JP2007510722A - 表面安定剤としてペプチドを有するナノ粒子組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、表面安定剤として活性剤の表面に吸着または結合されたペプチドを有する、ナノ粒子活性剤組成物、ならびにそのような組成物の製造方法および使用法に向けられる。
米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)において初めて記載されたナノ粒子活性剤組成物は、表面に吸着または結合された非架橋表面安定剤を有する、難溶性の治療剤または診断剤からなる粒子である。‘684特許には、ナノ粒子組成物用の様々な表面安定剤の利用法が記載されている。ナノ粒子活性剤組成物用表面安定剤としてのペプチドの利用は、‘684特許に記載されていない。
本発明は、少なくとも1つの活性剤と、表面安定剤として、活性剤の表面に吸着されたか、または結合された少なくとも1つのペプチドとを含むナノ粒子組成物に向けられる。
本発明は、表面安定剤として、ナノ粒子活性剤の表面に吸着または結合された、少なくとも1つのペプチドを有するナノ粒子活性剤を含む組成物、並びにこのようなナノ粒子組成物を作製および使用する方法に向けられる。
A.増大された生物学的利用能、投薬の頻度、および用量
本発明のナノ粒子性薬剤組成物は、表面安定剤と少なくとも1つのペプチドを有し、同じ用量で投与された同じ活性剤の従来の非ナノ粒子組成物と比較して、好ましくは増大された生物学的利用能を示し得るし、より少ない用量を必要とする。
また、本発明は、好ましくは、表面安定剤として少なくとも1つのペプチドを有し、かつ哺乳類被験体に投与されたときに、望ましい薬物動態学的プロフィールを有するナノ粒子活性剤組成物を提供する。活性剤組成物の望ましい薬物動態学的プロフィールは、好ましくは以下を含むが、これらに限定されるわけではない:(1)活性剤のTmaxが、投与に続いて哺乳類被験体の血漿中でアッセイしたときに、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物についてのTmaxよりも低い;(2)活性剤のCmaxが、投与に続いて哺乳類被験体の血漿中でアッセイしたときに、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物についてのCmaxよりも高い;および/または(3)活性剤のAUCが、投与に続いて哺乳類被験体の血漿中でアッセイしたときに、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物についてのAUCよりも高い。
本発明は、表面安定剤として少なくとも1つのペプチドを含むナノ粒子活性剤組成物であって、好ましくは、活性剤の薬物動態学的プロフィールが、組成物を摂取する被験体の摂食または絶食状態による影響を実質的に受けない組成物を包含する。これは、ナノ粒子活性剤組成物が、摂食、対絶食状態で投与されるときに、活性剤が吸収される量または活性剤吸収の速度に実質的に差異がないことを意味する。従って、本発明のナノ粒子活性剤組成物は、好ましくは、活性剤の薬物動態に対する食品の効果を実質的に無くすことができる。
表面安定剤として少なくとも1つのペプチドを含む、本発明のナノ粒子活性剤組成物のさらなる特徴は、組成物が、再分散された活性剤粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満であるように再分散することである。これは、投与により、本発明の組成物中に存在するナノ粒子活性剤粒子が、実質的にナノ粒子粒径に再分散せず、剤形により、ナノ粒子粒径中に活性剤を処方することによってもたらされる利益を失うかもしれない場合に有意である。
本発明の生体接着性ナノ粒子活性剤組成物は、少なくとも1つの陽イオン性ペプチド表面安定剤、または表面安定剤として少なくとも1つの非陽イオン性ペプチドに加えて、少なくとも1つの第二の非ペプチド陽イオン性表面安定剤を含む。例示的な非ペプチド陽イオン性表面安定剤は、下記に更に詳細に記載してある。活性剤の生体接着性製剤は、粘膜および皮膚などの生物表面に対して例外的生体接着を示す。
従来の微結晶性または非ナノ粒子活性剤組成物の液状剤形は、比較的大容積で、非常に粘稠性の物質であることが予想され、患者集団によって十分に受け入れられないと考えられる。さらに、粘稠性溶液は、これらの溶液がゆっくりと注射器を押すことが必要であるので、非経口投与において問題が生じ得るし、管を固着させ得る。加えて、難水溶性活性剤の従来の製剤は、静脈内投与技術にとって危険な傾向があり、これは、主に高度に水溶性の物質と併用して使用される。
本発明のナノ粒子活性剤組成物は、滅菌濾過することができる。これにより、活性剤に有害か、または分解し、並びに活性剤の結晶成長および粒子凝集を生じ得る乾熱滅菌の必要が回避される。
本発明のさらにもう一つの態様において、第一の所望の薬物動態学的プロフィールを提供するナノ粒子活性剤組成物を、所望の異なる薬物動態学的プロフィールを生じる少なくとも1つのその他の活性剤組成物と共に同時投与し、連続投与し、または併用する。2つ以上の活性剤組成物を同時投与し、連続投与し、または併用することができる。第一の活性剤組成物は、ナノ粒子の粒径を有するが、さらなる1つまたは複数の活性剤組成物は、ナノ粒子か、可溶化されたか、または微小粒子の粒径を有することができる。
表面安定剤として少なくとも1つのペプチドを含む本発明のナノ粒子活性剤組成物は、好ましくは同じ活性剤の微結晶性または非ナノ粒子形態と比較して、増大された溶解率を示す。加えて、ナノ粒子活性剤組成物は、好ましくは高用量充填およびより小錠剤または液状用量体積などの、経口、静脈内、皮下、または筋肉内注射のための改善された性能特性を示す。そのうえ、本発明のナノ粒子活性剤組成物は、有機溶媒または極端なpHを必要としない。
本発明の組成物は、ナノ粒子化する活性剤と、活性剤の表面に吸着されるか、または結合する表面安定剤として少なくとも1つのペプチドとを含む。加えて、組成物は、1つまたは複数の第二の表面安定剤を含むことができる。本明細書において有用な表面安定剤は、物理的にナノ粒子活性剤の表面に接着するか、または表面と結合するが、活性剤もしくはそれ自体と化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子は、本質的に分子間架橋がない。
表面安定剤の選択は、自明なことではなく、通常、所望の製剤を実現するためには広範な実験が必要である。従って、本発明は、ナノ粒子表面安定剤として使用されるペプチドが、低程度の凝集を示す安定なナノ粒子活性剤組成物を生じるという驚くべき発見に向けられる。
また、本発明の組成物は、少なくとも1つのペプチド表面安定剤に加えて、1つまたは複数の補助的非ペプチド表面安定剤を含むことができる。
(i)R1〜R4は、CH3ではなく;
(ii)R1〜R4のうちの1つが、CH3であり;
(iii)R1〜R4のうちの3つが、CH3であり;
(iv)R1〜R4の全てが、CH3であり;
(v)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、R1〜R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1〜R4のうちの1つが7炭素原子以下のアルキル鎖であり;
(vi)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、R1〜R4のうちの1つが、C6H5CH2であり、およびR1〜R4のうちの1つが、19炭素原子以上のアルキル鎖であり;
(vii)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、およびR1〜R4のうちの1つが基C6H5(CH2)n(式中n>lである)であり;
(viii)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、R1〜R4のうちの1つが、C6H5CH2であり、およびR1〜R4のうちの1つは少なくとも1つのヘテロ原子を含み;
(ix)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、R1〜R4のうちの1つが、C6H5CH2であり、およびR1〜R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み;
(x)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、R1〜R4のうちの1つが、C6H5CH2であり、およびR1〜R4のうちの1つが、少なくとも1つの環状断片を含み;
(xi)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、およびR1〜R4のうちの1つがフェニル環であり;または
(xii)R1〜R4のうちの2つが、CH3であり、およびR1〜R4のうちの2つが、純粋に脂肪族の断片である。
本発明のナノ粒子は、まとめて「薬物」と呼ばれる、少なくとも一つの活性な治療剤または診断剤を含む。治療剤は、タンパク質、ペプチド、およびヌクレオチドなどの生物学的物質を含む薬剤、またはX線造影剤を含む造影剤などの診断剤であってよい。
活性剤は、たとえば以下を含む、種々の公知の薬物類から選択することができる:機能性食品、COX-2阻害剤、レチノイド、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、機能性食品、栄養補助食品、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍学療法、抗催吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質(ペニシリンを含む)、抗凝血剤、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗癲癇薬、抗ヒスタミン剤、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤(催眠薬および神経遮断薬)、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心筋変力性因子、造影剤、コルチコステロイド、咳抑止剤(去痰薬および粘液溶解薬)、診断剤、画像診断薬、利尿剤、ドーパミン作動薬(抗パーキンソン症候群薬)、止血薬、免疫剤、脂質調節剤剤、筋弛緩剤、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびバイホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン(ステロイドを含む)、抗アレルギー薬、刺激剤、および食欲抑制剤、交感神経様作用薬、甲状腺剤、血管拡張剤およびキサンチン。
有用な抗癌剤は、好ましくはアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、ホルモンおよびアンタゴニスト、並びに放射線増感剤などの種々の薬剤から選択される。
鎮痛薬は、たとえば、NSAIDまたはCOX-2阻害剤でありうる。
本発明の組成物は、約2000nm(すなわち、2ミクロン)未満の有効平均粒径を有するナノ粒子活性剤粒子を含む。本発明のその他の態様において、活性剤粒子は、光散乱法、顕微鏡観察、またはその他の適切な方法によって約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、もしくは約50nm未満であると測定される粒径を有する。
活性剤およびペプチド表面安定剤、並びに任意に1つまたは複数の第二の表面安定剤の相対量は、広範に変更することができる。個々の成分の最適量は、たとえば選択される具体的活性剤、親水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力になどに依存し得る。
表面安定剤として少なくとも1つのペプチドを含む本発明のナノ粒子活性剤組成物は、たとえば、粉砕、均質化、または沈澱技術を使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的方法は、'684特許に記載されている。ナノ粒子組成物を作製する方法は、“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”についての米国特許第5,518,187号、“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”についての米国特許第5,718,388号、“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”についての米国特許第5,862,999号、“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”についての米国特許第5,665,331号、“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”についての米国特許第5,662,883号、“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”についての米国特許第5,560,932号、“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”についての米国特許第5,543,133号、“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”についての米国特許第5,534,270号、“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”についての米国特許第5,510,118号、および“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”についての米国特許第5,470,583号に記載されており、これらの全てが、具体的に参照として組み入れられる。
ナノ粒子分散物を得るために活性剤を粉砕する段階は、活性剤が難溶性である液状分散媒に活性剤粒子を分散し、次に細砕媒の存在下で機械的手段を適用し、活性剤の粒径を望ましい有効平均粒径まで縮小する段階を含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールであってよい。水は好ましい分散媒である。
所望のナノ粒子活性剤組成物を形成する別の方法は、微量沈殿法である。これは、一つまたは複数のペプチド表面安定剤、および微量の有毒な溶媒または溶解した重金属不純物を含まない、一つまたは複数のコロイド安定性促進界面活性剤の存在下において、難溶性活性剤の安定な分散物を調製する方法である。このような方法は、例えば、(1)難溶性活性剤を適当な溶媒に溶解する段階、(2)工程(1)の製剤を、少なくとも一つのペプチド表面安定剤および任意で一つまたは複数の第二の表面安定化剤を含む溶液に加え、透明な溶液を形成する段階、ならびに(3)適当な非溶媒を使用し、工程(2)の製剤を沈殿させる段階を含む。この方法の後、もし存在するならば、生成したいかなる塩を、従来の方法による透析、またはダイアフィルトレーションおよび分散物の濃縮により除去することができる。
活性剤ナノ粒子組成物を調製する例示的な均質化方法は、“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”についての米国特許第5,510,118号に記載されている。
本発明のナノ粒子活性剤組成物は、経口、経直腸、経眼、非経口(静脈内、筋肉内、もしくは皮下)、槽内、経肺、膣内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏、もしくは滴剤)、またはバッカル剤あるいは点鼻薬を含むがそれらに限定されない、任意の従来の手段によってヒトおよび動物へ投与できる。
本実施例の目的は、ペプチド表面安定剤を有するナノ粒子ナイスタチン組成物を調製することである。
本実施例の目的は、陽イオン性ペプチド表面安定剤の使用により得られるものなどの、陽イオン性表面電荷が、細胞に対する小粒子の接着を増強するどうかを決定することであった。
本実施例の目的は、ペプチド表面安定剤を有するナイスタチンなどの活性剤の粉砕により、活性剤の活性に影響を及ぼすかどうかを決定することである。
本実施例の目的は、ペプチド表面安定剤を利用して、利尿剤(化合物A)の組成物を調製することである。利尿剤は、心臓または肝疾患を含む種々の医学的問題によって生じる膨張および流体保持力を減少させるために使用することができる。これらは、また高血圧を治療するためにも使用される。
本実施例の目的は、ペプチド表面安定剤を利用して、パクリタキセルのナノ粒子組成物調製することである。パクリタキセルは、抗腫瘍薬と呼ばれる医薬群に属する。これは、卵巣癌、乳癌、肺癌の一定の型、皮膚癌、および粘膜癌を治療するために使用され、後天性免疫不全症候群(AIDS)の患者ではより一般的に見いだされる。また、その他の種類の癌を治療するために使用してもよい。
本実施例の目的は、ペプチド表面安定剤を利用して、アンホテリシンBのナノ粒子組成物を調製することであった。アンホテリシンBは、難水溶性である抗真菌剤である。局所的には、皮膚酵母感染を治療するためにこれが使用され;静脈内には、種々の生命を脅かす真菌感染を治療するために使用される。
Claims (35)
- 以下を含む組成物:
(a)約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも1つの活性剤の粒子;および
(b)少なくとも1つの可溶性ペプチド表面安定剤。 - ペプチド表面安定剤がポリ(リジン、トリプトファン)4:1臭化水素酸塩である、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも1つの第二の表面安定剤をさらに含む、請求項1または2記載の組成物。
- 第二の表面安定剤が、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 第二の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカンタ、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ロウ、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド性二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電したリン脂質、ジオクチルスルホスクシナート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖との混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシルβ-D-グルコピラノシド、n-デシルβ-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド、n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチル-β-D-チオグルコピラノシド、リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、および酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース誘導体、陽イオン性アルギン酸塩、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-メタクリル酸ジメチルアミノエチルジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナッツトリメチルアンモニウムクロライド、ココナッツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロライド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、C12-l5ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、臭化C12-l5ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エタノキシ)4アンモニウムクロライド、ラウリルジメチル(エタノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(Cl2-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、N-アルキル(Cl4-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロライド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロライド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロライド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロライド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロライド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロライド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロライド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロライド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロライド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、ベンザルコニウムクロライド、ステアラルコニウムクロライド化合物、セチルピリジニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された四級アクリルアミド、メチル化された四級ポリマー、および陽イオン性グアー(guar)からなる群より選択される、請求項3または4記載の組成物。
- 経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、腟内、腹腔内、局部、口内、経鼻、および局所的投与からなる群より選択される投与のために処方される、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- 液状分散剤、経口懸濁液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、錠剤、カプセル、サッシェ、ロゼンジ、粉末、丸剤、顆粒、徐放製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、および即時放出と徐放の混合製剤からなる群より選択される剤形に処方される、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- (a)活性剤が、その他の賦形剤を含まない、該活性剤と少なくとも1つのペプチド表面安定剤とを合わせた合計の乾燥重量に基づいて、約99.5%〜約0.001%重量、約95%〜約0.1%重量、および約90%〜約0.5%重量からなる群より選択される量で存在するか;または
(b)少なくとも1つの表面安定剤が、その他の賦形剤を含まない、活性剤と少なくとも1つのペプチド表面安定剤とを合わせた合計の乾燥重量に基づいて、約0.5%〜約99.999%重量、約5.0%〜約99.9%重量、および約10%〜約99.5%重量からなる群より選択される量で存在する、
請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。 - 活性剤が、結晶相、非晶相、準結晶相、準非晶相、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 活性剤粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700mn未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300mnm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 活性剤粒子の少なくとも約70%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%が、有効平均粒径未満の粒径を有する、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項1記載の活性剤組成物の有効平均粒径と異なる有効平均粒径を有する、少なくとも1つのさらなる活性剤組成物をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 活性剤が、ナイスタチン、パクリタキセル、アンホテリシンB、利尿剤、経皮剤、機能性食品、COX-2阻害剤、レチノイド、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍学療法、抗催吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝血剤、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗癲癇薬、抗ヒスタミン剤、降圧薬、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静剤、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用品、心筋変力性因子、造影剤、コルチコステロイド、咳抑止剤、診断剤、診断画像化剤、利尿剤、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経様作用薬、副甲状腺カルシトニンおよびビフォスフォネート、プロスタグランジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激剤、食欲抑制剤、交感神経様作用薬、甲状腺剤、血管拡張剤、キサンチン、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、ベンズトロピンメシレート、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロクサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、ネルフィナビル・メシレート、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル(penciclovir)、ピモジド、タコリムス(tacolimus)、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン(rizatriptan)、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフィソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノラート、アトバクオン、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、およびアセチルサリチラートからなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 機能性食品が、栄養補助食品、ビタミン、鉱物、草本、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果実抽出物、植物抽出物、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ(Aloe Vera)、ググル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコピン、自然食品、食品添加物、草本、植物栄養素、抗酸化剤、果実のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、亜麻種子、魚油、海洋動物油、およびプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
- 抗癌剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラセンジオン、天然物、ホルモン、アンタゴニスト、放射線増感剤、白金配位錯体、副腎皮質抑止剤、免疫抑制剤、置換尿素、およびCOX-2阻害剤からなる群より選択される、請求項13項記載の組成物。
- (a)アルキル化剤が、クロルメチン、クロラムブシル、メルファラン、ウラムスチン、マンノムスチン、エクストラマスチネフォスフェート(extramustinephoshate)、メクロレタミンオキシド(mechlore-thaminoxide)、シクロホスファミド、イホスファミド、トリホスファミド、トレタミン、チオテパ、トリアジクオン、マイトマイシン、ブスルファン、ピポスルファン、ピポスルファム(piposulfam)、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、ミトブロニトール(mitobronitole)、ダカルバジン、およびプロカルバジンからなる群より選択されるか;
(b)代謝拮抗剤が、メトトレキセート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、テガフール、シタラビン、イドクスウリジン、フルシトシン、メルカプトプリン、チオグアニン、アザチオプリン、チアミプリン、ビダラビン、ペントスタチン、およびピューロマイシンからなる群より選択されるか;
(c)天然物が、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、アドリアマイシン、ダウノマイシン、ドクチノマイシン(doctinomycin)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトラマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、L-アスパラギナーゼ、αインターフェロン、カンプトセシン、タキソール、およびレチノイン酸からなる群より選択されるか;
(d)ホルモンまたはアンタゴニストが、プレドニゾン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン、フルタミド、ロイプロリドからなる群より選択される;または
(e)抗癌剤が、シスプラチン、カルボプラチン、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、シクロスポリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メトキサレン、およびサリドマイドからなる群より選択される、
請求項15記載の組成物。 - NSAIDが、ナブメトン、チアラミド、プロカゾン、ブフェキサマック、フルミゾール(flumizole)、エピラゾール(epirazole)、チノリジン、チメガジン、ダプソン、アスピリン、ジフルニサル、ベノリレート、フォスフォサル(fosfosal)、ジクロフェナク、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、フェンチアザク、チロミソール(tilomisole)、カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、チアプロフェン酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ニフルム酸、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、アパゾン、フェプラゾン、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)、イソキシカム、およびテノキシカムからなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
- COX-2阻害剤が、ニメスリド(nimesulide)、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ(parecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、フルルビプロフェン、ナブメトン、エトドラク、イグラチモド(iguratimod)、フロスリド(flosulide)、ピロキシカム、ジクロフェナク、ルミラコキシブ、モンテルカスト、プランルカスト、ヘプチニルスルフィド(heptinylsulfide)、SC-236、SC-58125、SC-57666、SC-558、SC-560、SC 41930、NS-398、DFU、L-745337、L-761066、L-761000、L-748780、DUP-697、PGV 20229、BF 389、CL 1004、PD 136005、PD 142893、PD 138387、PD 145065、D 1367、R807、JTE-522、FK-3311、FK867、FR 140423、FR 115068、GR 253035、RWJ 63556、RWJ 20485、ZK 38997、S 2474、RS 57067、RS 104897、RS 104894、およびSB 209670からなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
- 哺乳類に投与することにより、粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800 nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、活性剤粒子が再分散する、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
- 活性剤粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800 nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、組成物が生体関連媒質中に再分散する、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
- 生体関連媒質が、水、電解質水溶液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項20記載の組成物。
- (a)活性剤のTmaxが、投与に続いて哺乳類被験体の血漿中でアッセイしたときに、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物についてのTmaxよりも低いか;または
(b)活性剤のCmaxが、投与に続いて哺乳類被験体の血漿中でアッセイしたときに、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物についてのCmaxよりも高いか;または
(c)活性剤のAUCが、投与に続いて哺乳類被験体の血漿中でアッセイしたときに、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物についてのAUCよりも高い、
請求項1〜21のいずれか一項記載の組成物。 - Tmaxが、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物によって示されるTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、および約5%以下からなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
- Cmaxが、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物によって示されるCmaxよりも、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%高いものからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
- AUCが、同じ用量で投与した同じ活性剤の非ナノ粒子組成物によって示されるAUCよりも、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%高いものからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
- 摂食下で投与したときに、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜25のいずれか一項記載の組成物。
- 摂食状態対絶食状態で投与したときに、本発明の活性剤組成物の吸収の差異が、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、および約3%未満からなる群より選択される、請求項26記載の組成物。
- 絶食状態におけるヒトに対する組成物の投与が、摂食状態における被験体に対する組成物の投与と生物学的に同等である、請求項1〜27のいずれか一項記載の組成物。
- 「生物学的同等性」が、
(a)CmaxおよびAUCの両方についての、0.80〜1.25の間の90%信頼区間;または
(b)AUCについての0.80〜1.25の間の90%信頼区間、およびCmaxについての0.70〜1.43の間の90%信頼区間
によって確立される、請求項28記載の組成物。 - 液状剤形に処方されており、かつ2000mPa・s未満、約2000mPa・s〜約1mPa・s、約1900mPa・s〜約1mPa・s、約1800mPa・s〜約1mPa・s、約1700mPa・s〜約1mPa・s、約1600mPa・s〜約1mPa・s、約1500mPa・s〜約1mPa・s、約1400mPa・s〜約1mPa・s、約1300mPa・s〜約1mPa・s、約1200mPa・s〜約1mPa・s、約1100mPa・s〜約1mPa・s、約1000mPa・s〜約1mPa・s、約900mPa・s〜約1mPa・s、約800mPa・s〜約1mPa・s、約700mPa・s〜約1mPa・s、約600mPa・s〜約1mPa・s、約500mPa・s〜約1mPa・s、約400mPa・s〜約1mPa・s、約300mPa・s〜約1mPa・s、約200mPa・s〜約1mPa・s、約175mPa・s〜約1mPa・s、約150mPa・s〜約1mPsa、約125mPa・s〜約1mPa・s、約100mPa・s〜約1mPa・s、約75mPa・s〜約1mPa・s、約50mPa・s〜約1mPa・s、約25mPa・s〜約1mPa・s、約15mPa・s〜約1mPa・s、約10mPa・s〜約1mPa・s、および約5mPa・s〜約1mPa・sからなる群より選択される、20℃にて測定される0.1(1/s)のずり速度での粘性を有する、請求項1〜29のいずれか一項記載の組成物。
- 剤形の粘性が:
(a)活性剤のmlあたりほぼ同じ濃度において、同じ活性剤の非ナノ粒子組成物の液状剤形の粘性の約1/200未満、約1/100未満、約1/50未満、約1/25未満、および約1/10未満からなる群より選択されるか;または
(b)活性剤のmlあたりほぼ同じ濃度において、同じ活性剤の非ナノ粒子組成物の液状剤形の粘性の約5%未満、約10%未満、約15%未満、約20%未満、約25%未満、約30%未満、約35%未満、約40%未満、約45%未満、約50%未満、約55%未満、約60%未満、約65%未満、約70%未満、約75%未満、約80%未満、約85%未満、および約90%未満からなる群より選択される、
請求項30記載の組成物。 - 1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜31のいずれか一項記載の組成物。
- 組成物が生体接着性である、請求項1〜32のいずれか一項記載の組成物。
- 医薬製剤の製造のための、請求項1〜33のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 少なくとも1つの活性剤の接触粒子を、約2000nm未満の有効平均粒径を有する活性剤組成物を提供するために十分な時間および条件下で、少なくとも1つの水可溶性ペプチド表面安定剤と接触させる段階を含む、請求項1〜33のいずれか一項記載の組成物を作製する方法。
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