаемость, измеренная ίη νίΐτο (в фосфатном буфере с рН 7,4) в течение 6-часового периода, составила 19,4%.

Агонист ЬНЯН трипторелин в указанной фармацевтической биодеградируемой композиции высвобождался в существенных количествах в течение нескольких часов после инъекции, и затем наблюдалось постоянное и значительное его высвобождение в течение длительного периода, по меньшей мере, равного 168 дням, т.е. 6 месяцам.

Пример 3.

Композицию микрогранул памоата трипторелина готовили, как описано в примере 1.

Готовили другую композицию микрогранул, как описано в примере 1, с применением РЬСА 85/15, имеющего характеристическую вязкость, равную 0,66 дл/г.

Примерно 20% (вес./вес.) памоата трипторелина смешивали с примерно 80% (вес./вес.) РЬСА 85/15 при комнатной температуре. Данную смесь тщательно гомогенизировали, подвергали ее воздействию прогрессивного давления одновременно с последовательно возрастающим нагреванием, после чего проводили экструзию. Экструдат нарезали на пеллеты и измельчали последние при температуре около -100°С. Микрогранулы, полученные после измельчения, просеивали через сито с отверстиями 180 мкм. Их распределение по размеру определялось следующим образом:

И (ν,0.1) = 20,5 мкм;

И (ν,0.5) = 51,7 мкм;

И (ν,0.9) = 96,9 мкм.

Эти две композиции микрогранул смешивали во флаконе так, чтобы получить количественное соотношение 50:50 каждой композиции. Смесь суспендировали в подходящей водной среде, лиофилизировали и стерилизовали с помощью гамма-излучения.

Чистота, определенная в полученной фармацевтической биодеградируемой композиции, составила 98,8%, а распадаемость, измеренная ίη νίΐτο (в фосфатном буфере с рН 7,4) в течение 6-часового периода, составила 45,0%.

В данном примере полученную фармацевтическую композицию тестировали ίη νίνο, и животной моделью являлась крыса. Композицию, описанную выше, суспендировали в воде для инъекций и вводили в дозе с концентрацией 18 мг/кг 6 крысам.

Агонист ЬНЯН трипторелин в указанной фармацевтической биодеградируемой композиции высвобождался в существенных количествах незамедлительно в течение нескольких часов после инъекции, и затем наблюдалось постоянное и значительное его высвобождение в течение длительного периода, по меньшей мере, равного 168 дням, т.е. 6 месяцам (см. фиг. 2).

Пример 4.

Композицию микросфер памоата трипторелина и РЬСА 95/5, имеющего характеристическую вязкость, равную 0,18 дл/г, готовили следующим образом.

Водную фазу готовили путем смешения, при перемешивании на магнитной мешалке, при температуре 40°С, 800 г поливинилового спирта и 40 л очищенной воды. Одновременно готовили органическую фазу путем полного растворения 80 г РЬСА 85/15 в 334 г изопропилацетата при перемешивании на магнитной мешалке.

г памоата трипторелина суспендировали в 100 г изопропилацетата и помещали на магнитную мешалку. Этот раствор вносили в предварительно приготовленную органическую фазу. Органическую фазу далее помещали в камеру гомогенизатора одновременно с указанной водной фазой. Обе фазы смешивали, чтобы получить эмульсию, экстрагировать растворитель из органической фазы и отделить суспензию микросфер.

Окончательно композицию микросфер извлекали путем фильтрации и сушили путем лиофилизации.

Микросферы имели распределение по размеру, определенное следующим образом:

И (ν,0.1) = 17,8 мкм;

И (ν,0.5) = 37,1 мкм;

И (ν,0.9) = 74,8 мкм.

Данную композицию микросфер суспендировали в подходящей водной среде, лиофилизировали и стерилизовали с помощью гамма-излучения.

Чистота, определенная в полученной фармацевтической биодеградируемой композиции, составила 99,2%, а распадаемость, измеренная ίη νίΐτο (в фосфатном буфере с рН 7,4) в течение 6-часового периода, составила 10,9%.

В данном примере полученную фармацевтическую композицию тестировали ίη νίνο, и животной моделью являлась крыса. Композицию, описанную выше, суспендировали в воде для инъекций и вводи

- 3 019284 ли в дозе с концентрацией 18 мг/кг 6 крысам.

Агонист ЬНКН трипторелин в указанной фармацевтической биодеградируемой композиции высвобождался в существенных количествах незамедлительно в течение нескольких часов после инъекции, и затем наблюдалось его постоянное и значительное высвобождение в течение длительного периода, по меньшей мере, равного 168 дням, т.е. 6 месяцам (см. фиг. 3).

Пример 5.

С целью повышения уровня удовлетворенности и комфорта пациентов авторы изобретения разработали также композицию, определенную в приведенном ранее примере 3, которая позволяет делать одну инъекцию каждые 6 месяцев (24 недели). В ходе исследования, обсуждаемого в данном примере, были изучены эффективность и безопасность этой композиции после двух последовательных внутримышечных инъекций 22,5 мг памоата трипторелина у 120 пациентов с прогрессирующим раком простаты. Каждые четыре недели проводили оценку тестостерона в течение 48 недель.

Сывороточные концентрации тестостерона достигали уровня, характерного для кастратов (<1,735 нмоль/л), у 97,5% пациентов на Ό29 (29-й день), и у 93% произошла кастрация в период с 8 по 48 неделю. Пятеро из 8 пациентов, у которых не произошла кастрация, имели только изолированный подъём тестостерона без повышения уровня простат-специфического антигена (Р8А, Рго51а1е 8ресШс Аибдеп), что указывало на поддерживаемую эффективность. Только один из этих изолированных подъемов являлся истинным острым явлением на фоне хронического процесса (аси1е-оп-сйгоп1с) после второй инъекции.

Средние относительные снижения уровня Р8А относительно базовой линии составили 96,9% на 24-й неделе и 96,4% на 48-й неделе, в то время как 80,9% пациентов имели нормальное содержание Р8А.

Тип и случаи побочных эффектов (АЕк, Абуетке Еуеп18) были сравнимы с таковыми, отмеченными для зарегистрированных композиций трипторелина. Как и в случае других агонистов СпВН. наиболее частыми АЕк, связанными с лекарством, были горячие приливы (у 71,7% пациентов). Исследованное лекарство имело хорошую местную переносимость.

Обсуждаемое выше исследование показывает, что 6-месячная композиция трипторелина эффективна и безопасна для применения с целью индукции химической кастрации у пациентов с прогрессирующим раком простаты. Для этой новой композиции требуется только одна инъекция каждые 24 недели, и она имеет эффективность и безопасность, сравнимые с имеющимися в продаже 1- и 3-месячными композициями.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция микрочастиц для пролонгированного высвобождения трипторелина, по меньшей мере, в течение периода, охватывающего шестой месяц после инъекции композиции, причем композиция содержит смесь первой группы микрочастиц и второй группы микрочастиц, где:

(а) микрочастицы первой группы включают трипторелин в форме водонерастворимой соли пептида и изготовлены из сополимера типа РЬСА, включающего по меньшей мере 85 мол.% молочной кислоты и имеющего характеристическую вязкость между 0,5 и 0,9 дл/г согласно измерению в хлороформе при 25°С и при концентрации полимера 0,5 г/дл;

(б) микрочастицы указанной второй группы включают трипторелин в форме водонерастворимой соли пептида и изготовлены из сополимера типа РЬСА, который содержит молочную кислоту в количестве между 70 и 80 мол.%, помимо этого, микрочастицы первой и второй групп имеют следующее распределение по размеру:

И (ν,0.1) - между 10 и 30 мкм;

И (ν,0.5) - между 30 и 70 мкм;

И (ν,0.9) - между 50 и 110 мкм.

2. Фармацевтическая композиция согласно п.1, где сополимер в первой группе микрочастиц имеет характеристическую вязкость между 0,55 и 0,75 дл/г.

3. Фармацевтическая композиция согласно п.1 или 2, где микрочастицы первой группы, или второй группы, или обеих групп являются микросферами.

4. Фармацевтическая композиция согласно п.1 или 2, где микрочастицы первой группы, или второй группы, или обеих групп являются микрогранулами.

5. Фармацевтическая композиция согласно любому из пп.1-4, где характеристическая вязкость сополимера во второй группе микрочастиц находится между 0,5 и 0,9, желательно между 0,60 и 0,70 дл/г.

6. Фармацевтическая композиция согласно любому из пп.1-5, где обе группы микрочастиц присутствуют в количественном соотношении 50:50, выраженном через содержание пептида.

7. Фармацевтическая композиция согласно п.1 или 2, где по меньшей мере одна из групп микрочастиц получена путем смешивания в отсутствие растворителя указанного РБСА с указанной водонерастворимой солью пептида.

8. Фармацевтическая композиция согласно любому из пп.1-7, где водонерастворимой солью пептида является памоат трипторелина.

- 4 019284

9. Применение композиции согласно любому из пп.1-8 в изготовлении лекарства для лечения рака простаты.

10. Способ лечения рака простаты, при котором пациенту, нуждающемуся в этом, вводят композицию по любому из пп.1-8 один раз каждые 6 месяцев.