LU87340A1 - Composition pharmaceutique pour la liberation soutenue et controlee de polypeptides insolubles dans l'eau - Google Patents
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Description
s Ö8/B 52 777
5 7 / jft GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
XJ-Jï U MonsieurleMillistre du .....21......sppEpmhrp 1988 'de l’Économie et des Classes Moyennes _ , _ :¾¾¾ Service de la Propriété Intellectuelle
Titre délivré-------------------------- | ||gp Luxembourg * - , - ..,
Demande de Brevet d’invention _____________________________________________________ ( 1) I. Requête
La société dite: B.P.D. BIOPHARM DEVELOPMENTS LIMITED,.. ( 2) .......Avon H.QU.sa., (.Grande-Bretagne) , .......tep,ré..§.e.nt.é.e_....pa:r.......M.o.n.s..i.e.ur.......Ja.c..q.u.e.s......de.....M.uy..s.er.......agissant-..en..............................
......qualité.......de_iaa.ndata.ire.........___________________________________________________________________:___________________________________________________________________________________________________________ ( 3) déposent) ce vingt et un septembre 1..9..0.0. quatre-\t.ingt......h.u.it................................. ( 4) à........1.5......................heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: .........'.'..C.Qiap.Q.s.i.t.i.Qn......pharmaceutique......FOur-...la......libération·......soutenue................. ( 5) .............et.......contrôlée.......de.......p.o.l.yp.ep.tida.s.......insolubles......dans.......Ueau. "...................................-..........- 2. la description en langue............i,.?:.ÊiO:.!S..§:ï§.§. ...............................................de l’invention en trois exemplaires; 3....................../...............................................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le . 2.1......Septembre.......198.8.— ; 5. la délégation de pouvoir, datée de ................L®don............................................................... le 28.... août 1.988.----------------------; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) ......-......Piero.......Orsolini,........3.1........Route.......du......Levant, CH-1920 Martignv (Suisse) .......,r.......Rolland-Yves......Mauve rnay,........3..8.......Rue..„..du......£.e.tit.r.Ch.êne..,_-CH=L0.0.3_____________________________ ...................Lau s ann e. -..(.Su iss e.)____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ .......=......Romano......Deghenghi.,.........3.8.......Ru.ê....du..-.E.e^ ___________ .....................(.Suisse.)____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ......brevet---------------------------------------------------------------------------------déposée(s) en (8) —Grande=Bjr-etagne·-------------------- le (9)...........-.2.1.-.B.ep-teinbre_J.9.8..1.____________________________________________________________________________________________________________________ sous le N° (10) ........8.7...-.2.2-13.4__________________________________________________________________________________________________________________________________________ au nom de (11) la......déposan te_________________________________________________________________________________________________________________________________________________ élit(élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg_____________________________________________ .....35,.........Boulevard......Royal_____________________________________________________________________________________________________________________(12) sollicitefnt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à_____________________________L_______________________________________________________________________________________________________mois. (13) ^^le^^esimt/mandataire:---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (14) / Il ΑΑ_Λ V V U. Procès-verbal de Dépôt La susdite démande de brevet amvehtion æçté déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service dela/Propriété InteUpriçe^^ptNœmbourg, en date du: 21 septembre 1988 / \\ /g \ Pr. le Ministre de l’Écon^Oie et des Classes Moyennes,
à.......................................heures J / s J
VV*' $ J Le chef du sembla ta propriété intellectuelle, A 68007__/ /__ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE BPKhPÔT.
. (I) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, à la demande de brevet principal No............du............”-(2) inscrire les nom. prénom, profession.
h f a , adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou les dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur est une personne morale - (3) inscrire
Hr îa/7 1/ les nom, prénom, adresse du mandataire agrée, conseil en propriété industrielle, muni d’un pouvoir spécial. S'il y a lieu: "représenté par............agissant en qualité de mandataire" f \ J. f\ - (4) date de dépôt en toutes lettres - (5) titre de l’invention - (6) inscrire les noms, prénoms, adresses des inventeurs ou l’indication "(voir) désignation séparée (suivra)", lorsque la dési gnation se fait ou se fera dans un document séparé, ou encore l’indication "ne pas mentionner", lorsque l’inventeursigneou signera un document de non-mention à joindre aune désignation f .
., 88 B 52 777 * Déclaration du Titulaire du brevet d'invention No 87.340 du 21 septembre 1988 • au nom de:’ b.p.d. biopharm Developments limited pour: " Composition pharmaceutique pour la libération soutenue et contrôlée de polypeptides insolibles dans l'eau."
La présente déclaration est destinée à. servir de
NOTICE CORRECTIVE
des documents descriptifs et à être.conservée dans le dossier du susdit brevet, aux fins de faire constater les erreurs mentionnées ci-après aux tiers. Copie de la présente déclaration pourra être annexée soit au titre officiel du brevet, soit à toute copie du brevet, soit encore à tout document de priorité.
Luxembourg, le 19 octobre 1988
Pj&arF'sle titulaire /ie mandataire . Λ
Jacques^ de Muyser
Lecture rectifiée:
Page 6, Exemple VI, lignes 3 et 4: supprimer: "substance obtemepar l'oxydation d'une toxine" et remplacer par: " oxytocine ".
Page 8, Revendication 4), lignes 3 et 4: supprimer: "d'une substance obtenue par l'oxydation d'une toxine" et remplacer par: "d'oxytocine "
_ .V J vy .i W « · *—S
V Λ, -J i-·! - ··<-"· “ - 12 p-ccrrcc;l**o qui n’er.gaçe P?-5 .. ______—f-„ .·-—1--. ·-----—bourgeois de la \\ propriété ir:iellcci;;c-.Io a ùlù reçue le yfl./o.iß. Jfl'A Ί) ο ~τ ο/ , ^/ Νο. Ο τ όΗο Le préposé: / [Η s » « ' ' · . . 88/B 52 777·'
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / du modèle d’utilité
En - GRANDE-BRETAGNE___ .
Du 21 SEPTEMBRE 1987(No. 87 22134) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de : b.p.d. BioPHARM Developments limited LONDON (Grande-Bretagne) p0ur ; "Composition pharmaceutique pour la libération soutenue et contrôlée de polypeptides insolubles dans l'eau." - 1 -
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LA LIBERATION SOUTENUE ET CONTROLEE DE POLYPEPTIDES INSOLUBLES DANS L'EAU
Cette invention concerne des compositions pharmaceutiques de polypeptides actifs sur le plan thérapeutique mais insolubles dans l'eau, qui assurent une libération continue, contrôlée et soutenue de tels peptides lorsqu'elles sont placées dans un milieu aqueux de type physiologique au moyen d'une implantation ou d'une injection sous la peau ou dans un muscle chez l'homme ou l'animal.
Cette invention est en outre caractérisée par l'utilisation de polymères et de copolymères biodégradables et biocompatibles comme matrice dans laquelle les polypetides insolubles dans l'eau sont dispersés ou encapsulés.
Le besoin de produire des peptides à libération soutenue pour l'administration parentérale se fait sentir depuis longtemps [voir T.M.S. Chang ''Microcapsules semi-perméables et biodégradables contenant des enzymes, des hormones, des vaccins et d'autres substances biologiques" dans J. Bioengineering 1, 25 (1976); R. Langer "Libération contrôlée de macromolécules" dans Chemtech, février 1982, pp 98 -105; F. G. Hutchinson et B. J. A. Furr "Vecteurs biodégradables pour la libération soutenue de polypeptides" dans TIBTECH, avril 1987 (vol. 5) pp 102-106] .
Un certain nombre de formulations de ce type -toutefois à base de polypetides solubles dans l'eau -ont été décrites dans EPS 0052510 "Microencapsulation de - 2 - polypeptides solubles dans l'eau", publié le 27.08.86 et dans EPS 0058481 "Compositions pharmaceutiques à libération continue", publié le 01.10.86.
Le trait nouveau, surprenant et totalement inattendu de la présente invention réside dans le fait que des compositions utiles sur le plan thérapeutique à libération soutenue et contrôlée peuvent être obtenues d'une manière avantageuse en utilisant des polypeptides essentiellement insolubles dans l'eau, possédant une solubilité dans des solutions aqueuses à température ambiante ou à la température du corps si basse qu'elle n'est pas mesurable et néanmoins assurant une libération efficace et contrôlée de tels peptides lorsque leurs compositions sont, administrées par voie parentérale dans un milieu physiologique essentiellement aqueux.
Une conséquence nouvelle et surprenante de la présente invention est que des polypeptides, qui sont normalement solubles -dans l'eau lorsque ce sont des produits naturels ou qu'ils sont préparés par synthèse, peuvent avantageusement être rendus insolubles dans l'eau en formant des sels d'addition insolubles, par exemple avec de l'acide pamoïque, de l'acide tannique, de l'acide stéarique et d'autres acides non toxiques insolubles dans l'eau avant leur microencapsulation ou leur dispersion dans une matrice polymérique biodégradable.
L'utilisation de dérivés peu solubles ou insolubles dans l'eau est naturellement bien connue, même dans le domaine des peptides (voir Schally et col., brevet US 4 010 125 du 1er mars 1977, colonne 7, ligne 25) lorsqu'il faut des formes galéniques à libération lente et retardée.
- 3 -
Cependant, lorsque des polymères biodégradables tels que l'acide polylactique, l'acide polyglycolique, l'acide polyhydroxybutyrique, les polyortho-esters, les polyacétals, etc, sont utilisés comme systèmes vecteurs de médicaments, la libération des peptides d'une manière continue a toujours demandé une solubilité appréciable dans l'eau. Des essais publiés ont montré que la biodégradation des polymères (tels que le polylactide et le polylactide-co-glycolide par exemple) conduisait à une adsorption d'eau et à la formation de chenaux ou de pores d'eau par lesquels les peptides s'échappent, parce qu'ils sont solubles dans l'eau.
Notre découverte que des peptides peuvent être libérés de matrices et de microcapsules avec un profil de libération hautement désirable lorsque leur solubilité dans l'eau est diminuée à des niveaux pratiquement égaux à zéro est totalement surprenant et contredit les enseignements de l'art antérieur. En particulier, nous avons trouvé que la libération de 6 certains peptides, tels que D-Trp -hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) de matrices polymériques est d'autant meilleure en termes d'uniformité et de durée que le sel d'addition du peptide est plus insoluble dans l'eau.
L'insolubilité dans l'eau est définie ici comme la quantité de peptide qui peut être mesurée en solution lorsque le sel est dispersé ou agité pendant 4 heures o dans de l'eau distillée à une température de 40 C ou moins, cette quantité étant de 25 mg/1 ou moins (0 à 25 ppm) .
Il est hautement souhaitable d'administrer les polypeptides biologiquement actifs d'une manière - 4 - continue et pendant une période de temps prolongée allant d'une semaine à plusieurs mois. Il est également hautement souhaitable que le profil de la libération soit contrôlé de manière à éviter des libérations irrégulières du polypeptide au début, au milieu ou à la fin du cycle thérapeutique. Il a souvent été trouvé que les peptides sont libérés de matrices biodégradables par poussées, soit au début du cycle, soit ä la fin lorsque la matrice polymérique est erodée par hydrolyse.
Un trait important de la présente invention est le contrôle du profil de libération et, en général, une diminution de la poussée initiale. Le peptide insoluble dans l'eau est libéré dans une moindre mesure que ses dérivés solubles dans l'eau, ce qui procure une durée de libération plus longue et évite l'administration au patient de doses excessives. En transformant un peptide normalement soluble dans l'eau en un peptide insoluble, nous pouvons limiter l'effet de la poussée initiale (c'est-à-dire la quantité de peptide libérée dans les premières 24 heures) à moins de 30 % de la dose totale.
Exemple I
Cinquante grammes d'un copolymère de D, L-lactide et de glycolide avec un rapport molaire D,L-lactide sur glycolide de 50/50 et un poids moléculaire moyen de 50000 sont dissous dans 950 grammes de chlorure de méthylène.
On fait passer la solution sur un filtre millipore pour enlever toutes les matières particulaires et les pyrogènes. A cette solution, on ajoute 1 gramme de 6 pamoate de D-Trp -LHRH et on le disperse avec un mélangeur à cisaillement élevé.
- 5 -
Le mélange obtenu est placé dans un évaporateur rotatif et la majorité du chlorure de méthylène est enlevée sous vide. La dispersion épaisse résultante est versée sur une plaque de verre et étalée avec une lame ajustable réglée à 0,7 mm.
Après un séchage à l'air, le film obtenu est séché sous vide pendant 48 heures, puis extrudé à travers un o orifice de 0,8 mm à 70 C sous pression. Les tiges résul- o tantes sont soumises à un broyage cryogénique à -40 C.
Le matériau granulaire obtenu est tamisé sur un tamis de 180 micromètres et la fraction passante est recueillie et stérilisée par exposition à des radiations gamma entre 2,5 et 2,8 Mrad.
Exemple II
La même procédure que celle de l'Exemple I est 6 suivie en remplaçant le pamoate de D-Trp -LHRH par le 6 stéarate de D-Trp -LHRH.
Exemple III
La même procédure que celle de l'Exemple I est appliquée au sel pamoïque de ,-1
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH
2 en tant que peptide insoluble dans l'eau.
Exemple IV
La procédure de l'Exemple I est appliquée à l'un des sels pamoïques insolubles dans l'eau suivants : 6
pamoate de D-Nal(2) -LHRH
·, - 6 - 6 10 10
pamoate de D-Ser(O-tBu) -des Gly -Azgly -LHRH
t 6 pamoate de D-Ser(Bu } LHRH(1-9) ethylamide 6 10
pamoate de D-Leu -des Gly -LHRH ethylamide Exemple V
La procédure des Exemples I à IV est appliquée à des polymères lactide-co-glycolide où le rapport molaire est de 67 % de D,L lactide 33 % de glycolide, 75 % D,L lactide 25 % glycolide ou 100 % D,L lactide.
Exemple VI
La procédure des Exemples I à V est appliquée aux sels insolubles pamoîques, tanniques ou stéariques d'un des peptides suivants : substance obtenue par l'oxyda tion d'une toxine, vasopressine, corticotrophine, calcitonine, facteur de croissance épidermique, prolactine, inhibitine, interféron, LHRH, somatostatine, insuline, glucagon, facteur natriurétique auriculaire (ANF), endorphine, un inhibiteur de la rénine, hormone de libération de l'hormone de croissance, peptide T ou leurs analogues de synthèse et variantes.
Profil de libération chez les animaux (rats)
Un profil de libération typique d'une formule 6 implantée de pamoate de D-Trp LHRH chez les rats est le 6 suivant, donné en ng/ml de D-Trp -LHRH radioactif par ml de plasma (moyenne de 6 rats) : (t ) 0,04, (1 hr) 7,74, o (6 hr) 0,80, (jour 2) 0,85, (jour 4) 0,77, (jour 7) 0,25, (jour 11) 0,12, (jour 14) 0,11, (jour IR' 0,11, - 7 - (jour 21) 0,14, (jour 25) 0,18.
Les Exemples qui précèdent ne se limitent pas aux peptides insolubles dans l'eau décrits ou aux polymères biodégradables utilisés, comme cela apparaîtra à l'homme versé dans l'art.
Claims (10)
1. Composition pharmaceutique destinée ä la libération soutenue et contrôlée d'un médicament sur une période de temps prolongée comprenant un polylactide, un copolymère des acides lactique et glycolique, un mélange de tels polymères et un peptide insoluble dans l'eau qui/ lorsqu'elle est placée dans un milieu aqueux de type physiologique, libère le peptide d'une manière continue pendant une durée d'au moins une semaine avec une libération initiale pendant les premières vingt-quatre heures ne dépassant pas 30 % de la quantité totale libérée.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, où le peptide insoluble dans l'eau est un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH) ou un analogue de celle-ci préparé par synthèse.
3. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 2, où le sel acceptable sur le plan pharmaceutique est choisi dans le groupe des sels pamoïques, tanniques et stéariques. 1 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, où le peptide insoluble dans l'eau est un sel acceptable sur le plan pharmaceutique d'un substance obtenue par l'oxydation d'une toxine, de vasopressine, de corticotrophine, de calcitonine, du facteur de croissance épidermique, de la prolactine, de 1'inhibitine, de l'interféron, de la somatostatine, de » ' - 9 - 1 * « l'insuline, du glucagon, du facteur natriurétique auriculaire (ANF), de l'endorphine, d'un inhibiteur de la rénine, de l'hormone de libération de l'hormone de croissance, du peptide T et de leurs analogues de synthèse et variantes.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications là 3, oü le peptide insoluble dans l'eau est le sel pamoïque de D-Trp6-LHRH.
6. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 4, oü le peptide insoluble dans l'eau est le sel pamoïque de I-—---1 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à .6 sous la forme de particules injectables dont la taille va de 1 à 500 fam.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6 sous une forme solide stérilisée par des radiations gamma et convenant à une implantation sous-cutanée.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 7 stérilisée par des radiations gamma et mise en suspension dans un vecteur acceptable sur le plan pharmaceutique convenant à une administration parentérale.
10. Procédé de préparation d'une composition selon ‘ 4 r , » -ΙΟΙ 'une des revendications 1 à 6 consistant a disperser un peptide insoluble dans l'eau dans une solution de polylactide, de polyglycolide, d'un copolymère des acides lactique et glycolique ou d'un mélange de tels polymères, à évaporer le solvant et à transformer le mélange obtenu en particules solides convenant à l'injection parentérale ou à l'implantation sous-cutanée.
11. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 7 consistant à disperser un peptide insoluble dans l'eau dans une solution de polylactide, de polyglycolide, d'un copolymère des acides lactique et glycolique ou d'un mélange de tels polymères, à ajouter un agent de coacervation, à verser les microcapsules obtenues dans un liquide de durcissement acceptable sur le plan pharmaceutique et à recueillir les microcapsules de cette suspension.
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