KR20150008376A - 유기 화합물 나노분체, 그 제조 방법 및 현탁액 - Google Patents

유기 화합물 나노분체, 그 제조 방법 및 현탁액 Download PDF

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Abstract

＜과제＞
제거해야 할 불순물의 오염을 피하고, 간단하고 쉽게 또 저비용으로 유기 화합물 나노분체를 제공한다.
＜해결 수단＞
본 발명은 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만인 입상의 유기 화합물과, 당류 및 당알코올류 중 적어도 어느 하나로 이루어지고, 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상인 당질 화합물을 적어도 포함하는 유기 화합물 나노분체, 당해 유기 화합물 나노분체의 제조 방법, 및 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액상 분산매에 당해 유기 화합물 나노분체를 분산하여 이루어지는 현탁액에 관한 것이다.

Description

유기 화합물 나노분체, 그 제조 방법 및 현탁액{ORGANIC COMPOUND NANOPOWDER, PRODUCTION METHOD THEREFOR, AND SUSPENSION}
＜관련출원의 상호참조＞
본 출원은 2012년 5월 11일에 일본에 있어서 출원된 특허출원 2012－108972에 기초하여 우선권을 주장하고, 당해 출원에 기재된 내용은 본 명세서에 원용한다. 또, 본원에 있어서 인용한 특허, 특허출원 및 문헌에 기재된 내용은 본 명세서에 원용한다.
본 발명은 유기 화합물 나노분체, 그 제조 방법, 및 유기 화합물을 분산시킨 현탁액에 관한 것이다.
제제 혹은 건강식품을 과잉으로 섭취하지 않고, 그 유효 성분이 본래 가지는 기능을 충분히 발휘시키려면, 제제 혹은 건강식품의 생체내 이용률을 높일 필요가 있다. 제제를 예로 들면, 경구 제제는 주사 제제와 비교하여 간편하고 고통이 적다고 하는 장점을 가지는 반면, 생체내 이용률이 낮다고 하는 단점을 가진다. 경구 제제는 위, 십이지장을 거쳐 장에 들어가 주로 장관으로부터 혈액에 흡수되고 문맥을 통하여 간장으로 보내진다. 경구 제제가 이러한 긴 경로를 통과하는 동안에, 그 일부는 위산 등의 작용을 받아 분해되거나, 혹은 간장내에서 대사되어 완전히 다른 물질로 바뀐다. 생체내 이용률이 낮은 큰 이유의 하나는 경구 제제가 장 등의 소화기관으로부터 흡수되기 어렵다는 것이다. 제제의 생체내 이용률을 높이기 위해서는 약효 성분을 가지는 유기 화합물이 소화기관으로부터 혈액내에 흡수되기 쉽게 하기 위해 필요한 레벨까지 그 크기를 작게 할 필요가 있다.
또, 비경구 제제의 대표예인 주사 제제의 경우에는 필요한 양의 약효 성분이 체내의 혈관을 통하여 표적 부위에 도달할 필요가 있다. 혈관 중에서 가장 가는 모세혈관의 내경은 약 5㎛이다. 이 때문에 약효 성분을 가지는 유기 화합물이 모세혈관을 폐색시키지 않고 통과하기 위해서는 당해 유기 화합물의 입자경이 5㎛보다 작은 것이 요구된다. 한편, 건강식품에 대해서도 경구 제제와 마찬가지의 이유에서, 유효 성분을 가지는 유기 화합물이 소화기관으로부터 혈액내에 흡수되기 쉽게 하기 위해 필요한 레벨까지 그 크기를 작게 할 필요가 있다.
화장료에 포함되는 고형의 미백 성분 혹은 보습 성분 등은, 피부에 먹기 쉽고, 또한 피부면에서 얇게 퍼지기 쉽게 하고, 또 유액의 형태를 취하는 경우에는 화장료의 용기내에서 상분리를 일으키기 어렵고 균일한 분산 상태를 보지(保持)하기 쉽게 하기 위해, 가능한 한 응집성이 낮고 입자경이 작은 것이 요구된다.
최근의 나노테크놀로지의 발달에 수반하여, 상기 요구에 응할 수 있도록 유기 화합물의 나노화에 기대가 모아지고 있다. 예를 들면, 입도 분포의 중심이 0.005~5㎛의 범위에 있고, 입자경 분포의 90% 직경이 10㎛ 이하인 스테로이드 또는 스테로이드 유도체를 함유하는 제제가 알려져 있다(예를 들면 특허문헌 1 참조). 그러나, 당해 입도 분포가 너무 넓어, 수% 존재하는 조대(粗大) 입자의 영향에 의해 현탁액의 안정성, 즉 입자의 분산성이 저하한다고 하는 문제가 있다.
유기 화합물의 입도 분포를 좁게 또한 나노레벨까지 미세화하는 수단으로서는 예를 들면, 세라믹스, 유리 등으로 이루어지는 비즈(beads)를 이용한 비즈밀(beads mill)에 의해 유기 화합물을 분쇄하는 방법이 알려져 있다(예를 들면 특허문헌 2 참조). 이러한 기계적인 충격 혹은 마쇄력을 유기 화합물의 입자에 부여함으로써 입도 분포가 좁은 나노분체를 얻을 수 있다. 또한, 분쇄 매체로서 염의 입자를 이용하여 유기 액체 중에서 습식 분쇄하는 방법도 알려져 있다(예를 들면 특허문헌 3, 4 참조). 이 분쇄 방법에서는 비즈를 이용한 분쇄 방법과 달리, 분쇄 매체로부터의 불순물 오염의 위험을 저감할 수 있다고 하는 큰 장점이 있다. 비즈 유래의 불순물은 용이하게 제거할 수 없지만, 염 입자 유래의 불순물은 염이 수용성이므로 수세 공정(탈염 공정이라고도 한다)을 거침으로써 제거할 수가 있기 때문이다.
일본 특허공개 2006－089386호 공보 일본 특허공개 1992－295420호 공보 국제공개 WO/2008/126797 국제공개 WO/2010/032434
그러나, 염 입자를 분쇄 매체로서 이용하는 분쇄 방법은 제거 곤란한 불순물의 혼입을 방지할 수가 있다고 하는 장점을 가지는 한편, 가일층의 개선을 요한다. 그 하나는 분쇄 후의 유기 화합물에 혼입한 염을 수세하는 공정을 행하지 않고 가능한 한 간단하고 쉬운 공정으로 제조하는 것이다. 분쇄 매체로서 염 입자를 이용하는 경우, 통상 분쇄 대상으로 되는 유기 화합물에 대해서 질량비로, 바람직하게는 10~30배의 염을 습식 분쇄 장치에 투입한다. 분쇄 후 이 다량의 염을 제거하지 않으면, 분쇄 후의 유기 화합물을 생체내 혹은 생체의 표면에 안전하게 사용할 수 없다. 또 하나는 습식 분쇄 장치의 녹을 방지하는 것이다. 녹의 오염은 생체에의 용도에 있어서 절대로 피하지 않으면 안된다. 또, 일반적인 방청 수단으로서 방청제를 이용하는 것도 알려져 있지만, 유기 화합물에의 방청제의 접촉도 허용되지 않는다. 또, 녹슬기 어려운 재료로 구성되는 습식 분쇄 장치(예를 들면 내측을 세라믹스 코팅한 특별 주문 장치)를 이용한다고 하는 선택지도 있지만, 특수한 장치를 이용하게 되어 비용 증가로 이어진다고 하는 단점이 있다.
본 발명은 이러한 요구에 응할 수 있도록 이루어진 것으로서, 제거해야 할 불순물의 오염을 피하고, 간단하고 쉽게 또 저비용으로 유기 화합물 나노분체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 입상의 유기 화합물에 적어도 입상의 당질 화합물을 가하여 분쇄함으로써, 당해 유기 화합물을 효율적으로 분쇄할 수가 있고, 또한 분쇄 후의 탈염 공정이 불필요하게 되고, 또한 분쇄 장치의 녹을 방지할 수도 있다고 하는 지견(知見)을 얻어 본 발명의 완성에 이르렀다. 또, 분쇄시에 입상의 당질 화합물 이외에 염을 가하는 경우도 있지만, 분쇄 매체로서 사용하는 양과는 비교가 되지 않을 정도의 소량을 가하는 것에 지나지 않기 때문에, 탈염 공정은 불필요하고, 또한 분쇄 장치의 녹 문제도 저감할 수 있는 것을 알 수 있었다. 본 발명의 구체적인 내용은 이하와 같다.
즉, 본 발명의 일 형태는, 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만인 입상의 유기 화합물과, 당류 및 당알코올류 중 적어도 어느 하나로 이루어지고 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상인 당질 화합물을 적어도 포함하는 유기 화합물 나노분체이다.
본 발명의 다른 형태는, 또한 당질 화합물이 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.5~30배인 유기 화합물 나노분체이다.
본 발명의 다른 형태는, 생리적으로 허용되는 폴리올을 더 포함하는 유기 화합물 나노분체이다.
본 발명의 다른 형태는, 또 당질 화합물을, 만니톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 글루코스, 프럭토스, 이노시톨, 유당, 트레할로스, 셀로비오스 및 덱스트린 중 1 이상을 포함하는 것으로 하는 유기 화합물 나노분체이다.
본 발명의 다른 형태는, 또 생리적으로 허용되는 염을 더 포함하는 유기 화합물 나노분체이다.
본 발명의 다른 형태는, 또한 생리적으로 허용되는 염을 염화나트륨으로 하는 유기 화합물 나노분체이다.
본 발명의 다른 형태는, 또 유기 화합물을, 클라리트로마이신, 펙소페나딘염산염, 플루오로메톨론, 커큐미노이드, 커큐민, 루틴, 메페남산, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 암포테리신 B, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 덱사메타손 및 페노피브레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상으로 하는 유기 화합물 나노분체이다.
본 발명의 일 형태는, 또 상술의 어느 유기 화합물 나노분체에 포함되는 적어도 유기 화합물을, 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액상 분산매에 분산하여 이루어지는 현탁액이다.
본 발명의 일 형태는, 입상의 유기 화합물과, 당류 및 당알코올류 중 적어도 어느 하나로 이루어지고, 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상인 입상의 당질 화합물과, 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체를 혼합하는 혼합 공정과, 혼합 공정 후에 유기 화합물을 그 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만으로까지 습식 분쇄하는 분쇄 공정을 적어도 가지는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 또한 당질 화합물을 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.5~30배로 한 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 혼합 공정에 있어서, 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체로서 생리적으로 허용되는 폴리올을 혼합하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 또한 분쇄 공정을, 혼합 공정 후의 혼합물을 혼련기내에서 반죽하면서 유기 화합물을 분쇄하는 공정으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 또 분쇄 공정 후에 건조 공정을 행하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 또 당질 화합물을, 만니톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 글루코스, 프럭토스, 이노시톨, 유당, 트레할로스, 셀로비오스 및 덱스트린 중 1 이상을 포함하는 것으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 또 혼합 공정에 있어서, 생리적으로 허용되는 염을 더 혼합하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 또한 생리적으로 허용되는 염을 염화나트륨으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 형태는, 또 유기 화합물을, 클라리트로마이신, 펙소페나딘염산염, 플루오로메톨론, 커큐미노이드, 커큐민, 루틴, 메페남산, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 암포테리신 B, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 덱사메타손 및 페노피브레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법이다.
본 발명에 의하면, 제거해야 할 불순물의 오염을 피하고, 간단하고 쉽게 또 저비용으로 유기 화합물 나노분체를 제공할 수가 있다.
다음에, 본 발명의 유기 화합물 나노분체, 그 제조 방법 및 현탁액의 각 실시의 형태에 대해 설명한다.
＜1. 유기 화합물 나노분체＞
본 발명의 실시의 형태와 관련된 유기 화합물 나노분체는, 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만인 입상의 유기 화합물(A)과, 당류 및 당알코올류 중 적어도 어느 하나로 이루어지고 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상인 당질 화합물(B)을 적어도 포함한다.
또한, 유기 화합물 나노분체는 생리적으로 허용되는 염(C)을 포함해도 좋다.
또, 유기 화합물 나노분체는 그 용도에 따라 상기 이외의 기타 첨가제(D)를 포함하고 있어도 좋다.
본 명세서에서 말하는 「평균 입자경」이란 동적 광산란 광자 상관법에 따라 측정되는 입도 분포에 있어서의 산술 평균 직경(여기에서는 Da ｖ치라고 한다)을 의미한다. 50% 직경(미디언(median) 직경, D50치라고도 한다)은 분체를 어느 입자경으로부터 둘로 나누었을 때 큰 쪽과 작은 쪽이 등량으로 되는 직경을 의미한다. 「90% 직경」이란 상기 측정법으로 측정되는 입도 분포에 있어서 입자경이 작은 쪽으로부터 차례로 0(최소)~100%(최대)까지 셌을 때의 90%의 위치에 있는 입자경(D90치)을 의미한다. 「10% 직경」이란 상기 측정법으로 측정되는 입도 분포에 있어서 입자경이 작은 쪽으로부터 차례로 0(최소)~100%(최대)까지 셌을 때의 10%의 위치에 있는 입자경(D10치)을 의미한다. 유기 화합물의 평균 입자경은 보다 바람직하게는 50nm~400nm, 더 바람직하게는 100nm~350nm이다. 또, 유기 화합물의 D90치는 보다 바람직하게는 700nm 미만, 더 바람직하게는 500nm 미만이다.
본 명세서에서 말하는 「유기 화합물 나노분체」는, 적어도 입상의 (A) 유기 화합물과, (B) 당질 화합물을 포함하는 분체이면 좋고, 그들 이외에 다른 첨가물을 포함하고 있어도 좋다. 동적 광산란 광자 상관법에 따라 측정되는 입도 분포는 입상의 유기 화합물을 측정 대상으로 한다. 다만, 당질 화합물이 유기 화합물의 입자 표면에 물리적으로 부착 혹은 화학적으로 결합하고 있는 경우에는 상기 입도 분포는 당해 당질 화합물을 가지는 입상의 유기 화합물을 대상으로 한다.
(A) 유기 화합물
유기 화합물은 예를 들면, 의약, 건강식품, 영양보조식품, 화장료 등의 유효 성분으로서 이용되는 것을 포함하지만, 이들 용도에 한정되지 않는다. 의약으로서는 예를 들면, 비만 억제약, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 인히비터, 진통약, 항진균약, 암치료약, 항구토약, 심장혈관약, 항염증약, 구충제, 항부정맥약, 항생물질, 항응혈제, 항우울약, 항당뇨병약, 항간질약, 항히스타민제, 강압제, 항무스카린약, 항마이코박테리아증약, 항종양약, 면역억제제, 항갑상선약, 항바이러스약, 항불안진정제, 베타아드레날린 수용체 블로커, 혈액제제, 강심약, 조영제, 진해제, 진단용 약제, 진단용 조영제, 이뇨제, 도파민 작동약, 지혈약, 면역제, 지질조절제, 근이완제, 부교감신경 흥분약, 부갑상선 칼시토닌 및 이포스폰산염, 프로스타글란딘, 방사선 의약품, 성호르몬, 항알레르기제, 흥분제, 식욕억제약, 교감신경 흥분약, 갑상선약, 혈관확장약, 항파킨슨약, 정신신경용제, 중추신경용제, 해열제, 항불안정제, 최면제 등을 예시할 수 있다. 그러나, 의약은 상기 예시의 것에 한정되지 않는다.
구체적인 의약용의 유기 화합물로서는, 5－플루오로우라실, 7－(3, 5－디메톡시－4－히드록시신나모일아미노)－3－옥틸옥시－4－히드록시－1－메틸－2(1H)－퀴놀리논, 아카보스, 아시크로빌, 아세틸살리실산, 아세틸페네트라이드, 아세트아미노페논, 아데닌, 아테놀롤, 아편알칼로이드, 아미도트리조산, 암포테리신 B, 아목사핀, 아모바비탈, 암린, 아목시실린, 아리피프라졸, 알프라졸람, 알로프리놀, 암피실린, 암피록시캄, 암렉사녹스, 이소프로테레놀, 이부프로펜, 이프리플라본, 이미프라민, 이르베사탄, 인도메타신, 우베니멕스, 우라피딜, 우르소데스옥시콜산, 에스타졸람, 에스트라디올, 에티졸람, 에텐자미드, 에토토인, 에녹사신, 에프로사탄, 에미글리테이트, 에리트로마이신, 염산프라조신, 염산프로파페논, 엔타카폰, 옥사졸람, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시테트라사이클린, 옥시페르틴, 옥센드론, 오메프라졸, 올란자핀, 오리자놀, 카페인, 캅토프릴, 카버골린, 카밤아제핀, 카바민산클로르페네신, 칼피프라민말레산염, 카보크로멘, 카루모남나트륨, 칸데사탄실렉세틸, 쿠아제팜, 구안파신, 구연산실데나필, 클라리트로마이신, 글리세오플루빈, 크록사졸람, 클로자핀, 클로티아제팜, 클로나제팜, 클로바잠, 클로람페니콜, 클로르디아제폭시드, 클로르족사진, 클로르타리돈, 클로르페니라민, 클로르프로마진, 클로르헥시딘, 케토프로펜, 코카인, 코데인, 콜히친, 초산클로르마디논, 초산코티손, 사카린, 자피르루카스트, 살라조술파피리딘, 살부타몰, 디아스타제, 디아제팜, 디기톡신, 시클라실린, 디클로페낙나트륨, 디곡신, 디소피라미드, 시티콜린, 디히드로콜레스테롤, 디피리다몰, 디히드로코데인, 디페니돌, 디펜히드라민, 시메티딘, 디멘히드리네이트, 실로스타졸, 신바스타틴, 스코폴라민, 스타노졸롤, 스파플록사신, 스피페론, 스피로놀락톤, 슬린닥, 술피리드, 술베니실린나트륨, 세파렉신, 세픽심, 세포조프란, 세포티암, 세프술로딘나트륨, 세프메녹심, 세라트로다스트, 세라펩타제, 세레콕시브, 조테핀, 조니사미드, 조피클론, 다카바진, 타크롤리무스 수화물, 타소사탄, 다나졸, 단트롤렌나트륨, 티아프로펜, 티니다졸, 티미페론, 테오피린, 덱사메타손, 덱스트로메토르판, 델라프릴, 터구리드, 텔미사탄, 토근, 토피소팜, 트란돌라프릴, 트리아졸람, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 트리암테렌, 톨부타미드, 트레피부톤, 트로글리타존, 돌로페리돌, 나프록센, 날리딕스산, 니카디핀, 니세르골린, 니트라제팜, 니페디핀, 니메타제팜, 니모디핀, 네모나프리드, 노스카핀, 파크리탁셀, 파파베린, 발사탄, 할로페리돌, 피오글리타존, 비칼루타미드, 비스벤티아민, 히드랄라진, 히드록시진파모산염, 피브메실리남, 비페리덴, 피모지드, 피레녹신, 피록시캄, 핀돌롤, 파모티딘, 팔레칼시트리올, 펙소페나딘염산염, 페나세미드, 페니토인, 페니레프린, 페노바비탈나트륨, 페노피브레이트, 펠비낙, 펜프로바메이트, 포라사탄, 부콜롬, 부데소니드, 푸마르산클레마스틴, 푸마르산포모테롤, 프라노프로펜, 프라바스타틴, 프란루카스트 수화물, 프리미돈, 플루디아제팜, 플루니트라제팜, 프로글루메타신말레산염, 블로난세린, 프로페나민히벤즈산염, 브로마제팜, 플루타졸람, 플루오시놀론아세토니드, 플루오로메톨론, 플루코나졸, 플루토프라제팜, 플루니솔리드, 플루페나진데칸산 에스터, 플루파남산알루미늄, 플루마제닐, 플루루비프로펜, 프레드니졸론, 프로카인아미드, 푸로세미드, 브로티졸람, 프로피온산플루티카손, 프로피온산베크로메타손, 프로프라놀롤, 프로페리시아진, 프로메타진, 브롬페리돌, 브로모크립틴메실산염, β―카로텐, 베타메타손, 베라파밀, 벤즈티아지드, 펜타조신, 보글리보스, 몰식자산프로필, 폴리티아지드, 마이트마이신 C, 마진돌, 마니디핀, 마프로틸린, 말톨, 말레산리수리드, 미글리톨, 미코나졸, 미다졸람, 미녹시딜, 밀리논, 멕사졸람, 멕타진, 메클리진, 메클로페녹세이트, 메다제팜, 메틸에페드린, 메틸도파, 메토카바몰, 메토클로프라미드, 메토트렉세이트, 메페남산, 메록시캄, 모다피닐, 모페졸락, 모시도민, 엽산, 라니티딘, 라베타롤, 라베프라졸, 라멜테온, 란소프라졸, 리오티로닌나트륨, 리스페리돈, 리소자임, 리도카인, 리팜피신, 류프로렐린, 레서핀, 레바롤판, 레보도파, 릴루졸, 로사탄, 로페브라민염산염, 로라제팜, 로르메타제팜 등을 예시할 수 있다. 그러나, 유기 화합물은 이들에 한정되지 않는다. 상기 유기 화합물 중에서도 특히 매우 적합하게 클라리트로마이신, 펙소페나딘염산염 및 플루오로메톨론을 이용한다.
건강식품 혹은 영양보조식품용의 유기 화합물로서는, 아스타잔틴, 알리인, 알리신, 안토시아닌, 이소플라본, 이소람네틴, α리포산, 올레우로페인, 오르니틴, 카테킨, 캡사이신, 캅산틴, 캅소루빈, β－카로틴, 카니틴, 카민산, 칸탁산틴, 은 콜로이드, 글루칸, 키토산, 퀴논, 김넴산, β－크립토잔틴, 커큐미노이드, 커큐민, 글루코사민, 크레아틴, 클로로필, 쿼세틴, 고마리구난, 제아잔틴, 빅신, 비오틴, 비타민 A 및 유도체, 비타민 D2, 비타민 D3, 피토스테롤, 포스파티딜세린, β－아포－4－카로테날, β－아포－8－카로텐산에틸 에스터, 플라보노이드, 프로안토시아니딘, 펙틴, 폴리페놀, 모나콜린 K, 유비퀴논, 리코펜, 레스베라트롤, 루테인, 루틴 등을 예시할 수 있다. 그러나, 유기 화합물은 이들에 한정되지 않는다. 상기 유기 화합물 중에서도 특히 매우 적합하게 커큐미노이드, 커큐민 및 루틴을 이용한다.
화장료로서는 노화 방지제, 자외선 방어제, 수축제, 항산화제, 항주름제, 보습제, 혈행 촉진제, 항균제, 살균제, 건조제, 냉감제, 온감제, 비타민류, 아미노산, 창상 치유 촉진제, 자극 완화제, 진통제, 세포 부활(賦活)제, 각종 효소 등을 예시할 수 있다. 그러나, 화장료는 상기 예시의 것에 한정되지 않는다.
화장료용의 유기 화합물로서는 예를 들면, 4－n－부틸레조시놀, N－아실화 글루타티온, 아스코브산, 아스코브산염, 아스코브산글루코시드, 아스코브산인산마그네슘염, 알부틴, 이소페룰산, 이소페룰산염, 엘락산, 에르고산, 에르고산염, 카이네틴, 카제인, 카페산, 카페산염, 글라브리딘, 글리시리진산, 글루타티온, 글루타티온 에스터, 글루타티온염, 코지산, 초산레티놀, 시스테인, 탄닌산, 트라넥삼산, 트란스페린, 트레티노인, 하이드로퀴논, 하이드로퀴논염, 피틴산, 피브린, 피브로인, 피브로넥틴, 페룰산, 페룰산염, 리코핀, 레티닐아세테이트, 레티닐팔미테이트, 레티놀, 레티노산, 레티노산토코페릴 등을 예시할 수 있다. 그러나, 유기 화합물은 이들에 한정되지 않는다.
(B) 당질 화합물
당질 화합물은 당류(단당류, 이당류, 삼당류 이상의 다당류, 올리고당류) 및 당알코올류 중 적어도 하나를 포함한다. 당질 화합물은 앞에 기술한 유기 화합물과 중복되지 않게 선택된다.
단당류로서는 글루코스(포도당), 갈락토스, 만노스, 프럭토스, 이노시톨, 리보스, 자일로스 등을 예시할 수 있다. 이당류로서는 락토스(유당), 자당, 셀로비오스, 트레할로스, 말토스 등을 예시할 수 있다. 다당류로서는 풀룰란, 히알루론산나트륨, 라피노스, 멜레지토스, 콘드로이틴황산나트륨, 셀룰로스, 클러스터덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트린, 덱스트란, 잔탄검, 키틴, 키토산 등을 예시할 수 있다. 올리고당류로서는 프럭토올리고당, 갈락토올리고당, 만난올리고당, 겐티오올리고당, 자일로올리고당, 셀로올리고당, 이소말토올리고당, 니게로올리고당, 키토올리고당, 푸코이단올리고당, 대두올리고당, 유과올리고당 등을 예시할 수 있다. 당알코올류로서는 파라티니트, 소비톨, 락티톨, 에리트리톨, 펜타에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 만니톨, 덜시톨 등을 예시할 수 있다. 이 실시의 형태에서는 당질 화합물로서 매우 적합하게 당알코올류, 단당류 혹은 이당류를 이용할 수가 있고, 보다 적합하게는 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 자일리톨, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 트레할로스, 셀로비오스를, 더 적합하게는 D－만니톨, 자일리톨, 글루코스, 프럭토스, 트레할로스를 이용할 수가 있다.
당질 화합물은 유기 화합물 나노분체에 있어서 입상의 유기 화합물과는 독립한 입자의 형태로 포함되어 있어도 좋고, 또 입상의 유기 화합물의 표면에 물리적으로 부착 혹은 화학적으로 결합하는 형태로 포함되어 있어도 좋다.
당질 화합물은 유기 화합물 나노분체 중에 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상, 바람직하게는 0.3~100배, 더 바람직하게는 0.5~30배의 양으로 포함되고, 더욱 더 바람직하게는 유기 화합물에 대해서 0.8~20배의 양으로 포함된다. 유기 화합물의 분쇄 후에 당질 화합물을 과도하게 제거할 필요가 없고, 또한 과잉의 당질 화합물의 존재에 의해 사용시에 당해 당질 화합물을 포함하는 액체의 침투압이 과도하게 높아지는 것을 방지할 목적에서, 당질 화합물의 첨가량은 유기 화합물의 질량에 대해서 0.3~100배 이하로 하는 것이 바람직하고, 더는 0.5~30배, 더는 0.8~20배, 더는 1.0~8배로 하는 것이 바람직하다. 당해 당질 화합물은 1종류의 당질 화합물을 이용해도 좋고, 2종류 이상의 당질 화합물을 혼합하여 이용해도 좋고, 또 미립자화한 것을 이용해도 좋다.
당질 화합물은 유기 화합물을 분쇄할 때의 분쇄 매체 혹은 분쇄 조제로서 기능할 수 있다. 여기서, 분쇄 매체란 유기 화합물에 대해서 직접적으로 충격이나 마쇄의 작용을 미치는 매체를 의미한다. 또, 분쇄 조제란 유기 화합물에 대해서 직접적인 상기 작용을 미치지 않지만, 간접적으로 분쇄하기 쉽게 하는 작용을 미치는 매체를 의미한다. 또, 당질 화합물은 유기 화합물의 입자끼리의 응집을 저감하는 작용도 가질 수 있다.
(C) 생리적으로 허용되는 염
이 실시의 형태와 관련된 유기 화합물 나노분체에 포함할 수 있는 염은, 생리학상 특히 문제를 일으키지 않고 이용할 수가 있는 염, 즉, 생체내에 섭취 혹은 피부에 접촉시켜도 큰 문제를 일으키지 않는 염이면 특히 한정되지 않는다. 생리적으로 허용되는 염으로서 바람직하게는 유기 화합물의 미분쇄화에 적합한 경도를 가지고 있는 염이다. 또, 여기서, 유기 화합물 및 당질 화합물에 혼재하는 염의 양은 생체내에 섭취되어도 생체에 큰 문제를 일으키지 않는 양이다.
매우 적합한 염으로서는 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산칼슘, 사과산나트륨, 구연산나트륨, 구연산이나트륨, 구연산이수소나트륨, 구연산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 및 인산수소이칼륨 등을 들 수 있다. 더 적합한 염으로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 황산칼슘, 구연산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수가 있고, 가장 바람직하게는 염화나트륨이다.
또, 염은 유기 화합물 혹은 당질 화합물과 혼합하기 전에 분쇄 등을 행하여 입자경을 가지런히 해 두어도 좋다. 염의 입자경을 미리 조정하는 경우, 입자의 평균 입자경으로서 바람직하게는 0.01~300㎛이고, 더 바람직하게는 0.1~100㎛이고, 더욱 더 바람직하게는 0.5~50㎛이다. 또, 당해 염의 양은 유기 화합물 및 당질 화합물의 총량에 대해서 질량비로 0.02~4배의 양으로 포함되고, 바람직하게는 0.05~2배, 더 바람직하게는 0.1~1.5배로 포함된다. 당해 염은 1종류의 염을 이용해도 좋고, 2종류 이상의 염을 혼합하여 이용해도 좋다. 염은 유기 화합물을 분쇄할 때의 분쇄 매체 혹은 분쇄 조제로서 기능할 수 있다.
(D) 기타 첨가제
유기 화합물 나노분체는 제조시에 첨가되는 점도 조정제의 일부 또는 전부를 포함하고 있어도 좋다. 점도 조정제로서 생리적으로 허용되는 폴리올을 매우 적합하게 사용할 수 있다. 「생리적으로 허용되는」의 의미는 상술의 생리적으로 허용되는 염에서 기술한 의미와 마찬가지다. 생리적으로 허용되는 폴리올로서는 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 구연산, DL－사과산, 주석산, 유산, 요소, 말레산 및 말론산을 들 수가 있고, 바람직하게는 구연산, 프로필렌글리콜 또는 글리세린이다. 점도 조정제는 1종류를 이용해도 좋고, 2종류 이상을 혼합하여 이용해도 좋다.
유기 화합물 나노분체는 개개의 입자가 나노레벨의 크기이기 때문에 매우 응집하기 쉽다. 이 때문에 유기 화합물 나노분체는 분쇄 후의 응집을 방지하기 위해 분쇄시 혹은 분쇄 후에 첨가한 응집 방지제의 일부 또는 전부를 포함하고 있어도 좋다. 응집 방지제로서 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 구연산나트륨, 정제 대두 레시틴, 인지질, D－소비톨, 유당, 자일리톨, 아라비아 고무, 자당지방산 에스터, 도데실황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌소비탄지방산 에스터, 알킬황산염, 알킬벤젠술폰산염, 술포호박산 에스터염, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카멜로스나트륨, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 카복시메틸 폴리머, N－아실－글루탐산염, 아크릴산 코폴리머, 미리스토일메틸타우린나트륨, 스테아르산폴리옥실, 카복시비닐 폴리머, 술포호박산디옥틸나트륨, 잔탄검, 메타크릴산 코폴리머, 카제인나트륨, L－발린, L－류신, L－이소류신, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등을 예시할 수 있다. 이들 응집 방지제로서 매우 적합하게는 글리세린, 자당지방산 에스터, 도데실황산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 미리스토일메틸타우린나트륨, 스테아르산폴리옥실, 카복시비닐 폴리머, 술포호박산디옥틸나트륨, 잔탄검을 이용할 수가 있다. 응집 방지제는 1종류를 이용해도 좋고, 2종류 이상을 혼합하여 이용해도 좋다. 또한, 기타 첨가제로서는 유기 화합물, 당질 화합물, 염과 중복되지 않는 것이 선택된다.
＜2. 유기 화합물 나노분체를 분산하는 현탁액＞
본 발명의 실시의 형태와 관련된 현탁액은 상술의 (A) 유기 화합물을, 그것이 불용 혹은 난용인 액상 분산매에 분산하여 이루어진다.
본 명세서에서 말하는 「불용 혹은 난용」이란 유기 화합물의 액상 분산매에의 용해도가 통상의 취급 온도, 예를 들면 실온 25℃ 부근에 있어서 10mg/mL 이하, 바람직하게는 1mg/mL 이하인 것을 의미한다. 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액상 분산매는 물；　에탄올 등의 유기 용매；　혹은 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 등의 폴리올을 포함한다. 다만, 당해 액상 분산매는 상기 예시의 액체에 한정되지 않고, 실온 25℃ 부근에 있어서 액체로 존재할 수 있는 한 어떤 종류의 매체라도 좋다. 예를 들면, 당해 액상 분산매로서 폴리올을 선택한 경우, 그 폴리올은 점도 조정제 혹은 응집 방지제로서도 기능한다. 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액상 분산매는 예를 들면, 유기 화합물이 수용성 화합물인 경우에는 물 이외의 분산매를 의미하고, 유기 화합물이 특정의 유기 용매에 가용인 화합물인 경우에는 당해 특정의 유기 용매 이외의 분산매를 의미한다. 즉, 액상의 분산매는 유기 화합물이 완전히 용해하지 않고 분산 상태로 존재할 수 있도록 선택된다. 현탁액을 그대로의 상태로 약제, 건강식품, 화장품으로서 이용하는 경우에는 물을 주로 하는 분산매를 이용하는 쪽이 바람직하다.
이 실시의 형태와 관련된 현탁액은 상술의 (D) 기타 첨가제에서 기술한 각종 점도 조정제나 응집 방지제를 포함하고 있어도 좋고, 또 유화제, pH 조정제, 완충제, 방부제 등을 포함하고 있어도 좋다. 예를 들면, 현탁액은 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 제3인산나트륨, 피로인산나트륨, 트리폴리인산나트륨, 테트라폴리인산나트륨, 헥사메타인산나트륨, 산성 헥사메타인산나트륨, 제1인산칼륨 등으로 대표되는 인산염 또는 그 수화물；　에데트산나트륨； 수산화나트륨 등을 포함하고 있어도 좋다.
＜3. 유기 화합물 나노분체의 제조 방법＞
이 실시의 형태와 관련된 유기 화합물 나노분체의 제조 방법은, 입상의 유기 화합물과, 당류 및 당알코올류 중 적어도 어느 하나로 이루어지고, 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상인 입상의 당질 화합물과, 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체를 혼합하는 혼합 공정(A)과, 혼합 공정 후에 유기 화합물을 그 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만으로까지 습식 분쇄하는 분쇄 공정(B)을 적어도 가진다.
유기 화합물 나노분체의 제조 방법은 분쇄 공정(B) 후에 건조 공정(C)을 가져도 좋다. 이하 「혼합 공정」, 「분쇄 공정」 및 「건조 공정」에 대해 설명한다.
(A) 혼합 공정
유기 화합물 나노분체의 제조 방법에 포함되는 혼합 공정은, 입상의 유기 화합물과, 입상의 당질 화합물과, 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체를 적어도 혼합하는 공정이고, 이들 이외의 첨가물(응집 방지제, 점도 조정제, pH 조정제 등)도 가하여 혼합해도 좋다. 혼합 공정에서는 입상의 유기 화합물에 입상의 당질 화합물을 가하는 것 및 질량비로 유기 화합물의 0.3배 이상의 당질 화합물을 가하는 것에 특징이 있다. 당질 화합물을 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상 가하여 분쇄를 행하면 유기 화합물을 미세하게 분쇄할 수가 있다. 당질 화합물을 유기 화합물에 대해서 0.3배 이상 혼합해도 미세하게 분쇄할 수 있지만, 분쇄 장치내에 넣는 유기 화합물의 양을 줄일 필요가 생겨 1회의 분쇄 공정에서의 분쇄량이 저하한다. 유기 화합물의 분쇄량을 보지하고, 또한 미세하게 분쇄를 행하는 목적에 따르면, 당질 화합물의 첨가량은 유기 화합물의 질량에 대해서 0.3~100배 이하로 하는 것이 바람직하고, 더는 0.5~30배, 더는 0.8~20배, 더는 1.0~8배로 하는 것이 바람직하다.
당질 화합물은 응집 방지제로서의 기능을 가지지만, 그 기능을 발휘시키는 것뿐이라면, 「입상의 형태」로의 첨가, 및 「유기 화합물의 질량의 0.3배 이상」의 첨가를 요하지 않는다. 당질 화합물을 「입상의 형태」로 첨가하고, 또한 「유기 화합물의 질량의 0.3배 이상」을 첨가하는 것은, 분쇄 공정에서 입상의 유기 화합물에 직접적으로 충격이나 마쇄의 작용을 미치는 분쇄 매체로서의 기능, 혹은 입상의 유기 화합물끼리의 충격이나 마쇄를 촉진하기 위해 간접적으로 관여하는 분쇄 조제로서의 기능을 당질 화합물에 발휘시키기 위해서다.
입상의 당질 화합물로서는, 유기 화합물 나노분체의 항에서 이미 설명한 각종의 당류, 각종의 당알코올류, 혹은 그들의 2 이상의 혼합물을 이용할 수가 있다. 특히, 당알코올류, 단당류 혹은 이당류를 이용할 수가 있고, 보다 적합하게는 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 자일리톨, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 트레할로스, 셀로비오스를, 더 적합하게는 D－만니톨, 자일리톨, 글루코스, 프럭토스, 트레할로스를 이용할 수가 있다. 입상의 당질 화합물의 입자경은 분쇄 조건에 따라 여러 가지 선택할 수 있지만, 분쇄 매체 혹은 분쇄 조제로서의 기능을 효율적으로 발휘하려면, 평균 입자경이 0.5㎛~1,000㎛의 범위, 더는 1㎛~700㎛, 더는 5㎛~200㎛의 범위의 당질 화합물을 이용하는 것이 바람직하다.
혼합 공정에 있어서 또한 생리적으로 허용되는 염을 혼합할 수도 있다. 이 경우 예를 들면, 유기 화합물 및 당질 화합물의 총량에 대해서 질량비로 0.02~4배의 생리적으로 허용되는 염을 혼합하는 것이 바람직하다. 이러한 양의 염을 혼합하는 한 탈염의 필요는 없고, 또한 분쇄 장치 등의 녹 문제도 저감할 수 있다. 염으로서는 유기 화합물 나노분체의 항에서 이미 설명한 각종의 염을 이용할 수가 있다. 특히, 염화나트륨을 이용하는 것이 바람직하다. 입상의 염의 입자경은 여러 가지 선택할 수 있지만, 바람직하게는 0.01~300㎛이고, 더 바람직하게는 0.1~100㎛이고, 더욱 더 바람직하게는 0.5~50㎛이다.
유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체는 유기 화합물의 당해 액체에의 용해도가 통상의 취급 온도, 예를 들면, 실온 25℃ 부근에 있어서 10mg/mL, 바람직하게는 1mg/mL 이하인 액체를 의미한다. 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체는 물； 에탄올 등의 유기 용매；　혹은 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜 등의 폴리올을 포함한다. 다만, 당해 액체는 상기 예시의 것에 한정되지 않고, 실온 25℃ 부근에 있어서 액체로 존재할 수 있는 한 어떤 종류의 것이라도 좋다. 예를 들면, 당해 액체로서 폴리올을 선택한 경우, 그 폴리올은 점도 조정제 혹은 응집 방지제로서도 기능한다. 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체는 예를 들면, 유기 화합물이 수용성 화합물인 경우에는 물 이외의 액체를 의미하고, 유기 화합물이 특정의 유기 용매에 가용인 화합물인 경우에는 당해 특정의 유기 용매 이외의 액체를 의미한다. 즉, 당해 액체는 혼합 공정 및 그 후의 분쇄 공정에 있어서 유기 화합물이 완전히 용해되지 않고 존재할 수 있도록 선택된다.
혼합 공정은 다음에 설명하는 분쇄 공정에 이용하는 분쇄 장치내에서 분쇄 전 혹은 분쇄와 동시에 실행되는 공정 외에 분쇄 장치와는 다른 혼합 용기를 준비하여 당해 혼합 용기내에서 실행되는 공정이라도 좋다. 후자의 경우, 혼합 공정을 행함에 즈음하여, 교반 날을 회전시키는 교반기, 용기내에 넣은 교반자를 자기를 이용하여 회전시키는 마그네틱 스터러(magnetic stirrer), 용기를 상하로 진동시키는 진동 밀, 초음파를 발진시키는 욕조 등을 이용해도 좋다.
(B) 분쇄 공정
본 실시의 형태와 관련된 유기 화합물 나노분체의 제조 방법에 있어서, 유기 화합물을 습식 분쇄하기 위해 이용되는 분쇄 장치는 기계적 수단에 의해 유기 화합물을 미세하게 할 수 있는 능력을 가지는 것이면 특히 제한 없이 이용할 수가 있다. 당해 분쇄 장치로서 예를 들면, 니더(kneader), 2개 롤(roll), 3개 롤, 프렛밀(fret mill), 후버 멀러(Hoover muller), 원반 블레이드(blade) 혼련기, 2축 익스트루더(extruder) 등의 통상 이용되고 있는 분쇄 장치를 들 수가 있다. 이 분쇄 공정에 있어서의 큰 특징은 볼이나 비즈라고 하는 분쇄 매체를 사용하지 않는 것이다. 분쇄 대상의 유기 화합물과 볼이나 비즈를 분쇄 장치 중에 넣는 종래의 분쇄 방법에서는, 볼이나 비즈로부터의 마모가루가 분쇄 대상물 중에 혼입해 버리고, 그 제거가 불가능, 혹은 이론상 가능해도 큰 노력과 비용을 요하기 때문이다. 이러한 종래의 결점을 해소하기 위해, 이 분쇄 공정에서는 분쇄 대상물을 반죽하기 위한 동력을 줄 뿐인 분쇄 장치를 이용하여, 입상의 유기 화합물끼리, 혹은 입상의 유기 화합물과 입상의 당질 화합물 사이에 있어서의 충격 혹은 마쇄 작용을 이용하여 유기 화합물을 미세화하도록 하고 있다. 이러한 기술적 사상을 전제로 하면, 상기 분쇄 장치 중에서도 특히 블레이드의 유성(遊星) 운동에 의해 강력한 혼련력을 출력할 수 있는 원반 블레이드 혼련기를 이용하는 것이 바람직하다. 이 경우 분쇄 공정은 혼합 공정 후의 혼합물을 혼련기내에서 반죽하면서 유기 화합물을 분쇄하는 공정으로 된다.
유기 화합물의 분쇄 공정에 있어서, 분쇄 장치내에 유기 화합물, 당질 화합물 및 소량의 액체를 모두 투입하고 나서 행하거나, 혹은 당질 화합물이나 액체를 분쇄 중에 조금씩 가하여 행해도 좋다. 분쇄 온도는 분쇄되는 유기 화합물이나 분쇄 장치 등을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 분쇄 온도로서 유기 화합물의 융해 혹은 분해를 저감할 수 있는 온도이면 특히 제한은 없지만, 바람직하게는 －50~50℃이고, 보다 바람직하게는 －20~30℃이고, 가장 바람직하게는 －10~25℃이다. 또, 분쇄 시간은 분쇄되는 유기 화합물, 분쇄 장치 등을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 분쇄 시간은 예를 들면 1~50시간 정도로 할 수가 있고, 바람직하게는 2~20시간이고, 보다 바람직하게는 3~10시간이다.
(C) 건조 공정
상술의 분쇄 공정 후 건조 처리를 행함으로써, 유기 화합물 나노분체를 분산 용액의 형태가 아니라 고체로서 얻을 수 있다. 당해 건조 처리의 방법은 특히 한정되는 것은 아니고, 통상 유기 화합물을 건조하기 위해 이용되는 방법으로 행할 수가 있다. 당해 건조 방법으로서 예를 들면, 감압 건조법, 동결 건조법, 분무 건조법, 동결 분무 건조법 등이 있다. 당해 건조에 있어서의 건조 온도나 건조 시간 등은 특히 제한되는 것은 아니지만, 유기 화합물 나노분체를 구성하는 개개의 입자의 화학적 안정성의 보지 및 당해 입자의 2차 응집을 방지하기 위해, 당해 건조는 저온에서 행하는 것이 바람직하고, 감압 건조법, 동결 건조법, 분무 건조법, 동결 분무 건조법으로 행하는 것이 보다 바람직하다.
(D) 기타 공정
또한, 분쇄 후의 내용물(통상 「Dough」의 형태로 얻어지는 경우가 많다)을 꺼내어, 그대로 건조 공정에 제공할 수도 있지만, 건조 공정 전에 분산 공정을 행해도 좋다. 예를 들면, 분쇄 후의 내용물에 물(혹은 유기 용매)을 첨가하고, 마그네틱 스터러, 초음파 분산기, 고압 호모지나이저(homogenizer) 등의 분산 처리 장치를 이용하여, 당해 내용물 중의 응집 입자를 분산시키고 나서 건조 공정을 행하는 쪽이 바람직하다.
＜4. 제형＞
본 실시의 형태와 관련된 제조 방법에 의해 얻어지는 유기 화합물 나노분체는 제제 특성도 뛰어나 여러 가지 제형으로서 이용할 수가 있다. 예를 들면, 흡입제로서 사용하는 경우, 분쇄 공정 후에 얻어진 내용물을 물에 현탁시키고, 동결 분무 건조법에 의해 1~30㎛ 정도의 다공질 입자로서 조정할 수가 있다. 입자의 분산성을 개선하기 위해 당해 물에 계면활성제를 소량 첨가해도 좋다. 또, 마찬가지로 분산성을 개선하기 위해 에탄올과 같은 휘발성 첨가제를 소량 첨가해도 좋다. 휘발성 첨가제를 첨가한 경우에는 건조시에 휘발성 첨가제의 증류제거가 가능하기 때문에, 계면활성제를 첨가하는 경우보다 자극성을 개선할 수가 있다.
또, 유기 화합물 나노분체를 주사제, 점안제, 연고제, 경피흡수제 등에 사용하는 경우에는, 분쇄 공정 후의 내용물에 응집 방지제를 첨가하여 수분산체를 조제하여 이용할 수가 있다. 당해 응집 방지제로서 예를 들면 공지의 계면활성제 등이 있다. 구체적으로는 유기 화합물 나노분체의 항에서 기술한 각종의 응집 방지제를 이용할 수가 있다. 응집 방지제로서 아크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 등의 고분자를 사용한 수분산체는 DDS제로서 사용할 수가 있다. 또, 수분산체 조제시에 통상 사용되고 있는 장치 등을 이용해도 좋다. 당해 장치로서 예를 들면, 호모지나이저, 호모믹서, 초음파 분산기, 고압 호모지나이저 등을 들 수가 있다.
당해 수분산체는 감압 건조, 분무 건조, 동결 건조 또는 동결 분무 건조 등에 의해 분말화할 수도 있다. 이와 같이 하여 조제한 분체는 물에 대한 재분산성이 뛰어나기 때문에, 사용시 조제용의 주사제 및 점안제, 경구제로서 뛰어난 특성을 가진다.
또, 유기 화합물 나노분체를, 유상 물질 중에 분산시켜 연고제, 캡슐제, 경피흡수제 등에 사용할 수도 있다. 당해 유상 물질은 통상 제제화에 있어서 이용되는 물질이면 특히 한정되는 것은 아니다. 당해 유상 물질로서 예를 들면, 유동 파라핀, 바셀린, 프로필렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 식물유 등을 들 수 있다. 당해 유상 물질은 1종류로 이용해도 좋고, 2종류 이상의 유상 물질을 혼합하여 이용해도 좋다. 또, 유상 물질 분산체 조제시에 통상 사용되고 있는 장치 등을 이용해도 좋다. 당해 장치로서 예를 들면, 호모지나이저, 호모믹서, 초음파 분산기, 고압 호모지나이저, 2개 롤, 3개 롤, 원반 블레이드 혼련 분산기, 2축 익스트루더 등을 예시할 수 있다.
실시예
다음에, 본 발명의 실시예에 대해 설명한다. 다만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험 1 유기 화합물 나노분체의 제조
＜실시예 1＞
울금 10wt% 함유 분말의 제조
(1) 혼합 공정 및 분쇄 공정
울금 분말(커큐미노이드＞90%, 바이오액티브저팬주식회사제) 10g, D－(－)－만니톨(와코순약공업주식회사제, 입도 분포： 10~300㎛) 78g, 자당지방산 에스터(품명： DK에스터SS, 다이이치공업제약주식회사제) 10g, 카복시메틸셀룰로스나트륨(품명： 셀로겐 F－3H, 다이이치공업제약주식회사제) 1.7g, 및 정제수 9g을 내용량 500mL의 트리믹스 혼련기(주식회사 이노우에제작소제)에 넣고, 부하 전류치 0.95~1.2(A)로 유지하고, 약 3시간을 요하여 혼합 교반하였다. 울금 분말의 혼합 공정 전의 입도 분포 측정 장치(장치명： Delsa　Nano, Beckman　Coulter　Inc.제)를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 12820nm, D10치： 3793nm, D50치： 10530nm, D90치： 25520nm였다. 혼합 교반한 후에 꺼낸 혼련물(이것을 도우(Dough)라고 칭한다)의 일부 10mg을 50mL의 유리 바이알(vial)에 취하고, 거기에 10mL의 정제수를 가한 후, 욕조형 초음파 분산기(형식： US100III, 아즈원주식회사제)로 1~2분간 분산 처리을 행하였다. 혼련물의 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 202nm, D10치： 78nm, D50치： 162nm, D90치： 338nm였다.
(2) 분산 공정
얻어진 도우 6g에 정제수 54g을 가하고, 마그네틱 스터러를 이용하여 교반한 후, 프로브식 초음파 분산기(형식： 프로브 타입 406HWS,　Amp. 30, 2min, S4000형, 아스트라손사제)를 이용하여 분산 처리를 행하였다.
(3) 건조 공정
다음에, 상기 분산 공정에서 얻어진 분산액을 스프레이 드라이어(형식： B－290, 뷰치사제)에 공급하였다(Flow： 45, Inlet　Temp.： 150℃, Aspirator： 100%, 송액 펌프： 35%). 그 결과 드라이 파우더로서 4.35g이 얻어졌다. 얻어진 드라이 파우더의 일부 10mg을 10mL의 정제수에 혼합하여 상기 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 223nm, D10치： 99nm, D50치： 185nm, D90치： 336nm였다.
＜실시예 2＞
울금 20wt% 함유 분말의 제조
(1) 혼합 공정 및 분쇄 공정
실시예 1에서 이용한 울금 분말 20g, 실시예 1에서 이용한 D－(－)－만니톨 65g, 실시예 1에서 이용한 자당지방산 에스터 10g, 실시예 1에서 이용한 카복시메틸셀룰로스나트륨 1.6g, 및 정제수 9g을 실시예 1에서 이용한 트리믹스 혼련기에 넣고, 실시예 1과 동일 조건으로 혼합 교반하였다. 도우의 일부 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 20mL의 정제수를 가한 후, 실시예 1과 마찬가지로 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 실시예 1에서 이용한 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 379nm, D10치： 155nm, D50치： 298nm, D90치： 603nm였다.
(2) 분산 공정
얻어진 도우 30g에 정제수 270g을 가하여 실시예 1과 같은 조건으로 분산 처리를 행하였다.
(3) 건조 공정
다음에, 상기 분산 공정에서 얻어진 분산액을 동결 건조기(형식： FDU－2100, EYELA사제)에 공급하여 드라이 파우더로서 27.5g을 얻었다. 얻어진 드라이 파우더의 일부 10mg을 20mL의 정제수에 혼합하여 실시예 1에서 이용한 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 463nm, D10치： 147nm, D50치： 359nm, D90치： 802nm였다.
＜비교예 1＞
염을 이용하여 분쇄한 울금 함유 분말의 제조
(1) 혼합 공정·분쇄 공정
합성 커큐민(와코순약공업주식회사제) 10g, 분쇄한 염(와코순약공업주식회사제) 80g, 및 글리세린(칸토화학주식회사제) 17.2g을 실시예 1에서 이용한 트리믹스 혼련기에 넣고, 실시예 1과 동일 조건으로 혼합 교반하였다. 합성 커큐민의 혼합 공정 전에 있어서의 실시예 1의 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 17270nm, D10치： 4422nm, D50치： 15070nm, D90치： 33850nm였다. 혼합 교반 후에 얻어진 도우 300mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 0.1% SDS(도데실황산나트륨)와 0.1% 수첨 대두 레시틴의 혼액 5mL를 가하였다. 다음에, 실시예 1에서 이용한 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하고, 또한 45mL의 정제수를 가하여 재차 상기의 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 96nm, D10치： 37nm, D50치： 78nm, D90치： 162nm였다.
(2) 수세 공정
얻어진 도우 300mg을 50mL용 팔콘튜브(falcon tube)에 취하고, 거기에 정제수 10mL를 가하여 볼텍스로 확산시킨 후 탁상형 원심분리기(회전수： 6000rpm, 10분간)로 원심분리를 행하였다. 그 후 위의 맑은 액을 버리고 잔부에 재차 정제수 10mL를 가하여 원심분리를 행하였다. 이 조작을 최종의 위의 맑은 액의 전기전도율이 10μs/cm 이하로 될 때까지 반복하여 행하여 Ÿ‡케익을 얻었다(커큐민을 약 30mg 함유). 얻어진 Ÿ‡케익에 0.1% SDS(도데실황산나트륨)와 0.1% 수첨 대두 레시틴의 혼액 5mL를 가하여 전술의 욕조형 초음파 분산기를 이용하여 1~2분간 분산 처리를 행하고, 또한 45mL의 정제수를 가하여 재차 전술의 욕조형 초음파 분산기를 이용하여 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 255nm, D10치： 102nm, D50치： 192nm, D90치： 431nm였다.
(3) 건조 공정
수세 공정과 마찬가지의 조작으로 얻어진 Ÿ‡케익에 대해서, 감압 건조(조건： 30℃ 이하, 1hPa, 18시간)를 행한 결과, 28mg의 드라이 파우더를 얻었다. 얻어진 드라이 파우더에 0.1% SDS(도데실황산나트륨)와 0.1% 수첨 대두 레시틴의 혼액 5mL를 가하여 전술의 욕조형 초음파 분산기를 이용하여 1~2분간 분산 처리를 행하고, 또한 45mL의 정제수를 가하여 재차 전술의 욕조형 초음파 분산기를 이용하여 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 3048nm, D10치： 133nm, D50치： 507nm, D90치： 9376nm였다.
표 1에 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 얻은 성과물의 각 공정에 있어서의 입도 분포를 나타낸다.
Figure pct00001
표 1에 나타내듯이, 건조 공정을 거치지 않으면, 종래의 염을 이용한 분쇄의 쪽이 보다 미세한 나노분체를 얻을 수 있지만, 건조 공정을 거치는 경우에는 염을 이용한 분쇄에서는 입자의 응집이 생기기 쉽다. 한편, 실시예 1, 2에 의한 D－만니톨을 이용하여 분쇄하는 방법에서는, 건조 공정을 거쳐도 분쇄 직후의 입도 분포와 크게 변화하는 것이 없는 입도 분포를 가지는 나노분체가 얻어졌다. 이것은 D－만니톨을 이용한 분쇄에서는 건조시켜도 응집이 생기기 어려운 분체가 얻어지는 것을 의미한다.
＜실시예 3＞
루틴 10wt% 함유 분말의 제조
(1) 혼합 공정 및 분쇄 공정
루틴 분말(와코순약공업주식회사제) 10g, 실시예 1에서 이용한 D－(－)－만니톨 80g, 실시예 1에서 이용한 자당지방산 에스터 10g, 실시예 1에서 이용한 카복시메틸셀룰로스나트륨 2.0g, 및 정제수 10g을 내용량 500mL의 트리믹스 혼련기(주식회사 이노우에제작소제)에 넣고, 실시예 1과 동일 조건으로 혼합 교반하였다. 루틴 분말의 혼합 공정 전에 있어서의 실시예 1의 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 8949nm, D10치： 1972nm, D50치： 5007nm, D90치： 21450nm였다. 혼합 교반한 후에 꺼낸 도우의 일부 30mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 3mL의 10% 만니톨 용액을 가한 후, 실시예 1에서 이용한 욕조형 초음파 분산기로 0.5~1분간 분산 처리를 행하였다. 혼련물의 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 277nm, D10치： 136nm, D50치： 226nm, D90치： 410nm였다.
(2) 건조 공정
상기 공정에서 얻어진 도우 10g을 붕단(棚段)식 감압 건조기(형식： VOS－300 VD,　EYELA사제)에 공급하여 감압 건조를 행한 결과, 드라이 파우더 9.27g을 얻었다. 얻어진 드라이 파우더의 일부 30mg을 3mL의 10% 만니톨 용액에 혼합하여 전술의 욕조형 초음파 분산기로 0.5~1분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 321nm, D10치： 140nm, D50치： 265nm, D90치： 492nm였다.
＜실시예 4＞
펙소페나딘염산염 45wt% 함유 혼련물의 제조
(1) 혼합 공정 및 분쇄 공정
펙소페나딘염산염(스미토모화학주식회사제) 20g, 실시예 1에서 이용한 D－(－)－만니톨 20g, 히드록시프로필셀룰로스 2g (품명：SSL, NISSO사제), 및 10% 폴리비닐알코올(품명： 포발 217C, 주식회사 쿠라레제) 13.3g을 실시예 1에서 이용한 트리믹스 혼련기에 넣고, 실시예 1과 동일 조건으로 혼합 교반하였다. 펙소페나딘염산염의 혼합 공정 전에 있어서의 실시예 1에서 이용한 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 45660nm, D10치： 3225nm, D50치： 27320nm, D90치： 139600nm였다. 혼합 교반한 후에 꺼낸 도우의 일부 15mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 5mL의 0.4% 염화나트륨 수용액을 가한 후 실시예 1에서 이용한 욕조형 초음파 분산기로 0.5~1분간 분산 처리를 행하였다. 혼련물의 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 316nm, D10치： 142nm, D50치： 250nm, D90치： 489nm였다.
(2) 건조 공정
상기 공정에서 얻어진 도우 20g을 실시예 3에서 이용한 감압 건조기에 공급하여 감압 건조를 행한 결과, 드라이 파우더 15.5g을 얻었다. 얻어진 드라이 파우더의 일부 15mg을 5mL의 0.4% 염화나트륨 수용액에 혼합하여 프로브식 초음파 분산기(형식： 프로브 타입 419,　Amp. 25, 1min, S4000형, 아스트라손사제)를 이용하여 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 230nm, D10치： 129nm, D50치： 198nm, D90치： 309nm였다.
＜실시예 5＞
실험 2 플루오로메톨론 함유 점안제의 제조
(1) 혼합 공정 및 분쇄 공정
플루오로메톨론(제조원： Sicor　Biotech) 8g, 실시예 1에서 이용한 D－(－)－만니톨 32g, 분쇄염(품명： 토미타솔트 K－30, 토미타제약주식회사제) 40g, 및 글리세린(와코순약공업주식회사제) 14g을 실시예 1에서 이용한 트리믹스 혼련기에 넣고, 실시예 1과 동일 조건으로 혼합 교반하였다. 플루오로메톨론의 혼합 공정 전에 있어서의 실시예 1에서 이용한 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 3148nm, D10치： 1389nm, D50치： 2636nm, D90치： 5709nm였다. 혼합 교반하여 얻어진 도우의 일부 60mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 5mL의 0.1% SDS와 0.1% 수첨 대두 레시틴의 혼액을 가한 후, 전술의 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 136nm, D10치： 68nm, D50치： 114nm, D90치： 202nm였다.
(2) 분산 공정
상기 공정에서 얻어진 도우 4.5g에 1.0% HCO60(36g)과 1.0% HEC(36g) 및 0.01% 염화벤잘코늄(36g)을 첨가하고, 프로브식 초음파 분산기(형식： 프로브 타입 406HWS, Amp. 30, 4min, S4000형, 아스트라손사제)를 이용하여 분산 처리를 행하였다. 그 후 6% 인산이나트륨·12수화물－0.6% 인산이수소나트륨·2수화물－0.1% EDTA·2Na 혼액(36g) 및 1.0% 메틸셀룰로스(36g)를 첨가한 후, 정제수를 가하여 360g으로 하고, 프로브식 초음파 분산기(형식： 프로브 타입 406HWS, Amp. 30, 1min, S4000형, 아스트라손사제)를 이용하여 분산 처리를 행하였다. 얻어진 처방 제제는 0.2㎛ 멤브레인 필터(membrane filter)를 거의 투과하는 품질(투과율 90% 이상의 HPLC 분석치)로 얻어져, 도우를 검정한 입자경의 결과와 잘 일치하였다. 또한, 당해 처방 제제는 침투압비가 거의 1(0.3 Osmol/kg　H2O)이어서 점안제로서 그대로 사용할 수가 있는 것이었다.
＜실시예 6＞
실험 3 클라리트로마이신 함유 의약품의 제조
(1) 혼합 공정·분쇄 공정
클라리트로마이신(Assia　Chemical　Industries　Ltd.제) 10g, 실시예 1에서 이용한 D－(－)－만니톨 60g, 실시예 5에서 이용한 분쇄염 10g, 폴리비닐피롤리돈 3g, 수첨 대두 레시틴(에이치홀스타인사제) 5.0g, 및 글리세린 20g을 실시예 1에서 이용한 트리믹스 혼련기에 넣고, 실시예 1과 동일 조건으로 혼합 교반하였다. 클라리트로마이신의 혼합 공정 전에 있어서의 실시예 1에서 이용한 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 10160nm, D10치： 2277nm, D50치： 6872nm, D90치： 22850nm였다. 혼합 교반하여 얻어진 도우의 일부 100mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 3mL의 0.1% HCO60을 가하여 전술의 욕조형 초음파 분산기로 3분간 분산 처리를 행하였다. 당해 분산 처리 후에 상기 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 입도 분포는 평균 입자경(Da ｖ)： 145nm, D10치： 81nm, D50치： 125nm, D90치： 197nm였다.
(2) 분산 공정
얻어진 도우 1.3g에 0.1% HCO60(65g)과 2.0% 히프로멜로스(13g)를 첨가하여, 전술의 욕조형 초음파 분산기로 10분간 분산시킨 후, 정제수를 가하여 130g으로 하고, 또한 상기 욕조형 초음파 분산기로 1분간 분산 처리를 행하였다. 얻어진 처방 제제는 0.2㎛ 멤브레인 필터를 거의 투과하는 품질(투과율 90% 이상의 HPLC 분석치)로 얻어져, 도우를 검정한 입자경의 결과와 잘 일치하였다. 또한, 당해 처방 제제는 침투압비가 거의 1(0.3　Osmol/kg　H2O)이어서 점안제로서 그대로 사용할 수가 있는 것이었다.
이와 같이, 만니톨과 같은 당질 화합물을 이용하여 분쇄 공정을 행하면, 수세 공정을 거치지 않는 간단하고 쉬운 공정으로 유기 화합물 나노분체 혹은 당해 분체를 포함하는 현탁액을 제조할 수 있고, 분체의 회수 손실 등도 생기지 않는다. 또, 수세 공정을 거치지 않기 때문에, 유기 화합물 입자의 응집도 생기기 어려워져, 분쇄 직후에 얻어지는 도우 중의 입자의 입자경을 그대로 보지하는 것도 가능하다.
표 2에 이하의 각 실험에 있어서 사용한 입상의 당질 화합물을 나타낸다. 표 2 중 「Da ｖ」는 평균 입자경(Daｖ)을, 「D10」은 입도 분포에 있어서 입자경이 작은 측으로부터 차례로 0(최소)~100%(최대)까지 셌을 때의 10%의 위치에 있는 입자경(D10치)을, 「D50」은 분체를 어느 입자경으로부터 둘로 나누었을 때에 큰 측과 작은 측이 등량으로 되는 직경(D50치)을, 「D90」은 입도 분포에 있어서 입자경이 작은 측으로부터 차례로 0(최소)~100%(최대)까지 셌을 때의 90%의 위치에 있는 입자경(D90치)을 각각 의미한다. 이후의 표에서도 마찬가지다.
Figure pct00002
실험 4　 D－ 만니톨을 이용한 분쇄
＜실시예 7＞
커큐민의 나노 분말의 제조
울금 분말(커큐민 함량 70% 이상 또는 커큐미노이드 함량 90% 이상, 바이오액티브저팬주식회사제) 100mg, 실시예 1에서 이용한 D－(－)－만니톨 325mg, 자당지방산 에스터(품명： DK에스터SS, 다이이치공업제약주식회사제) 50mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨(품명： 셀로겐 F－3H, 다이이치공업제약주식회사제) 9mg, 및 정제수 110mg을 후버 멀러(주식회사 이모토제작소제)의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 울금 분말의 분쇄를 행하였다. 이후, 커큐민이 울금 분말의 주성분이기 때문에 울금 분말을 커큐민이라고도 칭한다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 0.1% 도데실황산나트륨(와코순약공업주식회사제)과 0.01% 수첨 대두 레시틴(품명： phospholipon　90H, 리포이드사제)의 혼합액 5mL를 가하여 욕조형 초음파 분산기(형식： US100III, 아즈원주식회사제, 이하 동)로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 실시예 1과 동일한 입도 분포 측정 장치를 이용하여 측정한 커큐민의 입도 분포는 Daｖ： 384nm, D10치： 154nm, D50치： 280nm, D90치： 569nm였다.
＜실시예 8＞
메페남산의 나노 분말의 제조
울금 분말을 메페남산(토쿄화성공업주식회사제) 100mg으로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 메페남산의 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 247nm, D10치： 99nm, D50치： 198nm, D90치： 403nm였다.
＜실시예 9＞
아세트아미노펜의 나노분말의 제조
울금 분말을 아세트아미노펜(토쿄화성공업주식회사제) 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 모노스테아르산데카글릴(품명： 데카그린 1－SV, 닛코케미컬즈주식회사제)로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 아세트아미노펜의 분쇄를 행하였다. 다음에, 분쇄 후의 도우 100mg을 취하고, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨(실시예 7에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지)만을 가하고, 0.01% 수첨 대두 레시틴(실시예 7에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지)을 가하지 않은 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 아세트아미노펜의 입도 분포는 Da ｖ： 443nm, D10치： 92nm, D50치： 286nm, D90치： 886nm였다.
＜실시예 10＞
이부프로펜의 나노분말의 제조
울금 분말을 이부프로펜(토쿄화성공업주식회사제) 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 수첨 대두 레시틴으로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 이부프로펜의 분쇄를 행하였다. 다음에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 10mL를 가한 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 이부프로펜의 입도 분포는 Da ｖ： 286nm, D10치： 71nm, D50치： 122nm, D90치： 257nm였다.
＜실시예 11＞
암포테리신 B의 나노분말의 제조
울금 분말을 암포테리신 B(와코순약공업주식회사제) 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 수첨 대두 레시틴으로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 암포테리신 B의 분쇄를 행하였다. 다음에, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 암포테리신 B의 입도 분포는 Da ｖ： 242nm, D10치： 87nm, D50치： 195nm, D90치： 397nm였다.
＜실시예 12＞
디클로페낙나트륨의 나노분말의 제조
울금 분말을 디클로페낙나트륨(토쿄화성공업주식회사제) 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 모노스테아르산데카글릴(실시예 9에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지)로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 디클로페낙나트륨의 분쇄를 행하였다. 다음에, 분쇄 후의 도우 100mg을 취하고, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 디클로페낙나트륨의 입도 분포는 Da ｖ： 303nm, D10치： 99nm, D50치： 228nm, D90치： 536nm였다.
＜실시예 13＞
인도메타신의 나노분말의 제조
울금 분말을 인도메타신(와코순약공업주식회사제) 100mg으로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 인도메타신의 분쇄를 행하였다. 다음에, 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 353nm, D10치： 155nm, D50치： 289nm, D90치： 539nm였다.
＜실시예 14＞
펠비낙의 나노분말의 제조
울금 분말을 펠비낙(와코순약공업주식회사제) 100mg으로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 펠비낙의 분쇄를 행하였다. 다음에, 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 335nm, D10치： 170nm, D50치： 279nm, D90치： 481nm였다.
＜실시예 15＞
프란루카스트 수화물의 나노분말의 제조
울금 분말을 프란루카스트 수화물(할로켐사, 중국) 100mg으로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 프란루카스트 수화물의 분쇄를 행하였다. 다음에, 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 152nm, D10치： 85nm, D50치： 132nm, D90치： 208nm였다.
＜실시예 16＞
덱사메타손의 나노분말의 제조
울금 분말을 덱사메타손(와코순약공업주식회사제) 100mg으로 변경한 외에는 실시예 7과 동일 조건으로 하여 덱사메타손의 분쇄를 행하였다. 다음에, 분쇄 후의 도우 20mg을 취하고, 5mL의 0.1% 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(품명： NIKKOLHCO－60, 닛코케미컬즈주식회사제)만을 가한 외에 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 179nm, D10치： 102nm, D50치： 155nm, D90치： 240nm였다.
＜비교예 2＞
D－만니톨을 이용하지 않는 커큐민의 분쇄
실시예 7에서 이용한 울금 분말에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 실시예 7과 동일 조건으로 분쇄를 행하여, 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 7과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 716nm, D10치： 131nm, D50치： 216nm, D90치： 2983nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 3＞
D－만니톨을 이용하지 않는 메페남산의 분쇄
실시예 8에서 이용한 메페남산에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 실시예 8과 동일 조건으로 분쇄를 행하여, 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 8과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 926nm, D10치： 155nm, D50치： 276nm, D90치： 3673nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 4＞
D－만니톨을 이용하지 않는 아세트아미노펜의 분쇄
실시예 9에서 이용한 아세트아미노펜에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 실시예 9와 동일 조건으로 분쇄를 행하여, 분쇄 후의 도우 20mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 9와 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 아세트아미노펜의 입도 분포는 Da ｖ： 1124nm, D10치： 134nm, D50치： 400nm, D90치： 2899nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 5＞
D－만니톨을 이용하지 않는 이부프로펜의 분쇄
실시예 10에서 이용한 이부프로펜에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 실시예 10과 동일 조건으로 분쇄를 행하여, 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 10과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 이부프로펜의 입도 분포는 Da ｖ： 2873nm, D10치： 403nm, D50치： 619nm, D90치： 10421nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 6＞
D－만니톨을 이용하지 않는 암포테리신 B의 분쇄
실시예 11에서 이용한 암포테리신 B에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 실시예 11과 동일 조건으로 분쇄를 행하여, 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 11과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 암포테리신 B의 입도 분포는 Da ｖ： 750nm, D10치： 159nm, D50치： 314nm, D90치： 841nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 7＞
D－만니톨을 이용하지 않는 디클로페낙나트륨의 분쇄
실시예 12에서 이용한 디클로페낙나트륨에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 실시예 12와 동일 조건으로 분쇄를 행하여, 분쇄 후의 도우 20mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 12와 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 디클로페낙나트륨의 입도 분포는 Da ｖ： 589nm, D10치： 78nm, D50치： 196nm, D90치： 2364nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 8＞
D－만니톨을 이용하지 않는 인도메타신의 분쇄
실시예 13에서 이용한 인도메타신에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 폴리비닐피롤리돈(품명： K25, 와코순약공업주식회사제) 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린(쥰세이화학주식회사제) 50mg을 후버 멀러(실시예 7에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지)의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 인도메타신의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 13과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 1346nm, D10치： 145nm, D50치： 219nm, D90치： 4154nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 9＞
D－만니톨을 이용하지 않는 펠비낙의 분쇄
실시예 14에서 이용한 펠비낙에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 폴리비닐피롤리돈(비교예 8에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린(비교예 8에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 50mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 펠비낙의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 14와 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 1457nm, D10치： 154nm, D50치： 309nm, D90치： 5452nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 10＞
D－만니톨을 이용하지 않는 프란루카스트 수화물의 분쇄
실시예 15에서 이용한 프란루카스트 수화물(이후의 실험에서도 마찬가지)에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 폴리비닐피롤리돈 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린 75mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 프란루카스트 수화물의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 15와 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 1102nm, D10치： 129nm, D50치： 408nm, D90치： 4226nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
＜비교예 11＞
D－만니톨을 이용하지 않는 덱사메타손의 분쇄
실시예 16에서 이용한 덱사메타손에 D－(－) 만니톨을 가하지 않고, 폴리비닐피롤리돈 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린 50mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 덱사메타손의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 4mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 실시예 16과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 3704nm, D10치： 138nm, D50치： 852nm, D90치： 12321nm이고, Da ｖ가 500nm를 초과하고, 또한 D90치가 1500nm를 초과하고 있었다.
표 3에 실시예 7~16 및 비교예 2~11에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 분체의 입도 분포를 분쇄 전의 입도 분포와 비교하여 나타낸다. 표 3 중 「Cur」는 커큐민을, 「Mef」는 메페남산을, 「Ace」는 아세트아미노펜을, 「Ibu」는 이부프로펜을, 「Amp」는 암포테리신 B를, 「Dic」는 디클로페낙나트륨을, 「Ind」는 인도메타신을, 「Fel」는 펠비낙을, 「Pra」는 프란루카스트 수화물을, 「Dex」는 덱사메타손을 각각 나타낸다. 이후의 표에서도 마찬가지다.
Figure pct00003
표 3에 나타내듯이, 당질 화합물로서 D－만니톨을 이용하여 분쇄를 행하면 매우 입자경이 작은 유기 화합물 나노분체가 얻어졌다. 한편, D－만니톨을 이용하지 않고 유기 화합물을 분쇄해도, Da ｖ가 500nm 이하이고, 또한 D90치가 1500nm 미만인 나노분체는 얻어지지 않았댜. 이 결과로부터, 당질 화합물은 유기 화합물의 분쇄 효율을 향상시키는데 크게 기여하고 있다고 생각된다.
실험 5 자일리톨을 이용한 분쇄
＜실시예 17＞
커큐민의 나노분말의 제조
울금 분말(실시예 7에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg, 자일리톨 325mg, 자당지방산 에스터(실시예 7에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 50mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨(실시예 7에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 9mg, 및 정제수 110mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 울금 분말의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 5mL를 가하여 욕조형 초음파 분산기(실시예 7에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지)에서 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 283nm, D10치： 138nm, D50치： 234nm, D90치： 418nm였다.
＜실시예 18＞
메페남산의 나노분말의 제조
울금 분말을 메페남산(실시예 8에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg으로 변경한 외에는 실시예 17과 동일 조건으로 하여 메페남산의 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 241nm, D10치： 98nm, D50치： 191nm, D90치： 398nm였다.
＜실시예 19＞
이부프로펜의 나노분말의 제조
울금 분말을 이부프로펜(실시예 10에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg으로 변경한 외에는 실시예 17과 동일 조건으로 하여 이부프로펜의 분쇄를 행하였다. 다음에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 10mL를 가한 외에 실시예 17과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 이부프로펜의 입도 분포는 Da ｖ： 321nm, D10치： 150nm, D50치： 265nm, D90치： 477nm였다.
＜실시예 20＞
암포테리신 B의 나노분말의 제조
울금 분말을 암포테리신 B(실시예 11에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 수첨 대두 레시틴으로 변경한 외에는 실시예 17과 동일 조건으로 하여 암포테리신 B의 분쇄를 행하였다. 다음에, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 17과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 암포테리신 B의 입도 분포는 Da ｖ： 343nm, D10치： 107nm, D50치： 170nm, D90치： 326nm였다.
＜실시예 21＞
디클로페낙나트륨의 나노분말의 제조
울금 분말을 디클로페낙나트륨(실시예 12에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 모노스테아르산데카글릴(실시예 9에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지)로 변경한 외에는 실시예 17과 동일 조건으로 하여 디클로페낙나트륨의 분쇄를 행하였다. 다음에, 분쇄 후의 도우 100mg을 취하고, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 17과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 디클로페낙나트륨의 입도 분포는 Da ｖ： 200nm, D10치： 58nm, D50치： 178nm, D90치： 300nm였다.
표 4에 실시예 17~21에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 분쇄 전의 입도 분포와 비교하여 나타낸다.
Figure pct00004
표 4에 나타내듯이, 당질 화합물로서 자일리톨을 이용하여 분쇄를 행하면 매우 입자경이 작은 유기 화합물 나노분체가 얻어졌다.
실험 6 글루코스를 이용한 분쇄
＜실시예 22＞
커큐민의 나노분말의 제조
울금 분말 100mg, 글루코스 325mg, 자당지방산 에스터 50mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨 9mg, 및 정제수 110mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 울금 분말의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 5mL를 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 345nm, D10치： 96nm, D50치： 242nm, D90치： 648nm였다.
＜실시예 23＞
메페남산의 나노분말의 제조
울금 분말을 메페남산 100mg으로 변경한 외에는 실시예 22와 동일 조건으로 하여, 메페남산의 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 224nm, D10치： 85nm, D50치： 193nm, D90치： 339nm였다.
＜실시예 24＞
이부프로펜의 나노분말의 제조
울금 분말을 이부프로펜 100mg으로 변경하고, 또한 자당지방산 에스터를 수첨 대두 레시틴으로 변경한 외에는 실시예 22와 동일 조건으로 하고, 이부프로펜의 분쇄를 행하였다. 다음에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 10mL를 가한 외에 실시예 22와 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 이부프로펜의 입도 분포는 Da ｖ： 327nm, D10치： 156nm, D50치： 266nm, D90치： 489nm였다.
＜실시예 25＞
디클로페낙나트륨의 나노분말의 제조
울금 분말을 디클로페낙나트륨 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 모노스테아르산데카글릴로 변경한 외에는 실시예 22와 동일 조건으로 하여 디클로페낙나트륨의 분쇄를 행하였다. 다음에, 분쇄 후의 도우 100mg을 취하고, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 22와 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 디클로페낙나트륨의 입도 분포는 Da ｖ： 244nm, D10치： 78nm, D50치： 130nm, D90치： 266nm였다.
표 5에 실시예 22~25에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 분쇄 전의 입도 분포와 비교하여 나타낸다.
Figure pct00005
표 5에 나타내듯이, 당질 화합물로서 글루코스를 이용하여 분쇄를 행하면 매우 입자경이 작은 유기 화합물 나노분체가 얻어졌다.
실험 7 프럭토스를 이용한 분쇄
＜실시예 26＞
커큐민의 나노분말의 제조
울금 분말 100mg, 프럭토스 325mg, 자당지방산 에스터 50mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨 9mg, 및 정제수 110mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 울금 분말의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 5mL를 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 181nm, D10치： 82nm, D50치： 144nm, D90치： 286nm였다.
＜실시예 27＞
메페남산의 나노분말의 제조
울금 분말을 메페남산 100mg으로 변경한 외에는 실시예 26과 동일 조건으로 하여 메페남산의 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 205nm, D10치： 84nm, D50치： 165nm, D90치： 328nm였다.
＜실시예 28＞
아세트아미노펜의 나노분말의 제조
울금 분말을 아세트아미노펜(실시예 9에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 모노스테아르산데카글릴로 변경한 외에는 실시예 26과 동일 조건으로 하여 아세트아미노펜의 분쇄를 행하였다. 다음에, 분쇄 후의 도우 100mg을 취하고, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 26과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 아세트아미노펜의 입도 분포는 Da ｖ： 186nm, D10치： 82nm, D50치： 148nm, D90치： 296nm였다.
＜실시예 29＞
이부프로펜의 나노분말의 제조
울금 분말을 이부프로펜 100mg으로 변경한 외에는 실시예 26과 동일 조건으로 하여 이부프로펜의 분쇄를 행하였다. 다음에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 10mL를 가한 외에 실시예 26과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 이부프로펜의 입도 분포는 Da ｖ： 434nm, D10치： 176nm, D50치： 335nm, D90치： 711nm였다.
＜실시예 30＞
암포테리신 B의 나노분말의 제조
울금 분말을 암포테리신 B 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 수첨 대두 레시틴으로 변경한 외에는 실시예 26과 동일 조건으로 하여 암포테리신 B의 분쇄를 행하였다. 다음에, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 26과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 암포테리신 B의 입도 분포는 Da ｖ： 376nm, D10치： 132nm, D50치： 298nm, D90치： 625nm였다.
표 6에 실시예 26~30에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 분쇄 전의 입도 분포와 비교하여 나타낸다.
Figure pct00006
표 6에 나타내듯이, 당질 화합물로서 프럭토스를 이용하여 분쇄를 행하면 매우 입자경이 작은 유기 화합물 나노분체가 얻어졌다.
실험 8 트레할로스를 이용한 분쇄
＜실시예 31＞
커큐민의 나노분말의 제조
울금 분말 100mg, 트레할로스 325mg, 자당지방산 에스터 50mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨 9mg, 및 정제수 110mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 울금 분말의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액 5mL를 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 263nm, D10치： 86nm, D50치： 211nm, D90치： 444nm였다.
＜실시예 32＞
메페남산의 나노분말의 제조
울금 분말을 메페남산 100mg으로 변경한 외에는 실시예 31과 동일 조건으로 하여 메페남산의 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 193nm, D10치： 105nm, D50치： 167nm, D90치： 264nm였다.
＜실시예 33＞
아세트아미노펜의 나노분말의 제조
울금 분말을 아세트아미노펜 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 모노스테아르산데카글릴로 변경한 외에는 실시예 31과 동일 조건으로 하여 아세트아미노펜의 분쇄를 행하였다. 다음에, 분쇄 후의 도우 100mg을 취하고, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 31과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 아세트아미노펜의 입도 분포는 Da ｖ： 238nm, D10치： 87nm, D50치： 196nm, D90치： 381nm였다.
＜실시예 34＞
암포테리신 B의 나노분말의 제조
울금 분말을 암포테리신 B 100mg으로, 또한 자당지방산 에스터를 수첨 대두 레시틴으로 변경한 외에는 실시예 31과 동일 조건으로 하여 암포테리신 B의 분쇄를 행하였다. 다음에, 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨만을 가하고 0.01% 수첨 대두 레시틴을 가하지 않은 외에 실시예 31과 동일 조건으로 분산 처리를 행하였다. 그 결과 암포테리신 B의 입도 분포는 Da ｖ： 162nm, D10치： 83nm, D50치： 137nm, D90치： 229nm였다.
표 7에 실시예 31~34에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 분쇄 전의 입도 분포와 비교하여 나타낸다.
Figure pct00007
표 7에 나타내듯이, 당질 화합물로서 트레할로스를 이용하여 분쇄를 행하면 매우 입자경이 작은 유기 화합물 나노분체가 얻어졌다.
실험 9 각종 당질 화합물을 이용한 분쇄
(1) 커큐민의 분쇄
＜실시예 35＞
당질 화합물： D－만니톨
실시예 35는 실시예 7과 동일하다. 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 384nm, D10치： 154nm, D50치： 280nm, D90치： 569nm였다.
＜실시예 36＞
당질 화합물： 말티톨
당질 화합물에 말티톨을 이용한 외에 실시예 35와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 199nm, D10치： 95nm, D50치： 176nm, D90치： 286nm였다.
＜실시예 37＞
당질 화합물： 에리트리톨
당질 화합물에 에리트리톨을 이용한 외에 실시예 35와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 275nm, D10치： 98nm, D50치： 201nm, D90치： 483nm였다.
＜실시예 38＞
당질 화합물： 자일리톨
실시예 38은 실시예 17과 동일하다. 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 283nm, D10치： 138nm, D50치： 234nm, D90치： 418nm였다.
＜실시예 39＞
당질 화합물： 글루코스
실시예 39는 실시예 22와 동일하다. 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 345nm, D10치： 96nm, D50치： 242nm, D90치： 648nm였다.
＜실시예 40＞
당질 화합물： 프럭토스
실시예 40은 실시예 26과 동일하다. 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 181nm, D10치： 82nm, D50치： 144nm, D90치： 286nm였다.
＜실시예 41＞
당질 화합물： 유당 일수화물
당질 화합물에 유당 일수화물을 이용한 외에 실시예 35와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 320nm, D10치： 102nm, D50치： 232nm, D90치： 574nm였다.
＜실시예 42＞
당질 화합물： 트레할로스
실시예 42는 실시예 31과 동일하다. 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 263nm, D10치： 86nm, D50치： 211nm, D90치： 444nm였다.
＜실시예 43＞
당질 화합물： 셀로비오스
당질 화합물에 셀로비오스를 이용한 외에 실시예 35와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 273nm, D10치： 41nm, D50치： 241nm, D90치： 435nm였다.
(2) 메페남산의 분쇄
＜실시예 44＞
당질 화합물： D－만니톨
실시예 44는 실시예 8과 동일하다. 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 247nm, D10치： 99nm, D50치： 198nm, D90치： 403nm였다.
＜실시예 45＞
당질 화합물： 말티톨
당질 화합물에 말티톨을 이용한 외에 실시예 44와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 209nm, D10치： 115nm, D50치： 185nm, D90치： 284nm였다.
＜실시예 46＞
당질 화합물： 에리트리톨
당질 화합물에 에리트리톨을 이용한 외에 실시예 44와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 185nm, D10치： 119nm, D50치： 164nm, D90치： 230nm였다.
＜실시예 47＞
당질 화합물： 자일리톨
실시예 47은 실시예 18과 동일하다. 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 241nm, D10치： 98nm, D50치： 191nm, D90치： 398nm였다.
＜실시예 48＞
당질 화합물： 글루코스
실시예 48은 실시예 23과 동일하다. 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 224nm, D10치： 85nm, D50치： 193nm, D90치： 339nm였다.
＜실시예 49＞
당질 화합물： 프럭토스
실시예 49는 실시예 27과 동일하다. 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 205nm, D10치： 84nm, D50치： 165nm, D90치： 328nm였다.
＜실시예 50＞
당질 화합물： 유당 일수화물
당질 화합물에 유당 일수화물을 이용한 외에 실시예 44와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 261nm, D10치： 114nm, D50치： 207nm, D90치： 417nm였다.
＜실시예 51＞
당질 화합물： 트레할로스
실시예 50은 실시예 32와 동일하다. 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 193nm, D10치： 105nm, D50치： 167nm, D90치： 264nm였다.
＜실시예 52＞
당질 화합물： 셀로비오스
당질 화합물에 셀로비오스를 이용한 외에 실시예 44와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 271nm, D10치： 122nm, D50치： 217nm, D90치： 424nm였다.
＜실시예 53＞
당질 화합물： 이노시톨
당질 화합물에 이노시톨을 이용한 외에 실시예 44와 동일한 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 223nm, D10치： 101nm, D50치： 183nm, D90치： 341nm였다.
표 8 및 표 9에 실시예 35~43 및 실시예 44~53에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 분쇄 전의 입도 분포와 비교하여 각각 나타낸다. 표 8 및 표 9 중 「Man」은 D－만니톨을, 「Mal」은 말티톨을, 「Ery」는 에리트리톨을, 「Xyl」은 자일리톨을, 「Glu」는 글루코스를, 「Fru」는 프럭토스를, 「Lac」은 유당을, 「Tre」는 트레할로스를, 「Cel」은 셀로비오스를, 「Ino」는 이노시톨을 각각 나타낸다. 이후의 표에서도 마찬가지다.
Figure pct00008
Figure pct00009
표 8 및 표 9에 나타내듯이, 만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 자일리톨과 같은 당알코올；　이노시톨, 글루코스, 프럭토스와 같은 단당류；　유당, 트레할로스, 셀로비오스와 같은 이당류를 이용해도 매우 입자경이 작은 유기 화합물 나노분체가 얻어졌다.
실험 10 당질 화합물의 혼합계를 이용한 분쇄
(1) 커큐민의 분쇄
＜실시예 54＞
혼합계： D－만니톨＋소비톨
울금 분말 100mg, D－(－)－만니톨 162.5mg과 소비톨 162.5mg의 혼합 당(질량비=1：1), 자당지방산 에스터 50mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨 9mg, 및 정제수 110mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 울금 분말의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨과 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼합액을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 421nm, D10치： 80nm, D50치： 199nm, D90치： 685nm였다.
＜실시예 55＞
혼합계： D－만니톨＋자일리톨
D－(－)－만니톨 162.5mg과 소비톨 162.5mg의 혼합 당(질량비=1：1)을 대신하여, D－(－)－만니톨 162.5mg과 자일리톨 162.5mg의 혼합 당(질량비=1：1)을 이용한 외에 실시예 54와 동일한 조건으로 분쇄 및 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 237nm, D10치： 98nm, D50치： 183nm, D90치： 394nm였다.
＜실시예 56＞
혼합계： D－만니톨＋덱스트린
D－(－)－만니톨 162.5mg과 소비톨 162.5mg의 혼합 당(질량비=1：1)을 대신하여, D－(－)－만니톨 162.5mg과 덱스트린 162.5mg의 혼합 당(질량비=1：1)을 이용한 외에 실시예 54와 동일한 조건으로 분쇄 및 분산 처리를 행하였다. 그 결과 커큐민의 입도 분포는 Da ｖ： 254nm, D10치： 83nm, D50치： 189nm, D90치： 454nm였다.
(2) 메페남산의 분쇄
＜실시예 57＞
혼합계： D－만니톨＋소비톨
울금 분말을 대신하여 메페남산을 이용한 외에 실시예 54와 동일 조건으로 분쇄 및 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 365nm, D10치： 127nm, D50치： 239nm, D90치： 518nm였다.
＜실시예 58＞
혼합계： D－만니톨＋자일리톨
울금 분말을 대신하여 메페남산을 이용한 외에 실시예 55와 동일 조건으로 분쇄 및 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 226nm, D10치： 105nm, D50치： 182nm, D90치： 350nm였다.
＜실시예 59＞
혼합계： D－만니톨＋덱스트린
울금 분말을 대신하여 메페남산을 이용한 외에 실시예 56과 동일 조건으로 분쇄 및 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 238nm, D10치： 123nm, D50치： 193nm, D90치： 351nm였다.
표 10 및 표 11에 실시예 54~56 및 실시예 57~59에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 분쇄 전의 입도 분포와 비교하여 각각 나타낸다. 표 10 및 표 11 중 「Sor」는 소비톨을, 「Dext」는 덱스트린을 각각 나타낸다.
Figure pct00010
Figure pct00011
표 10 및 표 11에 나타내듯이, 만니톨과 소비톨의 혼합계보다도 만니톨과 자일리톨의 혼합계 및 만니톨과 덱스트린의 혼합계 쪽이 분쇄력이 뛰어나다는 것을 알 수 있었다.
실험 11 당질 화합물과 염의 혼합계를 이용한 분쇄
당질 화합물과 염의 혼합물을 이용하여 각종 유기 화합물의 분쇄를 행하였다.
(1) 인도메타신의 나노분말의 제조
＜실시예 60＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물과, 수첨 대두 레시틴을 사용하여 이하의 조건으로 분쇄를 행하였다.
인도메타신 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨(품명： 토미타솔트　K30, 토미타제약주식회사제) 100mg, 폴리비닐피롤리돈 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 인도메타신의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 283nm, D10치： 104nm, D50치： 204nm, D90치： 500nm였다.
＜실시예 61＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물을 사용하고, 수첨 대두 레시틴을 사용하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 60의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 253nm, D10치： 98nm, D50치： 189nm, D90치： 432nm였다.
＜실시예 62＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 60의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 인도메타신의 입도 분포는 Daｖ： 340nm, D10치： 171nm, D50치： 296nm, D90치： 474nm였다.
＜실시예 63＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 수첨 대두 레시틴을 사용하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 61의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 255nm, D10치： 100nm, D50치： 199nm, D90치： 419nm였다.
(2) 펠비낙의 나노분말의 제조
＜실시예 64＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물과, 수첨 대두 레시틴을 사용하여 이하의 조건으로 분쇄를 행하였다.
펠비낙(실시예 14에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨(실시예 60에서 이용한 것과 동일. 이후의 실험에서도 마찬가지) 100mg, 폴리비닐피롤리돈 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 펠비낙의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 246nm, D10치： 137nm, D50치： 212nm, D90치： 330nm였다.
＜실시예 65＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물을 사용하고, 수첨 대두 레시틴을 사용하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 64의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 228nm, D10치： 105nm, D50치： 186nm, D90치： 349nm였다.
＜실시예 66＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 64의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 211nm, D10치： 115nm, D50치： 181nm, D90치： 292nm였다.
＜실시예 67＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)를 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 65의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 228nm, D10치： 126nm, D50치： 199nm, D90치： 305nm였다.
(3) 프란루카스트 수화물의 나노분말의 제조
＜실시예 68＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물과, 수첨 대두 레시틴을 사용하여 이하의 조건으로 분쇄를 행하였다.
프란루카스트 수화물 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨 100mg, 폴리비닐피롤리돈 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 프란루카스트 수화물의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 151nm, D10치： 60nm, D50치： 116nm, D90치： 253nm였다.
＜실시예 69＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물을 사용하고, 수첨 대두 레시틴을 사용하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 68의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Daｖ： 195nm, D10치： 56nm, D50치： 152nm, D90치： 345nm였다.
＜실시예 70＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 68의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 192nm, D10치： 90nm, D50치： 158nm, D90치： 295nm였다.
＜실시예 71＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 69의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 204nm, D10치： 81nm, D50치： 166nm, D90치： 326nm였다.
(4) 덱사메타손의 나노분말의 제조
＜실시예 72＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물과, 수첨 대두 레시틴을 사용하여 이하의 조건으로 분쇄를 행하였다.
덱사메타손 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨 100mg, 폴리비닐피롤리돈 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 덱사메타손의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 20mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 5mL의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60(NIKKOLHCO－60, 닛코케미컬즈주식회사제)을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 217nm, D10치： 74nm, D50치： 158nm, D90치： 389nm였다.
＜실시예 73＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물을 사용하고, 수첨 대두 레시틴을 사용하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 72의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 168nm, D10치： 82nm, D50치： 149nm, D90치： 240nm였다.
＜실시예 74＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 72의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 205nm, D10치： 75nm, D50치： 166nm, D90치： 336nm였다.
＜실시예 75＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 73의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 185nm, D10치： 108nm, D50치： 162nm, D90치： 243nm였다.
(5) 페노피브레이트의 나노분말의 제조
＜실시예 76＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물과, 수첨 대두 레시틴을 사용하여 이하의 조건으로 분쇄를 행하였다.
페노피브레이트(시그마·알드리치사제, Da ｖ： 48170nm, D10치： 3520nm, D50치： 33720nm, D90치： 115590nm) 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨 100mg, 폴리비닐피롤리돈 30mg, 수첨 대두 레시틴 50mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 페노피브레이트의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 페노피브레이트의 입도 분포는 Da ｖ： 320nm, D10치： 149nm, D50치： 265nm, D90치： 474nm였다.
＜실시예 77＞
D－만니톨：염화나트륨=6：1의 당질 화합물과 염의 혼합물을 사용하고, 수첨 대두 레시틴을 사용하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 76의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 페노피브레이트의 입도 분포는 Da ｖ： 269nm, D10치： 132nm, D50치： 223nm, D90치： 397nm였다.
＜실시예 78＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 76의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 페노피브레이트의 입도 분포는 Da ｖ： 368nm, D10치： 182nm, D50치： 298nm, D90치： 547nm였다.
＜실시예 79＞
D－만니톨：염화나트륨=1：1의 당질 화합물과 염의 혼합물(D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg)을 사용하고, 그 이외의 조건을 실시예 77의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 페노피브레이트의 입도 분포는 Da ｖ： 311nm, D10치： 172nm, D50치： 264nm, D90치： 427nm였다.
표 12에 실시예 60~79에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 나타낸다. 표 12 중 「Fen」은 페노피브레이트를 나타낸다.
Figure pct00012
표 12로부터, 당과 염의 비율이나 레시틴의 첨가의 유무에 의해 각종 유기 화합물의 입도 분포가 크게 변동하는 결과는 인지되지 않았다.
실험 12 응집 방지제를 첨가하지 않는 계에서의 분쇄
당질 화합물과 폴리올, 혹은 조건에 따라 염을 더 가하여 각종 유기 화합물의 분쇄를 행하였다.
(1) 인도메타신의 나노분말의 제조
＜실시예 80＞
인도메타신 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨 100mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 인도메타신의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하여 욕층형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 335nm, D10치： 115nm, D50치： 237nm, D90치： 609nm였다.
＜실시예 81＞
D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg으로 하고, 그 이외의 조건을 실시예 80의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 243nm, D10치： 132nm, D50치： 209nm, D90치： 332nm였다.
＜실시예 82＞
D－(－)－만니톨을 700mg으로 하고, 염화나트륨을 가하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 80의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 283nm, D10치： 128nm, D50치： 231nm, D90치： 433nm였다.
(2) 펠비낙의 나노분말의 제조
＜실시예 83＞
펠비낙 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨 100mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 펠비낙의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하여 욕층형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 415nm, D10치： 236nm, D50치： 360nm, D90치： 588nm였다.
＜실시예 84＞
D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg으로 하고, 그 이외의 조건을 실시예 83의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 479nm, D10치： 257nm, D50치： 414nm, D90치： 690nm였다.
＜실시예 85＞
D－(－)－만니톨을 700mg으로 하고 염화나트륨을 가하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 83의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 펠비낙의 입도 분포는 Da ｖ： 488nm, D10치： 242nm, D50치： 410nm, D90치： 744nm였다.
(3) 프란루카스트 수화물의 나노분말의 제조
＜실시예 86＞
프란루카스트 수화물 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨 100mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 프란루카스트 수화물의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60을 가하여 욕층형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 286nm, D10치： 95nm, D50치： 171nm, D90치： 327nm였다.
＜실시예 87＞
D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg으로 하고, 그 이외의 조건을 실시예 86의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 190nm, D10치： 93nm, D50치： 158nm, D90치： 282nm였다.
＜실시예 88＞
D－(－)－만니톨을 700mg으로 하고, 염화나트륨을 가하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 86의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 프란루카스트 수화물의 입도 분포는 Da ｖ： 188nm, D10치： 100nm, D50치： 159nm, D90치： 265nm였다.
(4) 덱사메타손의 나노분말의 제조
＜실시예 89＞
덱사메타손 100mg, D－(－)－만니톨 600mg, 염화나트륨 100mg, 및 글리세린 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 덱사메타손의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 20mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 5mL의 0.1% 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60을 가하여 욕층형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 221nm, D10치： 114nm, D50치： 185nm, D90치： 318nm였다.
＜실시예 90＞
D－(－)－만니톨을 350mg, 염화나트륨을 350mg으로 하고, 그 이외의 조건을 실시예 89의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 227nm, D10치： 133nm, D50치： 198nm, D90치： 295nm였다.
＜실시예 91＞
D－(－)－만니톨을 700mg으로 하고 염화나트륨을 가하지 않고, 그 이외의 조건을 실시예 89의 조건과 동일하게 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 덱사메타손의 입도 분포는 Da ｖ： 270nm, D10치： 125nm, D50치： 225nm, D90치： 401nm였다.
표 13에 실시예 80~91에 의해 얻어진 각종 유기 화합물 나노분체의 입도 분포를 나타낸다.
Figure pct00013
표 13으로부터 분명하듯이, 분쇄시에 레시틴이나 폴리비닐피롤리돈으로 대표되는 응집 방지제를 넣지 않아도 유기 화합물의 나노화를 실현할 수 있었다.
실험 13 각종 폴리올을 이용한 계에서의 분쇄
글리세린 이외의 폴리올과 당질 화합물을 가하여 인도메타신의 분쇄를 행하였다.
(1) 에틸렌글리콜을 이용한 분쇄
＜실시예 92＞
인도메타신 100mg, 자일리톨 700mg, 및 에틸렌글리콜(와코순약공업주식회사제) 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 인도메타신의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 10mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 10mL의 0.1% 도데실황산나트륨을 가하여 욕층형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 487nm, D10치： 121nm, D50치： 204nm, D90치： 498nm였다.
＜실시예 93＞
자일리톨을 프럭토스로 하고 그 이외의 조건을 실시예 92와 동일한 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 261nm, D10치： 142nm, D50치： 227nm, D90치： 353nm였다.
＜실시예 94＞
자일리톨을 트레할로스로 하고 그 이외의 조건을 실시예 92와 동일한 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 420nm, D10치： 130nm, D50치： 309nm, D90치： 749nm였다.
(2) 프로필렌글리콜을 이용한 분쇄
＜실시예 95＞
에틸렌글리콜을 프로필렌글리콜(와코순약공업주식회사제. 이하 마찬가지)로 하고 그 이외의 조건을 실시예 92와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 217nm, D10치： 125nm, D50치： 189nm, D90치： 284nm였다.
＜실시예 96＞
자일리톨을 프럭토스로 하고 그 이외의 조건을 실시예 95와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 316nm, D10치： 118nm, D50치： 222nm, D90치： 497nm였다.
＜실시예 97＞
자일리톨을 트레할로스로 하고 그 이외의 조건을 실시예 95와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 365nm, D10치： 158nm, D50치： 283nm, D90치： 598nm였다.
(3) 폴리에틸렌글리콜을 이용한 분쇄
＜실시예 98＞
에틸렌글리콜을 폴리에틸렌글리콜 400(와코순약공업주식회사제. 이하 마찬가지)으로 하고 그 이외의 조건을 실시예 92와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 456nm, D10치： 136nm, D50치： 278nm, D90치： 726nm였다.
＜실시예 99＞
자일리톨을 프럭토스로 하고 그 이외의 조건을 실시예 98과 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 368nm, D10치： 145nm, D50치： 281nm, D90치： 616nm였다.
＜실시예 100＞
자일리톨을 트레할로스로 하고 그 이외의 조건을 실시예 98과 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 인도메타신의 입도 분포는 Da ｖ： 454nm, D10치： 151nm, D50치： 351nm, D90치： 776nm였다.
표 14에 실시예 92~100에 의해 얻어진 인도메타신의 입도 분포를 나타낸다.
Figure pct00014
표 14로부터 분명하듯이, 글리세린 이외의 폴리올을 이용해도 유기 화합물의 나노화를 실현할 수 있었다.
실험 14 당질 화합물의 첨가 비율의 검토
당질 화합물의 유기 화합물에 대한 첨가 비율을 바꾸어 메페남산의 분쇄를 행하였다.
＜비교예 12＞
D－만니톨을 첨가하지 않고 이하의 조건으로 분쇄를 행하였다.
실험 4의 실시예 8에서 이용한 메페남산 100mg, D－(－)－만니톨 0mg, 자당지방산 에스터 50mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨 9mg, 및 정제수 110mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 메페남산의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 2mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨 및 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼액을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 926nm, D10치： 155nm, D50치： 276nm, D90치： 3673nm였다.
＜비교예 13＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 0.1배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 D－(－)－만니톨을 10mg 첨가하여 분쇄하고, 또한 분쇄 후의 도우 4mg을 유리 바이알에 취하는 외에 비교예 12와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 1013nm, D10치： 212nm, D50치： 467nm, D90치： 1722nm였다.
＜실시예 101＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 0.3배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 D－(－)－만니톨을 33mg 첨가하여 분쇄하고, 또한 분쇄 후의 도우 5mg을 유리 바이알에 취하는 외에 비교예 12와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 326nm, D10치： 150nm, D50치： 265nm, D90치： 495nm였다.
＜실시예 102＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 0.5배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 D－(－)－만니톨을 50mg 첨가하여 분쇄하고, 또한 분쇄 후의 도우 7mg을 유리 바이알에 취하는 외에 비교예 12와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 382nm, D10치： 169nm, D50치： 316nm, D90치： 573nm였다.
＜실시예 103＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 1.0배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 D－(－)－만니톨을 100mg 첨가하여 분쇄하고, 또한 분쇄 후의 도우 10mg을 유리 바이알에 취하는 외에 비교예 12와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 267nm, D10치： 125nm, D50치： 217nm, D90치： 404nm였다.
＜실시예 104＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 약 3.3배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 D－(－)－만니톨을 325mg 첨가하여 분쇄하고, 또한 분쇄 후의 도우 10mg을 유리 바이알에 취하는 외에 비교예 12와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 247nm, D10치： 99nm, D50치： 198nm, D90치： 403nm였다.
＜실시예 105＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 30배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 메페남산 10mg, D－(－)－만니톨 300mg, 자당지방산 에스터 5mg, 카복시메틸셀룰로스나트륨 1mg, 및 정제수 200mg을 후버 멀러의 유리 디스크 상에 놓고, 20회전을 5회 반복하여 혼련하여 도우를 형성하는 상태에서 메페남산의 분쇄를 행하였다. 분쇄 후의 도우 100mg을 50mL의 유리 바이알에 취하고, 거기에 5mL의 0.1% 도데실황산나트륨 및 0.01% 수첨 대두 레시틴의 혼액을 가하여 욕조형 초음파 분산기로 1~2분간 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 271nm, D10치： 126nm, D50치： 227nm, D90치： 403nm였다.
＜실시예 106＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 50배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 D－(－)－만니톨을 500mg 첨가하여 분쇄하고, 또한 분쇄 후의 도우 150mg을 유리 바이알에 취하는 외에 실시예 105와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 245nm, D10치： 117nm, D50치： 207nm, D90치： 358nm였다.
＜실시예 107＞
D－만니톨을 메페남산에 대해서 질량비로 100배의 조건하에서 분쇄를 행하였다. 구체적으로는 D－(－)－만니톨을 1000mg, 정제수 250mg을 첨가하여 분쇄하고, 또한 분쇄 후의 도우 300mg을 유리 바이알에 취하는 외에 실시예 105와 동일 조건으로 하여 분쇄 및 그 후의 분산 처리를 행하였다. 그 결과 메페남산의 입도 분포는 Da ｖ： 264nm, D10치： 132nm, D50치： 217nm, D90치： 386nm였다.
표 15에 비교예 12, 13 및 실시예 101~107에 의해 얻어진 메페남산의 입도 분포를 나타낸다.
Figure pct00015
표 15로부터 분명하듯이, 당질 화합물의 첨가 비율을 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상의 조건으로 분쇄한 결과, 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만인 유기 화합물 나노분체를 제조할 수가 있었다.
＜산업상 이용가능성＞
본 발명은 예를 들면 의약, 건강 음식품, 화장품의 분야에서 이용 가능하다.

Claims (17)

  1. 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만인 입상의 유기 화합물과,
    당류 및 당알코올류 중 적어도 어느 하나로 이루어지고 상기 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상인 당질 화합물을 적어도 포함하는 유기 화합물 나노분체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 당질 화합물이 상기 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.5~30배인 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    생리적으로 허용되는 폴리올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 당질 화합물은 만니톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 글루코스, 프럭토스, 이노시톨, 유당, 트레할로스, 셀로비오스 및 덱스트린 중 1 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    생리적으로 허용되는 염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 생리적으로 허용되는 염은 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 화합물은 클라리트로마이신, 펙소페나딘염산염, 플루오로메톨론, 커큐미노이드, 커큐민, 루틴, 메페남산, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 암포테리신 B, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 덱사메타손 및 페노피브레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 유기 화합물 나노분체에 포함되는 적어도 유기 화합물을, 상기 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액상 분산매에 분산하여 이루어지는 현탁액.
  9. 입상의 유기 화합물과, 당류 및 당알코올류 중 적어도 어느 하나로 이루어지고, 상기 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.3배 이상인 입상의 당질 화합물과, 상기 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체를 혼합하는 혼합 공정과,
    상기 혼합 공정 후에 상기 유기 화합물을 그 평균 입자경이 500nm 이하이고 또한 90% 직경이 1500nm 미만으로까지 습식 분쇄하는 분쇄 공정을 적어도 가지는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 당질 화합물이 상기 유기 화합물에 대해서 질량비로 0.5~30배인 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 혼합 공정에 있어서, 상기 유기 화합물이 불용 혹은 난용인 액체로서 생리적으로 허용되는 폴리올을 혼합하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분쇄 공정은 상기 혼합 공정 후의 혼합물을 혼련기내에서 반죽하면서 상기 유기 화합물을 분쇄하는 공정인 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,　
    상기 분쇄 공정 후에 건조 공정을 행하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 당질 화합물은 만니톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨, 글루코스, 프럭토스, 이노시톨, 유당, 트레할로스, 셀로비오스 및 덱스트린 중 1 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 혼합 공정에 있어서 생리적으로 허용되는 염을 더 혼합하는 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 생리적으로 허용되는 염은 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 화합물은 클라리트로마이신, 펙소페나딘염산염, 플루오로메톨론, 커큐미노이드, 커큐민, 루틴, 메페남산, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 암포테리신 B, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 펠비낙, 프란루카스트 수화물, 덱사메타손 및 페노피브레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상인 것을 특징으로 하는 유기 화합물 나노분체의 제조 방법.
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