JP6092849B2 - ペンチレンテトラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本願は、2011年5月4日に提出された米国仮出願第61/482,533に対する優先権を主張し、その内容は、全体的に参照することによってここに組み込まれる。
同位体標識されたおよび/またはフッ素化されたペンチレンテトラゾール(PTZ)化合物およびその薬学的に受容可能な塩が提供される。化合物を含有する薬学的組成物および一回服用量形、ある病気の治療のために化合物を用いる方法、および、個体、例えばダウン症を有する個体において認知障害を改善する方法も提供される。
1930年代末に精神分裂病の治療候補として報告されて以来、ペンチレンテトラゾール(PTZ)は、循環および呼吸の促進剤および鎮咳としてだけでなく、老人性錯乱、鬱病、目眩などの中枢神経系に関与する様々な病気および状態の治療法として用いられてきた。PTZは以下の式を有する。
ある実施形態では、ここでは、式Iを有する化合物:
図1は、以下の実施例1に記載の代表的な化合物1の分析に用いられる2H NMRを示す。
他に定義しない限り、ここで用いられる全ての技術的および化学的用語は、この開示が属する分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。ここでの用語に対し複数の定義がある場合は、他の説明がない限り、このセクションでの定義が優先する。
代謝の安定性が増加したPTZ誘導体は、ある実施形態では、PTZを超える治療利点を提供し、これは例えば、(a)PTZの治療効果を達成するのに必要な用量の数を減少させることによって対象のコンプライアンスを向上させること、(b)PTZの治療効果を達成するおよび/または潜在的な副作用の発生を減少させるのに必要な用量の量を減少させること、(c)意図的な過剰投与かどうかにかかわらず、過剰投与に対して、より効果的および/またはより安全な薬を創造すること、および/または(d)通常PTZを代謝する酵素における多形性に起因する患者間相互の可変性を減少させることによって提供される。PTZと比べてこれらの特徴のうちの一つまたは全てを有する化合物が望ましく、ここで提供される。
ここで提供される式Iの化合物は、PTZを作る既知の方法を参照して調製されうる。このような方法は、ここで提供される化合物を合成するための、対応する、重水素化および/またはフッ素化された、および随意的に他の同位体含有試薬および/または中間体を用いること、または、化学構造に同位体原子を導入するための当業者に既知の基準的な合成プロトコルを実行することによって、行うことができる。ある中間体は、精製(例えば、濾過、蒸留、凝華、結晶化、粉砕、固体相抽出およびクロマトグラフィー)をして、またはせずに、用いることができる。例えば、以下に例示するように、PTZを作るのに有用なある中間体または試薬は、重水素またはフッ素の導入の所望の位置に応じて必要となりうるような、対応する、重水素化またはフッ素化された中間体または試薬で置き換えることができる。
ある様態においては、ここでは、ここで提供される式Iの化合物、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ(以下では「活性成分」と総称する)および薬学的に受容可能な添加物を含む、薬学的組成物が提供される。
ある様態においては、(i)対象における系統的な血液循環および/または呼吸を刺激するために;(ii)対象における咳を抑制するために;(iii)対象が有する病気または状態を治療するために(ここで、病気または状態は、からなるグループから選択され老化、老人性錯乱、精神病、不安症および精神緊張があるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、認知障害、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩および失禁である);または(iv)対象における認知を改善するために、対象に、本開示の化合物を投与することを含む方法がここで提供される。
〔実施例1:d10-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン(1)の合成〕
〔スキーム2〕
融点:59.4-59.5℃
純度:>99% HP-1 GC キャピラリーカラム (30 m×320 μm×0.25 μm; 1分間50 ℃に保持、ランプ 20 ℃/分で280℃まで、1分間280℃に保持; 保持時間 = 7.51分)に基づくガスクロマトグラフィー分析(GC分析)による
MS:m/z = 149.1 (M+H+)
CDCl3中で実施した1H NMR, 2H NMRおよび13C NMRスペクトルの各スペクトルにおいて、生成物が化合物(1)と一致した。図1は、典型的な2H NMRスペクトルを示す。
〔スキーム3〕
融点:59.0-59.1℃
純度:99.7% HP-1 GC キャピラリーカラム (30 m×320 μm×0.25 μm; スプリット法:20:1,1分間50 ℃に保持、ランプ 20 ℃/分で280℃まで、1分間280℃に保持; 保持時間 = 7.49分)に基づくガスクロマトグラフィー分析(GC分析)による
質量分析:m/z = 143.1 (M+H+)
CDCl3中で実施した1H NMR, 13C NMR, COSY NMRおよび 2H NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物(2)と一致した。
〔スキーム4〕
融点:58.1-59.3℃
純度:99.8% HP-1 GC キャピラリーカラム (詳細は実施例1参照、保持時間 = 7.52分)に基づくガスクロマトグラフィー分析(GC分析)による
質量分析:m/z = 145.2 (M+H+)
CDCl3中で実施した1H NMR, 13C NMR, COSY NMRおよび 2H NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物(4)と一致した。
〔スキーム5〕
シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(SM13) (6.24 g, 40 mmol, 1.0 当量)のメタノール溶液(90 mL)の冷却液(0℃)を、少しずつ水素化ホウ素ナトリウム(1.60 g, 42 mmol, 1.05 当量)で処理した。この添加により発熱し、水素を放出した。各回の添加時の反応温度を、10℃以下に維持し、次の添加前に混合物を0℃まで再冷却した。水素化ホウ素ナトリウムの添加を終えたら、混合物を0℃で45分撹拌した後、室温に温めながら1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、大部分のメタノールを除去した。残渣の油状固形物を水(40 mL)および 飽和食塩水(40 mL)で希釈し、非油状物を分離した。混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。一体化した有機層を飽和食塩水(25 ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣の無色オイルを酢酸エチルに再溶解させ、その溶液をヘプタン(45 mL)で希釈し、混濁液を濃縮し、粗製化合物(13−1)を無色オイルとして得た。これ以降、粗製化合物(13−1)を用いた。
60%水素化ナトリウム鉱油混合物のTHF(50 mL)懸濁液を、氷浴中で冷却した。粗化合物(13−1)(6.10 g, 38.6 mmol, 1.0 当量) のTHF (40 mL)溶液を、5℃未満に維持し、ゆっくり加えた。混合物を氷浴中で20分撹拌し、室温に温め1時間撹拌した。水素の発生は非常に遅かった。混合物を〜45℃に温め、1時間維持した(水素の発生は実質的に終了)。黄褐色の懸濁液を室温に冷却し、臭化ベンジル(7.26 g, 5.0 mL, 42.5 mmol, 1.1 当量)を滴下して加えた。添加時に際立った発熱は起こらなかったが、添加後、反応温度を21〜25℃まで15分以上徐々に上昇させた。混合物を室温で週末をまたいで撹拌した。飽和塩化アンモニウム(45 mL)を非常にゆっくり添加することにより、混合物をクエンチした。二相の懸濁液を水(15 mL)で洗浄し、1:1の酢酸エチル/ヘプタン(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄(2×50 mL)、硫酸ナトリウム乾燥、濾過、減圧下で濾液を濃縮した。残渣の黄色オイルを最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させ、ヘプタンにシリカゲルを充填したカラムにドライロードした。カラムを、0〜15%の酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントで溶出し、化合物(13−2)を淡黄色のオイルとして得た。
1N塩酸(60 mL)を、化合物(13−2)(9.15 g. 36.9 mmol)のTHF(90 mL)溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、大部分のTHFを除去した。飽和重炭酸ナトリウムをゆっくり添加することにより、残渣の水溶性オイルをアルカリ性にし、酢酸エチルとヘプタンの混合液で1〜2回抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、粗製化合物(13−3)を黄色オイルとして得た。粗製化合物(13−3)これ以降、粗製化合物(13−3)を用いた。
アジ化ナトリウム(5.95 g, 91.5 mmol, 3.0 当量)を、粗製化合物(13−3)(6.22 g, 20.5 mmol, 1.0 当量)のアセトニトリル(120 mL)溶液に加えた。四塩化ケイ素(3.6 mL, 30.5 mmol, 1.0 当量)を、懸濁液に滴下し加え、混合物を室温で撹拌すると、懸濁液の粘度がより高くなった。〜20時間後、高粘度の黄色懸濁液を、冷却した(〜5℃)10%炭酸ナトリウム(700 mL)にゆっくりと注いだ。この懸濁液を酢酸エチルで抽出 (3×200 mL, 1×100 mL)すると、水層にいくつかの不溶性物質が残存した。一体化した有機層を飽和食塩水で洗浄(2×150 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、黄褐色のオイルを得た。TLC(50%酢酸エチル/ヘプタン,Hanessian染色液)は、化合物(13−3)、高水準のRfの不純物、および基準物質を示した。粗生成物を酢酸エチル(250 mL)に溶解し、シリカゲル(5 g)および活性炭(0.7 g)を加え、溶液を40℃で15分撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(400 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、淡褐色の固形物を得た。粗生成物を0〜5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによって精製し、化合物(13−4)(4.12 g, LCMSによる純度~91%)を黄色がかった白色固体として得た。
1,4-シクロヘキサジエン(10.13 g, 11.8 mL, 126.6 mmol, 7.5 当量)、 20% Pd/C (0.41 g, 50% wet)、および化合物(13−4)(4.12 g, 16.88 mmol, 1.0 当量) の混合物のエタノール(150 mL)溶液を、21.5時間還流した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをエタノール(200 mL)で洗浄した。濾液(やや混濁)を濃縮し、灰白色の固形物を得た。この固形物を温アセトン(100 mL)に再溶解し、溶液を冷却してセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをアセトン(100 mL)で洗浄した。濾液を濃縮して固体を得、この固体をMTBE(50mL)で粉砕、濾過、40〜45℃の真空オーブン中で17時間乾燥し、化合物(13−5)を薄い灰色の固形物として得た。
Dess-Martinペルヨージナン (630 mg, 1.52 mmol, 1.3 当量)を、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7-オール(13−5) (200 mg, 1.29 mmol, 1.0 当量) の THF (3.0 mL)溶液に加え、混合物を終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム(20mL)を反応物に加え、30分撹拌した。混合物をジクロロメタン(3×50 mL)で抽出した。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、30〜100%の酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフにかけ、化合物(11)(70 mg, 収率36%)を白色固体として得た。
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.13 mL, 0.8 mmol, 3.0 当量)およびXtalfluor-M試薬(126 mg, 0.52 mmol, 2.0 当量)を、8,9-ジヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-α]アゼピン-7(6H)-オン(11−1)(40 mg, 0.26 mmol, 1.0 当量)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、順次加えた。混合物を終夜室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを反応物に加え、30分撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した(3×50 mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、10〜40%の酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフにかけ、化合物(11)(70 mg, 収率66%)を白色固体として得た。
純度:>99% HP-5MS GC キャピラリーカラム(30 m×250 μm×0.25 μm; 1分間50℃に保持, ランプ 20℃/minで280℃まで, 1分間280℃に保持; 移動相, 5% フェニルメチルシロキサン, 保持時間 = 7.37分)に基づくガスクロマトグラフィー分析(GC分析)による
GC-MS:174.0 [M]+
CDCl3中で実施した1H NMR, COSY NMR, 13C NMRおよび19F NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物(11)と一致した。図2は、19F NMRスペクトルを示す。
〔スキーム6〕
水素化ホウ素ナトリウム(0.8 g, 21 mmol, 1.05 当量)を、0〜10℃で、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(SM14) (3.1 g, 20 mmol, 1.0 当量)をメタノール(50 mL)に溶解させた溶液に、少しずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌、減圧下で濃縮し、大部分の溶媒を除去した。混合物に水(50 mL)を加え、30分撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出し、一体化した有機層を1N HCl (30 mL) 、水、および飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、化合物(14−1)(3.0 g, 収率96%)を、無色オイルとして得た。これ以降、この無色オイルを用いた。
60%水素化ナトリウム鉱油分散物を、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オー(14−1)(3.0 g, 19 mmol, 1.0 当量)の無水THF (50 mL)溶液に、0℃で加えた。6時間後、臭化ベンジル(2.5 mL, 21.3 mmol, 1.1 当量)を混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。4N HCl溶液(30 mL)を加え、反応物を室温でさらに6時間撹拌した。反応物を、4N水酸化ナトリウムでpH〜7に中和し、酢酸エチル(3×100 mL)で抽出した。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜30%の酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフにかけ、化合物(14−2)(3.0 g, 収率77%)を淡黄色のオイルとして得た。
トリアザビシクロデセン(TBD)(200 mg, 1.44 mmol, 0.1 当量)を、4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサノン(14−2)(3.0 g, 14.7 mmol, 1.0 当量)をクロロホルム-d (50 mL)に溶解させた溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した時点では、1H-NMRは、85%の重水素結合を示した。混合物を6時間還流した時点では、1H-NMRは、完全に重水素交換されたことを示した。反応物を室温に冷却し、1N HCl (20 mL) 、水、および飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物(14−3)(3.0 g, 収率98%)を淡黄色オイルとして得た。これ以降、この淡黄色オイルを用いた。
アジ化ナトリウム(2.81 g, 43.2 mmol, 3.0 当量)および四塩化ケイ素(1.65 mL, 14.4 mmol, 1.0 当量)を、4-(ベンジルオキシ)-2,2,6,6-d4-シクロヘキサノン(14‐3)(3.0 g, 14.4 mmol, 1.0 当量)の無水アセトニトリル溶液(40 mL)に加えた。反応物を室温で48時間撹拌し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム(100 mL)を注いだ。混合物を30分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した(3×150 mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜5%メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフで精製し、化合物(14−4)(2.7 g, 収率75%, 6位および10位のプロトン7%)を白色固体として得た。
7-(ベンジルオキシ)-6,6,10,10-d4-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン (14-4) (2.7 g, 10.9 mmol, 1.0 当量)をエタノール(200 mL)に溶解し、20 % Pd/C (270 mg, 50% wet) および1,4-シクロヘキサジエン(12 mL, 127 mmol, 12 当量)を添加した。混合物を終夜還流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをエタノール(100 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物(14−5)(1.55 g, 収率90%)を黄色がかった白色固体として得た。これ以降、この黄色がかった白色固体を用いた。
無水DMSO (0.8 mL, 22 mmol, 2.4 当量)を、塩化オキサリル(0.95 mL, 11 mmol, 1.2 当量)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、−78℃で加えた。混合物を30分−78℃で撹拌した後、6,6,10,10-d4-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7-オール(14−5)(1.5 g, 9.5 mmol, 1.0 当量) のジクロロメタン(200 mL)溶液を、−65℃以下に維持しつつ滴下した。反応物を−78℃で30分撹拌した。トリエチルアミン(7.7mL, 55 mmol, 6 当量)を加え、混合物を−78℃で30分撹拌した。室温に温めた後、水(100mL)を加え、有機層を分離、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜5%メタノール/ジクロロメタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフで精製し、化合物(14−6)(800mg, 収率55%)を白色固体として得た。
トリエチルアミンフッ化水素酸塩(0.68 mL, 4.2 mmol, 3.0 当量)およびXTALFLUOR-M試薬(680 mg, 2.8 mmol, 2.0 当量)を、6,6,10,10-d4-8,9-ジヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7(6H)-オン(14-6) (220mg, 1.4 mmol, 1.0 当量)のジクロロメタン(10 mL)に加えた。混合物を終夜室温で撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム(30 mL)を加えた。混合物を30分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10〜40%の酢酸エチル/ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムで精製し、化合物(14)(200 mg, 収率80%)を白色固体として得た。
純度:>99% HP-5MS GC キャピラリーカラム(30 m×250 μm×0.25 μm; 1分間50℃に保持, ランプ 20℃/minで280℃まで, 1分間280℃に保持; 移動相, 5% フェニルメチルシロキサン, 保持時間 = 7.43分)に基づくガスクロマトグラフィー分析(GC分析)による
GC-MS:178.1 [M]+
CDCl3中で実施した1H NMR, COSY NMR, 13C NMR、19F NMRおよび2H NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物(11)と一致した。図3は、2H NMRスペクトルを示す。
刊行物による報告では、重水素置換体が、化合物の代謝率を変化させると共に予測できない影響を及ぼすことが観察されている。例えば、Blake et al., 1975, J. Pharm. Sci. 64:367-391; Foster, 1985, Adv. Drug Res. 14:1-40; Kushner et al., 1999, Can. J. Physiol. Pharmacol. 79-88; Fisher et al., 2006, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 9:101-109; Fukuto et al., 1991, J. Med. Chem. 34:2871-2876。
Claims (9)
- 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および、薬学的に受容可能な添加物を有することを特徴とする薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を0.1mgないし1g、および、一つまたはそれより多い薬学的に受容可能な添加物を含むことを特徴とするヒトに対する経口または静脈内に、一回で投与するための薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含有する循環の促進剤。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含有する呼吸の促進剤。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含有する、老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩または失禁またはその兆候を治療する薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を有効成分として含有する、ダウン症、フェニールケトン尿症、神経線維腫症1型、メープルシロップ尿症、レット症候群、胎児期アルコール症候群、自閉症スペクトル障害、概日リズム崩壊、アルツハイマー病または痴呆を有する個体において認知機能を改善する薬学的組成物。
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