JPS61225137A - 活性剤の解放が制御された活性剤と可吸収性マトリックスからなる組成物 - Google Patents
活性剤の解放が制御された活性剤と可吸収性マトリックスからなる組成物Info
- Publication number
- JPS61225137A JPS61225137A JP61024221A JP2422186A JPS61225137A JP S61225137 A JPS61225137 A JP S61225137A JP 61024221 A JP61024221 A JP 61024221A JP 2422186 A JP2422186 A JP 2422186A JP S61225137 A JPS61225137 A JP S61225137A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- weight
- matrix
- absorbable
- oil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0063—Periodont
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は可吸収１ノ１生物学的適合性を有するパテ状Ｎ
、■酸物に関し、ごのＳ、■酸物は、免疫学的乃至薬理
的活性剤、たとえば抗生物質を身体に導入して長時間に
亘り、その活性剤の緩慢な持続する解放（ｒｅｌｅａｓ
ｅ）を与えるために人体に導入される。好ましい７トリ
ノクスは、ステアリン酸カルシウム、デキストランおよ
びヒマシ油の混合物からなる。
、■酸物に関し、ごのＳ、■酸物は、免疫学的乃至薬理
的活性剤、たとえば抗生物質を身体に導入して長時間に
亘り、その活性剤の緩慢な持続する解放（ｒｅｌｅａｓ
ｅ）を与えるために人体に導入される。好ましい７トリ
ノクスは、ステアリン酸カルシウム、デキストランおよ
びヒマシ油の混合物からなる。
医薬物質は慣用的に屡々クーケソトから離れた場所にお
いて、経口的あるいは注射により投与される。仕較的短
い時間で、医薬物質は患者の循環系に拡散し、そして様
々な臓器および組織に分配され、少なくともその内の一
つが医薬物質について意図されたターゲットである。タ
ーゲット以外の臓器に対する医薬物質の作用は望ましく
ない副作用をもたらす可能性がある。最終的に医薬物質
は代謝されるか、そうでなければ排出または化学的非活
性化によって臓器から不可逆的に除去される。医薬物質
が経口的あるいは注射により投与される場合、その医薬
物質の有効レベルおよび期間は独立に制御することばで
きず、投与量および周期のみが操作可能である。典型的
には、注射の部位または循環系において有効医薬物質の
当初高濃度がみられ、それは次いで医薬物質が患者の体
内の分配され、かつ消費されるにつれて減少する。
いて、経口的あるいは注射により投与される。仕較的短
い時間で、医薬物質は患者の循環系に拡散し、そして様
々な臓器および組織に分配され、少なくともその内の一
つが医薬物質について意図されたターゲットである。タ
ーゲット以外の臓器に対する医薬物質の作用は望ましく
ない副作用をもたらす可能性がある。最終的に医薬物質
は代謝されるか、そうでなければ排出または化学的非活
性化によって臓器から不可逆的に除去される。医薬物質
が経口的あるいは注射により投与される場合、その医薬
物質の有効レベルおよび期間は独立に制御することばで
きず、投与量および周期のみが操作可能である。典型的
には、注射の部位または循環系において有効医薬物質の
当初高濃度がみられ、それは次いで医薬物質が患者の体
内の分配され、かつ消費されるにつれて減少する。
制御され、持続する投与に際して、医薬物質およびキャ
リヤーから成る製剤番３１、注射また（４皮下植え込め
により患者に施用される。キャリヤーは医薬物質貯蔵所
を形成し、これし、１貯ｌ成された医薬物質を夕（部の
除去機構から保護し２、かつこの医薬物質を所定の速度
で生物学的貯１代所に解放する。
リヤーから成る製剤番３１、注射また（４皮下植え込め
により患者に施用される。キャリヤーは医薬物質貯蔵所
を形成し、これし、１貯ｌ成された医薬物質を夕（部の
除去機構から保護し２、かつこの医薬物質を所定の速度
で生物学的貯１代所に解放する。
医薬物質の制御され、維持される投Ｌ５ｈａ、皿液しヘ
ルが望ましくないピークをつくること（以下ピー−１−
ング（ｐｅａｋｉｎｇ） Ｊという）をりＪノげ、そ
して長時間に呵り医薬物質を最適かつ均一濃度において
有効とするものである。解放された医薬物質のみが、代
謝および＋Ｊｌ出によって除去される。制御された持続
投与法において、投与パッケージ自体に、固有の要因に
よる医薬物質解放速度の制御に関する潜在能力かめられ
る。これら要因の若干のもの、たとえば再吸収１４１重
合体の加水分解速度、あるいは経皮性拡散速度は、古典
的投与法に関連する夕）在的制御、たとえば錠剤摂取速
度、ン１射周朋等とは相反するものである。従来の方法
において、抗生物質の治療的血液レヘルの維持は、たと
えば錠剤の可成り正確な投与呈を必要とする。このごと
は大多数の成人にとって面倒ではないかも知れないが、
胃につい゛ζ問題がある場合または幼児、非常な虚弱者
、あるいは獣医の作業、たとえば放牧されている動物に
関し−ζは国連を生ずる可能性がある。
ルが望ましくないピークをつくること（以下ピー−１−
ング（ｐｅａｋｉｎｇ） Ｊという）をりＪノげ、そ
して長時間に呵り医薬物質を最適かつ均一濃度において
有効とするものである。解放された医薬物質のみが、代
謝および＋Ｊｌ出によって除去される。制御された持続
投与法において、投与パッケージ自体に、固有の要因に
よる医薬物質解放速度の制御に関する潜在能力かめられ
る。これら要因の若干のもの、たとえば再吸収１４１重
合体の加水分解速度、あるいは経皮性拡散速度は、古典
的投与法に関連する夕）在的制御、たとえば錠剤摂取速
度、ン１射周朋等とは相反するものである。従来の方法
において、抗生物質の治療的血液レヘルの維持は、たと
えば錠剤の可成り正確な投与呈を必要とする。このごと
は大多数の成人にとって面倒ではないかも知れないが、
胃につい゛ζ問題がある場合または幼児、非常な虚弱者
、あるいは獣医の作業、たとえば放牧されている動物に
関し−ζは国連を生ずる可能性がある。
本発明は、皮下植え込のを一度で行うことが可能であり
、そして妥当な有効かつ予杜可能な医薬物質１／ヘルを
レリースおよび維持し得るものであって、その結果連続
的な外部監視の必要性を排除するような組成物を提供す
る。医薬物質の制御された解放のための方法には、可吸
収性重合体に基づく駆虫剤の巨丸薬がある。商業化され
た他の方法は、生命維持医薬物質、たとえば二１・Ｄグ
リセリンの経皮性投与−である。
、そして妥当な有効かつ予杜可能な医薬物質１／ヘルを
レリースおよび維持し得るものであって、その結果連続
的な外部監視の必要性を排除するような組成物を提供す
る。医薬物質の制御された解放のための方法には、可吸
収性重合体に基づく駆虫剤の巨丸薬がある。商業化され
た他の方法は、生命維持医薬物質、たとえば二１・Ｄグ
リセリンの経皮性投与−である。
本発明は、制御された解放薬剤システＪ、／パッケージ
をターゲット領域内またはこの領域に近接して配置する
システムに関する。本システムの非常に大きな利点は、
薬物か脈管系で無用な距離を移動する必要の無いことで
ある。この無用なＷ［ｊ離は、薬物を無数の臓器および
組織内で希釈し、かｂ つ不活（ｌｊ化し、これらの全てが望ましくない副作用
を受ける可能性があり、このためこれらの全ては通常過
剰投与により補償され、その結果、より一層望ましくな
い副作用を顕著なものとする。
をターゲット領域内またはこの領域に近接して配置する
システムに関する。本システムの非常に大きな利点は、
薬物か脈管系で無用な距離を移動する必要の無いことで
ある。この無用なＷ［ｊ離は、薬物を無数の臓器および
組織内で希釈し、かｂ つ不活（ｌｊ化し、これらの全てが望ましくない副作用
を受ける可能性があり、このためこれらの全ては通常過
剰投与により補償され、その結果、より一層望ましくな
い副作用を顕著なものとする。
本発明は、医薬物質、たとえば抗生物質の有効投’４鼠
を冒されたターケソト領域に直接配達する局限された什
Ｎ１■み／システムを提供するものであり、ここでター
ゲラ１−８３域においてマトリックスまたは解放媒体は
完全に可吸収性であるものとする。歯根膜疾病の症例に
おけるガム類がその一例である。
を冒されたターケソト領域に直接配達する局限された什
Ｎ１■み／システムを提供するものであり、ここでター
ゲラ１−８３域においてマトリックスまたは解放媒体は
完全に可吸収性であるものとする。歯根膜疾病の症例に
おけるガム類がその一例である。
この発明の＆ｔｌ成物酸物レットの形状で投薬してもよ
い。更に数種類の薬物、たとえば消炎剤、コルチコレス
テロイドおよび鎮痛剤、たとえばヘンシカインと組み合
わせた抗菌性物質（または非抗生物質薬剤とｋＪＩみ合
わせた抗生物質）を一つのベレットに入れてもよく、そ
れにより感染領域に対する完全な治療を提供する。
い。更に数種類の薬物、たとえば消炎剤、コルチコレス
テロイドおよび鎮痛剤、たとえばヘンシカインと組み合
わせた抗菌性物質（または非抗生物質薬剤とｋＪＩみ合
わせた抗生物質）を一つのベレットに入れてもよく、そ
れにより感染領域に対する完全な治療を提供する。
本発明の組成物は、室温および体温においてパテのよう
な硬度を有し、その結果この組成物し、１月体のポケッ
ト中に配置するのに最も望ましい形状に、手によって容
易かつ都合良く造形することができる。このポケットば
、そこから薬物の維持された解放か望まれるものである
（たとえば、Ｓ１■成物が歯根膜疾病に関して使用され
る場合、歯床と隣接組織との間に天然に形成されるボ／
、−ノド）。
な硬度を有し、その結果この組成物し、１月体のポケッ
ト中に配置するのに最も望ましい形状に、手によって容
易かつ都合良く造形することができる。このポケットば
、そこから薬物の維持された解放か望まれるものである
（たとえば、Ｓ１■成物が歯根膜疾病に関して使用され
る場合、歯床と隣接組織との間に天然に形成されるボ／
、−ノド）。
丁によるこの成形適性に加えて、この３．■酸物Ｉｆ：
ｔ：た、穏やかな圧力を植え込み領域に付！ｊ、する
ごとにより、流れ易くしたり、その硬度を失うことなく
身体またはｋＪＩ織あるいは臓器の輪郭とイ・１加的に
一致する。先行技術に係る持続する解放組成物Ｇ、１、
室温および体温におりるパテ状硬度を有しておらず、従
って本発明＆ＪＩ成物酸物記した効果を欠いている。
ｔ：た、穏やかな圧力を植え込み領域に付！ｊ、する
ごとにより、流れ易くしたり、その硬度を失うことなく
身体またはｋＪＩ織あるいは臓器の輪郭とイ・１加的に
一致する。先行技術に係る持続する解放組成物Ｇ、１、
室温および体温におりるパテ状硬度を有しておらず、従
って本発明＆ＪＩ成物酸物記した効果を欠いている。
このタイプの硬度およびレオ［１シーのＪ１常にユニー
クな特性＋ｔ、高温に対するそのレスポンスにある。従
って、上下の組成物（たとえば、純粋な化合物または重
合体あるいはワックス）は）容融／軟化温度まで固体の
ままであり、それからこの温度以上で軟化）１：たｔｅ
ｌ熔融するが、本発明のマトリソクスＴｅｌ加熱すると
、僅かに認知し得る軟化を示すだけである。従って、た
とえはシャラビー（Ｓｈａ−Ｉａｂｙ）他の米国特許第
４．１８６．１８９号中のポリ−ｊ’ Ｊｌｚケンオー
１−ザレー１−４；ｌ融点未満では硬質の固体（植え込
め体としては不適切で刺戟性）であるか、あるいは溶融
温度以Ｉ−では流れ易い液体（その結果、ターリ“ソ］
・領域から不所望の組織および臓器へ流れ去る）である
のに対し、本発明のマトリックスは、その可成形性、適
合性硬度を非常に広範な温度範囲に亘り保持する。
クな特性＋ｔ、高温に対するそのレスポンスにある。従
って、上下の組成物（たとえば、純粋な化合物または重
合体あるいはワックス）は）容融／軟化温度まで固体の
ままであり、それからこの温度以上で軟化）１：たｔｅ
ｌ熔融するが、本発明のマトリソクスＴｅｌ加熱すると
、僅かに認知し得る軟化を示すだけである。従って、た
とえはシャラビー（Ｓｈａ−Ｉａｂｙ）他の米国特許第
４．１８６．１８９号中のポリ−ｊ’ Ｊｌｚケンオー
１−ザレー１−４；ｌ融点未満では硬質の固体（植え込
め体としては不適切で刺戟性）であるか、あるいは溶融
温度以Ｉ−では流れ易い液体（その結果、ターリ“ソ］
・領域から不所望の組織および臓器へ流れ去る）である
のに対し、本発明のマトリックスは、その可成形性、適
合性硬度を非常に広範な温度範囲に亘り保持する。
本発明の好ましい組成物は、ステアリン酸カルシウム、
テキストランおよびヒマシ油から成るマトリックスを含
んでいる。この組成物の硬度は屯にヒマシ油含有量を増
加さ・けるだけで容易に変えるごとができ、実際、この
調整が殆ど努力を要さずに組成物を標【Ｖの歯科用注射
器を介して出すことを許容する。実験的に示されたもの
として、この硬度し１まだ、成分割合を変えることなく
変動さ一１ｊ−ることもできる。もし、このマトリック
スを組成物として調製する場合、その硬度は骨止血（ｂ
ｏｎｅｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）にとっては適切なもので
あるが、これは３−ロールミルを通過させるごとにより
さらに一層硬質とすることができる。得られた物質は化
学的に変性されていないもので、スパナエラによって病
毒でｌηされたガム類の周りをバックするには理想的な
ものとなっている。種々の濃度のメクロサイタリンスル
ホザリチレ−１・を含有するステアリン酸カルシウム、
デキストランおよびヒマシ油！ｌ；Ｉｉ酸物を試験管内
で解放速度特性に関し評価した。緩衝剤中の抗生物質の
解放速度を数段階の温度において監視し、その結果、非
常に規則正しく、予報可能かつ治療的レベルであること
が見出された。メクロサイクリンスルポリーリチレート
を含有するこれらの組成物は、このように優れた解放速
度、容易に調節可能な硬度を有しており、そして更に全
複合材料の吸収速度もデキストラン含有量を調節するこ
とにより制御することができる。
テキストランおよびヒマシ油から成るマトリックスを含
んでいる。この組成物の硬度は屯にヒマシ油含有量を増
加さ・けるだけで容易に変えるごとができ、実際、この
調整が殆ど努力を要さずに組成物を標【Ｖの歯科用注射
器を介して出すことを許容する。実験的に示されたもの
として、この硬度し１まだ、成分割合を変えることなく
変動さ一１ｊ−ることもできる。もし、このマトリック
スを組成物として調製する場合、その硬度は骨止血（ｂ
ｏｎｅｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）にとっては適切なもので
あるが、これは３−ロールミルを通過させるごとにより
さらに一層硬質とすることができる。得られた物質は化
学的に変性されていないもので、スパナエラによって病
毒でｌηされたガム類の周りをバックするには理想的な
ものとなっている。種々の濃度のメクロサイタリンスル
ホザリチレ−１・を含有するステアリン酸カルシウム、
デキストランおよびヒマシ油！ｌ；Ｉｉ酸物を試験管内
で解放速度特性に関し評価した。緩衝剤中の抗生物質の
解放速度を数段階の温度において監視し、その結果、非
常に規則正しく、予報可能かつ治療的レベルであること
が見出された。メクロサイクリンスルポリーリチレート
を含有するこれらの組成物は、このように優れた解放速
度、容易に調節可能な硬度を有しており、そして更に全
複合材料の吸収速度もデキストラン含有量を調節するこ
とにより制御することができる。
更ニ、この組成物は、低度の、そしてストレスに満らた
条件（たとえば、温度、時間、触媒等）についての要求
なしで調製可能である。これらの特１ ソ 徴は全ては、制御された医薬物質解放に関し優れた媒体
またはマトリックスを提供する。これとは反対に、先行
技術による持続性組成物は」１記の効果を有していない
。
条件（たとえば、温度、時間、触媒等）についての要求
なしで調製可能である。これらの特１ ソ 徴は全ては、制御された医薬物質解放に関し優れた媒体
またはマトリックスを提供する。これとは反対に、先行
技術による持続性組成物は」１記の効果を有していない
。
本発明組成物のあるものはまた、可吸収性骨蝮を構成す
るので、その中に抗生物質を配合すれば、その組成物が
慣用法において骨蝋として用いられる場合抗菌性活性を
提供することになる。これは整形外科の分野に関連する
骨髄の汚染、すなわちり目：ｌ医が手術する前に粉砕さ
れた肢が汚染される可能性を阻＋ｌ−する助けとなる。
るので、その中に抗生物質を配合すれば、その組成物が
慣用法において骨蝋として用いられる場合抗菌性活性を
提供することになる。これは整形外科の分野に関連する
骨髄の汚染、すなわちり目：ｌ医が手術する前に粉砕さ
れた肢が汚染される可能性を阻＋ｌ−する助けとなる。
本組成物はまた、免疫学の分野においても有用である。
生理的食塩水に分散した抗原（殺滅ビールス、合成ポリ
ペプチド等）の通常注入の間、たとえば１乃至２時間の
期間内に注入の内容物は身体中を走り抜ける可能性があ
る。このことが［フラッシュ（ｆｌａｓｈ） Ｊ効果、
すなわちピーク反応（熱病、皮疹等）を招来し、そして
一般にこれは周期的ブースター・シヨ’７ト（ｂｏｏｓ
ｔｅｒ ５ｈｏｔｓ）を必要とする短期間のものである
。もし、同じ抗原を本発明のマトリックス中に配合し、
そして皮膚下にフィラメントとじて押し出せば（たとえ
ば、歯科用注射器を用いて）、その抗原は、本明細書中
に記載した他の応用と同一の方法において制御可能な速
度をもって解放されることになる。この予報可能、制御
可能な均一速度は、最も効果的な抗体の形成を導く抗原
のレベルを解放し、かつその持続された作用において、
ピーク／フラッシュ副作用ならびにブースター・ショッ
トの必要性を回避させることになる。
ペプチド等）の通常注入の間、たとえば１乃至２時間の
期間内に注入の内容物は身体中を走り抜ける可能性があ
る。このことが［フラッシュ（ｆｌａｓｈ） Ｊ効果、
すなわちピーク反応（熱病、皮疹等）を招来し、そして
一般にこれは周期的ブースター・シヨ’７ト（ｂｏｏｓ
ｔｅｒ ５ｈｏｔｓ）を必要とする短期間のものである
。もし、同じ抗原を本発明のマトリックス中に配合し、
そして皮膚下にフィラメントとじて押し出せば（たとえ
ば、歯科用注射器を用いて）、その抗原は、本明細書中
に記載した他の応用と同一の方法において制御可能な速
度をもって解放されることになる。この予報可能、制御
可能な均一速度は、最も効果的な抗体の形成を導く抗原
のレベルを解放し、かつその持続された作用において、
ピーク／フラッシュ副作用ならびにブースター・ショッ
トの必要性を回避させることになる。
本発明によれば、その薬理的活性剤は抗癌剤、たとえば
化学療法剤または放射性同位体、たとえばヨウ素１２５
であってもよい。抗癌剤を配合した組成物は、冒された
部位に適合したロンドとして押出してもよく、あるいは
ペレットを冒された領域中または近傍に皮下植え込みす
ることができる。特別なデザインまたは硬度を有する形
態のものをまた皮下植え込みしてもよい。
化学療法剤または放射性同位体、たとえばヨウ素１２５
であってもよい。抗癌剤を配合した組成物は、冒された
部位に適合したロンドとして押出してもよく、あるいは
ペレットを冒された領域中または近傍に皮下植え込みす
ることができる。特別なデザインまたは硬度を有する形
態のものをまた皮下植え込みしてもよい。
本発明の一実施態様によれば、薬理的活性剤は磁気粒子
から成っていてもよく、これらは可吸収性パテ状＆：ｌ
ｌ成物中に混合され、次にこれは身体中に植え込まれ、
そして発熱療法に関連して使用される。
から成っていてもよく、これらは可吸収性パテ状＆：ｌ
ｌ成物中に混合され、次にこれは身体中に植え込まれ、
そして発熱療法に関連して使用される。
本発明の他の実施態様によれば、抗癌剤Ｎ、１１成物と
して用いる場合、天然ヨウ素をｉＪ吸収性パテ状マトリ
ックス中に配合し、そしてこのようなものとして貯蔵す
る。その後、使用直前にヨウ素を原子炉に暴露するごと
により放１１性同位体に変換する。このような利用に関
し、生成される可能性のある他の放射性種は寿命が長過
ぎないこと、または毒性ではないことが保証されねばな
らない。
して用いる場合、天然ヨウ素をｉＪ吸収性パテ状マトリ
ックス中に配合し、そしてこのようなものとして貯蔵す
る。その後、使用直前にヨウ素を原子炉に暴露するごと
により放１１性同位体に変換する。このような利用に関
し、生成される可能性のある他の放射性種は寿命が長過
ぎないこと、または毒性ではないことが保証されねばな
らない。
シャラヒー（Ｓｈａｌａｂｙ）他の米国特許第４，１８
６，１８９号は、アルキレンオキザレートから誘導され
た可吸収性重合体を医薬物質に配合し、そして身体中に
導入して、その重合体の吸収速度に従い延長された時間
に亘り医薬物質の緩慢に維持されたレリースを提供し得
ることを開示している。シャラヒー他による組成物は、
室温においてパテ状の硬度を有さす（それ自体をぴった
りと適合させるように、また周囲３．１１織の輪郭にス
ムースに収容されている訳ではない）、従ってペレット
を身体中へ植え込むために異なった所望形状をもって操
作するには不適当であし、更にこの種の組成物を薬骨蝋
として作用させるのにも不適当である。
６，１８９号は、アルキレンオキザレートから誘導され
た可吸収性重合体を医薬物質に配合し、そして身体中に
導入して、その重合体の吸収速度に従い延長された時間
に亘り医薬物質の緩慢に維持されたレリースを提供し得
ることを開示している。シャラヒー他による組成物は、
室温においてパテ状の硬度を有さす（それ自体をぴった
りと適合させるように、また周囲３．１１織の輪郭にス
ムースに収容されている訳ではない）、従ってペレット
を身体中へ植え込むために異なった所望形状をもって操
作するには不適当であし、更にこの種の組成物を薬骨蝋
として作用させるのにも不適当である。
マツティ（Ｍａｔｔｅｉ）他の米国特許第４，４３９，
４２０号、第４，４４３，４３０号および第４．４４０
，７８９号は、骨性出血の制御に使用するための各種可
吸収性止血糺酸物を開示しており、前記組成物はそれぞ
れ室７話において適当なパテ状硬度を有している。薬理
的活性剤は前記特許中のいずれにも開示されていない。
４２０号、第４，４４３，４３０号および第４．４４０
，７８９号は、骨性出血の制御に使用するための各種可
吸収性止血糺酸物を開示しており、前記組成物はそれぞ
れ室７話において適当なパテ状硬度を有している。薬理
的活性剤は前記特許中のいずれにも開示されていない。
米国特許第４，１３０，６３９号および第３，９７８，
２０３号は医薬物質と共に処方される組成物を記載して
おり、これは身体中に導入されて長時間に亘る医薬物質
の緩慢な持続性解放を提供するものである。
２０３号は医薬物質と共に処方される組成物を記載して
おり、これは身体中に導入されて長時間に亘る医薬物質
の緩慢な持続性解放を提供するものである。
しかし、この種の組成物は室温でパテ状硬度を有してお
らず、従ってそのペレットは身体ポケットへの挿入に先
立って手により異なった形状に適切に成形できないしく
また、それらはそれら自身を周囲の輪郭に適合させる能
力を有していない）、更にこの種組成物を抗菌性骨蝋と
して用いるのは ｊ 不ｊ角当でる。
らず、従ってそのペレットは身体ポケットへの挿入に先
立って手により異なった形状に適切に成形できないしく
また、それらはそれら自身を周囲の輪郭に適合させる能
力を有していない）、更にこの種組成物を抗菌性骨蝋と
して用いるのは ｊ 不ｊ角当でる。
本発明は、長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１
種類の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための
薬剤的蓄積質組酸物に関し、この組成物はｉａ）単一の
投与量よりも多い有効蓄積量において、薬物学的活性剤
から成る組成物０．２５乃至５０重量％と、（ｂ）身体
組織に対し非反応性であり、かつ身体に悪影響を及ぼす
ことなく長時間に亘り身体内で可吸収性であるマトリッ
クス、との組合わせからなり、前記マトリックスは室温
および体温でパテ状硬度を有する可吸収性組成物である
。このマトリックスはまた、繊維性物質を全く含まない
。
種類の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための
薬剤的蓄積質組酸物に関し、この組成物はｉａ）単一の
投与量よりも多い有効蓄積量において、薬物学的活性剤
から成る組成物０．２５乃至５０重量％と、（ｂ）身体
組織に対し非反応性であり、かつ身体に悪影響を及ぼす
ことなく長時間に亘り身体内で可吸収性であるマトリッ
クス、との組合わせからなり、前記マトリックスは室温
および体温でパテ状硬度を有する可吸収性組成物である
。このマトリックスはまた、繊維性物質を全く含まない
。
本発明に従って使用される好ましいマトリックスは、マ
ツティ他の米国特許第４，４３９，４２０号中に開示さ
れる可吸収性組成物である。この特許はここに参考とし
て引用するものとする。
ツティ他の米国特許第４，４３９，４２０号中に開示さ
れる可吸収性組成物である。この特許はここに参考とし
て引用するものとする。
前記の好ましいマトリックスは可吸収性組成物から成り
、この組成物は、（ｉ）マトリックスの重量基準で４５
乃至８０重量％を占める生物学的適合性を有する脂肪酸
塩単体もしくは前記脂肪酸塩と生物学的適合性を有する
生体内吸収増強剤との混合物のいずれかであって、この
場合前記混合物はマトリックスの重１１車で前記脂肪酸
塩３５乃至６０重量％およびマトリックスの重量基準で
前記吸収増強剤１０乃至３５重量％を含んで成る成分（
Ａ）、および（ｉｉ）天然または合成油あるいは蝮であ
って、身体中で可吸収性であるものから成る身体可吸収
性、生物学的適合性を有するベースを含んで成る成分（
Ｂ）を構成するマトリックスの残部とからなり、前記脂
肪酸塩のカチオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛
およびアルミニウムから成る群から選択され、脂肪酸ア
ニオンは飽和または不飽和であり、かつその鎖中の炭素
数は１０乃至２２であり、そして前記組成物が室温およ
び体温でパテ状の硬度を有する。成分（Ｒ）は、エチレ
ンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、ポ
リエチレングリコールおよびメトキシポリエチレングリ
コール、トリグリセリドならびに脂肪酸エステルから成
る群から選択された携体可吸収性、生物学的適合性を有
するベースからなっていることか好ましい。吸収増強剤
は、［カーポワソクス（Ｃａｒｂｏｔｎａｘ） 、１
、［プルロニソクス（Ｐｌｕｒｏ−ｎｉｃｓ） ｊ 、
グリセリン、プロピレングリコール、ステアリン酸およ
びパルミチン酸ナトリウム、カリウ１、またはアンモニ
ウム等から成る群から選択されるのが好ましいが、最も
好ましいのはデキストランである。
、この組成物は、（ｉ）マトリックスの重量基準で４５
乃至８０重量％を占める生物学的適合性を有する脂肪酸
塩単体もしくは前記脂肪酸塩と生物学的適合性を有する
生体内吸収増強剤との混合物のいずれかであって、この
場合前記混合物はマトリックスの重１１車で前記脂肪酸
塩３５乃至６０重量％およびマトリックスの重量基準で
前記吸収増強剤１０乃至３５重量％を含んで成る成分（
Ａ）、および（ｉｉ）天然または合成油あるいは蝮であ
って、身体中で可吸収性であるものから成る身体可吸収
性、生物学的適合性を有するベースを含んで成る成分（
Ｂ）を構成するマトリックスの残部とからなり、前記脂
肪酸塩のカチオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛
およびアルミニウムから成る群から選択され、脂肪酸ア
ニオンは飽和または不飽和であり、かつその鎖中の炭素
数は１０乃至２２であり、そして前記組成物が室温およ
び体温でパテ状の硬度を有する。成分（Ｒ）は、エチレ
ンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、ポ
リエチレングリコールおよびメトキシポリエチレングリ
コール、トリグリセリドならびに脂肪酸エステルから成
る群から選択された携体可吸収性、生物学的適合性を有
するベースからなっていることか好ましい。吸収増強剤
は、［カーポワソクス（Ｃａｒｂｏｔｎａｘ） 、１
、［プルロニソクス（Ｐｌｕｒｏ−ｎｉｃｓ） ｊ 、
グリセリン、プロピレングリコール、ステアリン酸およ
びパルミチン酸ナトリウム、カリウ１、またはアンモニ
ウム等から成る群から選択されるのが好ましいが、最も
好ましいのはデキストランである。
吸収増強剤がデキストランである場合、身体内のマトリ
ックスの吸収速度は、デキスＩ・ランの含有量を変化さ
せることにより制御することができる。
ックスの吸収速度は、デキスＩ・ランの含有量を変化さ
せることにより制御することができる。
本発明組成物の一実施態様によれば、マトリックスは、
（１）生物学的適合性を有する脂肪酸塩と生物学的適合
性を有する生体内吸収増強剤との混合物であって、マト
リックスの重量基準で前記脂肪酸塩３５乃至４５重量％
およびマトリックスの重量基準で前記吸収増強剤２５乃
至３５重量％から成る成分（Ａ）、および（１１）エチ
レンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、
ポリエチレングリコールおよびメトキシポリエチレング
リコ−ル、トリグリセリドならびに脂肪酸エステルから
成る群から選択された身体可吸収性、生物学的適合性を
有するベースから成る成分（Ｂ）の少なくとも２０重量
％と、水１０重量％までからなる可吸収性組成物から成
り、前記脂肪酸塩のカチオンは、カルシウム、マグネシ
ウム、亜鉛およびアルミニウムから成る群から選択され
、脂肪酸アニオンは飽和または不飽和であり、かつその
鎖中の炭素数は１０乃至２２であり、そして前記組成物
が室温および体温でパテ状の稠度を有する。
（１）生物学的適合性を有する脂肪酸塩と生物学的適合
性を有する生体内吸収増強剤との混合物であって、マト
リックスの重量基準で前記脂肪酸塩３５乃至４５重量％
およびマトリックスの重量基準で前記吸収増強剤２５乃
至３５重量％から成る成分（Ａ）、および（１１）エチ
レンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重合体、
ポリエチレングリコールおよびメトキシポリエチレング
リコ−ル、トリグリセリドならびに脂肪酸エステルから
成る群から選択された身体可吸収性、生物学的適合性を
有するベースから成る成分（Ｂ）の少なくとも２０重量
％と、水１０重量％までからなる可吸収性組成物から成
り、前記脂肪酸塩のカチオンは、カルシウム、マグネシ
ウム、亜鉛およびアルミニウムから成る群から選択され
、脂肪酸アニオンは飽和または不飽和であり、かつその
鎖中の炭素数は１０乃至２２であり、そして前記組成物
が室温および体温でパテ状の稠度を有する。
本発明組成物の好ましい実施態様によれば、マトリック
スは、（ｉ）ステアリン酸カルシウムとデキストランと
の混合物であって、マトリックスの重量基準で前記ステ
アリン酸カルシウム約３５ 乃至約６０重量％およびマ
Ｉ・リソクスの重量基準で前記デキストラン約１０乃至
約３５重量％から成る成分（Ａ）、および（１１）天然
または合成油あるいは蝮であって、身体中で可吸収性で
あるものから成る生物学的適合性を有するベースから成
る成分（Ｂ）を構成する７トリノクスの残部とからなる
可吸収性組成物から成り、そして前記組成物か室温およ
び体温でパテ状の硬度を有する。好ましい成分（Ｂ）は
ヒマシ油である。
スは、（ｉ）ステアリン酸カルシウムとデキストランと
の混合物であって、マトリックスの重量基準で前記ステ
アリン酸カルシウム約３５ 乃至約６０重量％およびマ
Ｉ・リソクスの重量基準で前記デキストラン約１０乃至
約３５重量％から成る成分（Ａ）、および（１１）天然
または合成油あるいは蝮であって、身体中で可吸収性で
あるものから成る生物学的適合性を有するベースから成
る成分（Ｂ）を構成する７トリノクスの残部とからなる
可吸収性組成物から成り、そして前記組成物か室温およ
び体温でパテ状の硬度を有する。好ましい成分（Ｂ）は
ヒマシ油である。
本発明組成物の好ましい実施態様によれば、マトリック
スはステアリン酸カルシウム約４１重量％、デキストラ
ン約３０重量％およびヒマシ油約２９重量％からなる。
スはステアリン酸カルシウム約４１重量％、デキストラ
ン約３０重量％およびヒマシ油約２９重量％からなる。
前記７１〜リソクス中で使用される成分（Ｂ）は、ごま
油、旧”扁桃油、ヒマシ油、綿実油、オリーブ油、たら
肝油、落花生油、サフラワー油、大豆油およびとうもろ
こし油から成る群から選択されるのが好ましい。
油、旧”扁桃油、ヒマシ油、綿実油、オリーブ油、たら
肝油、落花生油、サフラワー油、大豆油およびとうもろ
こし油から成る群から選択されるのが好ましい。
本発明の更に他の実施態様は、７１〜リソクスか生物学
的適合性を有するベース内に精製したポリジオキサノン
から成る前記マトリックス６０乃至８０重量％から成る
合成可吸収性組成物からなるものであって、前記ポリジ
オキサノンはへキクフルオロイソプロパツール中、濃度
０．１ｇ／旧かつ温度２５℃において固有粘度約０．０
３乃至０．１５を有し、前記ベースは天然または合成油
あるいは情であって、身体中で可吸収性であるものから
成り、また前記ポリジオキサノンはベースとのその混合
物が手により加工可能かつ軟化可能であって、室温およ
び体温でパテ状の硬度をもたらすように十分低い固有粘
度を有する組成物である。ベースは、パルミチン酸イソ
プロピル、ごま油、ヒマシ油、扁桃油、エチレンオキシ
ド／プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリエチレ
ングリコールおよびメトキシポリエチレングリコールか
ら成る群から選択されるのが好ましい。好ましいマトリ
ックスは、その中でポリジオキサノンがマトリックスの
６５乃至７５重世％（そして最も好ましいのは約６８％
）を占めているものである。好ましいベースはごま油で
あり、そしてポリジオキサノンの好ましい固有粘度は約
０．１である。
的適合性を有するベース内に精製したポリジオキサノン
から成る前記マトリックス６０乃至８０重量％から成る
合成可吸収性組成物からなるものであって、前記ポリジ
オキサノンはへキクフルオロイソプロパツール中、濃度
０．１ｇ／旧かつ温度２５℃において固有粘度約０．０
３乃至０．１５を有し、前記ベースは天然または合成油
あるいは情であって、身体中で可吸収性であるものから
成り、また前記ポリジオキサノンはベースとのその混合
物が手により加工可能かつ軟化可能であって、室温およ
び体温でパテ状の硬度をもたらすように十分低い固有粘
度を有する組成物である。ベースは、パルミチン酸イソ
プロピル、ごま油、ヒマシ油、扁桃油、エチレンオキシ
ド／プロピレンオキシドブロック共重合体、ポリエチレ
ングリコールおよびメトキシポリエチレングリコールか
ら成る群から選択されるのが好ましい。好ましいマトリ
ックスは、その中でポリジオキサノンがマトリックスの
６５乃至７５重世％（そして最も好ましいのは約６８％
）を占めているものである。好ましいベースはごま油で
あり、そしてポリジオキサノンの好ましい固有粘度は約
０．１である。
生物学的適合性を有するベース中のポリジオキサノンは
米国特許第４，４４０，７８９号中に詳細に説明されて
おり、これは参考としてここに引用するものとする。
米国特許第４，４４０，７８９号中に詳細に説明されて
おり、これは参考としてここに引用するものとする。
更に本発明の別の実施態様においζ、７トリノクスはモ
ル基準でラクチド約３０％乃至７０％を含有するラクチ
１−とグリコリ１′の共重合体から成る合成可吸収性物
質から構成されるか、この物質は手により願下可能かつ
軟化ｉｉＪ能であって、室温および体温でパテ状の硬度
をもたらＪ−よ・うな分子量を有しており、更に前記共
重合体はヘキサフルオロイソプロパノール中、濃度０．
１ｇ／旧かつ温度２５℃において固有粘度約０．０３乃
至０．１５を有する。モル基（Ｖでラクチド約６０％乃
至７０％を含有するラクチ［′／グリコリ１共重合体が
好ましく、最も好ましいのはモル基準でラクチド／グリ
コリド比が約６５／３５のものである。上記合成可吸収
性物質は、化学的に非反応性であり、かつ前記物質と溶
液またはゲルを生成するごとのできる生物学的適合性を
有するベースを場合によって含んでいてもよい。生物学
的適合性を有するベースは、ステアリン酸カルシウム、
モノステアリン酸グリセリンおよび水から成る群から選
択するのが好ましい。
ル基準でラクチド約３０％乃至７０％を含有するラクチ
１−とグリコリ１′の共重合体から成る合成可吸収性物
質から構成されるか、この物質は手により願下可能かつ
軟化ｉｉＪ能であって、室温および体温でパテ状の硬度
をもたらＪ−よ・うな分子量を有しており、更に前記共
重合体はヘキサフルオロイソプロパノール中、濃度０．
１ｇ／旧かつ温度２５℃において固有粘度約０．０３乃
至０．１５を有する。モル基（Ｖでラクチド約６０％乃
至７０％を含有するラクチ［′／グリコリ１共重合体が
好ましく、最も好ましいのはモル基準でラクチド／グリ
コリド比が約６５／３５のものである。上記合成可吸収
性物質は、化学的に非反応性であり、かつ前記物質と溶
液またはゲルを生成するごとのできる生物学的適合性を
有するベースを場合によって含んでいてもよい。生物学
的適合性を有するベースは、ステアリン酸カルシウム、
モノステアリン酸グリセリンおよび水から成る群から選
択するのが好ましい。
ラクチ１−およびグリコリドから成る前記共重合体は分
子量約２，０００乃至２．５００を有するのが好ましく
、そしてこの共重合体はヘキサフルオロイソプロパノー
ル中、濃度０．１ｇ／旧かつ温度２５℃におい゛ζ固有
粘度約０．０３乃至０．１５を有するのが好ましい（最
も好ましいのは約０．０５）。
子量約２，０００乃至２．５００を有するのが好ましく
、そしてこの共重合体はヘキサフルオロイソプロパノー
ル中、濃度０．１ｇ／旧かつ温度２５℃におい゛ζ固有
粘度約０．０３乃至０．１５を有するのが好ましい（最
も好ましいのは約０．０５）。
前記ラッチ１−／グリコリド共重合体は米国特許第４，
４４３，４３０号中に詳細に説明されており、ここに参
考として引用するものとする。
４４３，４３０号中に詳細に説明されており、ここに参
考として引用するものとする。
本発明Ｓ、■酸物中に配合される薬理的活性剤は、連邦
食品、医薬品および化粧品法令第２０１ （２）ｇ（Ｆ
ｅｄｅｒａｌ ＦＯＯ（１，ＤｒｕＢ ａｎｄ Ｃｏｓ
ｍｅｔｉｃ Ａｃｔ Ｓｅｃｔｉｏｎ２０１（２）ｇ）
中に規定されるように、非常に広い意味で如何なる医薬
物質であってもよい。従って、活性剤はヒトまたは動物
の疾病の治療、投薬、処置または予防（免疫学的応用）
に使用することを意図する凡ゆる物品、あるいはヒトま
たは動物の身体の構造あるいは何らかの機能に影響を及
ぼすことを企図する（食品以外の）物品を含んでいても
よい。薬理的活性剤の中で、本発明組成物中に配合でき
るものは、抗菌剤（抗生物質を含む）、抗癌剤、抗精神
病剤、抗不安剤、抗抑欝剤、興奮剤、鎮痛剤、無食欲誘
発剤、発揚性変調気分処置に使用する磁性粒子、骨成長
因子、薬効剤、免疫学的操作用の抗原、化学療法剤、代
謝疾病作用剤、ホルモン、ステロイドおよび非ステロイ
ド抗炎症剤、ビタミン、抗てんかん剤、内分泌剤、受精
制御剤および駆虫剤である。
食品、医薬品および化粧品法令第２０１ （２）ｇ（Ｆ
ｅｄｅｒａｌ ＦＯＯ（１，ＤｒｕＢ ａｎｄ Ｃｏｓ
ｍｅｔｉｃ Ａｃｔ Ｓｅｃｔｉｏｎ２０１（２）ｇ）
中に規定されるように、非常に広い意味で如何なる医薬
物質であってもよい。従って、活性剤はヒトまたは動物
の疾病の治療、投薬、処置または予防（免疫学的応用）
に使用することを意図する凡ゆる物品、あるいはヒトま
たは動物の身体の構造あるいは何らかの機能に影響を及
ぼすことを企図する（食品以外の）物品を含んでいても
よい。薬理的活性剤の中で、本発明組成物中に配合でき
るものは、抗菌剤（抗生物質を含む）、抗癌剤、抗精神
病剤、抗不安剤、抗抑欝剤、興奮剤、鎮痛剤、無食欲誘
発剤、発揚性変調気分処置に使用する磁性粒子、骨成長
因子、薬効剤、免疫学的操作用の抗原、化学療法剤、代
謝疾病作用剤、ホルモン、ステロイドおよび非ステロイ
ド抗炎症剤、ビタミン、抗てんかん剤、内分泌剤、受精
制御剤および駆虫剤である。
更に、ごのマトリックスは食品捕足物質、たとえば金属
、痕跡性元素等の治療レベルを解放するために使用して
、貧血等を含有する成る状態に対処させることができる
。
、痕跡性元素等の治療レベルを解放するために使用して
、貧血等を含有する成る状態に対処させることができる
。
前記薬理的活性剤が抗菌剤である場合、前記活性剤は本
発明組成物の約０．２５乃至１０重量％の範囲にあるの
が好ましい（より好ましくは１乃至６重量％）。本発明
の好ましい組成物は、組成物に対し重量で、ステアリン
酸カルシウム３８乃至４２％、デキストラン２８乃至３
１％、ヒマシ油２７乃至３０％および薬物学的活性剤、
好ましくはメクロサイクリンスルポザリチレート１乃至
６％からなる。
発明組成物の約０．２５乃至１０重量％の範囲にあるの
が好ましい（より好ましくは１乃至６重量％）。本発明
の好ましい組成物は、組成物に対し重量で、ステアリン
酸カルシウム３８乃至４２％、デキストラン２８乃至３
１％、ヒマシ油２７乃至３０％および薬物学的活性剤、
好ましくはメクロサイクリンスルポザリチレート１乃至
６％からなる。
２種類以」−の薬物学的活性剤が、本発明の組成物中に
存在していてもよい。その結果、組成物は抗炎症剤およ
び鎮痛剤と組み合わせた抗菌剤を含むこともできる。
存在していてもよい。その結果、組成物は抗炎症剤およ
び鎮痛剤と組み合わせた抗菌剤を含むこともできる。
本発明は添付図面を参照することにより、以下の発明の
詳細な説明からより明瞭となるであろう。
詳細な説明からより明瞭となるであろう。
本発明によれば、マトリックスとして可吸収性パテ状組
成物が使用され、このマトリックスから薬理的活性剤、
たとえば抗生物質か身体中に導入され、長時間に亘って
活性剤の緩慢で、持続する解放か提供される。好ましい
マトリックスは、ステアリン酸カルシウム、デキストラ
ンおよびヒマシ油から成る混合物を含んで構成される。
成物が使用され、このマトリックスから薬理的活性剤、
たとえば抗生物質か身体中に導入され、長時間に亘って
活性剤の緩慢で、持続する解放か提供される。好ましい
マトリックスは、ステアリン酸カルシウム、デキストラ
ンおよびヒマシ油から成る混合物を含んで構成される。
本発明の一実施態様によれば、抗生物質の有効投与量を
、冒されたターゲット領域に直接、すなわち歯根膜疾病
の場合にはガムを配達することができ、この場合マトリ
ックスすなわち解放媒体は可吸収性のものである。本発
明の組成物は、当初ペレットまたは円盤あるいは小さな
ガムドロップの形状で供給され、そして最終的な形状は
ターゲット領域の輪郭に対するマトリックス物質の適合
性により決定される。本発明の組成物り才、顎および歯
の寸法によって２５乃至１００■の重量を有する予め測
定されたペレットであってもよく、そしてこれは鉛筆の
芯型ロソＩ−とじて提供し得るが、この場合所望の長さ
を鋏で切り取るものとする。
、冒されたターゲット領域に直接、すなわち歯根膜疾病
の場合にはガムを配達することができ、この場合マトリ
ックスすなわち解放媒体は可吸収性のものである。本発
明の組成物は、当初ペレットまたは円盤あるいは小さな
ガムドロップの形状で供給され、そして最終的な形状は
ターゲット領域の輪郭に対するマトリックス物質の適合
性により決定される。本発明の組成物り才、顎および歯
の寸法によって２５乃至１００■の重量を有する予め測
定されたペレットであってもよく、そしてこれは鉛筆の
芯型ロソＩ−とじて提供し得るが、この場合所望の長さ
を鋏で切り取るものとする。
一つの好ましい組成物において、抗生物質はメクロサイ
クリンスルホサリチレートであるが、数種類の抗生物質
を使用することも可能である。或いは抗菌物質は非抗生
物質由来のものでも構わない。
クリンスルホサリチレートであるが、数種類の抗生物質
を使用することも可能である。或いは抗菌物質は非抗生
物質由来のものでも構わない。
制御された解放医薬物質ペレット配置の態様は、ガムを
歯から離れて押圧するだ＆Ｊで足りるので、ペレットは
歯床と結合組織との間に自然に形成されたポケットに押
入かつ配置することができ、その結果、それ自体を適所
に捕捉するものである。
歯から離れて押圧するだ＆Ｊで足りるので、ペレットは
歯床と結合組織との間に自然に形成されたポケットに押
入かつ配置することができ、その結果、それ自体を適所
に捕捉するものである。
通常、この領域を潤している液体が薬物を抽出し、かつ
ペレットの吸収を誘起し、更に他の薬物を解放する。
ペレットの吸収を誘起し、更に他の薬物を解放する。
更に、本発明は動物またはヒトに関して非経口的、蓄積
質薬理的活性剤の制御された有効量を長時間に亘り解放
する方法に関し、本発明に係る組成物を動物またはヒト
に投与することを改良点としている。
質薬理的活性剤の制御された有効量を長時間に亘り解放
する方法に関し、本発明に係る組成物を動物またはヒト
に投与することを改良点としている。
以下の実施例は、本発明の一実施態様を更に例示するた
めに提供される。
めに提供される。
犬−施用
個々の成分を相互に混合することにより下記の４種類の
組成物を調製した。こごで、％は全組成物に対する重量
％である。
組成物を調製した。こごで、％は全組成物に対する重量
％である。
ヒマシ油 ２８．５７χ ２８．１３χ ２７．
５５χ ２９．０χ合計 １００．０χ１００．０χ１
００．０χ１００．０χ上記の単純な混合が、薬理的活
性剤を重合体鎖と化学的に反応させる公知の方法よりも
効果的である。混合には加熱を必要としない（可能性あ
る医薬物質の分解／新種の生成を回避することができる
ため）。医薬物質の解放速度は鎖の分断ならびに重合体
およびオリゴマーの吸収とは緊密に関連してはいない。
５５χ ２９．０χ合計 １００．０χ１００．０χ１
００．０χ１００．０χ上記の単純な混合が、薬理的活
性剤を重合体鎖と化学的に反応させる公知の方法よりも
効果的である。混合には加熱を必要としない（可能性あ
る医薬物質の分解／新種の生成を回避することができる
ため）。医薬物質の解放速度は鎖の分断ならびに重合体
およびオリゴマーの吸収とは緊密に関連してはいない。
硬度ならびに親水／親油性バランスは、デキストランま
たはヒマシ油の割合を僅かに変化させるか、あるいは混
練手順により容易に調整できる。
たはヒマシ油の割合を僅かに変化させるか、あるいは混
練手順により容易に調整できる。
上記組成物の全てに関し、その硬度ならびに取り扱い性
は優れていると判断された。
は優れていると判断された。
組成物Ａ、ＢおよびＣに関して、メクロサイタリンスル
ホサリチレートを最初に他の成分と混合したが、これら
の組成物はまた、抗生物質を既に調製してあった対照組
成物りと混練することによって全く同様に調製可能であ
った。
ホサリチレートを最初に他の成分と混合したが、これら
の組成物はまた、抗生物質を既に調製してあった対照組
成物りと混練することによって全く同様に調製可能であ
った。
上記組成物は最初［チューインガム・スティック」とし
て調製されたが、それらは穏やかな圧力のみでどんな所
望形状にも容易に再成形できた。
て調製されたが、それらは穏やかな圧力のみでどんな所
望形状にも容易に再成形できた。
上記組成物Ａ、ＢおよびＣの全ては非経口的疾病の場合
、歯肉ポケット内の感染した有機体を排除するのに十分
な時間に亘り抗生物質の治療的濃度を維持するのに適し
ている。これらの組成物は以下の特性を有している。す
なわち、それらは生物学的に分解可能であり、非毒性、
非免疫性、非発癌性であって、それらは３８日間に及ぶ
適切なレリース速度を有し、その」二それらを歯肉ポケ
ット内の保持に適応させることができる。
、歯肉ポケット内の感染した有機体を排除するのに十分
な時間に亘り抗生物質の治療的濃度を維持するのに適し
ている。これらの組成物は以下の特性を有している。す
なわち、それらは生物学的に分解可能であり、非毒性、
非免疫性、非発癌性であって、それらは３８日間に及ぶ
適切なレリース速度を有し、その」二それらを歯肉ポケ
ット内の保持に適応させることができる。
検討は、Ｍｃｌ、１％、Ｍｃ２．６％およびＭｃ５．２
％をそれぞれ含有する上記組成物りからのＭｃ解放動力
学に関して行った。以下の説明の目的のため、組成物り
を可吸収性骨蝋（ＡＢＭ）と称することにする。
％をそれぞれ含有する上記組成物りからのＭｃ解放動力
学に関して行った。以下の説明の目的のため、組成物り
を可吸収性骨蝋（ＡＢＭ）と称することにする。
いずれの場合にも、八ＢＷ／Ｍｃ （メクロサイクリン
スルホサリチレー日試料０．５ｇを、ｐｌ＋７．４を有
する０、 １ Ｍリン酸塩緩衝液１００ｍ１中に配置し
、そしてこの系を２３℃または３８℃に維持した。抽出
緩衝液は、沈下状態が維持されるのを保証し、かつ速度
制御工程力＜ＡＢ−マトリックスからの医薬物質の解放
であることを保証するために屡々交換した。これらの試
料を抽出緩衝液から周期的に引き−１−げ、そして緩衝
液のメクロサイタリン濃度を分光測光的に測定した。
スルホサリチレー日試料０．５ｇを、ｐｌ＋７．４を有
する０、 １ Ｍリン酸塩緩衝液１００ｍ１中に配置し
、そしてこの系を２３℃または３８℃に維持した。抽出
緩衝液は、沈下状態が維持されるのを保証し、かつ速度
制御工程力＜ＡＢ−マトリックスからの医薬物質の解放
であることを保証するために屡々交換した。これらの試
料を抽出緩衝液から周期的に引き−１−げ、そして緩衝
液のメクロサイタリン濃度を分光測光的に測定した。
これらの検嗣の結果、室温において骨蝋マトリックスか
ら解放される医薬物質の量または百分率は、その骨蝋が
抽出緩衝液と接触して残留する時間に直接比例すること
が確認された。全医薬物質装填量の百分率としてプロッ
トしたとき、Ｍｃ試料１．１％および２．６％のレリー
ス速度は略同−（２３℃および３８℃双方において）で
あり、Ｍｃ試料５．２％は若干緩慢な百分率速度で解放
した。
ら解放される医薬物質の量または百分率は、その骨蝋が
抽出緩衝液と接触して残留する時間に直接比例すること
が確認された。全医薬物質装填量の百分率としてプロッ
トしたとき、Ｍｃ試料１．１％および２．６％のレリー
ス速度は略同−（２３℃および３８℃双方において）で
あり、Ｍｃ試料５．２％は若干緩慢な百分率速度で解放
した。
その後、ヒトの血清を抽出媒体として用いることにより
ＡＢＭからのメクロサイクリンスルホサリチレー）（Ｍ
ｃ、）の試験管内解放動力学について検討を行った。１
５日間に亘り、医薬物質／可吸収性骨蝋試料を毎日、新
しく調製した再構成ヒト血清（ＮＩＩＳ 、最初に凍結
乾燥）およびリン酸塩緩衝塩水（ＰＩＩＳ）の１：１混
合物に移した。各２４時間後に費消抽出媒体を分光測光
的に骨蝋マトリックスから解放されたメクロサイタリン
の量について分析した。
ＡＢＭからのメクロサイクリンスルホサリチレー）（Ｍ
ｃ、）の試験管内解放動力学について検討を行った。１
５日間に亘り、医薬物質／可吸収性骨蝋試料を毎日、新
しく調製した再構成ヒト血清（ＮＩＩＳ 、最初に凍結
乾燥）およびリン酸塩緩衝塩水（ＰＩＩＳ）の１：１混
合物に移した。各２４時間後に費消抽出媒体を分光測光
的に骨蝋マトリックスから解放されたメクロサイタリン
の量について分析した。
この実験は、生体状況で遭遇する吸収条件により密接に
シミュレ−１・するように（体液の関連する酵素作用に
関して）意図され、それによって解放速度の動力学のよ
り現実的な様子を導くことになる。
シミュレ−１・するように（体液の関連する酵素作用に
関して）意図され、それによって解放速度の動力学のよ
り現実的な様子を導くことになる。
それらの結果は第１．２および３図に示される（これら
の全てはメクロサイタリンスルポサリチレ−１−１，１
％を含有する可吸収性骨蝋に関して行われた試験に関す
る）。
の全てはメクロサイタリンスルポサリチレ−１−１，１
％を含有する可吸収性骨蝋に関して行われた試験に関す
る）。
第１図は、希釈された血清への時間の関数として、解放
されたメクロサイクリンスルポサリチレートの量を、同
一条件での実験データをプロットしたものとして示して
いる。医薬物質の配達速度は、少なくとも最初の９日間
すなわち約６０％の医薬物質装填量（すなわち、骨蝋マ
トリックスから解放される医薬物質の量は、その骨蝋が
抽出媒体と接触して残留する時間に直接化例する）を通
してセロオーダーで推移することが明らかであろう。第
２図には、平均２回の実験（解放された医薬物質の百分
率として表される）が時間に対してプロットされている
。最後に、第３図では、１．１％ＭＣ／ＡＢｕ系からの
解放速度を２３℃におりるリン酸塩緩衝液、３８℃にお
けるリン酸塩緩衝液、および３７℃におけるヒト血清／
リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）について比較している。第
３図から、抽出媒体中の血清酵素の存在が、東線なリン
酸塩緩衝液中で測定されたものよりも、医薬物質の解放
速度を略２倍とすることが明瞭に理解し得る。概算で、
可吸収性骨蝋試料は１５日間の試験期間中にその重量の
略４０％を失った。
されたメクロサイクリンスルポサリチレートの量を、同
一条件での実験データをプロットしたものとして示して
いる。医薬物質の配達速度は、少なくとも最初の９日間
すなわち約６０％の医薬物質装填量（すなわち、骨蝋マ
トリックスから解放される医薬物質の量は、その骨蝋が
抽出媒体と接触して残留する時間に直接化例する）を通
してセロオーダーで推移することが明らかであろう。第
２図には、平均２回の実験（解放された医薬物質の百分
率として表される）が時間に対してプロットされている
。最後に、第３図では、１．１％ＭＣ／ＡＢｕ系からの
解放速度を２３℃におりるリン酸塩緩衝液、３８℃にお
けるリン酸塩緩衝液、および３７℃におけるヒト血清／
リン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）について比較している。第
３図から、抽出媒体中の血清酵素の存在が、東線なリン
酸塩緩衝液中で測定されたものよりも、医薬物質の解放
速度を略２倍とすることが明瞭に理解し得る。概算で、
可吸収性骨蝋試料は１５日間の試験期間中にその重量の
略４０％を失った。
」−述の記載を要約すれば、緩衝液（添加酵素を伴い、
かつ伴わない両ケース）中のメクロサイタリンスルホサ
リチレート抗生物質の解放速度は非常に規則的で、予報
可能であることが見出され、かつ優れた治療レベルにあ
るものと信じられることが理解されよう。
かつ伴わない両ケース）中のメクロサイタリンスルホサ
リチレート抗生物質の解放速度は非常に規則的で、予報
可能であることが見出され、かつ優れた治療レベルにあ
るものと信じられることが理解されよう。
２４時間の培養期間中に骨蝋から血清中へ解放されたメ
クロザイクリンスルホサリチレートが依然として生物学
的に活性であることを保証するために、微生物学的活性
検定が開発されたが、これは血清抽出液体中に存在する
医薬物質の能力を試験して、経口的に単離された微生物
である２種類の選択された菌種の成長を抑制するもので
ある。
クロザイクリンスルホサリチレートが依然として生物学
的に活性であることを保証するために、微生物学的活性
検定が開発されたが、これは血清抽出液体中に存在する
医薬物質の能力を試験して、経口的に単離された微生物
である２種類の選択された菌種の成長を抑制するもので
ある。
医薬物質は、可吸収性骨蝋への処理により、かつヒト血
清への解放の後、その完全な抗菌活性を維持することが
判明した。
清への解放の後、その完全な抗菌活性を維持することが
判明した。
発明の詳細な説明して来たが、当業者には、本発明の精
神およびその範囲を逸脱することなく各種の変形および
変更を為し得ることが容易に理解されよう。
神およびその範囲を逸脱することなく各種の変形および
変更を為し得ることが容易に理解されよう。
第１図、第２図および第３図は、本発明の一つの関数と
して、本発明組成物からのメクロサイタリン試験管内解
放を表わしている。
して、本発明組成物からのメクロサイタリン試験管内解
放を表わしている。
Claims (24)
- （１）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種類
の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬剤
的蓄積性組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも多い有効蓄積質量において、
薬物学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．
２５乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し最少の反応性を示し、かつ身体に
悪影響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内で可吸収性
であるマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリ
ックスとして室温および体温でパテ状硬度を有する可吸
収性組成物を使用し、更に前記マトリックスは繊維性物
質を全く含まないこと、 からなる組成物。 - （２）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種類
の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬剤
的蓄積質組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも多い有効蓄積質量において、
薬物学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．
２５乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し最少の反応性を示し、かつ身体に
悪影響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内で可吸収性
であるマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリ
ックスとして、 （ｉ）生物学的適合性を有する脂肪酸塩と生物学的適合
性を有する生体内吸収増強剤との混合物であって、マト
リックスの重量基準で前記脂肪酸塩約３５乃至約６０重
量％およびマトリックスの重量基準で前記吸収増強剤約
１０乃至約３５重量％から成る成分（Ａ）、および （ｉｉ）身体中で可吸収性である天然または合成油ある
いは蝋から成る生物学的適合性を有するベースから成る
成分（Ｂ）を構成するマトリックスの残部とを含んで構
成されるものを前記マトリックスとして使用し、前記脂
肪酸塩のカチオンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛
およびアルミニウムから成る群から選択され、脂肪酸ア
ニオンは飽和または不飽和であり、かつその鎖中の炭素
数は約１０乃至約２２であり、そして前記組成物が室温
および体温でパテ状の硬度を有すること、からなる組成
物。 - （３）マスリックスが、血まみれの骨の表面に容易に接
着するに足る粘着力を有する可吸収性骨蝋を含んで成る
特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - （４）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種類
の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬剤
的蓄積質組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも多い有効蓄積質量において、
薬物学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．
２５乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し非反応性であり、かつ身体に悪影
響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内が可吸収性であ
るマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリック
スとして、 （ｉ）生物学的適合性を有する脂肪酸塩と生物学的適合
性を有する生体内吸収増強剤との混合物であって、この
場合前記混合物はマトリックスの重量基準で前記脂肪酸
塩３５乃至４５重量％およびマトリックスの重量基準で
前記吸収増強剤２５乃至３５重量％を含んで成る成分（
Ａ）ならびに（ｉｉ）エチレンオキシド／プロピレンオ
キシドブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよ
びメトキシポリエチレングリコール、トリグリセリドな
らびに脂肪酸エステルから成る群から選択される身体可
吸収性、生物学的適合性を有するベースを含んで成る成
分（Ｂ）少なくとも２０重量％と、 水１０重量％までとを含んで構成される可吸収性組成物
を使用し、前記脂肪酸塩のカチオンは、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛およびアルミニウムから成る群から選
択され、脂肪酸アニオンは飽和または不飽和であり、か
つその鎖中の炭素数は１０乃至２２であり、そして前記
組成物が室温および体温でパテ状の稠度を有する、 ことからなる組成物。 - （５）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種類
の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬剤
的蓄積質組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも有効蓄積質量において、薬物
学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．２５
乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し最少の反応性を示し、かつ身体に
悪影響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内が可吸収性
であるマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリ
ックスとして、 （ｉ）ステアリン酸カルシウムとデキストランとの混合
物であって、前記混合物はマトリックスの重量基準で前
記ステアリン酸カルシウム約３５乃至約６０重量％およ
びマトリックスの重量基準で前記デキストラン約１０乃
至約３５重量％から成る成分（Ａ）、および （ｉｉ）天然または合成油あるいは蝋であって、身体中
で可吸収性であるものから成る生物学的適合性を有する
ベースを含んで成る成分（Ｂ）を構成するマトリックス
の残部とからなる可吸収性組成物として使用し、そして
前記組成物が室温および体温でパテ状の稠度を有する、 ことからなる組成物。 - （６）成分（Ｂ）が、ごま油、甘扁桃油、ヒマシ油、綿
実油、オリーブ油、たら肝油、サフラワー油、大豆油、
落花生油およびとうもろこし油から成る群から選択され
る特許請求の範囲第５項記載の組成物。 - （７）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種類
の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬剤
的蓄積質組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも多い有効蓄積質量において、
薬物学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．
２５乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し非反応性であり、かつ身体に悪影
響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内で可吸収性であ
るマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリック
スとして、 （ｉ）マトリックスの重量基準で約４５乃至約８０重量
％を占める生物学的適合性を有する脂肪酸塩単体もしく
は前記脂肪酸塩と生物学的適合性を有する生体内吸収増
強剤との混合物のいずれかであって、前記混合物はマト
リックスの重量基準で前記脂肪酸塩約３５乃至６０重量
％およびマトリックスの重量基準で前記吸収増強剤約１
０乃至約３５重量％から成る成分（Ａ）、および（ｉｉ
）エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロック共重
合体、ポリエチレングリコールおよびメトキシポリエチ
レングリコール、トリグリセリドならびに脂肪酸エステ
ルから成る群から選択される身体可吸収性、生物学的適
合性を有するベースから成る成分（Ｂ）を構成するマト
リックスの残部とからなる可吸収性組成物を使用し、前
記脂肪酸塩のカチオンは、カルシウム、マグネシウム、
亜鉛およびアルミニウムから成る群から選択され、脂肪
酸アニオンは飽和または不飽和であり、そしてその鎖中
の炭素数は１０乃至２２であること、 からなる組成物。 - （８）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種類
の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬剤
的蓄積質組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも多い有効蓄積質量において、
薬物学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．
２５乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し最少の反応性を示し、かつ身体に
悪影響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内で可吸収性
であるマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリ
ックスとして、ステアリン酸カルシウム約３５乃至約４
５重量％、デキストラン約１０乃至約３５重量％、そし
て前記マトリックスの残部がヒマシ油からなる可吸収性
組成物を使用すること、 からなる組成物。 - （９）前記マトリックスが、ステアリン酸カルシウム約
４１重量％、デキストラン約３０重量％、およびヒマシ
油約２９重量％を含んで構成される特許請求の範囲第８
項記載の組成物。 - （１０）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種
類の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬
剤的蓄積質組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも多い有効蓄積質量において、
薬物学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．
２５乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し非反応性であり、かつ身体に悪影
響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内で可吸収性であ
るマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリック
スとして、生物学的適合性を有するベース内に精製した
ポリジオキサノンから成る前記マトリックス６０乃至８
０重量％から成る合成身体可吸収性組成物を使用し、前
記ポリジオキサノンはヘキサフルオロイソプロパノール
中、濃度０．１ｇ／ｄｌかつ温度２５℃において固有粘
度約０．０３乃至０．１５を有し、前記ベースは身体中
で可吸収性である天然または合成油あるいは蝋から成り
、また前記ポリジオキサノンはベースとのその混合物が
手により加工可能かつ軟化可能であって、室温および体
温でパテ状の稠度をもたらすように十分低い固有粘度を
有すること、 からなる組成物。 - （１１）前記ベースがごま油であり、そしてポリジオキ
サノンが前記マトリックスの約６８重量％を占めている
特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 - （１２）長時間に亘り緩慢に解放される少なくとも１種
類の薬物学的または免疫学的活性剤を投与するための薬
剤的蓄積質組成物において、 （ａ）単一の投与量よりも多い有効蓄積質量において、
薬物学的または免疫学的活性剤から成る前記組成物０．
２５乃至５０重量％と、 （ｂ）身体組織に対し非反応性であり、かつ身体に悪影
響を及ぼすことなく長時間に亘り身体内で可吸収性であ
るマトリックスとの組合わせからなり、前記マトリック
スとして、モル基準でラクチド約３０％乃至７０％を含
有するラクチドとグリコリドの共重合体から成る合成可
吸収性物質を使用し、前記可吸収性物質は手により加工
可能かつ軟化可能であって、室温および体温でパテ状の
稠度をもたらすような分子量を有しており、更に前記共
重合体はヘキサフルオロイソプロパノール中、温度０．
１ｇ／ｄｌかつ温度２５℃において固有粘度約０．０３
乃至０．１５を有すること、 からなる組成物。 - （１３）前記ラクチド／グリコリド比がモル基準で約６
５／３５である特許請求の範囲第１２項記載の組成物。 - （１４）化学的に非反応性でり、かつ前記物質と溶液ま
たはゲルを生成することのできる生物学的適合性を有す
るベースを含む特許請求の範囲第１３項記載の組成物。 - （１５）前記薬物学的または免疫学的活性剤が、抗菌剤
、抗癌剤、抗原形成促進／免疫性剤、抗精神病剤、抗不
安剤、抗抑欝剤、興奮剤、鎮痛剤、無食欲誘発剤、発揚
性変調気分処置に使用する磁性粒子、骨成長因子、薬効
剤、化学療法剤、代謝疾病作用剤、ホルモン、ステロイ
ドおよび非ステロイド抗炎症剤、抗関節炎剤、ビタミン
、貧血に対処させるための金属を含有する食品捕足物質
、抗てんかん剤、内分泌剤、および受精制御剤から成る
群から選択される特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - （１６）前記薬物学的活性剤が、前記組成物０．２５乃
至１０重量％からなる特許請求の範囲第２項記載の組成
物。 - （１７）前記薬物学的活性剤が、前記組成物０．２５乃
至１０重量％からなる特許請求の範囲第６項記載の組成
物。 - （１８）前記組成物に対し重量で、前記ステアリン酸カ
ルシウムが３８乃至４２％、前記デキストランが２８乃
至３１％、前記ヒマシ油が２７乃至３０％そして薬物学
的活性剤が１乃至６％の範囲に及んでいる特許請求の範
囲第１７項記載の組成物。 - （１９）前記薬物学的活性剤がメクロサイクリンスルホ
サリチレートからなる特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 - （２０）２種類以上の異なった薬物学的活性剤を含んで
いる特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - （２１）抗炎症剤および鎮痛剤を組み合わせた抗菌剤を
含んでいる特許請求の範囲第２０項記載の組成物。 - （２２）前記吸収増強剤が、デキストラン、「カーボワ
ックス」、「プルロニックス」、グリセリン、プロピレ
ングリコールおよびステアリン酸、パルミチン酸かつミ
リスチン酸ナトリウム、カリウム、アンモニウムから成
る群から選択される特許請求の範囲第２項記載の組成物
。 - （２３）成分（Ｂ）が、ごま油、甘扁桃油、ヒマシ油、
綿実油、オリーブ油、たら肝油、サフラワー油、大豆油
、落花生油および扁桃油から成る群から選択される特許
請求の範囲第２項記載の組成物。 - （２４）長時間に亘り動物またはヒトに、制御された有
効量の非経口的蓄積質、薬物学的または免疫学的活性剤
を解放する方法において、特許請求の範囲第１項記載の
組成物を前記動物またはヒトに投与することを特徴とす
る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US687692 | 1985-02-08 | ||
| US06/687,692 US4568536A (en) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61225137A true JPS61225137A (ja) | 1986-10-06 |
| JP2565488B2 JP2565488B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=24761426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61024221A Expired - Lifetime JP2565488B2 (ja) | 1985-02-08 | 1986-02-07 | 活性剤の解放が制御された活性剤と可吸収性マトリックスからなる組成物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568536A (ja) |
| JP (1) | JP2565488B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007515196A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-06-14 | オーソ・セラピューティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 吸収性のインプラントならびに止血および骨欠損の処置における、それらの使用 |
| JP2009502928A (ja) * | 2005-07-25 | 2009-01-29 | オーソコン・インコーポレイテッド | 術後疼痛軽減用組成物および軽減方法 |
| JP2022513388A (ja) * | 2018-10-29 | 2022-02-07 | フラウンホーファー－ゲゼルシャフト・ツール・フェルデルング・デル・アンゲヴァンテン・フォルシュング・アインゲトラーゲネル・フェライン | 持続性活性を有するテトラサイクリン複合体 |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61280423A (ja) * | 1985-06-05 | 1986-12-11 | Kiyuukiyuu Yakuhin Kogyo Kk | 口腔内粘膜貼付剤 |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| IE63321B1 (en) * | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
| US4780320A (en) * | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
| IL78826A (en) * | 1986-05-19 | 1991-05-12 | Yissum Res Dev Co | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| US4832686A (en) * | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
| US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
| US5707604A (en) * | 1986-11-18 | 1998-01-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles |
| US5672334A (en) * | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
| US4925678A (en) * | 1987-04-01 | 1990-05-15 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
| US5500228A (en) * | 1987-05-26 | 1996-03-19 | American Cyanamid Company | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease |
| US4978391A (en) * | 1987-11-13 | 1990-12-18 | Dentsply Management Corp. | Intraoral medicament delivery and procedure |
| JP2643222B2 (ja) * | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| AU644581B2 (en) * | 1988-10-03 | 1993-12-16 | Qlt Usa, Inc | Biodegradable in-situ forming implants |
| US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
| US5702716A (en) * | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| US5084267A (en) * | 1989-11-17 | 1992-01-28 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| US5173299A (en) * | 1989-11-17 | 1992-12-22 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| US5198220A (en) * | 1989-11-17 | 1993-03-30 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| US5262164A (en) * | 1989-11-17 | 1993-11-16 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| US5376006A (en) * | 1990-03-22 | 1994-12-27 | Ultradent Products, Inc. | Dental bleaching compositions and methods for bleaching teeth surfaces |
| US5098303A (en) * | 1990-03-22 | 1992-03-24 | Ultradent Products, Inc. | Method for bleaching teeth |
| US5851512A (en) * | 1990-03-22 | 1998-12-22 | Ultradent Products, Inc. | Dental compositions having a sticky matrix material for treating sensitive teeth |
| US6036943A (en) * | 1990-03-22 | 2000-03-14 | Ultradent Products, Inc. | Methods for treating a person's teeth using sticky dental compositions in combination with passive-type dental trays |
| US5234342A (en) * | 1990-03-22 | 1993-08-10 | Ultradent Products, Inc. | Sustained release method for treating teeth surfaces |
| US5985249A (en) * | 1990-03-22 | 1999-11-16 | Ultradent Products, Inc. | Sticky dental compositions for adhering a passive-type dental tray over a person's teeth |
| US5855870A (en) * | 1990-03-22 | 1999-01-05 | Ultradent Products, Inc. | Method for treating sensitive teeth |
| US5213810A (en) * | 1990-03-30 | 1993-05-25 | American Cyanamid Company | Stable compositions for parenteral administration and method of making same |
| USRE37950E1 (en) | 1990-04-24 | 2002-12-31 | Atrix Laboratories | Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same |
| US5059123A (en) * | 1990-05-14 | 1991-10-22 | Jernberg Gary R | Periodontal barrier and method for aiding periodontal tissue regeneration |
| US5197882A (en) * | 1990-05-14 | 1993-03-30 | Gary R. Jernberg | Periodontal barrier and method for aiding periodontal tissue regeneration agents |
| US5290271A (en) * | 1990-05-14 | 1994-03-01 | Jernberg Gary R | Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents |
| US5186936A (en) * | 1990-08-06 | 1993-02-16 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Packing material for treatment of infections |
| US5356629A (en) * | 1991-07-12 | 1994-10-18 | United States Surgical Corporation | Composition for effecting bone repair |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| US5310563A (en) * | 1991-10-25 | 1994-05-10 | Colgate-Palmolive Company | Dental material and method for applying preventative and therapeutic agents |
| US5384333A (en) * | 1992-03-17 | 1995-01-24 | University Of Miami | Biodegradable injectable drug delivery polymer |
| US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| ES2170074T3 (es) * | 1992-09-10 | 2002-08-01 | Childrens Medical Center | Matrices de polimero biodegradables para la liberacion prolongada de agentes anestesicos locales. |
| US5700485A (en) * | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
| US5242910A (en) * | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
| US5447725A (en) * | 1993-06-11 | 1995-09-05 | The Procter & Gamble Company | Methods for aiding periodontal tissue regeneration |
| US5681873A (en) * | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
| US5502092A (en) * | 1994-02-18 | 1996-03-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Biocompatible porous matrix of bioabsorbable material |
| DE69632569T2 (de) * | 1995-06-09 | 2005-08-18 | Euroceltique S.A. | Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie |
| DE69632684T2 (de) | 1995-06-27 | 2005-06-09 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
| US6106866A (en) * | 1995-07-31 | 2000-08-22 | Access Pharmaceuticals, Inc. | In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites |
| US6231888B1 (en) | 1996-01-18 | 2001-05-15 | Perio Products Ltd. | Local delivery of non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDS) to the colon as a treatment for colonic polyps |
| AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
| US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US6306370B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-10-23 | Ultradent Products, Inc. | Compositions and methods for whitening and desensitizing teeth |
| US6582708B1 (en) | 2000-06-28 | 2003-06-24 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening substance |
| US6096328A (en) * | 1997-06-06 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness |
| US20020018754A1 (en) * | 1999-03-15 | 2002-02-14 | Paul Albert Sagel | Shapes for tooth whitening strips |
| KR100367144B1 (ko) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취 |
| US6123957A (en) * | 1997-07-16 | 2000-09-26 | Jernberg; Gary R. | Delivery of agents and method for regeneration of periodontal tissues |
| US7128927B1 (en) | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| US6261583B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
| US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
| US6309625B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-10-30 | Ultradent Products, Inc. | One-part dental compositions and methods for bleaching and desensitizing teeth |
| US8936778B2 (en) | 1998-11-12 | 2015-01-20 | Ultradent Products, Inc. | Methods for bleaching and desensitizing teeth |
| US6391941B1 (en) | 1998-12-29 | 2002-05-21 | Magister Corporation | Antimicrobial therapeutic putty |
| US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
| US7371408B1 (en) * | 1999-06-07 | 2008-05-13 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| RU2223746C2 (ru) | 1999-07-02 | 2004-02-20 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Система доставки вещества по уходу за полостью рта |
| US7955591B1 (en) * | 1999-07-22 | 2011-06-07 | Wehrli Janet M | Oral fluid absorbing compositions and system for application thereof in a method of dental arch treatment and teeth recalcification |
| US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
| JP5033287B2 (ja) | 1999-12-28 | 2012-09-26 | キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド | 吸収性物品のための使用依存型指示薬システム |
| BR0016354B1 (pt) | 1999-12-28 | 2012-09-18 | método de formação de um pano de limpeza antimicrobiano e pano de limpeza. | |
| ATE396038T1 (de) | 1999-12-28 | 2008-06-15 | Kimberly Clark Co | Antimikrobielles wischtuch mit kontrollierter abgabe für harte oberflächen |
| ES2313951T3 (es) | 2000-03-23 | 2009-03-16 | Dentsply International, Inc. | Composicion de blanqueamiento dental. |
| CN1311800C (zh) * | 2000-06-28 | 2007-04-25 | 宝洁公司 | 提高活性过氧化物的稳定性的结构体和组合物 |
| WO2002058670A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Euroceltique S.A. | Local anesthetic, and method of use |
| US6685923B2 (en) | 2001-01-25 | 2004-02-03 | Dentsply Research & Development Corp. | Tooth whitening material and method of whitening teeth |
| EP1492475B1 (en) * | 2001-04-16 | 2011-12-21 | Wright Medical Technology, Inc. | Dense/porous structures for use as bone substitutes |
| US7371409B2 (en) * | 2001-09-06 | 2008-05-13 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| US7074426B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-07-11 | Frank Kochinke | Methods and drug delivery systems for the treatment of orofacial diseases |
| AU2003258172B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-02-28 | Wright Medical Technolgy, Inc. | Bone graft substitute composition |
| US6949240B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-09-27 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
| US7291179B2 (en) * | 2002-06-24 | 2007-11-06 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| US6652887B1 (en) | 2002-06-24 | 2003-11-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Bone graft substitute composition |
| US8524200B2 (en) | 2002-09-11 | 2013-09-03 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
| US20050019277A1 (en) * | 2002-09-11 | 2005-01-27 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
| US7507257B2 (en) * | 2003-02-04 | 2009-03-24 | Wright Medical Technology, Inc. | Injectable resorbable bone graft material, powder for forming same and methods relating thereto for treating bone defects |
| CN1856283A (zh) * | 2003-09-23 | 2006-11-01 | 奥斯治疗有限公司 | 生物可吸收的油灰样止血植入体 |
| US7955616B2 (en) * | 2003-09-23 | 2011-06-07 | Orthocon, Inc. | Absorbable implants and methods for their use in hemostasis and in the treatment of osseous defects |
| US20060041248A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-02-23 | Patton David L | Pharmaceutical compositions delivery system and methods |
| US8603528B2 (en) * | 2004-09-16 | 2013-12-10 | Abyrx, Inc. | Compositions and method for the reduction of post-operative pain |
| US7250550B2 (en) * | 2004-10-22 | 2007-07-31 | Wright Medical Technology, Inc. | Synthetic bone substitute material |
| DK1933892T3 (da) * | 2005-09-09 | 2013-03-25 | Agnovos Healthcare Llc | Sammensat knoglegrafterstatningscement og artikler fremstillet deraf |
| US8025903B2 (en) | 2005-09-09 | 2011-09-27 | Wright Medical Technology, Inc. | Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom |
| WO2013067154A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Orthocon, Inc. | Compositions and methods for hemostasis |
| US10285915B2 (en) | 2012-10-17 | 2019-05-14 | The Procter & Gamble Company | Strip for the delivery of an oral care active and methods for applying oral care actives |
| US9498612B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-22 | Hallux, Inc. | Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit |
| US9895465B2 (en) | 2014-03-12 | 2018-02-20 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Absorbable compositions and methods for their use in hemostasis |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5452721A (en) * | 1977-09-28 | 1979-04-25 | Ethicon Inc | Pharmaceutical composition based on poly*alkyleneoxalic acid ester* and method |
| JPS5967218A (ja) * | 1982-10-07 | 1984-04-16 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 軟質な口腔製剤 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3312594A (en) * | 1963-06-21 | 1967-04-04 | Squibb & Sons Inc | Longlasting troche |
| GB1083896A (en) * | 1964-04-30 | 1967-09-20 | Dunster Lab Ltd | Vehicles for administering drugs |
| GB1142325A (en) * | 1965-05-14 | 1969-02-05 | Higham Stanley Russell | Means for administering drugs |
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| JPS5138412A (en) * | 1974-09-24 | 1976-03-31 | Nippon Kayaku Kk | Kokoseizai no seiho |
| US4130639A (en) * | 1977-09-28 | 1978-12-19 | Ethicon, Inc. | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates |
| JPS5562012A (en) * | 1978-11-06 | 1980-05-10 | Teijin Ltd | Slow-releasing preparation |
| GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
| US4440789A (en) * | 1982-11-16 | 1984-04-03 | Ethicon, Inc. | Synthetic absorbable hemostatic composition |
| US4439420A (en) * | 1982-11-16 | 1984-03-27 | Ethicon, Inc. | Absorbable hemostatic composition |
| US4443430A (en) * | 1982-11-16 | 1984-04-17 | Ethicon, Inc. | Synthetic absorbable hemostatic agent |
-
1985
- 1985-02-08 US US06/687,692 patent/US4568536A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-07 JP JP61024221A patent/JP2565488B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5452721A (en) * | 1977-09-28 | 1979-04-25 | Ethicon Inc | Pharmaceutical composition based on poly*alkyleneoxalic acid ester* and method |
| JPS5967218A (ja) * | 1982-10-07 | 1984-04-16 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | 軟質な口腔製剤 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007515196A (ja) * | 2003-09-23 | 2007-06-14 | オーソ・セラピューティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 吸収性のインプラントならびに止血および骨欠損の処置における、それらの使用 |
| JP2012115682A (ja) * | 2003-09-23 | 2012-06-21 | Orthocon Inc | 吸収性のインプラントならびに止血および骨欠損の処置における、それらの使用 |
| JP2009502928A (ja) * | 2005-07-25 | 2009-01-29 | オーソコン・インコーポレイテッド | 術後疼痛軽減用組成物および軽減方法 |
| JP2022513388A (ja) * | 2018-10-29 | 2022-02-07 | フラウンホーファー－ゲゼルシャフト・ツール・フェルデルング・デル・アンゲヴァンテン・フォルシュング・アインゲトラーゲネル・フェライン | 持続性活性を有するテトラサイクリン複合体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4568536A (en) | 1986-02-04 |
| JP2565488B2 (ja) | 1996-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2565488B2 (ja) | 活性剤の解放が制御された活性剤と可吸収性マトリックスからなる組成物 | |
| US4650665A (en) | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition | |
| US5198220A (en) | Sustained release compositions for treating periodontal disease | |
| US6203813B1 (en) | Pharmaceutical delivery device and method of preparation therefor | |
| EP0664696B2 (en) | Sustained release compositions for treating periodontal disease | |
| JP2901674B2 (ja) | 経口組成物 | |
| US5500228A (en) | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease | |
| Nagai et al. | Buccal/gingival drug delivery systems | |
| EP0140766B1 (en) | Intra pocket drug delivery devices for treatment of periondontal diseases | |
| CA2029050C (en) | Sustained release compositions for treating periodontal disease | |
| JPH07505858A (ja) | 組織の修復および再生促進方法 | |
| JP2004511431A (ja) | 生物活性物質を含む生分解性ビヒクルおよび送達システム | |
| EP0167263A1 (en) | Drug-containing matrices for introduction into cellular lesion areas | |
| ATE202926T1 (de) | Pharmazeutische brausepräparate enthaltend bioabbaubare mikrokapseln zur kontrolierten wirkstofffreisetzung | |
| Agarwal et al. | Development and characterization of tetracycline-poly (lactide/glycolide) films for the treatment of periodontitis | |
| JP2901673B2 (ja) | 治療剤含有微粒子 | |
| WO1993015767A1 (en) | Implant therapy for bone growth stimulation | |
| Conard et al. | Relationship of drug metabolism and inflammation to the gingival response of rats treated with diphenylhydantoin | |
| JPS63203610A (ja) | 複数成分からなるインプラント用の持効性医薬製剤 | |
| Kangur et al. | The use of methylmethacrylate in the fixation of mandibular fractures in dogs: Experimental results | |
| JPS63248353A (ja) | エストリオール成長促進剤 | |
| Moldovan | Delivery of analgesics by means of a tricalcium phosphate ceramic drug delivery system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |