TWI579004B - 有機化合物奈米粉末、其製造方法及懸浮液 - Google Patents

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Description

有機化合物奈米粉末、其製造方法及懸浮液 [對照參考]
本申請案係根據2012年5月11日於日本提出申請的日本特願2012-108972主張優先權，該申請案所記載之內容援用於本說明書。又，在本申請案中引用的專利、專利申請案及文獻所記載之內容援用於本說明書。
本發明係關於有機化合物奈米粉末、其製造方法、以及將有機化合物分散的懸浮液。
為了不過剩攝取製劑或者健康食品，即能充分發揮其有效成分原來具有的功能，則有必要提高製劑或者健康食品之生物體內利用率。以製劑為例，經口製劑相較於注射製劑具有簡單且少痛苦的優點，另一方面，卻有生物體內利用率低的缺點。經口製劑經過胃、十二指腸而進入腸，主要自腸管被血液所吸收，並通過門脈而輸送至肝臓。經口製劑在通過此種長程路徑時，其一部分受到胃酸等作用而分解，或者在肝臓內被代謝而變成完全不同的物質。生物體內利用率低的一大理由，在於經口製劑難以由腸等消化器官所吸收。為了提高製 劑之生物體內利用率，且為了使具有藥效成分的有機化合物易於自消化器官吸收至血液內，則有必要將其大小減小至所需等級。
又，在為非經口製劑之代表例的注射製劑之情形，有必要使必要量的藥效成分通過體內血管達到標的部位。血管中最細的毛細血管之內直徑為約5μm。因此，為了使具有藥效成分的有機化合物不致閉塞毛細血管而通過，吾人謀求使該有機化合物粒徑較5μm更小。另一方面，健康食品也因與經口製劑相同之理由，為了使具有有效成分的有機化合物易於自消化器官吸收至血液內，有必要將其大小減小至所需等級。
含於化妝材料的固體美白成分或者保濕成分等，易於附著於皮膚，且易於在皮膚面薄薄地擴展，又在採用乳液形態之情形，為了在化妝材料之容器內難以產生相分離，且易於保持均勻的分散狀態，吾人要求盡可能凝聚性低、且粒徑小者。
伴隨最近奈米科技之發達，為了因應上述要求，吾人對有機化合物之奈米化寄予期待。例如周知有一種製劑，其含有在粒度分布之中心為0.005至5μm之範圍，粒徑分布之90%直徑為10μm以下之膽固醇或膽固醇衍生物(參照例如專利文獻1)。但是，該粒度分布過廣，會有因存在數%之粗大微粒之影響，而使懸浮液之穩定性、亦即微粒分散性降低的問題。
以將有機化合物之粒度分布狹窄化，且微細化至奈米等級為止之方法而言，周知有例如藉由使用包 含陶瓷、玻璃等的珠之珠研磨機，而將有機化合物粉碎之方法(參照例如專利文獻2)。藉由將此種機械式衝撃或者磨碎力供予有機化合物之微粒，而可獲得粒度分布狹窄的奈米粉末。再者，周知有使用作為粉碎介質之鹽之微粒，在有機液體中予以濕式粉碎之方法(參照例如專利文獻3、4)。在該粉碎方法，與使用珠的粉碎方法不同，會有可減低來自粉碎介質之雜質的污染的大優點。來自珠之雜質雖無法輕易地除去，不過因為鹽為水溶性，故可經由水洗步驟(亦稱為脫鹽步驟)而除去來自鹽之微粒之雜質。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2006-089386號公報
[專利文獻2]日本特開平04-295420號公報
[專利文獻3]國際公開WO/2008/126797
[專利文獻4]國際公開WO/2010/032434
但是，使用鹽之微粒作為粉碎介質之粉碎方法，雖然具有可防止難以除去的雜質混入之優點，另一方面，卻需要進一步的改善。其一係不進行將粉碎後之混入於有機化合物的鹽予以水洗的步驟，而是以盡可能簡易的步驟來製造。在使用鹽之微粒作為粉碎介質之情形，通常，對成為粉碎對象的有機化合物，以質量比而 言較佳為將10至30倍之鹽投入濕式粉碎裝置。粉碎後，若不除去該大量的鹽，則粉碎後之有機化合物無法在生物體內或者生物體表面安全地使用。其二係防止濕式粉碎裝置之生鏽。生鏽之污染對於對生物體之用途而言係絕對必須避免的污染。又，周知使用除鏽劑作為一般的防鏽方法，不過亦不容許除鏽劑接觸有機化合物。又，雖然亦有使用以難以生鏽的材料所構成之濕式粉碎裝置(例如內側經陶瓷塗布的特別訂製之裝置)的選擇，不過使用特殊裝置之結果，會有與成本提高密切相關的缺點。
本發明係為了因應此等要求而完成者，其目的為提供一種簡易且低成本的有機化合物奈米粉末，其可避免應除去的雜質之污染。
本發明人等為解決上述課題經戮力研究，結果發現藉由在粒狀有機化合物中至少添加粒狀糖質化合物並予以粉碎，而可將該有機化合物效率良好的粉碎，且不需要粉碎後之脫鹽步驟，再加上亦可防止粉碎裝置之生鏽，因而臻至完成本發明。又，吾人得知在粉碎時，亦有添加粒狀糖質化合物以外的鹽之情況，不過因為只有添加少量，其程度不能與使用作為粉碎介質之量相比，故不需要脫鹽步驟，而且亦可減低粉碎裝置生鏽之問題。本發明之具體內容係如下述。
亦即，本發明之一形態係一種有機化合物奈米粉末，其至少包含粒狀有機化合物及糖質化合物，其中該粒狀有機化合物之平均粒徑為500nm以下，且90%直 徑小於1500nm；該糖質化合物包含糖類及糖醇類中至少任一種，相對於有機化合物，以質量比而言為0.3倍以上。
本發明之其他形態，係一種有機化合物奈米粉末，其中糖質化合物相對於有機化合物以質量比而言進一步為0.5至30倍。
本發明之其他形態係一種有機化合物奈米粉末，其進一步包含生理上可容許的多元醇。
本發明之其他形態，又係一種有機化合物奈米粉末，其中糖質化合物包含甘露糖醇、麥芽糖醇(maltitol)、木糖醇、赤藻糖醇、葡萄糖、果糖、肌醇、乳糖、海藻糖(trehalose)、纖維二糖(cellobiose)及糊精(dextrin)中之1種以上。
本發明之其他形態，又係一種有機化合物奈米粉末，其進一步包含生理上可容許的鹽。
本發明之其他形態，係一種有機化合物奈米粉末，其進一步將生理上可容許的鹽定為氯化鈉。
本發明之其他形態，又，係一種有機化合物奈米粉末，其中該有機化合物係選自包含克拉黴素(clarithromycin)、非索非那定(fexofenadine)鹽酸鹽、氟美皮質醇(fluorometholone)、類薑黃素(curcuminoid)、薑黃素(curcumin)、芸香素(rutin)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、乙醯胺基酚(acetaminophen)、伊布洛芬(ibuprofen)、雙性黴素B(amphotericin B)、二氯非那酸鈉(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)、氟苯那克(felbinac)、普蘭魯卡斯水合物(pranlukast hydrate)、地塞米松 (dexamethasone)及芬諾菲布(fenofibrate)之群組中1種以上。
本發明之一形態，又，係一種懸浮液，其係將含於上述任一種之有機化合物奈米粉末之至少有機化合物，分散於有機化合物為不溶或者難溶之液狀分散介質而成。
本發明之一形態係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其至少包含： 混合步驟，其係混合：粒狀有機化合物；粒狀糖質化合物，其包含糖類及糖醇類中之至少任一種，相對於有機化合物以質量比而言為0.3倍以上；及有機化合物為不溶或者難溶之液體； 粉碎步驟，其係在混合步驟後，進行濕式粉碎至使有機化合物之平均粒徑為500nm以下且90%直徑小於1500nm為止。
本發明之其他形態，係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其進一步將糖質化合物相對於有機化合物以質量比而言為0.5至30倍。
本發明之其他形態，係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其在混合步驟中混合生理上可容許的多元醇作為有機化合物不溶或者難溶之液體。
本發明之其他形態，係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其進一步將粉碎步驟定為將混合步驟後之混合物在混練機內混練，同時粉碎有機化合物之步驟。
本發明之其他形態，又係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其係在粉碎步驟之後進行乾燥步驟。
本發明之其他形態，又係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其中糖質化合物包含甘露糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、葡萄糖、果糖、肌醇、乳糖、海藻糖、纖維二糖及糊精中之1種以上。
本發明之其他形態，又係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其在混合步驟中，進一步混合生理上可容許的鹽。
本發明之其他形態係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其進一步將生理上可容許的鹽製成氯化鈉。
本發明之其他形態，係一種有機化合物奈米粉末之製造方法，又有機化合物係選自包含克拉黴素、非索非那定鹽酸鹽、氟美皮質醇、類薑黃素，薑黃素、芸香素、邁菲那密酸、乙醯胺基酚、伊布洛芬、雙性黴素B、二氯非那酸鈉、吲哚美辛、氟苯那克、普藍魯卡斯水合物、地塞米松及芬諾菲布之群組中之1種以上。
根據本發明可提供一種簡易且低成本的有機化合物奈米粉末，其避免應除去的雜質之污染。
[實施發明之形態]
接下來就本發明之有機化合物奈米粉末、其製造方法以及懸浮液之各實施形態加以說明。
<1.有機化合物奈米粉末>
本發明實施之形態之有機化合物奈米粉末至少包含：粒狀有機化合物(A)，其平均粒徑為500nm以下，且90%直徑小於1500nm；糖質化合物(B)，其相對於包含糖類及糖醇類中至少任一種之有機化合物，以質量比而言為0.3倍以上。
有機化合物奈米粉末亦可進一步包含生理上可容許的鹽(C)。
又，有機化合物奈米粉末，因應其用途亦可包含上述以外的其他添加劑(D)。
本說明書所謂「平均粒徑」，係指在以動態光散射光子相關光譜法(a dynamic light scattering photon correlation mothod)所測定之粒度分布中之算術平均直徑(在此稱為Dav值)之意。50%直徑(中間值直徑，亦稱為D50值)係指將粉末自某一粒徑分為2種時，較大側與較小側成為等量之直徑之意。「90%直徑」係指在以上述測定法所測定的粒度分布中計算自粒徑較小之側依照順序從0(最小)至100%(最大)為止時，在90%位置之粒徑(D90值)之意。「10%直徑」係指以上述測定法所測定的粒度分布中計算自粒徑較小之側依照順序從0(最小)至100%(最大)為止時，在10%位置的粒徑(D10值)之意。有機化合物之平均粒徑更佳為50nm至400nm，再更佳為 100nm至350nm。又，有機化合物之D90值更佳為小於700nm，再更佳為小於500nm。
本說明書所謂「有機化合物奈米粉末」，若為至少包含粒狀有機化合物(A)及糖質化合物(B)之粉末即可，除此以外，亦可包含其他添加物。以動態光散射光子相關光譜法所測定之粒度分布，係將粒狀有機化合物作為測定對象。但是，在使糖質化合物於有機化合物微粒表面予以物理性附著或者化學性結合之情形，上述粒度分布係將該糖質化合物具有之粒狀有機化合物作為對象。
(A)有機化合物
有機化合物含有例如使用作為醫藥品、健康食品、營養輔助食品、化妝材料等有效成分之物，但不限定於該等用途。以醫藥品而言，可例示例如肥胖控制藥、皮質類固醇(corticosteroid)、彈性蛋白酶抑制劑(elastase inhibitor)、鎮痛藥、抗真菌藥、癌症治療藥、抗嘔吐藥、心臓血管藥、抗發炎藥、驅蟲劑、抗心律不整藥、抗生素、抗凝血劑(anticoagulant)、抗憂鬱藥(antidepressant)、抗糖尿病藥、抗癲癇藥(antiepileptic)、抗組織胺劑、降血壓劑(hypotensive drug)、類抗蕈毒鹼作用藥、抗分支桿菌病藥(anti-mycobacteria drug)、抗腫瘤藥(antitumor drug)、免疫抑制劑(immunosuppressant)、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮鎮靜劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液製劑、強心藥、造影劑、鎮咳劑(antitussive)、診斷用藥劑、診斷用造影 劑、利尿劑、多巴胺促效劑(dopaminergic drug)、止血藥、免疫劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、副甲狀腺降鈣素(parathyroid calcitonin)及二膦酸鹽、前列腺素(prostaglandin)、輻射線醫藥品、性賀爾蒙、抗過敏劑、興奮劑、減食慾藥(appetite-suppressant)、擬交感神經藥(sympathomimetic)、甲狀腺藥、血管擴張藥、抗巴金森病劑、精神神經用劑、中樞神經用劑、解熱劑、抗焦慮劑、安眠藥等。但是，醫藥品並非限定於上述例示之物。
以具體的醫藥用有機化合物而言，可例示5-氟尿嘧啶、7-(3,5-二甲氧基-4-羥桂皮醯基胺基)-3-辛基氧-4-羥基-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、阿卡波糖(acarbose)、阿席洛韋(aciclovir)、乙醯基水楊酸、乙醯基苯丁醯脲(acetyl pheneturide)、乙醯胺基酚、腺嘌呤(adenine)、阿廷諾(atenolol)、鴉片鹼(opium alkaloid)、泛影酸(amidotrizoic acid)、雙性黴素B(amphotericin B)、阿莫散平(amoxapine)、異戊巴比妥(amobarbital)、黑龍江罌粟鹼(amurine)、胺羥芐青黴素(amoxicillin)、阿立哌唑(aripiprazole)、三氮二氮平(alprazolam)、異嘌呤醇(allopurinol)、胺苄青黴素(ampicillin)、安普希康(ampiroxicam)、氨來佔諾(amlexanox)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、伊布洛芬、依普黃酮(ipriflavone)、伊米胺(imipramine)、艾比沙坦(irbesartan)、吲哚美辛、烏苯美司(ubenimex)、烏拉地爾(urapidil)、去氧熊膽酸(ursodesoxycholic acid)、艾司唑侖(estazolam)、雌二醇 (estradiol)、依替唑侖(etizolam)、乙氧基苯胺(ethenzamide)、乙苯妥英(ethotoin)、氟啶酸(enoxacin)、艾布羅撒旦(eprosartan)、依米利特(emiglitate)、紅黴素(erythromycin)、鹽酸哌拉唑辛(prazosin hydrochloride)、鹽酸普帕酚酮(propafenone hydrochloride)、恩他卡朋(entacapone)、唑侖(oxazolam)、4,5-二苯-2-唑丙酸(oxaprozin)、羥可酮(oxycodone)、羥四環素、奧苷哌汀(oxypertine)、異乙諾酮(oxendolone)、奧美拉唑(omeprazole)、歐藍立庚因(olanzapine)、米糠醇(oryzanol)、咖啡鹼(caffeine)、卡托普利(captopril)、卡麥角林(cabergoline)、卡巴馬平(carbamazepine)、氯苯甘油氨酯(chlorphenesin carbamate)、馬來酸卡匹帕明(carpipramine maleate)、乙胺香豆素(carbochromen)、卡盧莫南鈉(carumonam sodium)、坎地沙坦西來替昔酯(candesartan cilexetil)、夸妥眠(quazepam)、胍法新(guanfacine)、檸檬酸絲登拿菲(sildenafil citrate)、克拉黴素、灰黃黴素(griseofulvin)、氯唑侖(cloxazolam)、氯氮平(clozapine)、氯氮呯(clotiazepam)、可那氮平(clonazepam)、克羅巴札(clobazam)、氯黴素(chloramphenicol)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯若沙宗(chlorzoxazone)、氯大利酮(chlortalidone)、氯菲安明(chlorpheniramine)、氯丙(chlorpromazine)、克羅西希定(chlorhexidine)、凱妥普洛芬(ketoprofen)、可卡因(cocaine)、可待因(codeine)、秋水仙素(colchicine)、氯地孕酮乙酸鹽(chlormadinone acetate)、乙酸皮質酮(cortisone acetate)、糖精、扎魯司特(zafirlukast)、柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、沙丁胺醇(salbutamol)、糖化酶(diastase)、二氮平(diazepam)、毛地黃苷(digitoxin)、環己西林(ciclacillin)、二氯非那酸鈉、長葉毛地黃苷(digoxin)、丙吡胺(disopyramide)、二磷酸胞苷膽鹼(citicoline)、二氫膽固醇(dihydrocholesterol)、雙吡大莫(dipyridamole)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二芬朵(difenidol)、苯海拉明(diphenhydramine)、甲氰咪胺(cimetidine)、茶海明(dimenhydrinate)、西洛他唑(cilostazol)、辛維司(simvastatin)、莨菪鹼(scopolamine)、司坦唑醇(stanozolol)、司氟沙星(sparfloxacin)、鞘氨醇(spiperone)、螺環固醇內酮(spironolactone)、舒林達酸(sulindac)、舒必朗(sulpiride)、沙賓西林鈉(sulbenicillin sodium)、頭孢力新(cephalexin)、希復欣敏(cefixime)、頭孢哌喃(cefozopran)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢磺啶鈉(cefsulodin sodium)、頭孢甲肟(cefmenoxime)、塞曲司特(seratrodast)、沙雷肽酶(serrapeptase)、西樂葆(celecoxib)、絡篤呯(zotepine)、唑利磺胺(zonisamide)、佐匹克隆(zopiclone)、達卡巴(dacarbazine)、他克莫司水合物(tacrolimus hydrate)、他索沙坦(tasosartan)、丹納唑(danazol)、單挫林鈉(dantrolene sodium)、提阿普洛菲(tiaprofen)、替尼噠唑(tinidazole)、替米哌隆(timiperone)、茶鹼(theophylline)、地塞米松、右美沙芬(dextromethorphan)、地拉普利(delapril)、特裘來得 (terguride)、替米沙坦(telmisartan)、吐根(ipecac)、托非索泮(tofisopam)、群多普利(trandolapril)、三唑侖(triazolam)、特安皮質醇(triamcinolone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、三胺蝶素(triamterene)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、曲匹布通(trepibutone)、曲格列酮(troglitazone)、氟哌利多(droperidol)、那普洛辛(naproxen)、萘利啶酸(nalidixic acid)、尼卡地平(nicardipine)、尼麥溴菸鹼酯(nicergoline)、耐妥眠(nitrazepam)、尼菲迪平(nifedipine)、尼美西泮(nimetazepam)、尼莫迪平(nimodipine)、奈莫必利(nemonapride)、諾司卡賓(noscapine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、罌粟鹼(papaverine)、纈沙坦(valsartan)、哈泊度(haloperidol)、吡格列酮(pioglitazone)、白卡羅他邁(bicalutamide)、比時苄硫胺素(bisbentiamine)、聯胺肼(hydralazine)、雙羥萘酸羥(hydroxyzine pamoate)、必梅西南(pivmecillinam)、比培力汀(biperiden)、派脈淨(pimozide)、吡諾克辛(pirenoxine)、匹洛西卡(piroxicam)、丙洛(pindolol)、啡莫替定(famotidine)、氟骨三醇(falecalcitriol)、非索非那定鹽酸鹽(fexofenadine hydrochloride)、苯乙醯脲(phenacemide)、苯妥英(phenytoin)、脫羥腎上腺素(phenylephrine)、苯巴比妥鈉(phenobarbital sodium)、芬諾菲布、氟苯那克(felbinac)、苯丙氨酯(phenprobamate)、福拉沙坦(forasartan)、布可龍(bucolome)、亞丁皮質醇(budesonide)、富馬酸可利汀(clemastine fumarate)、富馬酸福莫特洛(formoterol fumarate)、普拉洛芬(pranoprofen)、普伐他汀(pravastatin)、普倫司特水合物(pranlukast hydrate)、乙苯嘧啶二酮(primidone)、氟二氮平(fludiazepam)、氟耐妥眠(flunitrazepam)、馬來酸丙谷美辛(proglumetacin maleate)、布南色林(blonanserin)、普分那明羥苄醯苄酸鹽(profenamine hibenzate)、溴氮平(bromazepam)、氟化唑(flutazolam)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟美皮質醇(fluorometholone)、氟康那唑(fluconazole)、氟托普氮平(flutoprazepam)、氟尼縮松(flunisolide)、氟奮乃靜癸酸酯(fluphenazine decanoate)、氟芬那密酸鋁(flufenamic acid aluminum)、氟馬西尼(flumazenil)、氟白普洛芬(flurbiprofen)、去氫皮質醇(prednisolone)、普魯卡胺(procainamide)、弗西邁(furosemide)、伯替唑他(brotizolam)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、丙酸氟替皮質醇(beclomethasone propionate)、心得安(propranolol)、哌氰(propericiazine)、異丙(promethazine)、溴哌利多(bromperidol)、溴麥角環肽甲磺酸鹽(bromocriptine mesilate)、β-胡蘿蔔素(β-carotene)、貝皮質醇(betamethasone)、維拉帕米(verapamil)、芐噻(benzthiazide)、鎮痛新(pentazocine)、伏格列波糖(voglibose)、五倍子酸丙酯、多噻(polythiazide)、絲裂黴素C(mitomycin C)、吲哚(mazindol)、曼尼待平(manidipine)、馬普替林(maprotiline)、麥芽醇(maltol)、馬來酸麥角乙脲(lisuride maleate)、米格列醇(miglitol)、咪可納唑(miconazole)、咪達唑侖 (midazolam)、敏諾西迪(minoxidil)、米利酮(milrinone)、美沙唑侖(mexazolam)、美喹他(mequitazine)、每可靜(meclizine)、甲氯芬酯(meclofenoxate)、美達氮呯(medazepam)、甲基麻黃鹼(methylephedrine)、甲基多巴(methyldopa)、每弛卡摩(methocarbamol)、甲氧氯普醯胺(metoclopramide)、胺甲葉酸(methotrexate)、邁菲那密酸、美洛西卡(meloxicam)、莫達非尼(modafinil)、摩菲佐拉克(mofezolac)、脈心導敏(molsidomine)、葉酸、雷尼得定(ranitidine)、拉貝洛爾(labetalol)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉米替隆(ramelteon)、蘭索拉唑(lansoprazole)、立歐甲狀腺素鈉(liothyronine sodium)、理思培酮(risperidone)、溶菌酵素(lysozyme)、木卡因(lidocaine)、利福平(rifampicin)、柳菩林(leuprorelin)、利血平(reserpine)、烯丙左喃(levallorphan)、左旋多巴(L-dopa)、利鲁唑(riluzole)、洛沙坦(losartan)、洛非帕明鹽酸鹽(lofepramine hydrochloride)、樂耐平(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)等。但是，有機化合物並無限定於該等。上述有機化合物中，特佳可使用克拉黴素、非索非那定鹽酸鹽及氟美皮質醇。
以健康食品或者營養輔助食品用之有機化合物而言，可例示蝦黃質(astaxanthin)、蒜胺酸(alliin)、阿離胺酸(allysine)、花青素(anthocyanin)、異黃酮(isoflavone)、異鼠李素(isorhamnetin)、硫辛酸(lipoic acid)、橄欖苦苷(oleuropein)、鳥胺酸(ornithine)、兒茶素(catechin)、辣椒素(capsaicin)、辣椒紅素(capsanthin) 、辣椒紫紅素(capsorubin)、胡蘿蔔素(carotene)、肉鹼(carnitine)、胭脂色酸(carminic acid)、斑螯黃質(canthaxanthin)、銀杏內酯(ginkgoloide)、葡聚糖、幾丁聚糖(chitosan)、醌、武靴葉酸(gymnemic acid)、玉米黃素(cryptoxanthin)、類薑黃素、薑黃素、葡萄胺糖(glucosamine)、肌酸、葉綠素(chlorophyll)、槲皮素(quercetin)、芝麻木酚素(sesame lignan)、玉米黃素(zeaxanthin)、胭脂木酯(bixin)、生物素、維生素A及衍生物、維生素D2、維生素D3、植物固醇(phytosterol)、磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine)、β-阿樸-4-胡蘿蔔醛(β-apo-4-carotenal)、β-阿樸-8-胡蘿蔔酸乙酯、類黃酮(flavonoid)、原花青素(proanthocyanidin)、果膠、聚酚、莫那可林(monacolin K)、泛醌(ubiquinone)、番茄紅素(lycopene)、白藜蘆醇(resveratrol)、黃體素(lutein)、芸香素等。但是，有機化合物並未限定於該等。上述有機化合物中，特佳是使用類薑黃素、薑黃素及芸香素。
以化妝材料而言，可例示抗老化劑、紫外線吸收．反射劑、消除鬆弛劑、抗氧化劑、除皺劑、保濕劑、血流促進劑、抗菌劑、殺菌劑、乾燥劑、皮膚涼感劑、皮膚溫感劑、維生素類、胺基酸、創傷癒合促進劑、刺激緩和劑(irritation relaxation agent)、鎮痛劑、細胞功能活化劑、各種酵素等。但是，化妝材料並無限定於上述例示之物。
以化妝材料用之有機化合物而言，可例示例如4-正丁基間苯二酚、N-醯基化麩胱甘胺酸、抗壞血酸 、抗壞血酸鹽、抗壞血酸糖苷酯、抗壞血酸磷酸鎂鹽、熊果苷(arbutin)、異阿魏酸(isoferulic acid)、異阿魏酸鹽、土耳其鞣酸(ellagic acid)、麥角酸(ergo acid)、麥角酸鹽、激動素(kinetin)、酪蛋白(casein)、咖啡酸(caffeic acid)、咖啡酸鹽、光甘草定(glabridin)、甘草酸苷(glycyrrhizic acid)、麩胱甘胺(glutathione)、麩胱甘胺酯、麩胱甘胺鹽、麴酸(kojic acid)、乙酸視黃醇、半胱胺酸(cysteine)、鞣酸(tannic acid)、妥內散酸(tranexamic acid)、運鐵蛋白(transferrin)、視網酸(tretinoin)、氫醌、氫醌鹽、植酸(phytic acid)、血纖維蛋白(fibrin)、絲蛋白(fibroin)、黏連蛋白(fibronectin)、阿魏酸(ferulic acid)、阿魏酸鹽、番茄紅素、乙酸視黃酯(retinyl acetate)、棕櫚酸視黃酯、視黃醇(retinol)、視黃酸(retinoic acid)、視黃酸生育酚(retinoic acid tocopheryl)等。但是有機化合物並無限定於該等。
(B)糖質化合物
糖質化合物含有糖類(單糖類、二糖類、三糖類以上之多糖類、寡糖類)及糖醇類中之至少一種。糖質化合物可選擇不致於與先前敘述的有機化合物重複之物。
以單糖類而言，可例示葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肌醇、核糖、木糖等。以二糖類而言，可例示乳糖、蔗糖、纖維二糖、海藻糖、麥芽糖等。以多糖類而言，可例示聚三葡萄糖(pullulan)、玻尿酸鈉(sodium hyaluronate)、棉子糖(raffinose)、蜜三糖(melezitose)、軟骨素(chondroitin)硫酸鈉、纖維素、高 支鏈團簇糊精(cluster dextrin)、環糊精、糊精、聚葡萄糖、三仙膠(xanthan gum)、幾丁質(chitin)、幾丁聚糖(chitosan)等。以寡糖類而言，可例示果寡糖(fructo-oligosaccharide)、半乳寡糖、甘露寡糖、龍膽寡糖、木寡糖、纖維寡糖異麥芽寡糖、黑曲黴寡糖、殼糖寡糖、三聚磷酸鹽寡糖(fucoidan oligosaccharide)、大豆寡糖、乳-果-寡糖等。以糖醇類而言，可例示巴拉金糖(palatinose)、山梨糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、新戊四醇、木糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇(dulcitol)等。在該實施形態，糖質化合物較佳可使用糖醇類、單糖類或者二糖類，更佳可使用甘露糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、纖維二糖，再更佳可使用D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、海藻糖。
糖質化合物在有機化合物奈米粉末中亦可以與粒狀有機化合物為獨立的微粒之形態含有，又，亦可在粒狀有機化合物之表面以物理性附著或者化學性結合之形態含有。
糖質化合物在有機化合物奈米粉末中，相對於有機化合物以質量比而言含有0.3倍以上，較佳為含有0.3至100倍，更佳為含有0.5至30倍之量，再更佳為，相對於有機化合物含有0.8至20倍之量。在有機化合物之粉碎後，並無必要過度地除去糖質化合物，且從防止因存在過剩之糖質化合物而在使用時含有該糖質化合物之液體的滲透壓過度變高之目的來看，相對於有機化合物之質量，糖質化合物之添加量較佳是成為0.3至100倍以下 ，進一步為0.5至30倍，再進一步為0.8至20倍，更進一步為1.0至8倍較佳。該糖質化合物可使用一種糖質化合物，亦可混合二種以上之糖質化合物來使用，又亦可使用經微粒化之物。
糖質化合物可作為將有機化合物粉碎時之粉碎介質或者粉碎助劑來作用。在此，粉碎介質係指對於有機化合物帶來直接的衝撃或磨碎之作用的介質之意。又，粉碎助劑係指雖無對於有機化合物帶來直接的上述作用，不過卻帶來間接易於粉碎作用之介質之意。又，糖質化合物亦可具備減低有機化合物之微粒彼此間凝聚的作用。
(C)生理上可容許的鹽
可含於該實施形態之有機化合物奈米粉末之鹽，可使用生理學上並無產生特別問題的鹽，亦即，若為即使在生物體內攝取、或者接觸皮膚也不會產生大問題的鹽，則並無特別限定。作為生理上可容許的鹽，較佳為具有適合有機化合物之微粉碎化的硬度之鹽。又，在此，混在有機化合物及糖質化合物中的鹽之量，是即使在生物體內被攝取，也不會對生物體產生大問題之量。
以適合的鹽而言，可例舉例如氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、硫酸鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈣、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、及磷酸氫二鉀等。以更適合的鹽而言，可例舉氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鈣、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二 氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等，最佳為氯化鈉。
又，鹽在與有機化合物或者糖質化合物混合之前，亦可進行粉碎等而預先調整粒徑。在預先調整鹽之粒徑之情形，作為微粒之平均粒徑，較佳為0.01至300μm，更佳為0.1至100μm，再更佳為0.5至50μm。又，相對於有機化合物及糖質化合物之總量，該鹽之量以質量比而言為含有0.02至4倍之量，較佳為含有0.05至2倍，更佳為含有0.1至1.5倍。該鹽可使用一種鹽，亦可混合二種以上之鹽使用。鹽可作為粉碎有機化合物時之粉碎介質或者粉碎助劑來作用。
(D)其他添加劑
有機化合物奈米粉末亦可含有製造時所添加之一部分或全部的黏度調整劑。作為黏度調整劑，可適當使用生理上可容許之多元醇。「生理上可容許」之意義，係與上述生理上可容許之鹽所述的意義相同。以生理上可容許之多元醇而言，可例舉例如甘油、丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、乙二醇、二乙二醇、檸檬酸、DL-蘋果酸、酒石酸、乳酸、脲、馬來酸及丙二酸，較佳為檸檬酸、丙二醇或甘油。黏度調整劑可使用一種，亦可混合二種以上使用。
有機化合物奈米粉末因各個微粒為奈米等級大小，故非常容易凝聚。因此，有機化合物奈米粉末為了防止粉碎後之凝聚，亦可含有粉碎時或者粉碎後再添加的一部分或全部的抗凝聚劑。作為抗凝聚劑，可例示乙醇、甘油、丙二醇、檸檬酸鈉、精製大豆卵磷脂、磷 脂質、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯橡膠、蔗糖脂肪酸酯、十二基硫酸鈉、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、烷基硫酸鹽、烷基苯磺酸鹽、磺酸基琥珀酸酯鹽、聚氧乙烯聚氧丙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲醚纖維素鈉(sodium carmellose)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基聚合物、N-醯基-麩胺酸鹽、丙烯酸共聚物、肉豆蔻醯基甲基牛磺酸鈉、硬脂酸聚羥酯、羧乙烯聚合物、磺基琥珀酸二辛基鈉、三仙膠、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白鈉、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、氯化芐烷銨、氯化芐乙氧銨等。作為該等抗凝聚劑，較佳亦可使用甘油、脂肪酸蔗糖酯、十二基硫酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、肉豆蔻醯基甲基牛磺酸鈉、硬脂酸聚羥酯、羧乙烯聚合物、磺基琥珀酸二辛基鈉、三仙膠。抗凝聚劑可使用一種，或混合二種以上使用。此外，以其他添加劑而言可選擇不與有機化合物、糖質化合物、鹽重複之物。
<2.分散有機化合物奈米粉末之懸浮液>
本發明實施形態之懸浮液，係將上述有機化合物(A)分散於其不溶或者難溶之液狀分散介質而成。
本說明書所謂「不溶或者難溶」係指有機化合物對液狀分散介質之溶解度在通常處理溫度，例如在室溫25℃附近為10mg/mL以下，較佳為1mg/mL以下之意。有機化合物不溶或者難溶之液狀分散介質，係含有水 ；乙醇等之有機溶劑；或者甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二乙二醇等之多元醇。但是，該液狀分散介質並無限定於上述例示之液體，只要在室溫25℃附近能以液體存在，則任何種類之介質均可。例如，選擇多元醇作為該液狀分散介質之情形，該多元醇亦可作為黏度調整劑或者抗凝聚劑作用。有機化合物為不溶或者難溶之液狀分散介質，例如在有機化合物為水溶性之化合物之情形，意指水以外之分散介質，在有機化合物可溶於特定有機溶劑的化合物之情形，意指該特定有機溶劑以外之分散介質之意。亦即，液狀之分散介質之選擇係使有機化合物以完全不溶解而能以分散狀態存在。在將懸浮液以原樣之狀態使用作為藥劑、健康食品、化妝品之情形，以使用以水為主之分散介質者較為理想。
該實施形態之懸浮液，亦可包含在上述其他添加劑(D)所述之各種黏度調整劑或抗凝聚劑，亦可進一步含有乳化劑、pH調整劑、緩衝劑、防腐劑等。例如，懸浮液亦可含有磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate)、磷酸氫鈉(disodium hydrogen phosphate)、磷酸三鈉(trisodium phosphate)、焦磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉(sodium hexametaphosphate)、酸性六偏磷酸鈉、磷酸二氫鉀等所代表之磷酸鹽或其水合物；乙二胺四乙酸鈉；氫氧化鈉等。
<3.有機化合物奈米粉末之製造方法>
該實施形態之有機化合物奈米粉末之製造方法，至少具有下列步驟： 混合步驟(A)，其係混合：粒狀有機化合物；粒狀糖質化合物，其係由糖類及糖醇類中至少任一種所成，相對於有機化合物，以質量比而言為0.3倍以上；及有機化合物為不溶或者難溶之液體；粉碎步驟(B)，其係在混合步驟後，進行濕式粉碎，至有機化合物之平均粒徑為500nm以下且90%直徑小於1500nm為止。
有機化合物奈米粉末之製造方法係在粉碎步驟(B)之後亦可具有乾燥步驟(C)。以下就「混合步驟」、「粉碎步驟」及「乾燥步驟」加以說明。
(A)混合步驟
有機化合物奈米粉末之製造方法所含之混合步驟，係至少混合粒狀有機化合物、粒狀糖質化合物及有機化合物不溶或者難溶之液體的混合步驟，亦可加上該等以外之添加物(抗凝聚劑、黏度調整劑、pH調整劑等)予以混合。混合步驟之特徵為在粒狀有機化合物中添加粒狀糖質化合物；及添加以質量比而言為有機化合物之0.3倍以上之糖質化合物。相對於有機化合物，添加以質量比而言為0.3倍以上的糖質化合物而進行粉碎時，可將有機化合物微細地粉碎。相對於有機化合物混合糖質化合物0.3倍以上也可微細地粉碎，不過卻會產生減少裝入粉碎裝置內的有機化合物之量的必要，使在1次粉碎步驟之粉碎量降低。根據保持有機化合物之粉碎量，且進行微細地粉碎之目的，相對於有機化合物之質量，糖質化合物之添加量較佳為0.3至100倍以下，進一步為0.5至30倍， 更進一步為0.8至20倍，再進一步為1.0至8倍。
糖質化合物雖具有作為抗凝聚劑之作用，若僅需發揮其功能，則不需在「粒狀形態」之添加，及「有機化合物質量之0.3倍以上」之添加。將糖質化合物以「粒狀形態」添加，並且添加「有機化合物質量之0.3倍以上」，係用以將在粉碎步驟對粒狀有機化合物帶來直接衝撃或磨碎之作用的作為粉碎介質之功能、或者為了促進粒狀有機化合物彼此間之衝撃或磨碎而間接參與之作為粉碎助劑之功能，發揮於糖質化合物。
以粒狀糖質化合物而言，可使用在有機化合物奈米粉末之事項已經說明的各種糖類、各種糖醇類、或者該等2種以上之混合物。尤其是可使用糖醇類、單糖類或者二糖類，更佳可使用甘露糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、纖維二糖，進一步更佳可使用D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、海藻糖。粒狀糖質化合物之粒徑可因應粉碎條件而作各種選擇，而要有效率地發揮作為粉碎介質或者粉碎助劑之功能，則可使用平均粒徑為0.5μm至1,000μm之範圍，進一步為1μm至700μm，再進一步為5μm至200μm範圍之糖質化合物。
在混合步驟中，亦可進一步混合生理上可容許的鹽。在該情形，例如較佳為相對於有機化合物及糖質化合物之總量，混合以質量比而言為0.02至4倍之生理上可容許的鹽。只要混合此等量之鹽，則無脫鹽之必要，而且亦可減低粉碎裝置等生鏽之問題。以鹽而言，可 使用在有機化合物奈米粉末之事項已經說明的各種之鹽。尤其較佳為使用氯化鈉。粒狀鹽之粒徑可作各種選擇，較佳為0.01至300μm，更佳為0.1至100μm，進一步更佳為0.5至50μm。
有機化合物為不溶或者難溶之液體，意指有機化合物對該液體之溶解度在通常處理溫度，例如在室溫25℃附近為10mg/mL，較佳為1mg/mL以下之液體之意。有機化合物為不溶或者難溶之液體，含有水；乙醇等之有機溶劑；或者甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二乙二醇等之多元醇。但是，該液體並無限定於上述例示之物，只要在室溫25℃附近能以液體存在，則任何種類之物均可。例如該液體係選擇多元醇之情形，該多元醇亦可作為黏度調整劑或者抗凝聚劑作用。有機化合物為不溶或者難溶之液體，例如在有機化合物為水溶性之化合物之情形，意指水以外之液體，在有機化合物在特定有機溶劑中為可溶的化合物之情形，意指該特定有機溶劑以外之液體之意。亦即，該液體在混合步驟及其後之粉碎步驟，係選擇能使有機化合物完全不溶解而存在者。
混合步驟除了在使用於其後說明之粉碎步驟的粉碎裝置內，於粉碎前或者與粉碎同時實行之步驟之外，亦可為準備與粉碎裝置不同之混合容器，在該混合容器內實行之步驟。在後者之情形，在進行混合步驟時，亦可使用旋轉攪拌葉片之攪拌機；使裝入容器內的攪拌棒，利用磁性加以旋轉之磁攪拌器(magnetic stirrer) ；使容器上下振動的振動研磨機；及振盪超音波之浴槽等。
(B)粉碎步驟
在本實施形態之有機化合物奈米粉末之製造方法中，用以將有機化合物予以濕式粉碎的粉碎裝置，若具有以機械式方法而可將有機化合物微細化的能力之物，則可無特別限定的使用。作為該粉碎裝置，可列舉例如捏合機(kneader)、二輥、三輥、圓鋸磨碎機(fret mill)、胡佛混練磨碎機(Hoover Muller mill)、圓盤刀片式混練機、二軸擠製機等通常使用的粉碎裝置。該粉碎步驟中最大的特徵是不使用球或珠等的粉碎介質。在將粉碎對象之有機化合物與球或珠裝入粉碎裝置中的先前粉碎方法，結果是來自球或珠之磨耗粉(abrasion particles)混入了粉碎對象物中，除去磨耗粉為不可能、或者即使理論上可行卻需極大的勞力與費用。為了消除此種先前之缺點，在該粉碎步驟，係使用僅供給用以混練粉碎對象物之動力的粉碎裝置，利用在粒狀有機化合物彼此之間、或者粒狀有機化合物與粒狀糖質化合物之間之衝撃或者磨碎作用，而欲使有機化合物微細化。若以此等技術思想作為前提，則在上述粉碎裝置中，特佳為使用圓盤刀片式混練機，其藉由刀片之行星運動，可輸出強力的混練力。在此情形，粉碎步驟成為將混合步驟後之混合物在混練機內混練，同時粉碎有機化合物之步驟。
在有機化合物之粉碎步驟中，可在粉碎裝置內投入全部的有機化合物、糖質化合物及少量液體之後 進行，或者亦可將糖質化合物或液體在粉碎中持續添加一點點再進行。粉碎溫度可考慮所粉碎之有機化合物或粉碎裝置等加以適宜決定。以粉碎溫度而言，若為可減低有機化合物之融解或者分解的溫度，則並無特別限定，不過較佳為-50至50℃，更佳為-20至30℃，最佳為-10至25℃。又，粉碎時間可考慮所粉碎之有機化合物、粉碎裝置等而適宜決定。粉碎時間例如可為1至50小時左右，較佳為2至20小時，更佳為3至10小時。
(C)乾燥步驟
上述粉碎步驟之後，藉由進行乾燥處理，而以非分散溶液之形態，獲得作為固體的有機化合物奈米粉末。該乾燥處理之方法，並無特別限定，通常可以用以乾燥有機化合物的方法進行。該乾燥方法，有例如減壓乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法等。該乾燥中乾燥溫度或乾燥時間等，雖並無特別限定，不過為了保持構成有機化合物奈米粉末之各個微粒之化學穩定性，及防止該微粒之二次凝聚，較佳為該乾燥在低溫進行，更佳為以減壓乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法進行。
(D)其他步驟
此外，可取出粉碎後內容物(通常多為以「糰(dough)」之形態獲得)，就此供予乾燥步驟，而亦可在乾燥步驟之前進行分散步驟。例如在粉碎後之內容物添加水(或者有機溶劑)，使用磁攪拌器、超音波分散機、高壓均化器等之分散處理裝置，在分散該內容物中之凝聚微粒之後 ，進行乾燥步驟者較為理想。
<4.劑型>
根據本實施形態之製造方法所得有機化合物奈米粉末，其製劑特性亦優異，可使用作為各式各樣劑型。例如在使用作為吸入劑之情形，可在粉碎步驟後，將所得內容物懸浮於水，並以凍結噴霧乾燥法調整作為1至30μm左右之多孔質微粒。為了改善微粒之分散性，亦可在該水中少量添加界面活性劑。又，同樣地為了改善分散性，亦可少量添加乙醇般之揮發性之添加劑。在添加揮發性之添加劑之情形，由於可在乾燥時餾去揮發性之添加劑，故比起添加界面活性劑之情形，更可改善刺激性。
又，在將有機化合物奈米粉末使用於注射劑、點眼劑、軟膏劑、經皮吸收劑等之情形，可在粉碎步驟後之內容物添加抗凝聚劑，調製水性分散體來使用。該抗凝聚劑，例如有周知的界面活性劑等。具體言之，可使用在有機化合物奈米粉末之事項所述的各種抗凝聚劑。作為抗凝聚劑，使用了丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物等高分子的水性分散體，可作為DDS劑使用。又，在水性分散體調製時，亦可使用通常使用之裝置等。該裝置可列舉例如均化器、均質混合器、超音波分散機、高壓均化器等。
該水性分散體亦可藉由減壓乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥或凍結噴霧乾燥等予以粉末化。如此調製的粉末，因對水之再分散性優異，故具有作為在使用時調 製用之注射劑及點眼劑、經口劑的優異特性。
又，亦可將有機化合物奈米粉末分散於油狀物質中，並使用於軟膏劑、膠囊劑、經皮吸收劑等。該油狀物質，若為在通常製劑化所使用之物質，則並無特別限定。該油狀物質可列舉例如流動石蠟、凡士林、丙二醇、甘油、聚乙二醇、植物油等。該油狀物質能以一種使用，亦可混合二種以上油狀物質使用。又，在調製油狀物質分散體時，亦可使用通常使用之裝置等。該裝置可例示例如均化器、均質混合器、超音波分散機、高壓均化器、二輥、三輥、圓盤刀片式混練分散機、二軸擠製機等。
[實施例]
以下就本發明之實施例加以說明。但是本發明並非限定於以下之實施例。
實驗1 有機化合物奈米粉末之製造
<實施例1>
含薑黃10wt%粉末之製造
(1)混合步驟及粉碎步驟
將10g薑黃粉末(類薑黃素>90%、日本Bioactives股份有限公司製)、78g之D-(-)-甘露糖醇(和光純藥工業股份有限公司製、粒度分布：10至300μm)、10g蔗糖脂肪酸酯(品名：DK酯SS、第一工業製藥股份有限公司製)、1.7g羧甲基纖維素鈉(品名：Serogen F-3H、第一工業製藥股份有限公司製)及9g精製水，裝入內容量500mL之Trimix混練機(井上製作所股份有限公司製)，保持於負載電流 值0.95至1.2(A)，約需混合攪拌3小時。在薑黃粉末之混合步驟前使用粒度分布測定裝置(裝置名：Delsa Nano、Beckman Coulter Inc.製)而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：12820nm、D10值：3793nm、D50值：10530nm、D90值：25520nm。在50mL之玻璃小瓶中量取混合攪拌後取出的混練物(將此稱為糰(dough))之一部分10mg，在此添加10mL精製水後，以浴槽型超音波分散機(型式：US100III、As-1股份有限公司製)進行1至2分鐘分散處理。在混練物之分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置測定的粒度分布，為平均粒徑(Dav)：202nm、D10值：78nm、D50值：162nm、D90值：338nm。
(2)分散步驟
添加54g精製水於所得之6g糰，使用磁攪拌器經攪拌後，使用探針式超音波分散機(型式：探針型406HWS、Amp.30、2min、S4000型、Astrason)進行分散處理。
(3)乾燥步驟
其後，將上述分散步驟所得之分散液供給於噴霧式乾燥機(型式：B-290、Buchi公司製)(液流：45、進氣溫度：150℃、吸氣機：100%、輸送液泵：35%)。結果獲得乾粉末4.35g。將所得乾粉末之一部分10mg滲入10mL之精製水中，以上述浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。在該分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：223nm、D10值：99nm、D50值：185nm、D90值：336nm。
<實施例2>
含薑黃20wt%粉末之製造
(1)混合步驟及粉碎步驟
將實施例1使用的薑黃粉末20g、實施例1使用的D-(-)-甘露糖醇65g、實施例1使用的蔗糖脂肪酸酯10g、實施例1使用的羧甲基纖維素鈉1.6g、及9g精製水，裝入實施例1使用的Trimix混練機，在與實施例1相同條件予以混合攪拌。在50mL玻璃小瓶量取糰之一部分10mg，在此添加20mL之精製水後，與實施例1同樣地進行分散處理。在該分散處理後，使用在實施例1使用的粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：379nm、D10值：155nm、D50值：298nm、D90值：603nm。
(2)分散步驟
添加270g精製水於所得之30g糰，與實施例1相同條件，進行分散處理。
(3)乾燥步驟
其後，將以上述分散步驟所得之分散液供給於凍結乾燥機(型式：FDU-2100、EYELA)，獲得乾粉末27.5g。所得乾粉末之一部分10mg滲入20mL之精製水，以實施例1使用的浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。在該分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：463nm、D10值：147nm、D50值：359nm、D90值：802nm。
<比較例1>
使用鹽粉碎的含薑黃粉末之製造
(1)混合步驟‧粉碎步驟
將10g合成薑黃素(和光純藥工業股份有限公司製)、80g經粉碎的鹽(和光純藥工業股份有限公司製)、及17.2g甘油(關東化學股份有限公司製)，裝入實施例1使用的Trimix混練機，在與實施例1相同條件予以混合攪拌。在合成薑黃素之混合步驟前使用實施例1之粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：17270nm、D10值：4422nm、D50值：15070nm、D90值：33850nm。在50mL之玻璃小瓶量取混合攪拌後所得之300mg糰，在此添加0.1%SDS(十二基硫酸鈉)與0.1%氫化大豆卵磷脂之5mL混合溶液。接著，以實施例1使用的浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理，進一步添加45mL之精製水，再次以上述浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。在該分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：96nm、D10值：37nm、D50值：78nm、D90值：162nm。
(2)水洗步驟
在50mL之Falcon管量取所得之300mg糰，在此添加10mL精製水，以渦流(vortex)擴散後，以桌上型離心分離機(旋轉速率：6000rpm、10分鐘)，進行離心分離。其後，捨棄上清液，於殘留部分再次添加10mL精製水，進行離心分離。重複進行該操作至最終的上清液之電導率成為10μs/cm以下為止，獲得濕餅塊(wet cake)(含有薑黃素約30mg)。在所得之濕餅塊中，添加0.1%SDS(十二基硫酸鈉)與0.1%氫化大豆卵磷脂之5mL混合溶液，使用前 述浴槽型超音波分散機，進行1至2分鐘分散處理，進一步添加45mL之精製水，再次使用前述浴槽型超音波分散機，進行1至2分鐘分散處理。在該分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：255nm、D10值：102nm、D50值：192nm、D90值：431nm。
(3)乾燥步驟
對於以與水洗步驟相同操作所得之濕餅塊，進行減壓乾燥(條件：30℃以下，1hPa、18小時)，結果獲得28mg之乾粉末。在所得之乾粉末中添加0.1%SDS(十二基硫酸鈉)與0.1%氫化大豆卵磷脂之5mL混合溶液，使用前述浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理，進一步添加45mL之精製水，再次使用前述浴槽型超音波分散機，進行1至2分鐘分散處理。在該分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：3048nm、D10值：133nm、D50值：507nm、D90值：9376nm。
表1表示在實施例1、實施例2及比較例1所得成果物之各步驟中之粒度分布。
如表1所示，若不經乾燥步驟，雖可獲得較使 用先前之鹽的粉碎者更微細的奈米粉末，不過在經過乾燥步驟之情形，使用鹽的粉碎容易產生微粒凝聚。另一方面，實施例1、2之使用D-甘露糖醇予以粉碎之方法，即使經過乾燥步驟，也可獲得具有與剛粉碎後之粒度分布無大幅變化的粒度分布之奈米粉末。此係指使用D-甘露糖醇之粉碎，即使乾燥也可獲得難以產生凝聚的粉末之意。
<實施例3>
含芸香素10wt%粉末之製造
(1)混合步驟及粉碎步驟
將10g芸香素粉末(和光純藥工業股份有限公司製)、實施例1使用的D-(-)-甘露糖醇80g、實施例1使用的蔗糖脂肪酸酯10g、實施例1使用的羧甲基纖維素鈉2.0g、及10g精製水，裝入內容量500mL之Trimix混練機(井上製作所股份有限公司製)，在與實施例1相同條件予以混合攪拌。在芸香素粉末之混合步驟前使用實施例1之粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：8949nm、D10值：1972nm、D50值：5007nm、D90值：21450nm。在50mL之玻璃小瓶量取混合攪拌後取出的糰之一部分30mg，在此添加3mL之10%甘露糖醇溶液後，以實施例1使用的浴槽型超音波分散機，進行0.5至1分鐘分散處理。在混練物之分散處理後，以上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：277nm、D10值：136nm、D50值：226nm、D90值：410nm。
(2)乾燥步驟
將以上述步驟所得之10g糰供給於棚段式減壓乾燥機(型式：VOS-300VD、EYELA)，進行減壓乾燥，結果獲得9.27g乾粉末。將所得乾粉末之一部分30mg，滲入3mL之10%甘露糖醇溶液，以前述浴槽型超音波分散機，進行0.5至1分鐘分散處理。在該分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：321nm、D10值：140nm、D50值：265nm、D90值：492nm。
<實施例4>
含非索非那定鹽酸鹽45wt%混練物之製造
(1)混合步驟及粉碎步驟
將20g非索非那定鹽酸鹽(住友化學股份有限公司製)、實施例1使用的D-(-)-甘露糖醇20g、2g羥丙基纖維素(品名：SSL、NISSO公司製)、及13.3g之10%聚乙烯醇(品名：Poval 217C、Kuraray股份有限公司製)裝入實施例1使用的Trimix混練機，在與實施例1相同條件予以混合攪拌。在非索非那定鹽酸鹽之混合步驟前藉由實施例1使用的粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：45660nm、D10值：3225nm、D50值：27320nm、D90值：139600nm。在50mL之玻璃小瓶量取混合攪拌後取出的糰之一部分15mg，在此添加5mL之0.4%氯化鈉水溶液後，以實施例1使用的浴槽型超音波分散機進行0.5至1分鐘分散處理。在混練物之分散處理後，以上述粒度分布測定裝置測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：316nm、D10值：142nm、D50值：250nm、D90值：489nm。
(2)乾燥步驟
將在上述步驟所得之20g糰供給於實施例3使用的減壓乾燥機，進行減壓乾燥，結果獲得15.5g乾粉末。將所得乾粉末之一部分15mg滲入5mL之0.4%氯化鈉水溶液，使用探針式超音波分散機(型式：探針型419、Amp.25、1min、S4000型、Astrason)進行分散處理。在該分散處理後，使用上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：230nm、D10值：129nm、D50值：198nm、D90值：309nm。
<實施例5>
實驗2含氟美皮質醇點眼劑之製造
(1)混合步驟及粉碎步驟
將8g氟美皮質醇(製造廠商：Sicor Biotech)、實施例1使用的D-(-)-甘露糖醇32g、40g粉碎鹽(品名：Tomita salt K-30、富田製藥股份有限公司製)、及14g甘油(和光純藥工業股份有限公司製)，裝入實施例1使用的Trimix混練機，在與實施例1相同條件予以混合攪拌。在氟美皮質醇之混合步驟前藉由實施例1使用的粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：3148nm、D10值：1389nm、D50值：2636nm、D90值：5709nm。在50mL之玻璃小瓶量取混合攪拌所得糰之一部分60mg，在添加5mL之0.1%SDS與0.1%氫化大豆卵磷脂之混合溶液後，以前述浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。在該分散處理後，以上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：136nm、D10值：68nm、D50值：114nm 、D90值：202nm。
(2)分散步驟
在以上述步驟所得之4.5g糰中，添加1.0%HCO60(36g)與1.0%HEC(36g)及0.01%氯化芐烷銨(36g)，使用探針式超音波分散機(型式：探針型406HWS、Amp.30、4min、S4000型、Astrason)，進行分散處理。其後，在添加6%磷酸二鈉‧12水合物-0.6%磷酸二氫鈉‧2水合物-0.1%EDTA‧2Na混合溶液(36g)及1.0%甲基纖維素(36g)後，添加精製水成為360g，使用探針式超音波分散機(型式：探針型406HWS、Amp.30、1min、S4000型、Astrason)進行分散處理。所得處方製劑係以大致透過0.2μm膜過濾器的品質(透過率90%以上之HPLC分析值)所得，與檢驗糰的粒徑之結果相當一致。此外，該處方製劑之滲透壓比為大約1(0.3Osmol/kg H2O)，可照原樣使用作為點眼劑。
<實施例6>
實驗3 含克拉黴素醫藥品之製造
(1)混合步驟‧粉碎步驟
將10g克拉黴素(Assia Chemical Industries Ltd.製)、實施例1使用的60g之D-(-)-甘露糖醇、實施例5使用的10g粉碎鹽、3g聚乙烯吡咯啶酮、5.0g氫化大豆卵磷脂(H.Holstein公司製)、及20g甘油，裝入實施例1使用的Trimix混練機，在與實施例1相同條件予以混合攪拌。在克拉黴素之混合步驟前藉由實施例1使用的粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：10160nm、D10值： 2277nm、D50值：6872nm、D90值：22850nm。在50mL之玻璃小瓶量取混合攪拌所得糰之一部分100mg，在此添加3mL之0.1%HCO60，以前述浴槽型超音波分散機進行3分鐘分散處理。在該分散處理後，以上述粒度分布測定裝置而測定的粒度分布為平均粒徑(Dav)：145nm、D10值：81nm、D50值：125nm、D90值：197nm。
(2)分散步驟
在所得之糰1.3g中添加0.1%HCO60(65g)與2.0%羥丙基甲基纖維素(hypromellose)(13g)，以前述浴槽型超音波分散機分散10分鐘後，添加精製水成為130g，進一步以上述浴槽型超音波分散機，進行1分鐘分散處理。所得處方製劑係以大致穿透0.2μm膜過濾器的品質(穿透率90%以上之HPLC分析值)而得，與檢驗糰的粒徑之結果相當一致。此外，該處方製劑之滲透壓比大約1(0.3Osmol/kg H2O)，可照原樣使用作為點眼劑。
如此，使用甘露糖醇般之糖質化合物進行粉碎步驟時，能以不經水洗步驟的簡易步驟，製造有機化合物奈米粉末或者含有該粉末的懸浮液，亦無產生粉末之回收損失等。又，因無經過水洗步驟，故亦難以產生有機化合物之微粒凝聚，亦可照原樣保持剛粉碎之後所得糰中微粒之粒徑。
表2表示在以下各實驗使用的粒狀之糖質化合物。表2中「Dav」意指平均粒徑(Dav)；「D10」意指計算在粒度分布中自粒徑較小之側，依照順序從0(最小)至100%(最大)為止時之於10%位置的粒徑(D10值)，「D50 」意指自某一粒徑將粉末分為二種時，較大側與較小側成為等量的直徑(D50值)；「D90」意指在計算粒度分布中自粒徑之較小側依照順序從0(最小)至100%(最大)為止時於90%位置的粒徑(D90值)。之後之表亦同。
實驗4 使用D-甘露糖醇的粉碎
<實施例7>
薑黃素之奈米粉末之製造
將100mg薑黃粉末(薑黃素含量70%以上或類薑黃素含量90%以上、日本Bioactives股份有限公司製)、實施例1使用的325mg之D-(-)-甘露糖醇、50mg蔗糖脂肪酸酯(品名：DK酯SS、第一工業製藥股份有限公司製)、9mg羧甲基纖維素鈉(品名：Serogen F-3H、第一工業製藥股份有限公司製)、及110mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機(井元製作所股份有限公司製)之玻璃碟上，重複5次20旋轉予以混練，在形成糰之狀態下，進行薑黃粉末之 粉碎。之後，因薑黃素為薑黃粉末之主成分，故薑黃粉末亦稱為薑黃素。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加0.1%十二基硫酸鈉(和光純藥工業股份有限公司製)與0.01%氫化大豆卵磷脂(品名：phospholipon 90H,Lipoid公司製)之5mL混合液，以浴槽型超音波分散機(型式：US100III、As-1股份有限公司製、以下同)進行1至2分鐘分散處理。與實施例1相同，使用粒度分布測定裝置而測定的薑黃素之粒度分布為Dav：384nm、D10值：154nm、D50值：280nm、D90值：569nm。
<實施例8>
邁菲那密酸之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg邁菲那密酸(東京化成工業股份有限公司製)以外，其他與實施例7相同條件，進行邁菲那密酸之粉碎及其後之分散處理。結果邁菲那密酸之粒度分布為Dav：247nm、D10值：99nm、D50值：198nm、D90值：403nm。
<實施例9>
乙醯胺基酚之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg乙醯胺基酚(東京化成工業股份有限公司製)，且蔗糖脂肪酸酯變更為單硬脂酸-10-甘油酯(Decaglyceryl rmonostearate)(品名：Decaglyn 1-SV、日光化學品股份有限公司製)以外，其他與實施例7相同條件，進行乙醯胺基酚之粉碎。其後，量取粉碎後之100mg糰，僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉(與實施例7 使用之物相同。之後之實驗亦為相同)，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂(與實施例7使用之物相同。之後之實驗亦相同)以外，其他與實施例7相同條件，進行分散處理。其結果，乙醯胺基酚之粒度分布為Dav：443nm、D10值：92nm、D50值：286nm、D90值：886nm。
<實施例10>
伊布洛芬之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg伊布洛芬(東京化成工業股份有限公司製)，且蔗糖脂肪酸酯變更為氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例7相同條件，進行伊布洛芬之粉碎。其後，除了添加0.1%十二基硫酸鈉與0.01%氫化大豆卵磷脂之10mL混合液以外，其他與實施例7相同條件進行分散處理。其結果，伊布洛芬之粒度分布為Dav：286nm、D10值：71nm、D50值：122nm、D90值：257nm。
<實施例11>
雙性黴素B之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg雙性黴素B(和光純藥工業股份有限公司製)，且蔗糖脂肪酸酯變更為氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例7相同條件，進行雙性黴素B之粉碎。其後除了僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例7相同條件進行分散處理。其結果，雙性黴素B之粒度分布為Dav：242nm、D10值：87nm、D50值：195nm、D90值：397nm。
<實施例12>
二氯非那酸鈉之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg二氯非那酸鈉(東京化成工業股份有限公司製)，且蔗糖脂肪酸酯變更為單硬脂酸-10-甘油酯(與實施例9使用之物相同。之後之實驗亦相同)以外，其他與實施例7相同條件，進行二氯非那酸鈉之粉碎。其後，除了量取粉碎後之100mg糰，僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例7相同條件，進行分散處理。其結果，二氯非那酸鈉之粒度分布為Dav：303nm、D10值：99nm、D50值：228nm、D90值：536nm。
<實施例13>
吲哚美辛之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg吲哚美辛(和光純藥工業股份有限公司製)以外，其他與實施例7相同條件，進行吲哚美辛之粉碎。其後，除了僅添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例7相同條件，進行分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：353nm、D10值：155nm、D50值：289nm、D90值：539nm。
<實施例14>
氟苯那克之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg氟苯那克(和光純藥工業股份有限公司製)以外，其他與實施例7相同條件，進行氟苯那克之粉碎。其後，除了添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施 例7相同條件，進行分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：335nm、D10值：170nm、D50值：279nm、D90值：481nm。
<實施例15>
普蘭魯卡斯水合物之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg普蘭魯卡斯水合物(Hallo Chem公司、中國)以外，其他與實施例7相同條件，進行普蘭魯卡斯水合物之粉碎。其後，除了僅添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例7相同條件，進行分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：152nm、D10值：85nm、D50值：132nm、D90值：208nm。
<實施例16>
地塞米松之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg地塞米松(和光純藥工業股份有限公司製)以外，其他與實施例7相同條件，進行地塞米松之粉碎。其後，除了量取粉碎後之20mg糰，僅添加5mL之0.1%聚氧乙烯硬化篦麻油60(品名：NIKKOL HCO-60、日光化學品股份有限公司製)以外，其他與實施例7相同條件進行分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：179nm、D10值：102nm、D50值：155nm、D90值：240nm。
<比較例2>
不使用D-甘露糖醇之薑黃素之粉碎
在實施例7使用的薑黃粉末中不添加D-(-)甘露糖醇 ，並在與實施例7相同條件進行粉碎，在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之2mg糰，在與實施例7相同條件進行分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：716nm、D10值：131nm、D50值：216nm、D90值：2983nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例3>
不使用D-甘露糖醇之邁菲那密酸之粉碎
在實施例8使用的邁菲那密酸中不添加D-(-)甘露糖醇，且在與實施例8相同條件進行粉碎，在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之2mg糰，在與實施例8相同條件進行分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：926nm、D10值：155nm、D50值：276nm、D90值：3673nm、Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例4>
不使用D-甘露糖醇之乙醯胺基酚之粉碎
在實施例9使用的乙醯胺基酚中不添加D-(-)甘露糖醇，並在與實施例9相同條件進行粉碎，在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之20mg糰，在與實施例9相同條件進行分散處理。其結果，乙醯胺基酚之粒度分布為Dav：1124nm、D10值：134nm、D50值：400nm、D90值：2899nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例5>
不使用D-甘露糖醇之伊布洛芬之粉碎
在實施例10使用的伊布洛芬中不添加D-(-)甘露糖醇，且在與實施例10相同條件進行粉碎，在50mL之玻璃 小瓶量取粉碎後之2mg糰，在與實施例10相同條件進行分散處理。其結果，伊布洛芬之粒度分布為Dav：2873nm、D10值：403nm、D50值：619nm、D90值：10421nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例6>
不使用D-甘露糖醇之雙性黴素B之粉碎
在實施例11使用的雙性黴素B中不添加D-(-)甘露糖醇，且在與實施例11相同條件，進行粉碎，在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之2mg糰，在與實施例11相同條件進行分散處理。其結果，雙性黴素B之粒度分布為Dav：750nm、D10值：159nm、D50值：314nm、D90值：841nm、Dav超過500nm。
<比較例7>
不使用D-甘露糖醇之二氯非那酸鈉之粉碎
在實施例12使用的二氯非那酸鈉中不添加D-(-)甘露糖醇，在與實施例12相同條件，進行粉碎，在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之20mg糰，在與實施例12相同條件，進行分散處理。其結果，二氯非那酸鈉之粒度分布為Dav：589nm、D10值：78nm、D50值：196nm、D90值：2364nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例8>
不使用D-甘露糖醇之吲哚美辛之粉碎
在實施例13使用的吲哚美辛中不添加D-(-)甘露糖醇，且將30mg聚乙烯吡咯啶酮(品名：K25、和光純藥工業股份有限公司製)、50mg氫化大豆卵磷脂及50mg甘油( 純正化學股份有限公司製)，放置於胡佛混練磨碎機(與實施例7使用之物相同。之後之實驗亦相同)之玻璃碟上，重複五次20旋轉予以混練，在形成糰的狀態，進行吲哚美辛之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之2mg糰，在與實施例13相同條件進行分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：1346nm、D10值：145nm、D50值：219nm、D90值：4154nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例9>
不使用D-甘露糖醇之氟苯那克之粉碎
在實施例14使用的氟苯那克中不添加D-(-)甘露糖醇，且將30mg聚乙烯吡咯啶酮(與比較例8使用之物相同。之後之實驗亦相同)、50mg氫化大豆卵磷脂、及50mg甘油(與比較例8使用之物相同。之後之實驗亦相同)放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，以形成糰的狀態，進行氟苯那克之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之2mg糰，在與實施例14相同條件進行分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：1457nm、D10值：154nm、D50值：309nm、D90值：5452nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例10>
不使用D-甘露糖醇之普蘭魯卡斯水合物之粉碎
在實施例15使用的普蘭魯卡斯水合物(之後之實驗亦相同)中不添加D-(-)甘露糖醇，並將30mg聚乙烯吡咯啶酮、50mg氫化大豆卵磷脂、及75mg甘油放置於胡佛混 練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行普蘭魯卡斯水合物之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之2mg糰，在與實施例15相同條件，進行分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：1102nm、D10值：129nm、D50值：408nm、D90值：4226nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
<比較例11>
不使用D-甘露糖醇之地塞米松之粉碎
在實施例16使用的地塞米松中不添加D-(-)甘露糖醇，並將30mg聚乙烯吡咯啶酮、50mg氫化大豆卵磷脂、及50mg甘油放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行地塞米松之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之4mg糰，在與實施例16相同條件進行分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：3704nm、D10值：138nm、D50值：852nm、D90值：12321nm，Dav超過500nm，且D90值超過1500nm。
表3係表示將以實施例7至16及比較例2至11所得各種有機化合物粉末之粒度分布與粉碎前之粒度分布之比較值。表3中「Cur」表示薑黃素、「Mef」表示邁菲那密酸、「Ace」表示乙醯胺基酚、「Ibu」表示伊布洛芬、「Amp」表示雙性黴素B、「Dic」表示二氯非那酸鈉、「Ind」表示吲哚美辛、「Fel」表示氟苯那克、「Pra」表示普蘭魯卡斯水合物、「Dex」表示地塞米松。之後之表亦為相同。
如表3所示，使用D-甘露糖醇作為糖質化合物進行粉碎時，可獲得粒徑非常小的有機化合物奈米粉末。另一方面，即使不使用D-甘露糖醇而粉碎有機化合物，也無法獲得Dav500nm以下，且D90值小於1500nm之奈米粉末。由此結果，吾人可知糖質化合物對於用以提高有機化合物之粉碎效率有極大貢獻。
實驗5 使用木糖醇的粉碎
<實施例17>
薑黃素之奈米粉末之製造
將100mg薑黃粉末(與實施例7使用之物相同。之後之實驗亦相同)、325mg木糖醇、50mg蔗糖脂肪酸酯(與實施例7使用之物相同。之後之實驗亦相同)、9mg羧甲基纖維 素鈉(與實施例7使用之物相同。之後之實驗亦相同)、及110mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行薑黃粉末之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之5mL混合液，以浴槽型超音波分散機(與實施例7使用之物相同。之後之實驗亦相同)進行1至2分鐘分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：283nm、D10值：138nm、D50值：234nm、D90值：418nm。
<實施例18>
邁菲那密酸之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg邁菲那密酸(與實施例8使用之物相同。之後之實驗亦相同)以外，其他與實施例17相同條件，進行邁菲那密酸之粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：241nm、D10值：98nm、D50值：191nm、D90值：398nm。
<實施例19>
伊布洛芬之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg伊布洛芬(與實施例10使用之物相同。之後之實驗亦相同)以外，其他與實施例17相同條件，進行伊布洛芬之粉碎。其後除了添加0.1%十二基硫酸鈉與0.01%氫化大豆卵磷脂之10mL混合液以外，其他與實施例17相同條件進行分散處理。其結果，伊布洛芬之粒度分布為Dav：321nm、D10值：150nm、D50值：265nm、D90值：477nm。
<實施例20>
雙性黴素B之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg雙性黴素B(與實施例11使用之物相同。之後之實驗亦相同)，且變更蔗糖脂肪酸酯為氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例17相同條件，進行雙性黴素B之粉碎。其後，除了僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例17相同條件，進行分散處理。其結果，雙性黴素B之粒度分布為Dav：343nm、D10值：107nm、D50值：170nm、D90值：326nm。
<實施例21>
二氯非那酸鈉之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg二氯非那酸鈉(與實施例12使用之物相同。之後之實驗亦相同)，且變更蔗糖脂肪酸酯為單硬脂酸-10-甘油酯(與實施例9使用之物相同。之後之實驗亦相同)以外，其他與實施例17相同條件，進行二氯非那酸鈉之粉碎。其後，除了量取粉碎後之糰100mg，僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例17相同條件，進行分散處理。其結果，二氯非那酸鈉之粒度分布為Dav：200nm、D10值：58nm、D50值：178nm、D90值：300nm。
表4表示將以實施例17至21所得之各種有機化合物奈米粉末之粒度分布與粉碎前之粒度分布之比較值。
如表4所示，使用木糖醇作為糖質化合物進行粉碎時，可獲得粒徑非常小的有機化合物奈米粉末。
實驗6 使用葡萄糖的粉碎
<實施例22>
薑黃素之奈米粉末之製造
將100mg薑黃粉末、325mg葡萄糖、50mg蔗糖脂肪酸酯、9mg羧甲基纖維素鈉及110mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行薑黃粉末之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之5mL混合液，以浴槽型超音波分散機，進行1至2分鐘分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：345nm、D10值：96nm、D50值：242nm、D90值：648nm。
<實施例23>
邁菲那密酸之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg邁菲那密酸以外，其他與實施例22相同條件，進行邁菲那密酸之粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：224nm 、D10值：85nm、D50值：193nm、D90值：339nm。
<實施例24>
伊布洛芬之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg伊布洛芬，且變更蔗糖脂肪酸酯為氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例22相同條件，進行伊布洛芬之粉碎。其後，除了添加0.1%十二基硫酸鈉與0.01%氫化大豆卵磷脂之混合液10mL以外，其他與實施例22相同條件，進行分散處理。其結果，伊布洛芬之粒度分布為Dav：327nm、D10值：156nm、D50值：266nm、D90值：489nm。
<實施例25>
二氯非那酸鈉之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg二氯非那酸鈉，且變更蔗糖脂肪酸酯為單硬脂酸-10-甘油酯以外，其他與實施例22相同條件，進行二氯非那酸鈉之粉碎。其後，除了量取粉碎後之100mg糰，僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例22相同條件，進行分散處理。其結果，二氯非那酸鈉之粒度分布為Dav：244nm、D10值：78nm、D50值：130nm、D90值：266nm。
表5表示將以實施例22至25所得之各種有機化合物奈米粉末之粒度分布，與粉碎前之粒度分布之比較值。
如表5所示，使用葡萄糖作為糖質化合物進行粉碎時，可獲得粒徑非常小的有機化合物奈米粉末。
實驗7 使用果糖之粉碎
<實施例26>
薑黃素奈米粉末之製造
將100mg薑黃粉末、325mg果糖、50mg蔗糖脂肪酸酯、9mg羧甲基纖維素鈉及110mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行薑黃粉末之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之5mL混合液，以浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：181nm、D10值：82nm、D50值：144nm、D90值：286nm。
<實施例27>
邁菲那密酸之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg邁菲那密酸以外，其他與實施例26相同條件，進行邁菲那密酸之粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：205nm、D10值：84nm、D50值：165nm、D90值：328nm。
<實施例28>
乙醯胺基酚之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg乙醯胺基酚(與實施例9使用之物相同。之後之實驗亦相同)，且變更蔗糖脂肪酸酯為單硬脂酸-10-甘油酯以外，其他與實施例26相同條件，進行乙醯胺基酚之粉碎。其後，除了量取粉碎後之100mg糰，僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例26相同條件，進行分散處理。其結果，乙醯胺基酚之粒度分布為Dav：186nm、D10值：82nm、D50值：148nm、D90值：296nm。
<實施例29>
伊布洛芬之奈米粉末之製造
除了將薑黃粉末變更為伊布洛芬100mg以外，其他與實施例26相同條件，進行伊布洛芬之粉碎。其後除了添加0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之10mL混合液以外，其他與實施例26相同條件，進行分散處理。其結果，伊布洛芬之粒度分布為Dav：434nm、D10值：176nm、D50值：335nm、D90值：711nm。
<實施例30>
雙性黴素B之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg雙性黴素B，且變更蔗糖脂肪酸酯為氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例26相同條件，進行雙性黴素B之粉碎。其後除了僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外 ，其他與實施例26相同條件進行分散處理。其結果，雙性黴素B之粒度分布為Dav：376nm、D10值：132nm、D50值：298nm、D90值：625nm。
表6表示將以實施例26至30所得之各種有機化合物奈米粉末之粒度分布與粉碎前之粒度分布之比較值。
如表6所示，使用果糖作為糖質化合物進行粉碎時，可獲得粒徑非常小的有機化合物奈米粉末。
實驗8 使用海藻糖之粉碎
<實施例31>
薑黃素之奈米粉末之製造
將100mg薑黃粉末、325mg海藻糖、50mg蔗糖脂肪酸酯、9mg羧甲基纖維素鈉及110mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行薑黃粉末之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之5mL混合液，以浴槽型超音波分散機，進行1至2分鐘分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：263nm、D10值：86nm、D50值：211nm、D90 值：444nm。
<實施例32>
邁菲那密酸之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為邁菲那密酸100mg以外，其他與實施例31相同條件，進行邁菲那密酸之粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：193nm、D10值：105nm、D50值：167nm、D90值：264nm。
<實施例33>
乙醯胺基酚之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg乙醯胺基酚，且變更蔗糖脂肪酸酯為單硬脂酸-10-甘油酯以外，其他與實施例31相同條件，進行乙醯胺基酚之粉碎。其後，除了量取粉碎後之糰100mg，僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例31相同條件進行分散處理。其結果，乙醯胺基酚之粒度分布為Dav：238nm、D10值：87nm、D50值：196nm、D90值：381nm。
<實施例34>
雙性黴素B之奈米粉末之製造
除了變更薑黃粉末為100mg雙性黴素B，且變更蔗糖脂肪酸酯為氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例31相同條件，進行雙性黴素B之粉碎。其後除了僅添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉，且不添加0.01%氫化大豆卵磷脂以外，其他與實施例31相同條件進行分散處理。其結果，雙性黴素B之粒度分布為Dav：162nm、D10值：83nm、D50值：137nm、D90值：229nm。
表7係將以實施例31至34所得之各種有機化合物奈米粉末之粒度分布與粉碎前之粒度分布之比較值。
如表7所示，使用海藻糖作為糖質化合物進行粉碎時，可獲得粒徑非常小的有機化合物奈米粉末。
實驗9 使用各種糖質化合物之粉碎
(1)薑黃素之粉碎
<實施例35>
糖質化合物：D-甘露糖醇
實施例35與實施例7相同。薑黃素之粒度分布為Dav：384nm、D10值：154nm、D50值：280nm、D90值：569nm。
<實施例36>
糖質化合物：麥芽糖醇
除了糖質化合物使用麥芽糖醇以外，其他與實施例35相同之條件進行粉碎及其後之分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：199nm、D10值：95nm、D50值：176nm、D90值：286nm。
<實施例37>
糖質化合物：赤藻糖醇
除了糖質化合物使用赤藻糖醇以外，其他與實施例35相同之條件進行粉碎及其後之分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：275nm、D10值：98nm、D50值：201nm、D90值：483nm。
<實施例38>糖質化合物：木糖醇
實施例38與實施例17相同。薑黃素之粒度分布為Dav：283nm、D10值：138nm、D50值：234nm、D90值：418nm。
<實施例39>
糖質化合物：葡萄糖
實施例39與實施例22相同。薑黃素之粒度分布為Dav：345nm、D10值：96nm、D50值：242nm、D90值：648nm。
<實施例40>
糖質化合物：果糖
實施例40與實施例26相同。薑黃素之粒度分布為Dav：181nm、D10值：82nm、D50值：144nm、D90值：286nm。
<實施例41>
糖質化合物：乳糖一水合物
除了糖質化合物使用乳糖一水合物以外，其他與實施例35相同之條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：320nm、D10值：102nm、D50值：232nm、D90值：574nm。
<實施例42>
糖質化合物：海藻糖
實施例42係與實施例31相同。薑黃素之粒度分布為Dav：263nm、D10值：86nm、D50值：211nm、D90值：444nm。
<實施例43>
糖質化合物：纖維二糖
除了糖質化合物使用纖維二糖以外，其他與實施例35相同之條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：273nm、D10值：41nm、D50值：241nm、D90值：435nm。
(2)邁菲那密酸之粉碎
<實施例44>
糖質化合物：D-甘露糖醇
實施例44係與實施例8相同。邁菲那密酸之粒度分布為Dav：247nm、D10值：99nm、D50值：198nm、D90值：403nm。
<實施例45>
糖質化合物：麥芽糖醇
除了糖質化合物使用麥芽糖醇以外，其他與實施例44相同之條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：209nm、D10值：115nm、D50值：185nm、D90值：284nm。
<實施例46>
糖質化合物：赤藻糖醇
除了糖質化合物使用赤藻糖醇以外，其他與實施例 44相同之條件進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：185nm、D10值：119nm、D50值：164nm、D90值：230nm。
<實施例47>
糖質化合物：木糖醇
實施例47係與實施例18相同。邁菲那密酸之粒度分布為Dav：241nm、D10值：98nm、D50值：191nm、D90值：398nm。
<實施例48>
糖質化合物：葡萄糖
實施例48係與實施例23相同。邁菲那密酸之粒度分布為Dav：224nm、D10值：85nm、D50值：193nm、D90值：339nm。
<實施例49>
糖質化合物：果糖
實施例49係與實施例27相同。邁菲那密酸之粒度分布為Dav：205nm、D10值：84nm、D50值：165nm、D90值：328nm。
<實施例50>
糖質化合物：乳糖一水合物
除了糖質化合物使用乳糖一水合物以外，其他與實施例44相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：261nm、D10值：114nm、D50值：207nm、D90值：417nm。
<實施例51>
糖質化合物：海藻糖
實施例51係與實施例32相同。邁菲那密酸之粒度分布為Dav：193nm、D10值：105nm、D50值：167nm、D90值：264nm。
<實施例52>
糖質化合物：纖維二糖
除了糖質化合物使用纖維二糖以外，其他與實施例44相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：271nm、D10值：122nm、D50值：217nm、D90值：424nm。
<實施例53>
糖質化合物：肌醇
除了糖質化合物使用肌醇以外，其他與實施例44相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：223nm、D10值：101nm、D50值：183nm、D90值：341nm。
在表8及表9各自表示以實施例35至43及實施例44至53所得各種有機化合物奈米粉末之粒度分布與粉碎前之粒度分布之比較值。表8及表9中之「Man」表示D-甘露糖醇、「Mal」表示麥芽糖醇、「Ery」表示赤藻糖醇、「Xyl」表示木糖醇、「Glu」表示葡萄糖、「Fru」表示果糖、「Lac」表示乳糖、「Tre」表示海藻糖、「Cel」表示纖維二糖、「Ino」表示肌醇、。之後之表亦為相同。
如表8及表9所示，即使使用甘露糖醇、麥芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇般之糖醇；肌醇、葡萄糖、果糖般之單糖類；乳糖、海藻糖、纖維二糖般之二糖類也可獲得粒徑非常小的有機化合物奈米粉末。
實驗10 使用糖質化合物之混合系之粉碎
(1)薑黃素之粉碎
<實施例54>
混合系：D-甘露糖醇+山梨糖醇
將100mg薑黃粉末、162.5mg D-(-)-甘露糖醇與162.5mg山梨糖醇之混合糖(質量比=1：1)、50mg蔗糖脂肪酸酯、9mg羧甲基纖維素鈉、及110mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行薑黃粉末之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之糰10mg，在此添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之混合液，以浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：421nm、D10值：80nm、D50值：199nm、D90值：685nm。
<實施例55>
混合系：D-甘露糖醇+木糖醇
除了使用162.5mg之D-(-)-甘露糖醇與162.5mg之木糖醇之混合糖(質量比=1：1)，以替代162.5mg之D-(-)-甘露糖醇與162.5mg之山梨糖醇之混合糖(質量比=1：1)以外，其他與實施例54相同之條件，進行粉碎及分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：237nm、D10值：98nm、D50值：183nm、D90值：394nm。
<實施例56>
混合系：D-甘露糖醇+糊精
除了使用162.5mg之D-(-)-甘露糖醇與162.5mg之糊精之混合糖(質量比=1：1)，以替代162.5mg之D-(-)-甘露糖醇與162.5mg之山梨糖醇之混合糖(質量比=1：1)以外，其他與實施例54相同之條件，進行粉碎及分散處理。其結果，薑黃素之粒度分布為Dav：254nm、D10值：83nm 、D50值：189nm、D90值：454nm。
(2)邁菲那密酸之粉碎
<實施例57>
混合系：D-甘露糖醇+山梨糖醇
除了使用邁菲那密酸以替代薑黃粉末以外，其他與實施例54相同條件，進行粉碎及分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：365nm、D10值：127nm、D50值：239nm、D90值：518nm。
<實施例58>
混合系：D-甘露糖醇+木糖醇
除了使用邁菲那密酸以替代薑黃粉末以外，其他與實施例55相同條件，進行粉碎及分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：226nm、D10值：105nm、D50值：182nm、D90值：350nm。
<實施例59>
混合系：D-甘露糖醇+糊精
除了使用邁菲那密酸以替代薑黃粉末以外，其他與實施例56相同條件，進行粉碎及分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：238nm、D10值：123nm、D50值：193nm、D90值：351nm。
在表10及表11各自表示將以實施例54至56及實施例57至59所得各種有機化合物奈米粉末之粒度分布，與粉碎前之粒度分布之比較值。表10及表11中之「Sor」表示山梨糖醇、「Dext」表示糊精。
如表10及表11所示，可知相較於甘露糖醇與山梨糖醇之混合系，以甘露糖醇與木糖醇之混合系，及甘露糖醇與糊精之混合系者，粉碎力較優異。
實驗11 使用糖質化合物及鹽之混合系的粉碎
使用糖質化合物與鹽之混合物，進行各種有機化合物之粉碎。
(1)吲哚美辛之奈米粉末之製造
<實施例60>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物與氫化大豆卵磷脂，以下述條件進行粉碎。
將100mg吲哚美辛、600mg D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉(品名：Tomita salt K30、富田製藥股份有限公司製。)、30mg聚乙烯吡咯啶酮、50mg氫化大豆卵磷脂及200mg甘油，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行吲哚美 辛之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，以浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：283nm、D10值：104nm、D50值：204nm、D90值：500nm。
<實施例61>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物與鹽之混合物，且不使用氫化大豆卵磷脂，其以外之條件則與實施例60之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：253nm、D10值：98nm、D50值：189nm、D90值：432nm。
<實施例62>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，其以外之條件與實施例60之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。吲哚美辛之粒度分布為Dav：340nm、D10值：171nm、D50值：296nm、D90值：474nm。
<實施例63>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，且不使用氫化大豆卵磷脂，其以外之條件與實施例61之條件相同進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：255nm、D10值：100nm、D50值：199nm、D90值：419nm。
(2)氟苯那克之奈米粉末之製造
<實施例64>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物與氫化大豆卵磷脂，以下述條件進行粉碎。
將100mg氟苯那克(與實施例14使用之物相同。之後之實驗亦相同)、600mg之D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉(與實施例60使用之物相同。之後之實驗亦相同)、30mg聚乙烯吡咯啶酮、50mg氫化大豆卵磷脂及200mg甘油，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行氟苯那克之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰、在此添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，以浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：246nm、D10值：137nm、D50值：212nm、D90值：330nm。
<實施例65>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物，且不使用氫化大豆卵磷脂，其以外之條件與實施例64之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：228nm、D10值：105nm、D50值：186nm、D90值：349nm。
<實施例66>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg氯化鈉)，其以外之條件與實施例64之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：211nm、D10值：115nm、D50值：181nm、D90值：292nm。
<實施例67>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，其以外之條件與實施例65之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：228nm、D10值：126nm、D50值：199nm、D90值：305nm。
(3)普蘭魯卡斯水合物之奈米粉末之製造
<實施例68>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物、與氫化大豆卵磷脂，以下述條件進行粉碎。
將100mg普蘭魯卡斯水合物、600mg之D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉、30mg聚乙烯吡咯啶酮、50mg氫化大豆卵磷脂、及200mg甘油，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行普蘭魯卡斯水合物之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，以浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：151nm、D10值：60nm、D50值：116nm、D90值：253nm。
<實施例69>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物，且不使用氫化大豆卵磷脂，其以外之條件與實施例68之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：195nm、D10值：56nm、D50值：152nm、D90值：345nm。
<實施例70>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，其以外之條件與實施例68之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：192nm、D10值：90nm、D50值：158nm、D90值：295nm。
<實施例71>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg氯化鈉)，其以外之條件與實施例69之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：204nm、D10值：81nm、D50值：166nm、D90值：326nm。
(4)地塞米松之奈米粉末之製造
<實施例72>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物與氫化大豆卵磷脂，以下述條件進行粉碎。
將100mg地塞米松、600mg之D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉、30mg聚乙烯吡咯啶酮、50mg氫化大豆卵磷脂、及200mg甘油，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行地塞米松之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之20mg糰，在此添加5mL之聚氧乙烯硬化篦麻油60(NIKKOL HCO-60、日光化學品股份有限公司製)，以浴槽型超音 波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：217nm、D10值：74nm、D50值：158nm、D90值：389nm。
<實施例73>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物，且不使用氫化大豆卵磷脂，其以外之條件與實施例72之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：168nm、D10值：82nm、D50值：149nm、D90值：240nm。
<實施例74>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，其以外之條件與實施例72之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：205nm、D10值：75nm、D50值：166nm、D90值：336nm。
<實施例75>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，其以外之條件與實施例73之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：185nm、D10值：108nm、D50值：162nm、D90值：243nm。
(5)芬諾菲布之奈米粉末之製造
<實施例76>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物、與氫化大豆卵磷脂，以下述條件進行粉碎。
將100mg芬諾菲布(Sigma Aldrich公司製、Dav：48170nm、D10值：3520nm、D50值：33720nm、D90值：115590nm)、600mg D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉、30mg聚乙烯吡咯啶酮、50mg氫化大豆卵磷脂及200mg甘油放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行芬諾菲布之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，以浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，芬諾菲布之粒度分布為Dav：320nm、D10值：149nm、D50值：265nm、D90值：474nm。
<實施例77>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=6：1之糖質化合物及鹽之混合物，且不使用氫化大豆卵磷脂，其以外之條件與實施例76之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，芬諾菲布之粒度分布為Dav：269nm、D10值：132nm、D50值：223nm、D90值：397nm。
<實施例78>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，其以外之條件與實施例76之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，芬諾菲布之粒度分布為Dav：368nm、D10值：182nm、D50值：298nm、D90值：547nm。
<實施例79>
使用D-甘露糖醇：氯化鈉=1：1之糖質化合物及鹽之混合物(350mg之D-(-)-甘露糖醇、350mg之氯化鈉)，其 以外之條件與實施例77之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，芬諾菲布之粒度分布為Dav：311nm、D10值：172nm、D50值：264nm、D90值：427nm。
表12表示以實施例60至79所得之各種有機化合物奈米粉末之粒度分布。表12中之「Fen」表示芬諾菲布。
由表12可知，並無法確認因糖與鹽之比率或有無添加卵磷脂，而使各種有機化合物之粒度分布大幅變動的結果。
實驗12 在無添加抗凝聚劑之系統之粉碎
添加糖質化合物與多元醇，或者依照條件進一步添加鹽，進行各種有機化合物之粉碎。
(1)吲哚美辛之奈米粉末之製造
<實施例80>
將100mg吲哚美辛、600mg D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉以及200mg甘油，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行吲哚美辛之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，以浴層型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：335nm、D10值：115nm、D50值：237nm、D90值：609nm。
<實施例81>
使D-(-)-甘露糖醇為350mg、氯化鈉為350mg，其以外之條件與實施例80之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：243nm、D10值：132nm、D50值：209nm、D90值：332nm。
<實施例82>
使D-(-)-甘露糖醇為700mg，且不添加氯化鈉，其以外之條件與實施例80之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：283nm、D10值：128nm、D50值：231nm、D90值：433nm。
(2)氟苯那克之奈米粉末之製造
<實施例83>
將100mg氟苯那克、600mg D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉以及甘油200mg放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進 行氟苯那克之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，以浴層型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：415nm、D10值：236nm、D50值：360nm、D90值：588nm。
<實施例84>
使D-(-)-甘露糖醇為350mg、氯化鈉為350mg，其以外之條件與實施例83之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：479nm、D10值：257nm、D50值：414nm、D90值：690nm。
<實施例85>
使D-(-)-甘露糖醇為700mg，且不添加氯化鈉，其以外之條件與實施例83之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，氟苯那克之粒度分布為Dav：488nm、D10值：242nm、D50值：410nm、D90值：744nm。
(3)普蘭魯卡斯水合物之奈米粉末之製造
<實施例86>
將100mg普蘭魯卡斯水合物、600mg之D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉以及200mg甘油放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行普蘭魯卡斯水合物之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加10mL之0.1%聚氧乙烯硬化篦麻油60，以浴層型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：286nm、D10值：95nm、D50值：171nm、D90值：327nm。
<實施例87>
使D-(-)-甘露糖醇為350mg、氯化鈉為350mg，其以外之條件與實施例86之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：190nm、D10值：93nm、D50值：158nm、D90值：282nm。
<實施例88>
使D-(-)-甘露糖醇為700mg，且不添加氯化鈉，其以外之條件與實施例86之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，普蘭魯卡斯水合物之粒度分布為Dav：188nm、D10值：100nm、D50值：159nm、D90值：265nm。
(4)地塞米松之奈米粉末之製造
<實施例89>
將100mg地塞米松、600mg D-(-)-甘露糖醇、100mg氯化鈉以及200mg甘油放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行地塞米松之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之20mg糰，在此，添加5mL之0.1%聚氧乙烯硬化篦麻油60，以浴層型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：221nm、D10值：114nm、D50值：185nm、D90值：318nm。
<實施例90>
使D-(-)-甘露糖醇為350mg、氯化鈉為350mg，其以外之條件與實施例89之條件相同，進行粉碎及其後之分 散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：227nm、D10值：133nm、D50值：198nm、D90值：295nm。
<實施例91>
使D-(-)-甘露糖醇為700mg，且不添加氯化鈉，其以外之條件與實施例89之條件相同，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，地塞米松之粒度分布為Dav：270nm、D10值：125nm、D50值：225nm、D90值：401nm。
表13表示以實施例80至91所得之各種有機化合物奈米粉末之粒度分布。
由表13顯然可知，在粉碎時即使不裝入卵磷脂或聚乙烯吡咯啶酮所代表之抗凝聚劑，也可實現有機化合物之奈米化。
實驗13 在使用各種多元醇的系統之粉碎
添加甘油以外之多元醇及糖質化合物，進行吲哚美辛之粉碎。
(1)使用乙二醇的粉碎
<實施例92>
將100mg吲哚美辛、700mg木糖醇、以及200mg乙二醇(和光純藥工業股份有限公司製)放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行吲哚美辛之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰，在此添加10mL之0.1%十二基硫酸鈉，以浴層型超音波分散機，進行1至2分鐘分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：487nm、D10值：121nm、D50值：204nm、D90值：498nm。
<實施例93>
將木糖醇換成果糖，其以外之條件則與實施例92相同之條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：261nm、D10值：142nm、D50值：227nm、D90值：353nm。
<實施例94>
將木糖醇換成海藻糖，其以外之條件則與實施例92相同之條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：420nm、D10值：130nm、D50值：309nm、D90值：749nm。
(2)使用丙二醇的粉碎
<實施例95>
將乙二醇換成丙二醇(和光純藥工業股份有限公司製。以下同)，其以外之條件則與實施例92相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分 布為Dav：217nm、D10值：125nm、D50值：189nm、D90值：284nm。
<實施例96>
將木糖醇換成果糖，其以外之條件則與實施例95相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：316nm、D10值：118nm、D50值：222nm、D90值：497nm。
<實施例97>
將木糖醇換成海藻糖，其以外之條件則與實施例95相同條件進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：365nm、D10值：158nm、D50值：283nm、D90值：598nm。
(3)使用聚乙二醇的粉碎
<實施例98>
將乙二醇換成聚乙二醇400(和光純藥工業股份有限公司製。以下同)，其以外之條件則與實施例92相同條件進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：456nm、D10值：136nm、D50值：278nm、D90值：726nm。
<實施例99>
將木糖醇換成果糖，其以外之條件與實施例98相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：368nm、D10值：145nm、D50值：281nm、D90值：616nm。
<實施例100>
將木糖醇換成海藻糖，其以外之條件與實施例98相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，吲哚美辛之粒度分布為Dav：454nm、D10值：151nm、D50值：351nm、D90值：776nm。
表14表示以實施例92至100所得之吲哚美辛之粒度分布。
由表14顯然可知，即使使用甘油以外之多元醇，也可實現有機化合物之奈米化。
實驗14 糖質化合物之添加比率之探討
改變糖質化合物相對於有機化合物之添加比率，進行邁菲那密酸之粉碎。
<比較例12>
不添加D-甘露糖醇，並以下述條件進行粉碎。
將實驗4之實施例8使用的100mg邁菲那密酸、0mg D-(-)-甘露糖醇、50mg蔗糖脂肪酸酯、9mg羧甲基纖維素鈉及110mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上 ，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行邁菲那密酸之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之2mg糰，在此添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之混合溶液，以浴槽型超音波分散機進行1至2分鐘分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：926nm、D10值：155nm、D50值：276nm、D90值：3673nm。
<比較例13>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言為0.1倍之條件下進行粉碎。具體言之，除了添加10mg之D-(-)-甘露糖醇予以粉碎，且在玻璃小瓶量取粉碎後之4mg糰以外，其他與比較例12相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：1013nm、D10值：212nm、D50值：467nm、D90值：1722nm。
<實施例101>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言為0.3倍之條件下進行粉碎。具體言之，除了添加33mg之D-(-)-甘露糖醇予以粉碎，且在玻璃小瓶量取粉碎後之5mg糰以外，其他則與比較例12相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：326nm、D10值：150nm、D50值：265nm、D90值：495nm。
<實施例102>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言為 0.5倍之條件下進行粉碎。具體言之，除了添加50mg之D-(-)-甘露糖醇予以粉碎，且在玻璃小瓶量取粉碎後之7mg糰以外，其他與比較例12相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：382nm、D10值：169nm、D50值：316nm、D90值：573nm。
<實施例103>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言為1.0倍之條件下，進行粉碎。具體言之，除了添加100mg之D-(-)-甘露糖醇予以粉碎，且在玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰以外，其他與比較例12相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：267nm、D10值：125nm、D50值：217nm、D90值：404nm。
<實施例104>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言約3.3倍之條件之下，進行粉碎。具體言之，除了添加325mg之D-(-)-甘露糖醇，予以粉碎，且在玻璃小瓶量取粉碎後之10mg糰以外，其他與比較例12相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：247nm、D10值：99nm、D50值：198nm、D90值：403nm。
<實施例105>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言為30倍之條件下進行粉碎。具體言之，將10mg邁菲那密酸、 300mg之D-(-)-甘露糖醇、5mg蔗糖脂肪酸酯、1mg羧甲基纖維素鈉及200mg精製水，放置於胡佛混練磨碎機之玻璃碟上，重複五次20旋轉，予以混練，在形成糰之狀態，進行邁菲那密酸之粉碎。在50mL之玻璃小瓶量取粉碎後之100mg糰，在此添加5mL之0.1%十二基硫酸鈉及0.01%氫化大豆卵磷脂之混合溶液，以浴槽型超音波分散機，進行1至2分鐘分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：271nm、D10值：126nm、D50值：227nm、D90值：403nm。
<實施例106>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言為50倍之條件之下進行粉碎。具體言之，除了添加500mg之D-(-)-甘露糖醇予以粉碎，且在玻璃小瓶量取粉碎後之150mg糰以外，其他與實施例105相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：245nm、D10值：117nm、D50值：207nm、D90值：358nm。
<實施例107>
將D-甘露糖醇相對於邁菲那密酸以質量比而言為100倍之條件之下進行粉碎。具體言之，除了添加1000mg之D-(-)-甘露糖醇、250mg精製水予以粉碎，且在玻璃小瓶量取粉碎後之300mg糰以外，其他與實施例105相同條件，進行粉碎及其後之分散處理。其結果，邁菲那密酸之粒度分布為Dav：264nm、D10值：132nm、D50值：217nm、D90值：386nm。
表15表示以比較例12、13及實施例101至107所得之邁菲那密酸之粒度分布。
由表15顯然可知，相對於有機化合物，將糖質化合物之添加比率以質量比而言為0.3倍以上之條件予以粉碎，結果可製造平均粒徑500nm以下且90%直徑小於1500nm之有機化合物奈米粉末。
[產業上之可利用性]
本發明例如在醫藥品、健康飲食品、化妝品之領域可予以利用。

Claims (8)

  1. 一種有機化合物奈米粉末之製造方法，其至少包含：混合步驟，其係在混練機內混合：粒狀有機化合物；粒狀糖質化合物，其包含糖類及糖醇類中之至少任一種，相對於該有機化合物以質量比而言為0.3倍以上；及有機化合物為不溶或者難溶之液體；粉碎步驟，其係在該混合步驟後，使用該粒狀糖質化合物作為粉碎介質進行濕式粉碎至該有機化合物之平均粒徑為500nm以下且90%直徑小於1500nm為止；該粉碎步驟係一邊將該混合步驟後之混合物在混練機內混練的同時一邊進行。
  2. 如申請專利範圍第1項之有機化合物奈米粉末之製造方法，其中使該糖質化合物相對於該有機化合物以質量比而言為0.5至30倍。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之有機化合物奈米粉末之製造方法，其係在該混合步驟中，混合生理上可容許的多元醇作為該有機化合物不溶或者難溶之液體。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之有機化合物奈米粉末之製造方法，其係在該粉碎步驟之後進行乾燥步驟。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之有機化合物奈米粉末之製造方法，其中該糖質化合物包含甘露糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、葡萄糖、果糖、肌醇、乳糖、海藻糖、纖維二糖及糊精中之1種以上。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之有機化合物奈米粉末之製造方法，其中在該混合步驟中，進一步混合生理上可 容許的鹽。
  7. 如申請專利範圍第6項之有機化合物奈米粉末之製造方法，其中該生理上可容許的鹽為氯化鈉。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之有機化合物奈米粉末之製造方法，其中該有機化合物係選自包含克拉黴素(clarithromycin)、非索非那定(fexofenadine)鹽酸鹽、氟美皮質醇(fluorometholone)、類薑黃素(curcuminoid)、薑黃素(curcumin)、芸香素(rutin)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、乙醯胺基酚(acetaminophen)、伊布洛芬(ibuprofen)、雙性黴素B(amphotericin B)、二氯非那酸鈉(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)、氟苯那克(felbinac)、普蘭魯卡斯水合物(pranlukast hydrate)、地塞米松(dexamethasone)及芬諾菲布(fenofibrate)之群組中之1種以上。
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