JPS6054326A - 持続的放出性薬学的製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は持続的放出性を有する調節ペプチドおよびその
類似体の挿入（＃植）可能な製剤ならびにインブラント
剤の製法に関する。

作用物質と１一て７−ヒドロキシエチルテオフィリンを
そして生物学的に崩壊されうる担体物Ｊｌしてポリ−Ｄ
　（−）−　３−ヒドロキシ酪酸を含有するマトリック
ス錠剤から作用物質が生体外実験において緩徐に放出さ
れることは既に記載されている［［Ｐｈａｒｍ．■．１
ａ，」第４５巻第５２５〜５２７頁（１９８３年）参照
〕。

さらに、作用物質としてズプチドをそして担体物質とし
て生物的に崩壊されうる重合体を含有する薬剤からペプ
チドが緩徐に放出されることも記載されている。担体は
主に乳酸の合成ポリエステルおよび乳酸とグリコール酸
との共重合体〔例えばヨーロッパ特許出願公開第００５
２５１０号および同第００５８４８１号か照〕ならびに
合成アミノ酸重合体〔米国特許第４３５１３３７号明細
書参照〕である。合成重合体の欠点は重合触媒残留物を
計ηに入れなければならないことである。

かかる残留物は薬剤そして特にインブラント剤には望ま
しくない。

今や天然のポリヒドロキシ酪酸がペプチド含有インプラ
ント剤の担体として適肖であってそのものから作用物質
が持続して放出されることが見出された。

それゆえ本発明は作用物質として調節ペプチドまたはそ
の類似体を含有しそしてまた生物学的に崩壊しうる担体
として式 （式中ｎは５００〜２５０００なる数を表わす）を有す
る天然のポリ−Ｄ　（−）　−　３−ヒドロキシ酪酸（
以下ｒＰＴＴＢＪと略記する）を含有するインブラント
剤に関するもので、ある。

これまでおよび以下の記載において「ベプチ　５　− ド」は調節ペプチドおよびその類似体ならびにそれらの
生理学的に受容しうる塩を表わすものとする。

本発明はさらに、 （１）場合によ９３個までの弗素原子で置換されていて
もよい１〜４個の炭素原子を有する低分子アルコールま
たは水またはこれら２種の溶媒の混合物中に作用物質を
溶解させ、ポＩＪ　−　Ｄ　（−）一３−ヒドロキシ醋
酸と混合し、湿った物質を乾燥しそしてプレスするか、
または （２）　ポリ−Ｄ　（−）　−　３−ヒドロキシ酪酸を
へロゲン化脂肪族Ｃ１〜Ｃ４炭化水素中に溶解させ、場
合によ＃）３個までの弗素原子で置換されていてもよい
１〜４個の炭素原子を有する低分子アルコール中におけ
る作用物質の溶液を混合し、得られる溶液を９霧乾燥に
かけそして乾燥した線様物質をプレスするか、または 　６　− （３）　ポリ−Ｄ　（−）　−ｓ−ヒドロキシ醋酸をハ
ロゲン化脂肪族０１〜Ｃ４炭化水木中に溶解させ、作用
物質をこの溶液中に懸濁させ、この懸濁液を適尚な支持
体例えばガラスシャーレ十に注ぎ、溶媒を蒸発させそし
て生成した１１伸を場合によシ適当な寸法の断片に分割
する ことを特徴とする作用物質として調節はプチドまたはそ
の類似体を含有するインブラント剤の製法にも閤する。

得られたプレス片または膜は粉砕しそして篩分けにより
種々の粒子寸法に分けつる。この固体物品はそのまま挿
入（移植）するかまたは予め粉末化したのち懸濁液の形
態で注射されうる。

塩としても使用されうる（天然、合成または半合成の）
調節ペプチドは水中にそして場合によ）弗累で置換され
ていてもよい低分子アルコール中に溶解する。アルコー
ルとしては特にメタノールおよびトリフルオロエタノー
ルがあげられる。ＰＨＢのだめの溶媒としては特に弗累
化および塩素化炭化水素例えばメチレンクロライド、ク
ロロホルムおよび１，１．２−　）リクロロー１．２．
３−　）リフルオロ−エタンが適当で、メチレンクロラ
イドおよびクロロホルムが特に適する。

ＰＨＢは例えばアルカリゲネス・オイトロフス（Ａｌｃ
ａｌｌｇｅｎｅｓ　ｅｕｔｒｏｐｈｕｅ）のような細菌
から合成される。これは小さな球状形態で細菌中に得ら
れそして相当する条件によシ細菌中に太いに増大゛され
そしてそこから容易に単離されうる［「ｐｂａｒｍａ、
工ｎｄ、Ｊ第４５巻第５２５〜５２７頁参照〕。ＰＨＢ
の各構成単位は光学的に純粋なり（−）−３−ヒドロキ
シ酪酸からなる。

生体内におけるＰＨＢの生物学的崩壊は比較的徐々に進
行しそしてインブラント剤からの作用物質の放出にはあ
まシ寄与しない。放出はなかんずくインブラント剤の表
面およびインブラント剤中に含有される作用物質量ニよ
り制御される。ペプチドが比較的長時間非常に少量で放
出されるべき場合は、インブラント剤は表面が小さくか
つペプチド金相の少ない例えばプレス片の形態における
ものが好ま１〜い。プレス片からの放出はインブラント
剤をＰＨＢ　ｌｉたは他の生物学的に崩壊しつる重合体
例えばポリ乳酸またはポリ乳酸／ポリグリコール酸共Ｍ
鳳合体の被覆を用いてまえは重合体例えばエチルセルロ
ース、ポリ（メタ）アクリル酸誘導体またｄポリジメチ
ルシロキサンを用いて全体的または部分的に被覆するこ
とによってさらに減少されうる。

かかるインブラント剤を用いて１年に至るまでの本質的
に均一なペプチド放出が得られうる。。

これらは治療が中止されるべき場合は容易に除　９− 去操作できる。

方法１によシ調製される挿入（移植）用の錠剤は最初か
ら比較的一定した量の調節ペプチドを放出するが、方法
２により得られるインブラント剤は第１８目に比較的多
量のペプチドを放出しそして続いて一定して少量を放出
する。本発明によるインブラント剤を用いて作用物質の
所望の放出パターンによく適合させることが可能である
。

この長い放出割合は、乳酸とグリコール酸から得られる
共重合体を用いることによる約４０日という迅速な放出
割合と比較した場合に驚くべきことである〔ヨーロッパ
特許出願公開第００５８４８１号明細書参照〕。

比較的短い放出時間を有するインブラント剤としては合
計量が分割された非常に小さな錠剤または他の小さな形
状物があげられる。単一な１０− 形状片と比較して多数の医薬物質担体を有する笑質上比
較的大きな表面ゆえに放出はよシ速かに遂行される。錠
剤および膜の粉砕によシ調製されうるような小さな粒子
が好ましい。これらは適尚な媒体中にＷ、濁させたのち
注射されうる。

その際所定の粒子寸法を越えるべきでない。合目的々に
は粒子寸法は０１〜２１１０μｍの範囲内である。

粒子の懸濁液および注射には例えば１％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（Ｍθｔ、ｈｏｃｅｌ■Ｅ６５
）、カルボキシメチルセルロース（Ｂｌａｎｏｓｅ■７
ＬＦ）またはポリエチレングリコ−ルーツルビ。

タン−モノステアレー）（Ｔｗθθｎ＠２０　）が溶解
されている生理食塩溶液が使用されうる。

調節ペプチドは生理学的に有効な内因性ペプチドである
。これらは合成または放出の場所に従い例えば洸床下部
、下垂体、肯腸管または甲状腺のはプチドホルモンに分
類されるペプチドホルモンとしても表示される。この分
類は今日では合目的々でない。何故ならいわゆるはプチ
ドホルモンは身体中の一つの場所で産生されるのみで々
くそしてそれらの内分泌作用様式と並んで傍分泌および
神経作用性ホルモン作用も及ぼしうろことが知られてい
るからである。

これらペプチドを指示に従い分類することも同様に合目
的々でない、何故ならこれらは作用位置および量に応じ
最も種々の治療活性を展開しうるからである。

本発明によるインブラント剤を含有しうる調節ヘゾチド
の代表は例えばオキシトシン、バソプレッシン、貴志不
振誘発性ペプチドであるチロリベリン（Ｔｈｙｒｏｌｉ
　ｂｅｒｌｎ）、ゴナドリベリン、カルシトニン、表皮
成長因子である上皮小体ホルモン、血管活性腸ペプチド
であるセクレチン、ガストリン抑制性またはグルコース
依存性インシュリン向性ペプチドであるソマトリベリン
、膵臓性鎮痙ペプチドであるグルカゴン、ソマトスタチ
ン、ガストリン放出性はプチドであるボンにシン（Ｄｏ
ｍｂｅｓＪ　ｎ　）、モチリン（Ｍｏｔｌｌｔｈ）、ニ
ュートロテンシン、物質Ｐ１ソウバギン（Ｅｌａｕｖａ
−ｇｌｎ）、コルチコリヘリン、ウロテンシンｌおよび
■、アンギオテンシン１および■、ブラジキニン、コル
チコトロピン、エンケファリン、タイツルフィン（Ｄｙ
ｎｏｒｐｈｌｎ）　、デルモフイン（Ｄｅｒｍｏｐｈｉ
ｎ）　、カソモリン（ＣａＢｏｍｏｒｈｌｎｅ）、ガス
トリン、コレシストキニン、セルレイン（Ｃｉｒｕｌｅ
ｉｎ）、胸腺因子、インターフェロン、インシュリン、
成長ホルモンおよびプロラクチンである。

特に重要なのは高活性なゴナドリベリン類似体例えば １３− ［Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕｔ）　６］ゴナドリベリン（１−９
）ノナペプチド−エチルアミド［Ｂｕｓｅｒｅｌｌｎ著
ｊＤｒｕｇｓ　ｏｆｔｈｅ　ＦｕｔｕｒｅＪ第４巻第１
７５〜１７７頁（１９７９年）および同第８巻第２５４
頁（１９８３年）参Ｉぐ〕、［Ｄ−Ｔｒｐ６〕ゴナドリ
ベリン［ｒＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅＦｕｔｕｒｅ　Ｊ
　Ｗ　５巻第６４５〜６４６頁（１９７８年］、（Ｄ−
Ｔｒｐ６〕ゴナドリベリン（１−９）−ノナペプチド−
エチルアミド［ｒＤｒｕｇｓ　ｏｆｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒ
ｅ　Ｊ第７巻第６３７〜６４２頁（１９８２年）〕、［
〕Ｄ−Ｌｅｕ６］ゴナドリベリン１−９）−ノナにプチ
ドーエチルアミド（ｒＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕ
ｔｕｒｅ　Ｊ第７巻第８８２〜８８６頁（１９８２年）
〕、［Ｄ−８ｅｒ（Ｂｕｔ）６、ＡｚａＧ１ｙ１０〕　
ゴナドリベリン［ｒＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔ
ｕｒｅｊ第５巻第１９１〜１９２頁（１９８０年）およ
び同第８巻第３６４〜３６５頁（１９８３年）〕、 ［Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｎ−ＭｅＬｅｕリゴナドリベリン−（
１−９）　−１４− ノナはプチドーエチルアミド［［Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔ
ｈｎＦｕｔｕｒｅ　Ｊ第８巻第３４７〜３５０ｊｉ４（
１９８３年）〕、〔〕Ｄ−α−アミノアジピン酸−δ酸
三δ−第三ブチルエステル６〕ゴナドリベリンー）−ノ
ナはゾチドーエチルアミド（ドイツ剃Ｗ１出馳１公Ｉｖ
ｌ　組３０２０９４１号）、 ［Ｄ−Ｌｙθ（ＢｏＣ）６］ゴナトリＲリン（１−９）
−ノナベブチドーエチルア２ド（１・゛イッ％軒第２４
３８３５０号）、 ＣＤ−３−（２，４，６−）リメチルフェニル）　−ｈ
１ａ６　：１ゴナドリベリンおよび （Ｄ−３−（２−ナフチル）　−１１ａ６］ゴナドリベ
リン［［、ｙ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ　％　２５巻
第７９５〜８０１頁（１９８２年）］ である。

これらペプチドは高い薬量においてルトロピン（Ｌｕｔ
ｒｏｐｌｎ）およびフオリトロビン（Ｆｏｌｌｌ　ｔｒ
ｏｐｌｎ）の血漿レベルを低下させ、従って生殖腺ステ
ロイドテストステロンおよびエストラジオールのしＲル
を低下させる。それゆえこれら誘導体は例えば前立腺癌
または乳癌のようなホルモン依存性腫瘍においてそして
また子宮内膜症および子供の早熟思春期に使用されうる
。これらの治療には作用物質の一定した均一なる放出が
特に重要である。はもなければ毎日２〜３回非経口また
は鼻内投与されねばならない必要量の作用物質が本発明
による製剤を用いて１週または１ケ月に１回の投与によ
シ放出されうる。従って特に老人および小児への使用に
おいて使用過誤を防ぐことができる。

本発明による製剤のもう一つの重要な用途は、ソマトス
タチン注入が好ましい効果を示すすべての場所で使用さ
れうるソマトスタチンおよびソマトスタチン類似体の持
続された放出である。

例えば冑腸管出血、胃潰瘍例えばゾリンガーーエリソン
（Ｚｏｌｌｌｎｇｅｒ−Ｅｌｌｌｓｏｎ）症候群、フエ
ルナーーモリソン（Ｖｅｒｎｅｒ−Ｍｏｒｒｊｕｏｎ）
　ｉｉｒ：候群のようなソマトスタチンによシ抑制され
うるホルモンを産生ずる腫瘍の治療、またはインシュリ
ンまたはグルカゴン産生性Ｂ９ｉ瘍、和尚するホルモン
がソマトスタチンによシ抑制されうる場合のホルモン依
存性Ｊ１１！瘍、する柚の白血病、例えば血漿インシュ
リンおよび血漿成長ホルモンが高過ぎるリウマチ様関節
炎のようなソマトスタチンによシ抑制されつる高められ
たホルモンレベルを有する物質伏線障害、末端巨大症、
乾留、糖尿病（グルカゴンの抑制）、軟骨肉腫およびシ
ョック状態である。

ソマトスタチンの活性の高い類似体は例えばＴｒｐＢが
Ｄ　−Ｔｒｐまたは５−１−１）　−Ｔｒｐによ多置換
されているかまたは短縮された環状化合物例え１７− （ｒＮａｔｕｒｅＪ第２９２巻第５５頁（１９８１年）
〕マたは ［ＩｒＬＩｆｅ　Ｓｃｊ、　Ｊ第３１巻第１１３３〜１
１４０負（１９８２年）〕でおる。

セクレチン注入を用いる上記胃腸出血の治療も新規ガレ
ヌス製剤によシ簡単化されうる。

担体物質に対する作用物質の割合は広範囲に変動しつる
。ペプチドは少量で投与されるので、インブラント剤中
における担体物質の割合は比較的高い（例えば１００１
〜１ｏｏｏｏ：　１　）。

例　１ 酢酸ブセレリン（ＢｕｓｅｒｅｌｌＨａｃｅｔａｔｅ）
　２．８７５ｍｇ（ブーｔレリン２．５■相当）を含有
するメタノール性溶液を用いてＰＨＢ　２．５　ｔ　ｋ
湿らせそして１８− よく混合した。この湿った物質を振盪しながら真空下に
乾燥した。この操作を純粋なメタノールを用いて数回反
復した。乾燥した混合物をプセレリン５０μｔｆ含有す
る５０哩の重い錠剤（インブラント剤）にプレスした。

例　２ 酢酸フセレリン２．８７５Ｑ　（フセレリン２．５冨ｇ
相当）をメタノール３〇−中に溶Ｍ建せそしてＰＨＢ　
２．５　ｆをクロロホルム７〇−中に溶解させた。これ
ら両方の溶液を合しそして噴霧乾燥した。フレーク状粉
末が得られ、このものからブセレリン５０μ２を含有す
る５０茸ｙの錠剤にプレスした。

例　３ 例１および例２で調製されたプレス片を微粉化した。得
られる粒子を篩分けによシ粒子寸法範囲約２００μｍま
でに分別した。このフラクションを注射のために１％カ
ルボキシメチルセルロースを有する生理食塩溶液中に５
０Ｑ／ｍｅの濃度に懸濁した。

例　４ ＰＨＢ　２．５　ｔをクロロホルム２５ｆ中に溶解はせ
た。この溶液中に酢酸プセレリン２Ｂ７．５ｍ９（ブ七
しリン２５０η相当）を懸濁させた。この懸濁液をペト
リ皿中に注入した。溶媒をゆつくシと蒸発させた。膜が
生成し、これをブセレリン約５１Ｒ９に含有する１ｃｒ
ｒｒ２のフレークに分割した。

例５　（製剤のラットでの生物学的検査）例１の記載と
同様にして調製されたＰＨＥおよび乳酸／グリコール酸
共■合物（ＰＬりからそれぞれ調製された２種の同じＮ
景および同じ大きさのインブラント剤物質について検査
した。この検査は成熟した体重４００ｆのラットに対し
て特殊な放射線免疫検定による薬力学的証明によ〕毎日
放出されるはプチド量を測定して遂行された。ＰＨＢイ
ンブラント剤では１日当少プセレリン０．２０５±（１
，０Ｓ８ｎｆの放出がめった。これに対しＰＬＯインブ
ラント剤は１日当り１．０７５±０．０２９ｎｆのブセ
レリン放出を示した。累積し九放出割合からはプチド放
出全期間が計算きれた。

これはＰＨＢインブラント剤で＃′１２２１±２９日で
あ１）　ＰＬＯインブラント剤では４６．５±１．２日
であった。

従ってｐｉ（Ｂインブラント剤物質は比較に用いられた
乳酸／グリコール酸（ｓｏ：ｓｏ）共重合体よシもはる
かに良好にはプチドの長期放出に適する。

特許出願人　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャ’７）２
１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）　作用物質として調節はプチドまたはその類似体を
   そして生物学的に崩１！ｉｉ　１．うる担体として式 （式中ｎは５００〜２５０００なる数を表わす）を有す
   る天然のポリ−Ｄ（→−３−ヒドロキシ酪酸會含有する
   インブラント剤（Ｉｍｐｌａｎｔ）。 ２）作用物質としてプセレリン（Ｂｕｓｅｒｅｌｉｎｅ
   　）（酢酸塩］を含有することを特徴とする特許３　）
   （ａ）　場合により３個までの弗素原子で置換されてい
   てもよい１〜４個の炭素原子を有する低分子アルコール
   中に、または水中にまたはこれら２種の溶媒の混合物中
   に作用物質を溶解させ、ポリ−Ｄ　（−）　−３−ヒド
   ロキシ酪酸と混合し、湿った物質を乾燥しそしてプレス
   するか、または （ｂ）ポリ−Ｄ　（−１　−　３−ヒドロキシ酪酸をハ
   ロゲン化脂肪族Ｃ　１−Ｃ　４炭化水素中に溶解させ、
   場合により６個までの弗素原子で置換されていてもよい
   １〜４個の炭素原子を有する低分子アルコール中におけ
   る作用物質の溶液を混合し、得られる溶液を噴霧乾燥に
   かけそして乾燥した物質をプレスするか、または （Ｃ）　ポリ−Ｄ　（−）　−　３−ヒドロキシ酪酸を
   ハロゲン化脂肪族０１〜Ｃ４炭化水素中に溶解させ、作
   用物質をこの溶液中に懸濁させ、この懸濁液を適当な支
   持体上に注ぎ、溶媒を蒸発させそして生成し九膜を場合
   によシ適当な寸法の断片に分割する ことを特徴とする前ｌｉミルｌｒｆ　請求の範囲第１項
   記載のインプラント剤の製法。 ４）プレス片号たけ膜を他の段階で粉末化しそして注射
   目的に適する溶媒中に懸濁させることを特徴とする特許 載の方法。 ５）作用物質全メタノール中に溶解させることを特徴と
   する前記％Ｆｆ請求の範囲第５項記載の方法。 ６）担体物質をクロロホルム中に浴解さぜることを特徴
   とする前記特許請求の範囲第３項記載の方法。