MX2014010772A - Nanopolvo de compuesto organico, metodo para producirlo y su suspension. - Google Patents

Nanopolvo de compuesto organico, metodo para producirlo y su suspension.

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Abstract

OBJETIVO El objetivo de la presente invención proporcionar de manera conveniente un nanopolvo de compuesto orgánico, a bajo costo y con menos contaminación de impurezas a eliminar. MEDIOS PARA RESOLVER La presente invención se refiere a un nanopolvo de compuesto orgánico que comprende un compuesto orgánico granular con un diámetro de partícula promedio de 500 nm o menos y un diámetro-90% menor de 1500 nm y un compuesto de carbohidrato que comprende al menos un azúcar o un alcohol de azúcar y en una cantidad de 0.3 veces o más, en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico, un método para producirlo y una suspensión que contiene el compuesto orgánico disperso en un medio de dispersión líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble. Dibujos seleccionados: Ninguno.

Description

NANOPOLVO DE COMPUESTO ORGÁNICO, MÉTODO PARA PRODUCIRLO Y SU SUSPENSIÓN REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud de patente reclama prioridad de la Solicitud de Patente Japonesa No. 2012-108972 presentada en Japón el 11 de mayo de 2012 y cuyas exposiciones se consideran parte de la presente como referencia. Por otra parte, las exposiciones de las patentes, solicitudes de patente documentos citados en la presente solicitud, se consideran parte de la presente como referencia .
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nanopolvo de compuesto orgánico, a un método para producirlo y a una suspensión que contiene un compuesto orgánico disperso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Con el fin de que se lleve a cabo una función inherente a un ingrediente activo contenido en una formulación o en un alimento saludable sin que sea consumido en exceso, es necesario aumentar la biodisponibilidad de la formulación o del alimento saludable. Considerando la formulación como ejemplo, mientras que una formulación oral tiene como ventajas la 52-1049-14 comodidad y la insignificante molestia que ocasión en comparación con una formulación inyectable, tiene la desventaja de ofrecer escasa biodisponibilidad. La formulación oral entra en el intestino por el estómago y el duodeno, se absorbe en el torrente sanguíneo principalmente a través del tracto intestinal y luego se transporta al hígado por la vena portal. Una parte de la formulación oral se descompone por la acción del jugo gástrico o lo similar o se metaboliza en el hígado durante su trayecto por esa larga ruta, por lo que se convierte en una sustancia totalmente diferente. Una de las principales razones de la baja biodisponibilidad es que la formulación oral se absorbe con dificultad a partir de los órganos digestivos como el intestino. Con el fin de aumentar la biodisponibilidad de la formulación, es necesario disminuir el tamaño del compuesto orgánico con ingredientes medicinales a un grado requerido para facilitar la absorción del compuesto en el torrente sanguíneo a partir de los órganos digestivos.
En el caso de la formulación inyectable, un ejemplo típico de formulaciones parenterales, el desempeño eficaz de un ingrediente medicinal en la formulación requiere que el ingrediente medicinal llegue a través de los vasos sanguíneos del cuerpo a una zona seleccionada como objetivo. El diámetro interno de un vaso sanguíneo 52-1049-14 capilar, que es el más angosto de los vasos sanguíneos, es aproximadamente de 5 jum. En consecuencia, para que el compuesto orgánico con el ingrediente medicinal pase a través del vaso sanguíneo capilar sin causar oclusión, se requiere que el diámetro de partícula de este compuesto orgánico sea de 5 µ?? o menos. Por otra parte, por la misma razón que en la formulación oral, en un alimento saludable es necesario reducir el tamaño del compuesto orgánico con ingredientes activos a tal grado que facilite la absorción del compuesto desde los órganos digestivos hacia el torrente sanguíneo.
En el caso de un ingrediente aclarador de la piel y un ingrediente humectante contenido en un cosmético sólido, se requiere menos aglomeración y un tamaño de partícula más pequeño que se fije con facilidad y se distribuya finamente sobre la superficie de la piel, mientras que si está en una forma de leche cutánea, se requiere que no haya separación de fases en el recipiente en el que este cosmético está contenido a fin de que la dispersión se mantenga uniforme.
Según un desarrollo reciente de nanotecnología, ha llamado la atención la preparación del compuesto orgánico de tamaño nanométrico que satisface los requisitos mencionados en lo anterior. Por ejemplo, se ha sabido de una formulación particulada que contiene un esferoide o un 52-1049-14 derivado de esteroide con una mediana de la distribución de partícula en el intervalo de 0.005 a 5 µp? y con 90% de partículas con diámetro de 10 µp? o menos (por ejemplo, véase Documento de patente 1) . Sin embargo, las partículas gruesas en porcentaje pequeño presentes en la formulación particulada, debido a la amplitud de la distribución del diámetro de partícula generan un problema de instabilidad de una suspensión de la misma, es decir, un problema de baja dispersividad de la formulación particulada.
Por ejemplo, como uno de los métodos para moler finamente el compuesto orgánico al grado de nanopolvo con una estrecha distribución de diámetro de partícula, es muy conocido un método para moler el compuesto orgánico en un molino de bolas que utiliza esferas de cerámica, vidrio o lo similar (por ejemplo, véase el Documento de patente 2) . Nanopolvos con una distribución de diámetro de partícula estrecha se pueden obtener aplicando impacto mecánico o una fuerza trituradora a las partículas del compuesto orgánico. Por otra parte, también se conoce un método de molienda en húmedo para moler el compuesto orgánico en un líquido orgánico que utiliza partículas de sal como medio de molienda (por ejemplo, véase, los Documentos de patente 3 y 4). El método que utiliza partículas de sal tiene más ventajas que el método que utiliza las esferas o bolas porque hay menos contaminación con impurezas provenientes 52-1049-14 del medio de molienda. Mientras que eliminar las impurezas que provienen de las bolas resulta difícil, las impurezas que se derivan de las partículas de sal son fáciles de eliminar mediante procesos de lavado con aqua (conocido también como proceso de remoción de sal) debido a la gran solubilidad de la sal en agua.
PUBLICACIONES DE LA TÉCNICA ANTERIOR DOCUMENTOS DE PATENTE Documento de patente 1: Publicación de patente japonesa abierta No. 2006-089386 Documento de patente 2 : Publicación de patente japonesa abierta No. H04-295420 Documento de patente 3: Publicación internacional WO/2008/126797 Documento de patente 4: Publicación internacional WO/2010/032434 SüMftRIO DE LA INVENCIÓN PROBLEMA QUE RESOLVERÁ LA INVENCIÓN El método de molienda en húmedo que usa las partículas de sal como medio de molienda ofrece ventajas ya que evita la contaminación debida a impurezas que no se eliminan, pero necesita mejoras adicionales. Una de las mejoras es la de realizar el proceso de producción de la 52-1049-14 forma más simple posible sin lavado con agua que elimine la sal que contamina un compuesto orgánico después de la molienda. Cuando las partículas de sal se usan como medio de molienda, normalmente la sal, de preferencia en una cantidad de 10 a 30 veces en masa con relación al compuesto orgánico que se va a moler, se agrega a un aparato de molienda en húmedo. A menos que esta gran cantidad de sal se elimine después de la molienda, el compuesto orgánico no se puede usar de forma segura en un organismo vivo. Otra de las mejoras es prevenir que el aparato de molienda en húmedo se oxide. Definitivamente, la contaminación debida al óxido debe evitarse cuando el compuesto orgánico se utilice en un organismo vivo. También se conoce el uso de agente antioxidante como método general contra la oxidación, pero el contacto del mismo con el compuesto orgánico tampoco está permitido. Como alternativa, se puede optar por un aparato de molienda en húmedo que se construya con un material cuya oxidación sea difícil (por ejemplo, un aparato fabricado de manera particular, que esté recubierto con cerámica en su superficie interior) , pero este aparato tendrá como desventaja un alto costo por ser un aparato especial.
La presente invención se llevó a cabo para satisfacer los requisitos que se mencionan en lo anterior y tiene como objetivo dar a conocer un nanopolvo de compuesto 52-1049-14 orgánico conveniente, de bajo costo y con menos contaminación de impurezas para eliminar.
MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA Nosotros, inventores de la presente invención llevamos a cabo una investigación exhaustiva para resolver los problemas ya mencionados y como resultado encontramos que cuando un compuesto orgánico que tiene forma granular se sometía a molienda adicionando al menos un compuesto de carbohidrato granular (o un azúcar) , el compuesto orgánico se podía moler con eficiencia y además el proceso de eliminación de sal después de la molienda se hacía innecesario y también podía evitarse la oxidación de un aparato de molienda en húmedo. Con base en estos resultados, fue posible realizar la presente invención. Como alternativa, puede haber algunos casos en los que opcionalmente se adiciona sal al compuesto de carbohidrato granular, en tal caso, debido a que la cantidad de sal era mucho menor que la cantidad que se usa como medio de molienda, se encontró que no sólo fue innecesario el proceso de remoción de la sal sino que también se pudo reducir el riesgo de oxidación del aparato de molienda en húmedo. El contenido específico de la presente invención es el siguiente. 52-1049-14 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una modalidad según la presente invención es un nanopolvo de compuesto orgánico que comprende: un compuesto orgánico granular con un diámetro de partícula promedio de 500 nm o menos y un diámetro-90% menor de 1500 nm; y un compuesto de carbohidrato que comprende al menos un azúcar o un alcohol de azúcar y en una cantidad de 0.3 veces o más, en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico.
Otra modalidad según la presente invención es el nanopolvo de compuesto orgánico, en donde el compuesto de carbohidrato está en una cantidad de 0.5 a 30 veces en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico.
Otra modalidad más según la presente invención es el nanopolvo de compuesto orgánico que también comprende un poliol fisiológicamente aceptable.
Otra modalidad más según la presente invención es el nanopolvo de compuesto orgánico, en donde el compuesto de carbohidrato es de uno o más tipos seleccionado a partir del grupo que consiste de manitol, maltitol, xilitol, eritritol, glucosa, fructosa, inositol, lactosa, trehalosa, celobiosa y dextrina.
Otra modalidad más según la presente invención es el nanopolvo de compuesto orgánico que también comprende a 52-1049-14 sal fisiológicamente aceptable.
Otra modalidad más según la presente invención es el nanopolvo de compuesto orgánico, en donde la sal fisiológicamente aceptable es cloruro de sodio.
Otra modalidad más según la presente invención es el nanopolvo de compuesto orgánico, en donde el compuesto orgánico es uno o más de los tipos seleccionados a partir del grupo que consiste de claritromicina, clorhidrato de fexofenadina, fluorometolona, curcuminoide, curcumina, rutina, ácido mefenámico, acetaminofén, ibuprofeno, anfotericina B, diclofenaco sódico, indometacina, felbinac, pranlukast hidratado, dexametasona y fenofibrato.
Una modalidad según la presente invención es una suspensión que tiene al menos un compuesto orgánico, el cual está contenido en el nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de los arriba mencionados, disperso en medio de dispersión liquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble.
Una modalidad según la presente invención es un método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico que comprende : mezclar un compuesto orgánico granular, un compuesto de carbohidrato granular que comprende al menos un azúcar o un alcohol de azúcar y en una cantidad de 0.3 veces o más en masa, con relación a la cantidad del 52-1049-14 compuesto orgánico y liquido en el cual el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble; y moler en húmedo el compuesto orgánico después del mezclado de tal manera que su diámetro de partícula promedio llegue a 500 nm o menos y su diámetro-90% sea menor de 1500 nm.
Otra modalidad según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde el compuesto de carbohidrato está en una cantidad de 0.5 a 30 veces en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico.
Otra modalidad más según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde el mezclado se lleva a cabo sin adicionar un poliol fisiológicamente aceptable como líquido en el cual el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble.
Otra modalidad más según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde la molienda en húmedo del compuesto orgánico se lleva a cabo mientras se amasa la mezcla obtenida después del mezclado, en una amasadora.
Otra modalidad más según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde se lleva a cabo un proceso de secado después de la molienda . 52-1049-14 Otra modalidad más según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde el compuesto de carbohidrato es de uno o más tipos seleccionados a partir del grupo que consiste de manitol, maltitol, xilitol, eritritol, glucosa, fructosa, inositol, lactosa, trehalosa, celobiosa y dextrina.
Otra modalidad más según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde una sal fisiológicamente aceptable se mezcla también en el proceso de mezclado.
Otra modalidad más según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde la sal fisiológicamente aceptable es cloruro de sodio .
Aún otra modalidad más según la presente invención es el método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, en donde el compuesto orgánico es de uno o más tipos seleccionados a partir del grupo que consiste de claritromicina, clorhidrato de fexofenadina, fluorometolona, curcuminoide, curcumina, rutina, ácido mefenámico, acetaminofén, ibuprofeno, anfotericina B, diclofenaco sódico, indometacina, felbinac, pranlukast hidratado, dexametasona y fenofibrato. 52-1049-14 EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, un nanopolvo de compuesto orgánico se puede proporcionar convenientemente, a bajo costo y con menos contaminación de impurezas a eliminar.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES A continuación, se describirán las modalidades del nanopolvo de compuesto orgánico, el método para producirlo y la suspensión según la presente invención. 1. Nanopolvo de compuesto orgánico El nanopolvo de compuesto orgánico según la modalidad comprende: un compuesto orgánico granular (A) con un diámetro de partícula promedio de 500 nm o menos y un diámetro-90% menor de 1500 nm; y un compuesto de carbohidrato (B) que comprende al menos un azúcar o un alcohol de azúcar y en una cantidad 0.3 veces o más, en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico.
El nanopolvo de compuesto orgánico también puede comprender una sal fisiológicamente aceptable (C) .
Como alternativa, el nanopolvo de compuesto orgánico también puede comprender, según su uso, uno o más 52-1049-14 aditivos (D) distintos de la sal.
El término "diámetro de partícula promedio" utilizado en la presente especificación se refiere a un diámetro promedio matemático (aquí, definido como el valor Dav) en la distribución de diámetro de partícula según se determina por el método de correlación fotónica de dispersión de luz dinámica. El término "diámetro-50% " (definido como la mediana de diámetro o valor D50) se refiere a un cierto diámetro de partícula cuando la cantidad de una parte más grande se hace igual a la cantidad de una parte más pequeña de lo diámetros de partícula y divide en dos un polvo a partir del diámetro de partícula dado. El término "diámetro-90%" (valor D90) se refiere al diámetro de partícula de la partícula a la posición correspondiente a 90% cuando se contabiliza a partir del tamaño cero, el más pequeño (mínimo) al 100% (máximo) del diámetro de partícula en la distribución de diámetro de partícula, según se determina con el método de medición mencionado en lo anterior. El término "diámetro-10%" (valor Dio) se refiere al diámetro de partícula de la partícula a la posición de 10% cuando se contabiliza a partir del tamaño cero, el más pequeño (mínimo) al 100% (máximo) del diámetro de partícula en la distribución de diámetro de partícula, según se determina con el método de medición mencionado en lo anterior. El diámetro de 52-1049-14 partícula promedio del compuesto orgánico, de preferencia, está en el intervalo de 50 a 400 nm, con más preferencia en el intervalo de 100 a 350 nm. El valor D90 del compuesto orgánico, con más preferencia es menor de 700 nm, incluso con más preferencia, menor de 500 nm.
El "nanopolvo de compuesto orgánico" en la presente especificación puede ser cualquier polvo, en la medida que el polvo contenga al menos un compuesto orgánico (A) que tenga una forma granular y un compuesto de carbohidrato (B) ; y puede contener uno o más aditivos distintos de estos compuestos. La distribución de diámetro de partícula por el método de correlación fotónica de dispersión de luz dinámica se determina para el compuesto orgánico que tiene forma granular. Sin embargo, si el compuesto de carbohidrato está asociado físicamente o unido químicamente a la superficie de las partículas del compuesto orgánico, la distribución de diámetro de partícula se determina para el compuesto orgánico granular que tiene este compuesto de carbohidrato asociado o unido.
(A) Compuesto orgánico El compuesto orgánico incluye aquellos que se utilizan como ingredientes activos en un medicamento, una comida saludable, un suplemento nutricional, un cosmético y lo similar, pero no se limita a éstos. Ejemplos preferidos 52-1049-14 de uso para medicamento incluyen: un medicamento contra la obesidad, un corticosteroide, un inhibidor de elastasa, un analgésico, antifúngico, antineoplásico, antiemético, un medicamento cardiovascular, antiinflamatorio, antiparasitario, antiarritmico, antibiótico, anticoagulante, antidepresivo, antidiabético, un medicamento antiepiléptico, antihistaminico, un medicamento hipotensivo, un medicamento antimuscarinico, un medicamento antimicobacteriano, un medicamento antitumoral, un inmunosupresor, un medicamento para tiroides, un antiviral, un sedante, un antagonista de receptor beta-adrenérgico, un producto sanguíneo, un agente cardiaco, un medio de contraste, un antitusígeno, un agente de diagnóstico, un medio de contraste para diagnóstico, un diurético, un medicamento dopaminérgico, un hemostático, un medicamento inmunizante, un regulador de lípidos, un agente relajante muscular, un medicamento parasimpatomimético, calcitonina paratiroidea y su sal difosfonato, una prostaglandina, un medicamento radioactivo, una hormona sexual, un medicamento antialérgico, estimulante, supresor del apetito, un medicamento simpatomimético, un medicamento para tiroides, un vasodilatador, un medicamento antiparkinsoniano, agente psicotrópico, un agente que afecte el sistema nervioso central, un antipirético, un medicamento ansiolítico y un hipnótico. Sin embargo, los medicamentos no se limitan a 52-1049-14 los ejemplos anteriores.
Ejemplos específicos del compuesto orgánico utilizado para las medicamentos incluyen: 5-fluorouracilo, 7- (3, 5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino) -3-octiloxi-4-hidroxi-l-metil-2 ( 1H) -quinolinona, acarbosa, aciclovir, ácido acetil salicílico, acetil feneturida, acetaminofén, adenina, atenolol, alcaloides del opio, ácido amidotrizoico, anfotericina B, amoxapina, amobarbital, amurina, amoxicilina, aripiprazol, alprazolam, alopurinol, ampicilina, ampiroxicam, amlexanox, isoproterenol, ibuprofeno, ipriflavona, imipramina, irbesartan, indometacina, ubenimex, urapidilo, ácido ursodesoxicólico, estazolam, estradiol, etizolam, etenzamida, etotoína, enoxacina, eprosartan, emiglitato, eritromicina, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de propafenona, entacapona, oxazolam, oxaprozina, oxicodona, oxitetraciclina, oxipertina, oxendolona, omeprazol, olanzapina, orizanol, cafeína, captopril, cabergolina, carbamazepina, carbamato de clorfenesina, maleato de carpipramina, carbocromeno, carumonam sódico, candesartan cilexetil, quazepam, guanfacina, citrato de sildenafilo, claritromicina, griseofulvina, cloxazolam, clozapina, clotiazepam, clonazepam, clobazam, cloranfenicol, clordiazepóxido, clorzoxazona, clortalidona, clorfeniramina, clorpromazina, clorhexidina, ketoprofeno, 52-1049-14 cocaína, codeina, colchicina, acetato de clormadinona, acetato de cortisona, sacarina, zafirlukast, salazosulfapiridina, salbutamol, diastasa, diazepam, digitoxina, ciclacilina, diclofenaco sódico, digoxina, disopiramida, citicolina, dihidrocolesterol, dipiridamol, dihidrocodeína, difenidol, difenhidramina, cimetidina, dimenhidrinato, cilostazol, simvasta tina , escopolamina, estanozolol, esparfloxacina espiperona, espironolactona, sulindac, sulpirida, sulbenicilina sódica, cefalexina, cefixima, cefozopran, cefotiam, cefsulodina sódica, cefmenoxima, seratrodast, serrapeptasa, celecoxib, zotepina, zonisamida, zopiclona, dacarbazina, tacrolimus hidrato, tasosartan, danazol, dantroleno sódico, tiaprofeno, tinidazol, timiperona, teofilina, dexametasona, dextrometorfan, delapril, tergurida, telmisartan, ipecac, tofisopam, trandolapril, triazolam, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triamtereno, tolbutamida, trepibutona, troglitazona, droperidol, naproxeno, ácido nalidíxico, nicardipina, nicergolina, nitrazepam, nifedipina, nimetazepam, nimodipina, nemonaprida, noscapina, paclitaxel, papaverina, valsartan, haloperidol, pioglitazona, bicalutamida, bisbentiamina, hidralazina, pamoato de hidroxizina, pivmecilinam, biperideno, pimozida, pirenoxina, piroxicam, pindolol, famotidina, falecalcitriol, clorhidrato de fexofenadina, fenacemida, 52-1049-14 fenitoina, fenilefrina, fenobarbital sódico, fenofibrato, felbinac, fenprobamato, forasartan, bucoloma, budesonida, fumarato de clemastina, fumarato de formoterol, pranoprofeno, pravastatina, pranlukast hidratado, primidona, fludiazepam, flunitrazepam, maleato de proglumetacina, blonanserina, hibenzato de profenamina, bromazepam, flutazolam, acetónido de fluocinolona, fluorometolona, fluconazol, flutoprazepam, flunisolida, decanoato de flufenazina, ácido flufenámico aluminio, flumazenilo, flurbiprofeno, prednisolona, procainamida, furosemida, brotizolam, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, propranolol, propericiazina, prometazina, bromperidol, mesilato de bromocriptina, beta-caroteno, betametasona, verapamilo, benztiazida, pentazocina, voglibosa, galato de propilo, politiazida, mitomicina C, mazindol, manidipina, maprotilina, maltol, maleato de lisurida, miglitol, miconazol, midazolam, minoxidil, milrinona, mexazolam, mequitazina, meclizina, meclofenoxato, medazepam, metilefedrina, metildopa, metocarbamol, metoclopramida, metotrexato, ácido mefenámico, meloxicam, modafinil, mofezolac, molsidomina, ácido fólico, ranitidina, labetalol, rabeprazol, ramelteon, lansoprazol, liotironina sódica, risperidona, lisozima, lidocaina, rifampicina, leuprorelina, reserpina, levalorfano, L-dopa, riluzola, losartan, clorhidrato de 52-1049-14 lofepramina, lorazepam y lormetazepam. Sin embargo, el compuesto orgánico no se limita es estos compuestos. Especialmente y de preferencia en los compuestos orgánicos citados en lo anterior se usan la claritromicina, el clorhidrato de fexofenadina y la fluorometolona .
Ejemplos del compuesto orgánico utilizado para el alimento saludable o el suplemento nutricional incluyen: astaxantina, aliina, alisina, antocianina, isoflavona, isoramnetina, ácido oc-lipoico, oleuropeina, ornitina, catequina, capsaicina, capsantina, capsorubina, beta-caroteno, carnitina, ácido carminico, cantaxantina, ginkgólido, glucano, quitosana, quinona, ácido gimnémico, beta-criptoxantina, curcuminoides, curcumina, glucosamina, creatina, clorofila, quercetina, lignano de ajonjolí, zeaxantina, bixina, biotina, vitamina A y su derivado, vitamina D2, vitamina D3, fitosterol, fosfatidilserina, beta-apo-4-carotenal, beta-apo-8-carotenoato de etilo, flavonoide, proantocianidina, pectina, polifenol, monacolina K, ubiquinona, licopeno, resveratrol, luteina y rutina. Sin embargo, el compuesto orgánico no se limita a estos compuestos. Especialmente y de preferencia, en los compuestos orgánicos citados en lo anterior se usan curcuminoides, curcumina y rutina.
Ejemplos del cosmético incluyen un agente antienvejecimiento, un filtro UV, un agente reafirmante, un 52-1049-14 antioxidante, un material antiarrugas, un agente humectante, un promotor de la circulación sanguínea, un agente antibacteriano, un agente desinfectante, un agente secante, un agente refrescante, un agente térmico, vitaminas, aminoácidos, un agente acelerador de cicatrización, un agente relajante para irritación, un analgésico, un estimulante celular y varias enzimas. Sin embargo, el cosmético no se limita a estos ejemplos.
Ejemplos del compuesto orgánico usado para estos cosméticos incluyen: 4-n-butil resorcinol, glutationa N-acilada, ácido ascórbico, sal de ácido ascórbico, glucósido de ácido ascórbico, ascorbil fosfato de magnesio, arbutina, ácido isoferúlico, sal de ácido isoferúlico, ácido elágico, ácido ergo, sal de ácido ergo, cinetina, caseína, ácido cafeico, sal de ácido cafeico, glabridina, ácido glicirrízico, glutationa, éster de glutationa, sal de glutationa, ácido kójico, acetato de retinol, cisteína, ácido tánico, ácido tranexámico, transíerrina, tretinoína, hidroquinona, sal de hidroquinona, ácido fítico, fibrina, fibroína, fibronectina, ácido ferúlico, sal de ácido ferúlico, licopeno, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, retinol, ácido retinoico y ácido retinoico tocoferilo. Sin embargo, el compuesto orgánico no se limita a estos compuestos. 52-1049-14 (B) Compuesto de carbohidrato El compuesto de carbohidrato incluye al menos uno del tipo seleccionado a partir del grupo que consiste de azúcares (monosacáridos, disacáridos, polisacáridos incluidos los trisacáridos y los mayores a estos y los oligosacáridos ) y alcoholes de azúcar. El compuesto de carbohidrato se selecciona de manera que no pueda traslaparse con los compuestos orgánicos anteriormente mencionados .
Ejemplos del monosacárido incluyen glucosa, galactosa, mañosa, fructosa, inositol, ribosa y xilosa. Ejemplos del disacárido incluyen lactosa, sacarosa, celobiosa, trehalosa y maltosa. Ejemplos del polisacárido incluyen pululano, hialuronato sódico, rafinosa, melezitosa, sulfato sódico de condroitina, celulosa, dextrina ramificada [cluster dextrina) , ciclodextrina, dextrina, dextrana, goma xantana, quitina y quitosana. Ejemplos del oligosacárido incluyen fructo oligosacárido, galacto oligosacárido, mañano oligosacárido, gentío oligosacárido, xilo oligosacárido, cello oligosacárido, isomalto oligosacárido, nigero oligosacárido, quito oligosacárido, fucoidano oligosacárido, oligosacárido de soya y lactosacarosa . Ejemplos del alcohol de azúcar incluyen palatinosa, sorbitol, lactitol, eritritol, pentaeritritol , xilitol, maltitol, manitol y dulcitol. En 52-1049-14 esta modalidad, de preferencia, los alcoholes de azúcar, el monosacárido o el disacárido se usan como el compuesto de carbohidrato, mientras que el manitol, maltitol, eritritol, xilitol, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa o celobiosa se pueden usar con más preferencia y el D-manitol, xilitol, glucosa, fructosa o trehalosa se pueden usar aún con más preferencia .
En el nanopolvo de compuesto orgánico, el compuesto de carbohidrato puede estar contenido en la forma de partículas independientes de las partículas del compuesto orgánico o puede estar asociado físicamente o unido químicamente a la superficie de las partículas del compuesto orgánico.
El compuesto de carbohidrato está contenido en el nanopolvo de compuesto orgánico en una cantidad de 0.3 veces o más, de preferencia de 0.3 a 100 veces, con más preferencia de 0.5 a 30 veces o aún con más preferencia de 0.8 a 20 veces en masa, con relación al compuesto orgánico. Con el fin de que no haya eliminación excesiva de los compuestos de carbohidrato después de la molienda del compuesto orgánico y de que se evite una presión osmótica muy elevada del líquido que incluye los compuestos de carbohidrato al utilizar el líquido, por la incorporación de una cantidad excesiva de compuestos de carbohidrato, la cantidad aditiva del compuesto de carbohidrato, de 52-1049-14 preferencia, es de 0.3 a 100 veces, con más preferencia de 0.5 a 30 veces, todavía con más preferencia, de 0.8 a 20 veces e incluso con más preferencia de 1 a 8 veces, en masa, con relación al compuesto orgánico. Los compuestos de carbohidrato anteriormente mencionados se pueden usar solos o como una mezcla de dos o más. Por otra parte, los compuestos de carbohidrato se pueden utilizar en la forma de partículas finas.
El compuesto de carbohidrato puede funcionar como medio de molienda o como un agente auxiliar para moler durante la molienda del compuesto orgánico. Aquí, el término "medio de molienda" se refiere a un medio que aplica directamente un impacto o una acción de amolado al compuesto orgánico. El término "agente auxiliar" se refiere a un material que no aplica al compuesto orgánico en forma directa las acciones mencionadas pero facilita la molienda del compuesto orgánico al actuar indirectamente. Por otra parte, el compuesto de carbohidrato puede actuar para reducir la aglomeración entre las partículas del compuesto orgánico.
(C) Sal fisiológicamente aceptable La sal que se puede mezclar con el nanopolvo del compuesto orgánico de esta modalidad es aquél que se puede usar sin causar de manera notable un problema fisiológico. 52-1049-14 En otras palabras, la sal no está particularmente limitada en la medida que no represente un problema significativo incluso si entrara en un organismo vivo o estuviera en contacto con la piel. Una sal fisiológicamente aceptable de preferencia tiene suficiente dureza para moler finamente el compuesto orgánico. Además, la cantidad de sal fisiológicamente aceptable mezclada con los compuestos orgánicos y los compuestos de carbohidrato es aquella cantidad de sal que no conlleva aspectos cruciales a un sistema biológico cuando es consumida por éste.
Ejemplos de la sal preferida incluyen: cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato disódico, citrato dihidrogenado de sodio, citrato dihidrogenado de potasio, fosfato dihidrogenado de sodio, fosfato dihidrogenado de potasio, fosfato hidrogenado disódico y fosfato dihidrogenado dipotásico. Con más preferencia, ejemplos de la sal incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, citrato de sodio, fosfato dihidrogenado de sodio, fosfato dihidrogenado de potasio, fosfato hidrogenado disódico y fosfato hidrogenado dipotásico y con la máxima preferencia la sal es cloruro de sodio.
La sal puede ajustarse en cuanto a su diámetro de 52-1049-14 partícula mediante molienda y lo similar, antes de mezclarse con el compuesto orgánico o el compuesto de carbohidrato. En el caso de un ajuste preliminar del diámetro de partícula, el diámetro de partícula promedio de la sal es de preferencia de 0.01 a 300 um, con más preferencia de 0.1 a 100 µ?? o aún con más preferencia de 0.5 a 50 µ?a. La cantidad de sal contenida en el nanopolvo de compuesto orgánico puede estar en el intervalo de 0.02 a 4 veces en masa, de preferencia 0.05 a 2 veces en masa o con más preferencia de 0.1 a 1.5 veces en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico y del compuesto de carbohidrato. Las sales se pueden usar solas o como una mezcla de dos o más. La sal puede funcionar como un medio de molienda o como un agente auxiliar para moler durante la molienda del compuesto orgánico.
(D) Otros aditivos El nanopolvo de compuesto orgánico puede contener todo una parte del modificador de viscosidad añadido durante su fabricación. Puede usarse, de preferencia, un poliol fisiológicamente aceptable como modificador de viscosidad. El término "fisiológicamente aceptable" tiene el mismo significado que el término "fisiológicamente aceptable" de la sal fisiológicamente aceptable mencionada en lo anterior. Ejemplos del poliol fisiológicamente 52-1049-14 aceptable incluyen: glicerma, propilen glicol, polietilen glicol, dipropilen glicol, etilen glicol, dietilen glicol, ácido cítrico, ácido DL-málico, ácido tartárico, ácido láctico, urea, ácido maleico y ácido masónico y de preferencia ácido cítrico, propilen glicol y glicerina. Estos modificadores de viscosidad se pueden usar solos o como una mezcla de dos o más.
El nanopolvo de compuesto orgánico tiende a aglomerarse con mucha facilidad porque sus partículas individuales están en un nivel de tamaño nanométrico. El nanopolvo de compuesto orgánico puede conservar todo o parte del agente antiaglomerante añadido durante o después de la molienda, con el fin de prevenir que las partículas del nanopolvo de compuesto orgánico se aglutinen. Ejemplos del agente antiaglomerante incluyen etanol, glicerina, propilen glicol, citrato de sodio, lecitina de soya purificada, fosfolípidos, D-sorbitol, lactosa, xilitol, goma arábiga, éster del ácido graso de sacarosa, dodecilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado polioxietilado, ésteres de ácidos grasos de polioxietilado, polioxietilen glicol, éster de ácidos grasos de sorbitán polioxietilado, sal de alquilsulfato, alquilbencensulfonato, sal de sulfosuccinato, polioxietilenpolioxipropilen glicol, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, metil 52-1049-14 celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carmelosa sódica, carboximetil celulosa sódica, polímero carboximetilico, sal de N-acil-glutamato, copolímero de ácido acrílico, miristoilmetil taurina sódica, polioxil estearato, polímero carboxilvinílico, dioctil sulfosuccinato de sodio, goma xanthana, copolímero de ácido metacrílico, caseína sódica, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes antiaglomerantes, de preferencia, pueden ser glicerina, éster de ácido graso de sacarosa, dodecilsulfato de sodio, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa, carboximetil celulosa sódica, miristoilmetil taurina sódica, polioxil estearato, polímero carboxilvinílico, dioctil sulfosuccinato sódico y goma xanthana. Los antiaglomerantes mencionados se pueden usar solos o como una mezcla de dos o más. Mientras que se pueden usar otros aditivos distintos de los ya mencionados siempre que no se traslapen con el compuesto orgánico, el compuesto de carbohidrato y la sal. 2. Nanopolvo de compuesto orgánico disperso en suspensión .
La suspensión según la modalidad de la presente invención comprende el compuesto orgánico (A) en medio líquido dispersante en el cual el compuesto orgánico es 52-1049-14 insoluble o poco soluble.
El término "insoluble o poco soluble" utilizado en la presente especificación se refiere a que la solubilidad del compuesto orgánico en el medio dispersante liquido es de 10 mg/mL o menos o de preferencia de 1 mg/mL o menos, a la temperatura de una operación normal, por ejemplo, a temperatura ambiente de aproximadamente 25 grados C. El medio dispersante liquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble puede incluir el agua; disolventes orgánicos como etanol; o poliol como glicerina, propilen glicol, polietilen glicol, etilen glicol, dietilen glicol. Sin embargo, los medios dispersantes líquidos no se limitan a los líquidos ejemplificados, pueden ser de cualquier tipo siempre que los medios estén en forma líquida a la temperatura ambiente aproximada de 25 grados C. Así, por ejemplo, cuando se usa poliol como el medio dispersante líquido, el poliol también puede funcionar como un modificador de viscosidad o como un agente antiaglomerante. Por ejemplo, cuando el compuesto orgánico es hidrosoluble, el medio dispersante líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble será distinto del agua. Por otra parte, cuando el compuesto orgánico es soluble en un determinado disolvente orgánico, el medio dispersante líquido será uno distinto de ese determinado disolvente 52-1049-14 orgánico. Dicho de otro modo, el medio dispersante liquido necesita ser seleccionado de tal manera que el compuesto orgánico pueda estar en dispersión sin que se disuelva por completo en ese. Cuando la suspensión se utiliza como medicamento, alimento saludable o un cosmético, de preferencia, se usa el medio dispersante que incluye agua.
La suspensión según la presente modalidad puede contener varios modificadores de viscosidad y antiaglomerantes que se mencionan en la sección correspondiente a otros aditivos (D) y también puede contener un agente emulsificante, un modificador de pH, un agente amortiguador, un conservador o lo similar. Ejemplos de los materiales que pueden estar contenidos en esta suspensión incluyen: sales de fosfatos como fosfato dihidrogenado de sodio, fosfato hidrogenado disódico, fosfato trisódico, pirofosfato de sodio, tripolifosfato de sodio, tetrapolifosfato de sodio, hexametafosfato de sodio, hexametafosfato ácido de sodio y fosfato dihidrogenado de potasio; hidratos de estas sales; edetato de sodio e hidróxido de sodio. 3. Método para producir el nanopolvo de compuesto orgánico El método para producir un nanopolvo de compuesto 52-1049-14 orgánico según la presente modalidad comprende: (A) un proceso de mezclado de un compuesto orgánico granular, un compuesto de carbohidrato granular que comprende al menos un azúcar o un alcohol de azúcar en una cantidad de 0.3 veces o más, en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico; y liquido en el cual el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble; y (B) un proceso de molienda en húmedo del compuesto orgánico hasta que su diámetro de partícula promedio llegue a 500 nm o menos y su diámetro-90% sea menor de 1500 nm después del proceso de mezclado.
El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico también puede comprender (C) un proceso para secar el producto después del proceso de molienda (B) . A continuación se explicarán los términos "un proceso de mezclado", "un proceso de molienda" y "un proceso de secado" .
(A) Proceso de mezclado.
El método para producir el nanopolvo de compuesto orgánico incluye el proceso de mezclado de al menos un compuesto orgánico granular, un compuesto de carbohidrato granular y líquido en el cual el compuesto orgánico no es soluble o es poco soluble. El proceso de mezclado se puede hacer adicionando uno o más aditivos distintos de los 52-1049-14 materiales mencionados (tales como un agente antiaglomerante, un modificador de viscosidad, un modificador de pH) . El proceso de mezclado tiene la particularidad de que el compuesto de carbohidrato granular se adiciona al compuesto orgánico granular en la cantidad de 0.3 veces o más, en masa, con relación al compuesto orgánico. Cuando la molienda se realiza adicionando el compuesto de carbohidrato en la cantidad de 0.3 veces o más, en masa, con relación al compuesto orgánico, el compuesto orgánico se puede moler más finamente. El compuesto orgánico se puede moler finamente incluso si el compuesto de carbohidrato se adiciona en cantidad mayor de 0.3 veces, en masa, con relación al compuesto orgánico. Sin embargo, en este caso, es necesario disminuir la cantidad del compuesto orgánico que se introduce en el aparato de molienda, así que se reduce la cantidad del compuesto orgánico producido por proceso de molienda. Con el fin de producir partículas finas de compuesto orgánico en más de una determinada cantidad y moler el compuesto orgánico más finamente, la cantidad del compuesto de carbohidrato que se introduce en el aparato de molienda, de preferencia, es de 0.3 a 100 veces, con más preferencia de 0.5 a 30 veces, aún con más preferencia de 0.8 a 20 veces, o todavía con más preferencia de 1 a 8 veces, en masa, con relación al compuesto orgánico. 52-1049-14 El compuesto de carbohidrato tiene una función como antiaglomerante. Pero, si el compuesto de carbohidrato se adiciona sólo para realizar esta función, la adición del compuesto de carbohidrato "en la forma granular" en la cantidad de "0.3 veces o más, en masa, con relación al compuesto orgánico" no es necesaria como condición. La razón por la que el compuesto de carbohidrato se adiciona "en la forma granular" en la cantidad de "0.3 veces o más, en masa, con relación al compuesto orgánico" es la siguiente. Es necesario aprovechar la función de un medio de molienda que tenga un impacto o una acción de amolado directamente en el compuesto orgánico granular o la función de un agente auxiliar de molienda que se relacione de modo indirecto para facilitar la colisión y el amolado entre el compuesto orgánico granular en sí.
Como compuesto de carbohidrato granular se pueden utilizar varios tipos de azúcares y alcoholes de azúcar ya mencionados en la sección correspondiente al nanopolvo de compuesto orgánico, que incluyen una mezcla de dos o más de ellos. Especialmente, se utilizan de preferencia alcoholes de azúcar, monosacáridos o disacáridos, como compuesto de carbohidrato, mientras que con más preferencia se pueden utilizar manitol, maltitol, eritritol, xilitol, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa o celobiosa y aún con más 52-1049-14 preferencia se puede usar D-manitol, xilitol, glucosa, fructosa o trehalosa. Aunque los diámetros de partícula del compuesto de carbohidrato granular se pueden seleccionar según las condiciones de molienda, el diámetro de partícula promedio del compuesto de carbohidrato, de preferencia, está en el intervalo de 0.5 a 1000 µp?, con más preferencia de 1 a 700 µt? o aún con más preferencia de 5 a 200 µp?, para que desempeñe con eficiencia la función como medio de molienda o como auxiliar de molienda.
En el proceso de mezclado, también se puede mezclar en forma adicional una sal fisiológicamente aceptable. En este caso, por ejemplo, la cantidad de la sal fisiológicamente aceptable que se mezclará, de preferencia, es de 0.02 a 4 veces, en masa, con relación a la cantidad total del compuesto orgánico y el compuesto de carbohidrato. Siempre que la cantidad ya mencionada de sal se mezcle con el compuesto orgánico y el compuesto de carbohidrato, es necesario eliminar la sal y también es posible reducir la oxidación de un aparato de molienda. Varias de las sales ya mencionadas en la sección correspondiente al nanopolvo de compuesto orgánico, se pueden utilizar como sal. En especial, se utiliza de preferencia cloruro de sodio. Aunque se pueden seleccionar varios diámetros de partícula de las sales granulares, por ejemplo, de preferencia, en el intervalo de 0.01 a 300 µta, 52-1049-14 con más preferencia de 0.1 a 100 µp? o aún con más preferencia de 0.5 a 50 µp? El liquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble implica que la solubilidad del compuesto orgánico en el liquido es de 10 mg/mL o menos o de preferencia 1 mg/mL o menos, a la temperatura de una operación normal, por ejemplo, a temperatura ambiente aproximada de 25 grados C. El medio dispersante liquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble puede incluir agua, disolvente orgánico como el etanol o poliol como la glicerina, propilen glicol, polietilen glicol, etilen glicol, dietilen glicol. Sin embargo, el liquido no se limita a los líquidos ya ejemplificados y puede ser cualquier clase de líquido siempre que esté en la forma de líquida a una temperatura ambiente aproximada de 25 grados C. Cuando se utiliza poliol como el líquido, el poliol también puede funcionar como un modificador de viscosidad o un antiaglomerante. Por ejemplo, cuando el compuesto orgánico es hidrosoluble, el líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble es distinto del agua. Por otra parte, cuando el compuesto orgánico es soluble en un determinado disolvente orgánico, el líquido es uno que sea distinto de ese determinado disolvente orgánico. Dicho de otro modo, el líquido se selecciona de tal modo que el compuesto orgánico pueda existir en el 52-1049-14 estado sin que se disuelva por completo en el liquido en el proceso de mezclado y en el proceso de molienda posterior al mezclado.
El proceso de mezclado se puede realizar antes de la molienda o de manera simultánea con la molienda, en un aparato de molienda utilizado en el proceso de molienda, que se explicará más adelante o bien se puede realizar en un recipiente de mezclado como un aparato diferente del aparato de molienda. En este último caso, el mezclado se puede llevar a cabo utilizando una máquina agitadora en donde se hace girar una cuchilla mezcladora, un agitador magnético en donde se girar un fragmento agitador por medio de una fuerza magnética en un recipiente, un molino vibratorio en donde un recipiente se mueve hacia arriba y hacia abajo, un baño en donde oscilan ondas ultrasónicas y lo similar.
(B) Un proceso de molienda.
En el método para producir el nanopolvo de compuesto orgánico según la presente modalidad, el aparato de molienda utilizable para moler en húmedo el compuesto orgánico no se limita, en particular, siempre que el aparato sea capaz de moler el compuesto orgánico finamente por medios mecánicos. Ejemplos del aparato de molienda incluyen cualquier aparato de molienda conveniente, tal 52-1049-14 como una amasadora, un molino de doble rodillo, un molino de triple rodillo, un molino Fret, un molino Hoover Muller, una amasadora de cuchilla de disco y un extrusor biaxial. La particularidad importante del proceso de molienda es no utilizar medios de molienda como bolas y perlas. En un método de molienda de la técnica anterior en el que el compuesto orgánico a moler se introduce con perlas o bolas en el aparato de molienda, el compuesto orgánico se contamina con partículas de abrasión que provienen de las perlas o bolas, por lo cual la eliminación de los contaminantes es imposible o requiere mucha labor y alto costo incluso si su remoción pudiera ser en teoría posible. Para eliminar tal desventaja en los métodos de la técnica anterior, en el proceso de molienda, se usa un aparato de molienda que imparta una fuerza sólo para amasar el compuesto que se va a moler de tal manera que el compuesto orgánico pueda molerse finamente utilizando un impacto o una acción de amolado aplicada entre las propias partículas del compuesto orgánico o entre las partículas del compuesto orgánico y del compuesto de carbohidrato. Con el fundamento de este concepto técnico, de los aparatos de molienda mencionados en lo anterior, de preferencia se usa una amasadora con cuchilla de disco que pueda generar una gran fuerza de amasado mediante el desplazamiento planetario de una cuchilla. En este caso, el proceso de 52-1049-14 molienda se realiza moliendo el compuesto orgánico mientras se amasa la mezcla en la amasadora después del proceso de mezclado .
En el proceso de molienda del compuesto orgánico, la molienda se puede hacer, después de que el compuesto orgánico, el compuesto de carbohidrato y una pequeña cantidad del liquido se hayan introducido al aparato de molienda o bien se puede hacer adicionando el compuesto de carbohidrato y/o el liquido poco a poco. La temperatura en el molino se puede determinar de manera arbitraria considerando el compuesto orgánico que se va a moler, el aparato de molienda y lo similar. La temperatura no se limita de forma particular, siempre que se pueda inhibir la fusión o la descomposición del compuesto orgánico, de preferencia es de -50 a 50 grados C, con más preferencia de -20 a 30 grados C o con la máxima preferencia de -10 a 25 grados C. El tiempo de molienda se puede determinar de forma arbitraria considerando el compuesto orgánico que se va a moler, el aparato de molienda y lo similar. El tiempo de molienda es, por ejemplo, de aproximadamente 1 a 50 horas, de preferencia 2 a 20 horas o con más preferencia 3 10 horas.
(C) Un proceso de secado.
Cuando se lleva a cabo un proceso de secado 52-1049-14 después del proceso de molienda anteriormente mencionado, el nanopolvo de compuesto orgánico se puede obtener en la forma no de una solución en dispersión sino de un sólido. El método de secado del producto molido no se limita de forma particular. Asi, se puede usar cualquier método conveniente de secado para secar el compuesto orgánico. Ejemplos del método de secado incluyen un método de secado a vacio, un método de liofilizado, un método de secado por aspersión y un método de liofilización por aspersión. La temperatura de secado, el tiempo de secado y lo similar no se limitan de forma particular. El secado se puede llevar a cabo, de preferencia, a baja temperatura para mantener la estabilidad química de las partículas individuales que constituyen el nanopolvo de compuesto orgánico y en segundo lugar para prevenir que las partículas se aglutinen. El método de secado a vacío, el método de liofilización, el método de secado por aspersión y el método de liofilización por aspersión se prefieren como método de secado.
(D) Otros procesos .
El producto obtenido después del proceso de molienda (el producto por lo general se obtiene en forma de "masa") se puede sacar y enviarse al proceso de secado tal como está, pero se puede someter a un proceso de dispersión antes del proceso de secado. Por ejemplo, el proceso de 52-1049-14 secado, se puede realizar, de preferencia, después de que las partículas aglomeradas en el producto obtenido en el proceso de molienda se dispersan en agua (o en un disolvente orgánico) utilizando una máquina de dispersión como un agitador magnético, un dispersor ultrasónico o un homogenizador de alta presión. 4. Formulación .
El nanopolvo de compuesto orgánico obtenido por el método según la presente modalidad tiene excelentes propiedades de formulación de modo que el polvo se puede aplicar en varias formulaciones. Por ejemplo, cuando el polvo se aplica a un agente inhalante, el producto obtenido después del proceso de molienda se puede mezclar con agua para preparar una suspensión. Luego, las partículas porosas que tengan el diámetro de partícula de aproximadamente 1 a 30 µ?? se pueden preparar mediante liofilización por aspersión de la suspensión. Para mejorar las cualidades dispersantes de las partículas, se puede adicionar una pequeña cantidad de surfactante al agua mencionada. Como alternativa, por la misma razón, se puede adicionar al agua una pequeña cantidad de aditivo volátil como etanol. Cuando se adiciona aditivo volátil, el aditivo se puede eliminar durante el secado. De este modo, se puede disminuir una irritación en comparación con la 52-1049-14 situación de adicionar un surfactante.
Cuando el nanopolvo de compuesto orgánico se aplica a una formulación inyectable, una formulación oftálmica, un ungüento, una formulación de absorción transdérmica y lo similar, se puede preparar un producto en dispersión acuosa adicionando un antiaglomerante al producto obtenido después del proceso de molienda. Por ejemplo, se puede utilizar como antiaglomerantes surfactantes adecuados. Específicamente, se pueden usar varios antiaglomerantes mencionados en la sección correspondiente al nanopolvo de compuesto orgánico. Como formulación DDS se puede usar un producto en dispersión acuosa utilizando un polímero tal como un copolímero de ácido acrílico y un copolímero de ácido metacrílico, que también es el antiaglomerante. El producto en dispersión acuosa se puede preparar por medio de una máquina de uso común. Ejemplos de la máquina incluyen un homogenizador, una homomezcladora, un dispersador ultrasónico y un homogenizador de alta presión.
El producto en dispersión acuosa se puede pulverizar por secado a vacío, secado por aspersión, liofilización, liofilización por aspersión o lo similar. El polvo preparado por uno de estos métodos tiene excelente calidad de dispersión en agua y por lo tanto es excelente para aplicaciones en una formulación inyectable, una 52-1049-14 formulación oftálmica y una formulación oral que se prepararen antes de utilizarse.
Como alternativa, el nanopolvo de compuesto orgánico se puede usar en un ungüento, una formulación en cápsula, una formulación de absorción transdérmica y lo similar, dispersándola en una sustancia oleosa. La sustancia oleosa no se limita de forma particular siempre que sea de las utilizables en una formulación de uso común. Ejemplos de la sustancia oleosa incluyen parafina liquida, vaselina, propilen glicol, glicerina, polietilen glicol y un aceite vegetal. Las sustancias oleosas se pueden usar solas o como una mezcla de dos o más. Un producto disperso en la sustancia oleosa se puede preparar utilizando una máquina adecuada. Ejemplos de la máquina incluyen un homogenizador, una homomezcladora, un dispersor ultrasónico, un homogenizador de alta presión, un molino de doble rodillo, un molino de triple rodillo, una amasadora de cuchilla de disco y un extrusor biaxial.
EJEMPLOS A continuación, se expondrán ejemplos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos. 52-1049-14 EXPERIMENTO 1 : Preparación de un nanopolvo de compuesto orgánico EJEMPLO 1 Preparación de polvo que contiene 10% en peso de cúrcuma (1) Procesos de mezclado y molienda 10 g de polvo de cúrcuma (>90% de pureza del curcuminoide, fabricado por Bio Actives Japan Corp.), 78 g de D- (-) -manitol (distribución de diámetro de partícula en el intervalo de 10 a 300 µ?a, fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 10 g de un éster ácido graso de sacarosa (nombre comercial DK Ester SS, fabricado por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 1.7 g de carboximetilcelulosa sódica (nombre comercial Cellogen F-3H, fabricado por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co . , Ltd.) y 9 g de agua purificada, se introdujeron en a amasadora Trimix de 500 mL (fabricada por Inoue MFG., Inc.) y luego se mezclaron y se amasaron manteniendo una corriente de carga de 0.95 a 1.2 A durante 3 horas aproximadamente. La distribución de diámetro de partícula del polvo de cúrcuma determinada antes del proceso de mezclado por medio del instrumento de medición de la distribución de diámetro de partícula (nombre del instrumento de Delsa Nano, fabricado por Beckman Coulter Inc.) fue la siguiente: diámetro de 52-1049-14 partícula promedio (Dav) = 12820 nm, valor de Dio = 3793 nm, valor de D50 = 10530 nm y valor de D90 = 25520 nm. Una parte (10 mg) del producto amasado (llamado "masa") se sacó de la mezcla y la masa se pesó en un vial de vidrio de 50 mL. Después, se añadieron 10 mL de agua purificada al vial de vidrio y luego se envió una mezcla del producto amasado y agua al tratamiento de dispersión utilizando un dispersor ultrasónico tipo baño (tipo US100 III, fabricado por AS ONE Corp.) durante 1 ó 2 minutos. La distribución de diámetro de partícula del producto amasado medida mediante el instrumento de medición de la distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 202 nm, valor de Dio = 78 nm, valor de D50 = 162 nm y valor de Dg0 = 338 nm. (2) Un proceso de dispersión Se adicionaron 54 g de agua purificada a la masa ya mencionada (6 g) . Luego, una mezcla de la masa y agua se agitaron por medio de un agitador magnético y luego se dispuso para el tratamiento de dispersión con un dispersor ultrasónico tipo sonda (406 H S tipo sonda con Amp. de 30 durante 2 minutos, tipo S4000, Astrason) . 52-1049-14 (3) Un proceso de secado.
Luego, la solución en dispersión obtenida en el proceso de dispersión anterior, se dispersión se dispuso en un secador por aspersión (tipo B-290, fabricado por Buchi Labortechnik AG, con flujo de 45, temperatura de entrada de 150 grados C, aspirador de 100% y bombeo de alimentación de 35%). Como resultado, se obtuvieron 4.35 g de polvo seco. Una parte (10 mg) del polvo seco obtenido se mezcló con 10 mL de agua purificada. Luego, una mezcla del polvo seco y agua se dispuso para el tratamiento de dispersión que utiliza el dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 1 ó 2 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de cúrcuma medido en el instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 223 nm, valor de Dio = 99 nm, valor de D50 = 185 nm y valor de D90 = 336 nm.
EJEMPLO 2 Preparación de polvo que contiene 20% en peso, de cúrcuma 52-1049-14 (1) Procesos de mezclado y molienda 20 g del polvo de cúrcuma del Ejemplo 1, 65 g de D- (-) -manitol utilizado en el Ejemplo 1, 10 g del éster de ácido graso de sacarosa utilizado en el Ejemplo 1, 1.6 g de carboximetilcelulosa sódica utilizada en el Ejemplo 1 y 9 g de agua purificada, se introdujeron en la amasadora Trimix utilizada en el Ejemplo 1 y luego se mezclaron y se amasaron en las mismas condiciones del Ejemplo 1. Una parte (10 mg) de la masa se pesó en un vial de vidrio de 50 mL. Después, 20 mL agua purificada se añadieron al vial de vidrio y luego una mezcla de masa y agua se dispusieron para el mismo tratamiento de dispersión del Ejemplo 1. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de cúrcuma determinada por el instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula utilizado en el Ejemplo 1, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 379 nm, valor de Dio = 155 nm, valor de D50 = 298 nm y valor de D90 = 603 nm. (2) Un proceso de dispersión.
Se añadieron 270 g de agua purificada a 30 g de masa. Luego, una mezcla de masa y agua se dispusieron para el tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 1. 52-1049-14 (3) Un proceso de secado.
Luego, la solución en dispersión obtenida en el proceso de dispersión anterior, se dispuso en un liofilizador (tipo FDU-2100, EYELA) . Como resultado, se obtuvieron 27.5 g de polvo seco. Una parte (10 mg) del polvo seco obtenido se mezcló con 20 mL de agua purificada. Luego, una mezcla del polvo seco y agua se dispuso para el tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño utilizado en el Ejemplo 1, durante 1 ó 2 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de cúrcuma, determinada en el instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula, anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 463 nm, valor de Di0 = 147 nm, valor de D50 = 359 nm y valor de D90 = 802 nm.
EJEMPLO COMPARATIVO 1 Preparación de un polvo que contiene cúrcuma mediante molienda con sal (1) Procesos de mezclado y molienda. 10 g de polvo de curcumina sintética (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 80 g de sal molida (fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) 52-1049-14 y 17.2 g de glicerina (fabricada por Kanto Chemical Co., Inc.) se introdujeron en la amasadora Trimix utilizada en el Ejemplo 1 y luego se mezclaron y se amasaron en las mismas condiciones del Ejemplo 1. La distribución de diámetro de partícula del polvo de curcumina sintética, determina por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula utilizado en el Ejemplo 1 antes del proceso de mezclado fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 17270 nm, valor de Dio = 4422 nm, valor de D50 = 15070 nm y valor de D90 = 33850 nm. 300 mg de la masa obtenida después del amasado se pesaron en un vial de vidrio de 50 mL. Después, 5 mL de solución mixta de 0.1% de SDS (dodecilsulfato de sodio) y 0.1% de lecitina de soya hidrogenada se vertieron en el vial de vidrio. El contenido del vial de vidrio se dispuso para el tratamiento de dispersión en el dispersor ultrasónico tipo baño utilizado en el Ejemplo 1, durante 1 ó 2 minutos. El contenido disperso se adicionó a 45mL de agua purificada y luego otra vez se dispuso para el tratamiento de dispersión en el dispersor ultrasónico tipo baño durante 1 ó 2 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina sintética determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de 52-1049-14 partícula promedio (Dav) = 96 nm, valor de Di0 = 37 nm, valor de D50 = 78 nm y valor de D90 = 162 nm. (2) Un proceso de lavado con agua. 300 mg de la masa se pesaron en un tubo Falcon de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de agua purificada. Después de dispersar con un vórtex, se llevó a cabo una separación por centrifugado utilizando una centrífuga de mesa (número de rotación: 6000 rpm, durante 10 minutos) . Enseguida, se desechó la solución sobrenadante. Luego, nuevamente se llevó a cabo la separación por centrifugado después de adicionar 10 mL de agua purificada al residuo. Este conjunto de operaciones se repitió hasta que la conductividad eléctrica de la solución sobrenadante final llegó a 10 µe / cm o menos, por lo cual se produjo una torta húmeda (ésta contenía aproximadamente 30 mg de curcumina) . A la torta húmeda se le adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de SDS (dodecilsulfato de sodio) y 0.1% de lecitina de soya hidrogenada y luego se sometió a un tratamiento de dispersión utilizando el dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Después, la solución dispersada se añadió a 45 mL de agua purificada y otra vez se sometió a tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 1 ó 2 minutos. La 52-1049-14 distribución de diámetro de particula del nanopolvo de curcumina sintética determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de particula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de particula promedio (Dav) = 255 nm, valor de Dio = 102 nm, valor de D50 = 192 nm y valor de D90 = 431 nm. (3) Un proceso de secado.
La torta húmeda obtenida por el mismo procedimiento del proceso de lavado con agua se secó a vacio (condiciones: 30 grados C o menos, 1 hPa y 18 horas) para obtener 28 mg de polvo seco. Al polvo seco obtenido con el método anterior, se le adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de SDS (dodecilsulfato de sodio) y 0.1% de lecitina de soya hidrogenada y luego se sometió a tratamiento de dispersión por medio del dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Luego, a la solución dispersa anterior se le adicionaron 45 mL de agua purificada y otra vez se sometió al tratamiento de dispersión por medio del dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 1 ó 2 minutos. La distribución de diámetro de particula del polvo de curcumina sintética determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de 52-1049-14 partícula, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 3048 nm, valor de Dio = 133 nm, valor de D50 = 507 nm y valor de D90 = 9376 nm.
La Tabla 1 muestra la distribución de diámetro de partículas de los productos obtenidos en cada uno de los procesos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo comparativo 1.
TABLA 1 Como se muestra en la Tabla 1, sin el proceso de secado, se obtuvo nanopolvo más fino por el método de molienda convencional en el que se utilizó la sal, mientras que con el proceso de secado, el polvo obtenido por el método de molienda que utilizó la sal tendió a aglomerarse con más facilidad. Por otro lado, en los métodos de molienda de los Ejemplos 1 y 2 que utilizaron D-manitol, incluso con el proceso de secado, se pudo obtener nanopolvo con distribución de diámetro de partícula que no cambió significativamente con respecto a la distribución de 52-1049-14 diámetro de partícula del polvo inmediatamente después de la molienda. Esto significa que las partículas en el polvo tienen dificultad para aglomerarse después del secado, en la molienda con D-manitol.
EJEMPLO 3 Preparación de polvo que contiene 10% en peso de rutina (1) Procesos de mezclado y molienda. 10 g de polvo de rutina (fabricado por ako Puré Chemical Industries, Ltd.), 80 g de D- (-) -manitol utilizado en el Ejemplo 1, 10 g del éster del ácido graso de sacarosa utilizado en el Ejemplo 1, 2.0 g de carboximetilcelulosa sódica utilizada en el Ejemplo 1 y 10 g de agua purificada, se introdujeron en una amasadora Trimix de 500 mL (fabricada por Inoue MFG., Inc.), y luego se mezclaron y se amasaron en las mismas condiciones del Ejemplo 1. La distribución de diámetro de partícula del polvo de rutina, determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula utilizado en el Ejemplo 1, antes del proceso de mezclado fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 8949 nm, valor de Dio = 1972 nm, valor de D5o = 5007 nm y valor de D90 = 21450 nm. Una parte de la masa (30 mg) proveniente del mezclado y amasado se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se 52-1049-14 adicionaron 3 mL de solución de manitol al 10%. Luego, la solución obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño utilizado en el Ejemplo 1 durante 0.5 a 1 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de rutina determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión del producto amasado, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 277 nm, valor de Dio = 136 nm, valor de D50 = 226 nm y valor de D90 = 410 nm. (2) Un proceso de secado.
La masa (10 g) obtenida en el proceso anterior, se secó en un secador a vacío (tipo VOS-300VD, EYELA) y se obtuvieron 9.27 g de polvo seco. Una parte del polvo seco obtenido (30 mg) se mezcló con 3 mL de solución de manitol al 10% y luego se sometió a tratamiento de dispersión con dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 0.5 a 1 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de rutina determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 321 nm, valor de Di0 = 140 nm, valor de D50 52-1049-14 = 265 nm y valor de D90 = 492 nra.
EJEMPLO 4 Preparación de producto amasado que contiene 45% en peso de clorhidrato de fexofenadina (1) Procesos de mezclado y molienda. 20 g de clorhidrato de polvo de fexofenadina (fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.), 20 g de D- (-) -manitol utilizado en el Ejemplo 1, 2 g de hidroxipropil celulosa (nombre comercial SSL, fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) y 13.3 g de 10% alcohol polivinílico (nombre comercial Poval 217C, fabricado por Kuraray Co . , Ltd.) se introdujeron en la amasadora Trimix utilizada en el Ejemplo 1 y luego se mezclaron y se amasaron en las mismas condiciones del Ejemplo 1. La distribución de diámetro de partícula del clorhidrato de polvo de fexofenadina determinada por medio del instrumento de medición de la distribución de diámetro de partícula utilizado en el Ejemplo 1, antes del proceso de mezclado, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 45660 nm, valor de Di0 = 3225 nm, valor de D5o = 27320 nm y valor de D90 = 139600 nm. Una parte de la masa (15 mg) proveniente del mezclado y amasado se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución 52-1049-14 acuosa de cloruro de sodio al 0.4%. Luego, la solución obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño utilizado en el Ejemplo 1, durante 0.5 a 1 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de clorhidrato de fexofenadina determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión del producto amasado, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 316 nm, valor de Dio = 142 nm, valor de D50 = 250 nm y valor de D90 = 489 nm. (2) Un proceso de secado.
La masa (20 g) obtenida en el proceso anterior se secó en el secador a vacío utilizado en el Ejemplo 3 y se obtuvieron 15.5 g de polvo seco. Una parte del polvo seco obtenido (15 mg) se mezcló con 5 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 0.4% y luego se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo sonda (419 tipo sonda con Amp. de 25 por 1 minuto, tipo S4000, Astrason) . La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de clorhidrato de fexofenadina determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de 52-1049-14 partícula promedio (Dav) = 230 nm, valor de Dio = 129 nm, valor de D50 = 198 nm y valor de D90 = 309 nm.
EXPERIMENTO 2 : Preparación de formulación oftálmica que contiene fluorometolona .
EJEMPLO 5 (1) Procesos de mezclado y molienda. 8 g de polvo de fluorometolona (fabricado por Sicor Biotech UAB) , 32 g de D- (-) -manitol utilizado en el Ejemplo 1, 40 g de sal molida (nombre comercial Tomita Salt K-30, fabricada por Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) y 14 g de glicerina (fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) se introdujeron en la amasadora Trimix utilizada en el Ejemplo 1 y luego se mezclaron y se amasaron en las mismas condiciones del Ejemplo 1. La distribución de diámetro de partícula del polvo de fluorometolona determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula utilizado en el Ejemplo 1, antes del proceso de mezclado, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 3148 nm, valor de Di0 = 1389 nm, valor de D50 = 2636 nm y valor de D90 = 5709 nm. Una parte de la masa (60 mg) proveniente del mezclado y amasado se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de SDS al 0.1% y 52-1049-14 lecitina de soya hidrogenada al 0.1%. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 1 ó 2 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de fluorometolona determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 136 nm, valor de Dio = 68 nm, valor de D50 = 114 nm y valor de D90 = 202 nm. (2) Un proceso de dispersión.
A 4.5 g de la masa obtenida en el proceso anterior se les adicionaron 36 g de HCO60 1.0%, 36 g de HEC 1.0% y 36 g de cloruro de benzalconio 0.01% y luego se sometieron a un tratamiento de dispersión con un dispersor ultrasónico tipo sonda (tipo sonda 406HWS con Amp. de 30 durante 4 minutos, tipo S4000, Astrason) . Luego, se adicionaron 36 g de una solución mixta gue contenía 6% de fosfato disódico dodecahidratado, 0.6% de fosfato de sodio dihidrogenado dihidratado y 0.1% de EDTA-2Na y 36 g de metil celulosa 1.0% y después agua purificada, con el fin de preparar 360 g de la mezcla. Luego, la solución así obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con un 52-1049-14 dispersor ultrasónico tipo sonda (406HWS tipo sonda con Amp. de 30 durante 1 minuto, tipo S4000, Astrason) . La formulación asi preparada tenia la cualidad de pasar a través de un filtro de membrana de 0.2-µp? casi perfectamente (proporción de filtración de 90% o más según análisis por cromatografía de líquidos de alta resolución [HPLC] ) y su diámetro de partícula coincidió muy bien con el de la masa. La presión osmótica de la formulación preparada fue aproximadamente de 1 (0.3 Osmol/kg H20) , de manera que la formulación pudo utilizarse como formulación oftálmica tal como lo era.
EXPERIMENTO 3 : Preparación de medicamento que contiene claritromicina EJEMPLO 6 (1) Procesos de mezclado y molienda. 10 g de claritromicina en polvo (fabricada por Assia Chemical Industries Ltd.), 60 g de D- ( - ) -manitol utilizado en el Ejemplo 1, 10 g de la sal molida utilizada en el Ejemplo 5, 3 g de polivinil pirrolidona, 5.0 g de lecitina de soya hidrogenada (fabricada por H. Holstein GmbH) y 20 g de glicerina, se introdujeron en la amasadora Trimix utilizada en el Ejemplo 1 y luego se mezclaron y se amasaron en las mismas condiciones del Ejemplo 1. La 52-1049-14 distribución de diámetro de partícula del polvo de claritromicina determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula utilizado en el Ejemplo 1, antes del proceso de mezclado, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 10160 nm, valor de Dio = 2277 nm, valor de D50 = 6872 nm y valor de D90 = 22850 nm. Una parte de la masa (100 mg) proveniente del mezclado y amasado se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 3 mL de HCO60 0.1%. La solución así obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 3 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de claritromicina determinada por medio del instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula anteriormente mencionado, después del tratamiento de dispersión, fue la siguiente: diámetro de partícula promedio (Dav) = 145 nm, valor de Dio = 81 nm, valor de D50 = 125 nm y valor de D90 = 197 nm. (2) Un proceso de dispersión.
A 1.3 g de la masa obtenida se les adicionaron 65 g de HCO60 0.1% y 13 g de hipromelosa 2.0% y luego se sometieron a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 10 minutos. Luego, se adicionó agua purificada para preparar 52-1049-14 130 g de la mezcla, la cual también se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño anteriormente mencionado, durante 1 minuto. La formulación asi preparada tenia la calidad de pasar a través de un filtro de membrana de 0.2-µp? casi perfectamente (proporción de 90% o más según análisis por HPLC) y el diámetro de partícula coincidió muy bien con el de la masa. La presión osmótica de la formulación preparada fue aproximadamente de 1 (0.3 Osmol/kg H20) , de manera que la formulación se pudo utilizar como formulación oftálmica tal como lo era.
Como se muestra en lo anterior, cuando el compuesto orgánico se muele utilizando un compuesto de carbohidrato como el manitol, se puede producir un nanopolvo de compuesto orgánico o una suspensión que lo contenga en un proceso simple sin el proceso de lavado con agua, de manera que se puede evitar la pérdida de polvo en la recuperación. Por otra parte, puesto que el proceso de lavado con agua no es necesario, es difícil que las partículas del compuesto orgánico se aglomeren. Como resultado, se puede mantener el diámetro de las partículas en la masa, obtenido inmediatamente después de la molienda.
La Tabla 2 muestra compuestos de carbohidrato granulares utilizados en los siguientes experimentos. El término "Dav" se refiere a un diámetro de partícula 52-1049-14 promedio (Dav) · En la tabla, el término "DIO" se refiere al diámetro de partícula (valor Di0) de la partícula en la posición correspondiente a 10% cuando se contabiliza a partir del tamaño cero, el más pequeño (mínimo) al 100% (máximo) del diámetro de partícula en una distribución de diámetro de partícula. El término "D50" se refiere a cierto diámetro de partícula (valor D50) cuando la cantidad de un lado más grande se hace igual a la cantidad de un lado más pequeño del diámetro de partículas y divide en dos un polvo a partir del diámetro de partícula dado. El término "D90" se refiere al diámetro de partícula (valor D90) de la partícula en la posición correspondiente a 90% cuando se contabiliza a partir del tamaño cero, el más pequeño (mínimo) al 100% (máximo) del diámetro de partícula en la distribución de diámetro de partícula. Las mismas definiciones se aplican en las siguientes tablas.
TABLA 2 52-1049-14 EXPERIMENTO 4 : Molienda con D-manitol EJEMPLO 7 Preparación de un nanopolvo de curcumina 100 mg de polvo de cúrcuma (70% o más de pureza en curcumina o 90% o más de pureza en curcuminoide, fabricado por Bio Actives Japan Corp.), 325 mg del D- (-) -manitol utilizado en el Ejemplo 1, 50 mg del éster graso de sacarosa (nombre comercial DK Ester SS, fabricado por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co . , Ltd.), 9 mg de 52-1049-14 carboximetilcelulosa sódica (nombre comercial Cellogen F-3H, fabricada por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) y 110 mg de agua purificada, se dispusieron en un disco de vidrio de un Molino Hoover Muller (fabricado por Imoto Machinery Co., Ltd.) y luego se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos incorporados formaron una especie de masa durante el amasado por lo que el polvo de cúrcuma se molió finamente. En lo sucesivo, el término "polvo de cúrcuma" también se denominará con otro término "curcumina", por la razón de que la curcumina es el ingrediente principal en el polvo de cúrcuma. 10 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada (nombre comercial Fosfolipon 90H, fabricado por Lipoid GmbH) . Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con un dispersor ultrasónico tipo baño (tipo US100 III, fabricado por AS ONE Corp., en lo sucesivo se aplicará el mismo equipo) durante 1 ó 2 minutos. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina determinada por medio del mismo instrumento de medición de distribución de diámetro de partícula que el utilizado en el Ejemplo 1, fue la 52-1049-14 siguiente: Dav = 384 nm, valor de Dio = 15 nm, valor de D50 = 280 nm y valor de D90 = 569 nm.
EJEMPLO 8 Preparación de un nanopolvo de ácido mefenámico.
Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de ácido mefenámico en polvo (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 247 nm, valor de Dio = 99 nm, valor de D50 = 198 nm y valor de D90 = 403 nm.
EJEMPLO 9 Preparación de nanopolvo de acetaminofen Se sometió a molienda acetaminofén en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg acetaminofén en polvo (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y el cambio del éster graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo (nombre comercial Decaglyn 1-SV, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.). Luego, se pesaron 100 mg 52-1049-14 de la masa obtenida después de la molienda y se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por la adición de sólo 5 mL 0.1% de dodecilsulfato de sodio (igual que el que se utilizó en el Ejemplo 7 y también el utilizado en los siguientes experimentos) pero sin 0.01% de lecitina de soya hidrogenada (la misma que se utilizó en el Ejemplo 7 y utilizada también en los siguientes experimentos) . Como resultado, la he distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de acetaminofén obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 443 nm, valor de Dio = 92 nm, valor de D50 = 286 nm y valor de D90 = 886 nm.
EJEMPLO 10 Preparación de nanopolvo de ibuprofeno Se sometió a molienda ibuprofeno en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de ibuprofeno en polvo (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y el cambio del éster graso de sacarosa a lecitina de soya hidrogenada. Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por la adición de 10 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de 52-1049-14 sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ibuprofeno obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 286 nm, valor de Dio = H nm, valor de D5o = 122 nm y valor de D90 = 257 nm.
EJEMPLO 11 Preparación de nanopolvo de anfotericina B Se sometió a molienda anfotericina B en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de anfotericina B en polvo (fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) y el cambio del éster de ácido graso de sacarosa por lecitina de soya hidrogenada. Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7, excepto por la adición de sólo 5 mL 0.1% de dodecilsulfato de sodio pero no de 0.01% lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de anfotericina B obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 242 nm, valor de Dio = 87 nm, valor de D5o = 195 nm y valor de Dg0 = 397 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 12 Preparación de nanopolvo de diclofenaco sódico Se sometió a molienda diclofenaco sódico en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de diclofenaco sódico en polvo (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y el cambio del éster de ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo (el mismo que se utilizó en el Ejemplo 9 y también el utilizado en los siguientes experimentos) . Luego, se pesaron 100 mg de la masa obtenida después de la molienda y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7, excepto por la adición de sólo 5 mL dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01%de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de diclofenaco sódico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 303 nm, valor de Di0 = 99 nm, valor de D50 = 228 nm y valor de D90 = 536 nm.
EJEMPLO 13 Preparación de nanopolvo de indome-bacina Se sometió a molienda indometacina en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de indometacina en 52-1049-14 polvo (fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por la adición de sólo 10 mL dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 353 nm, valor de Dio = 155 nm, valor de D50 = 289 nm y valor de D90 = 539 nm.
EJEMPLO 14 Preparación de nanopolvo de felbinac Se sometió a molienda felbinac en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de felbinac en polvo (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por la adición de 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 335 nm, valor de Di0 = 170 nm, valor de D50 = 279 nm y valor de 52-1049-14 Dg0 = 481 nm.
EJEMPLO 15 Preparación de nanopolvo de pranlukast hidratado Se sometió a molienda pranlukast hidratado en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de pranlukast hidratado en polvo (fabricado por Hallochem Pharma. Co . , Ltd., China). Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por la adición de sólo 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 152 nm, valor de Dio = 85 nm, valor de D50 = 132 nm y valor de D90 = 208 nm.
EJEMPLO 16 Preparación de nanopolvo de dexametasona Se sometió a molienda dexametasona en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de dexametasona en polvo (fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Luego, se pesaron 20 mg de la masa obtenida después de la 52-1049-14 molienda y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7 excepto por la adición de sólo 5 mL de 0.1% de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilado 60 (nombre comercial NIKKOL HCO-60, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 179 nm, valor de Dio = 102 nm, valor de D50 = 155 nm y valor de D90 = 240 nm.
EJEMPLO COMPARATIVO 2 Molienda de curcumina en polvo sin utilizar D-manitol El polvo de cúrcuma utilizado en el Ejemplo 7 se sometió a molienda en las mismas condiciones del Ejemplo 7 con excepción de la adición de D- (-) -manitol . Luego, se pesaron 2 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 7. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 716 nm, valor de Di0 = 131 nm, valor de D50 = 216 nm y valor de D90 = 2983 nm. De este modo, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente. 52-1049-14 EJEMPLO COMPARATIVO 3 Molienda de ácido mefenámico en polvo sin utilizar D- manitol El ácido mefenámico en polvo utilizado en el Ejemplo 8 se sometió a molienda en las mismas condiciones del Ejemplo 8, con excepción de la adición de D- (-) -manitol . Luego, se pesaron 2 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 8. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 926 nm, valor de Di0 = 155 nm, valor de D50 = 276 nm y valor de Dgo = 3673 nm. Así, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente.
EJEMPLO COMPARATIVO 4 Molienda de polvo de acetaminofen sin utilizar D-manitol El acetaminofén en polvo utilizado en el Ejemplo 9 se sometió a molienda en las mismas condiciones del Ejemplo 9 con excepción de la adición de D- (-) -manitol . Luego, se pesaron 20 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y se sometieron a 52-1049-14 un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 9. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de acetaminofén obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 1124 nm, valor de Dio = 134 nm, valor de D50 = 400 nm y valor de D90 = 2899 nm. Asi, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente.
EJEMPLO COMPARATIVO 5 Molienda de polvo de ibuprofeno sin utilizar D-manitol El ibuprofeno en polvo utilizado en el Ejemplo 10 se sometió a molienda en las mismas condiciones del Ejemplo 10 con excepción de la adición de D- (-) -manitol . Luego, se pesaron 2 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 10. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de ibuprofeno en polvo obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 2873 nm, valor de Dio = 403 nm, valor de D50 = 619 nm y valor de D90 = 10421 nm. Así, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente. 52-1049-14 EJEMPLO COMPARATIVO 6 Molienda de polvo de anfotericina B sin utilizar D- manitol La anfotericina B en polvo utilizada en el Ejemplo 11 se sometió a molienda en las mismas condiciones del Ejemplo 11 con excepción de la adición de D- (- ) -manitol . Luego, se pesaron 2 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 11. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de anfotericina B obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 750 nm, valor de Dio = 159 nm, valor de D50 = 314 nm y valor de D90 = 841 nm. Así, el valor Dav de la distribución de diámetro de partícula fue más de 500 nm.
EJEMPLO COMPARATIVO 7 Molienda de diclofenaco sódico en polvo sin utilizar D- manitol El diclofenaco sódico en polvo utilizado en el Ejemplo 12 se sometió a molienda en las mismas condiciones del Ejemplo 12 con excepción de la adición de D- (-) -manitol . Luego, se pesaron 20 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y se 52-1049-14 sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 12. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de diclofenaco sódico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 589 nm, valor de Dio = 78 nm, valor de D50 = 196 nm y valor de D90 = 2364 nm. Así, el valor Dav y el valor Dgo de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente .
EJEMPLO COMPARATIVO 8 Molienda de indometacina en polvo sin utilizar D-manitol La indometacina en polvo utilizada en el Ejemplo 13, 30 mg de polivinilpirrolidona (nombre comercial K25, fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 50 mg de glicerina (fabricada por Junsei Chemical Co., Ltd.) se dispusieron en un disco de vidrio de un molino Hoover Muller (igual que el utilizado en el Ejemplo 7, que también se utiliza en los siguientes experimentos) sin adicionar D- (-) -manitol y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual la indometacina en polvo se molió. Se pesaron 2 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 52-1049-14 mL y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 13. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 1346 nm, valor de Dio = 145 nm, valor de D50 = 219 nm y valor de D90 = 4154 nm. Así, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente .
EJEMPLO COMPARATIVO 9 Molienda de felbinac en polvo sin utilizar D-manitol El felbinac en polvo utilizado en el Ejemplo 14, 30 mg de polivinilpirrolidona (igual que la que se utilizó en el Ejemplo comparativo 8 y que también se usa en los siguientes experimentos) , 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 50 mg de glicerina (igual que la que se utilizó en el Ejemplo comparativo 8, que también se utiliza en los siguientes experimentos) se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado, sin adicionar D- (-) -manitol y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual el felbinac en polvo se molió. Se pesaron 2 mg de la masa obtenida 52-1049-14 después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 14. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del felbinac en polvo obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 1457 nm, valor de Di0 = 154 nm, valor de D50 = 309 nm y valor de D90 = 5452 nm. Así, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente.
EJEMPLO COMPARATIVO 10 Molienda de pranlukast hidratado en polvo sin utilizar D-manitol El pranlukast hidratado en polvo utilizado en el Ejemplo 15 (que también se utiliza en los siguientes experimentos), 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 75 mg de glicerina se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado, sin adicionar D- ( - ) -manitol y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual pranlukast hidratado en polvo, se molió. Se pesaron 2 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y se sometieron a un tratamiento de 52-1049-14 dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 15. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 1102 nm, valor de Dxo = 129 nm, valor de D50 = 408 nm y valor de D90 = 4226 nm. Así, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente.
EJEMPLO COMPARATIVO 11 Molienda de dexametasona en polvo sin utilizar D-manitol La dexametasona en polvo utilizada en el Ejemplo 16, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 50 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado, sin adicionar D- (-) -manitol y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual la dexametasona en polvo se molió. Se pesaron 4 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 16. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos 52-1049-14 anteriores, fue la siguiente: Dav = 3704 nm, valor de Dio = 138 nm, valor de D50 = 852 nm y valor de D90 = 12321 nm. Asi, el valor Dav y el valor D90 de la distribución de diámetro de partícula fueron de más de 500 nm y 1500 nm, respectivamente .
La Tabla 3 muestra la distribución de diámetro de partículas de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 7 a 16 y los Ejemplos comparativos 2 a 11 en comparación con la distribución de diámetros de partícula de los polvos antes de la molienda. El término "Cur" en la tabla significa curcumina. El término "Mef" en la tabla significa ácido mefenámico. El término "Ace" en la tabla significa acetaminofén . El término "Ibu" en la tabla significa ibuprofeno. El término "Amp" en la tabla significa anfotericina B. El término "Dic" en la tabla significa diclofenaco sódico. El término "Ind" en la tabla significa indometacina . El término "Fel" en la tabla significa felbinac. El término "Pra" en la tabla significa pranlukast hidratado. El término "Dex" en la tabla significa dexametasona . 52-1049-14 TABLA 3 Como se muestra en la Tabla 3, el nanopolvo del compuesto orgánico que consiste de partículas con diámetro de partícula tan pequeño, se preparó cuando el polvo del compuesto orgánico se molió utilizando D-manitol como uno de los compuestos de carbohidrato. Por otra parte, el nanopolvo de compuesto orgánico que consiste de partículas 52-1049-14 con valor Dav de 500 nm o menos y valor D90 de 1500 nm o menos no pudo prepararse cuando el compuesto orgánico en polvo se molió sin utilizar D-manitol. Según los resultados anteriores, se considera que el compuesto de carbohidrato contribuye a incrementar la eficiencia de la molienda del compuesto orgánico.
EXPERIMENTO 5: Molienda con xilitol EJEMPLO 17 Preparación de nanopolvo de curcumina 100 mg de polvo de cúrcuma (igual que el utilizado en el Ejemplo 7, que también se utiliza en los siguientes experimentos) , 325 mg de xilitol, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa (igual que el utilizado en el Ejemplo 7, que también se utiliza en los siguientes experimentos), 9 mg de carboximetilcelulosa sódica (igual que la utilizada en el Ejemplo 7, que también se utiliza en los siguientes experimentos) y 110 mg de agua purificada, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual el polvo de cúrcuma se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida 52-1049-14 después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con un dispersor ultrasónico tipo baño (igual que el utilizado en el Ejemplo 7, que también se utiliza en los siguientes experimentos) durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 283 nm, valor de Di0 = 138 nm, valor de D50 = 234 nm y valor de D90 = 418 nm.
EJEMPLO 18 Preparación de nanopolvo de ácido mefenámico Se molió ácido mefenámico en polvo y se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 17 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de ácido mefenámico en polvo (igual que el utilizado en el Ejemplo 8, que también se utiliza en los siguientes experimentos) . Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico nanopolvo obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 241 nm, valor de Dio = 98 nm, valor de D50 = 191 nm y valor de D90 = 398 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 19 Preparación de nanopolvo de ibuprofeno Se sometió a molienda ibuprofeno en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 17 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg ibuprofeno en polvo (igual que el utilizado en el Ejemplo 10, que también se utiliza en los siguientes experimentos) . Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 17, excepto por la adición de 10 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ibuprofeno obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 321 nm, valor de Dio = 150 nm, valor de D50 = 265 nm y valor de D90 = 477 nm.
EJEMPLO 20 Preparación de nanopolvo de anfotericina B Se sometió a molienda anfotericina B en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 17 excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de anfotericina B en polvo (igual que el utilizado en el Ejemplo 11, que también se utiliza en los siguientes experimentos) y el cambio del 52-1049-14 éster graso de sacarosa por lecitina de soya hidrogenada. Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 17, excepto por la adición de sólo 5 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de anfotericina B obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 343 nm, valor de Dio = 107 nm, valor de D50 = 170 nm y valor de D90 = 326 nm.
EJEMPLO 21 Preparación de nanopolvo de diclofenaco sódico Se sometió a molienda diclofenaco sódico en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 17, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de diclofenaco sódico en polvo (igual que el utilizado en el Ejemplo 12, que también se utiliza en los siguientes experimentos) y el cambio del éster del ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo (igual que el utilizado en el Ejemplo 9, que también se utiliza en los siguientes experimentos) . Luego, se pesaron 100 mg de la masa obtenida después de la molienda y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 17, excepto por la adición de sólo 5 mL de 52-1049-14 dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de diclofenaco sódico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 200 nm, valor de Dio = 58 nm, valor de D50 = 178 nm y valor de D90 = 300 nm.
La Tabla 4 muestra la distribución de diámetro de partículas de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 17 a 21 en comparación con la distribución de diámetro de partículas de los polvos antes de su molienda.
TABLA 4 Como se muestra en la Tabla 4, el nanopolvo del compuesto orgánico que consiste de partículas con diámetro de partícula tan pequeño se preparó cuando el polvo del compuesto orgánico se molió utilizando xilitol como uno de los compuestos de carbohidrato. 52-1049-14 EXPERIMENTO 6 : Molienda con glucosa EJEMPLO 22 Preparación de nanopolvo de curcumina 100 mg de polvo de cúrcuma, 325 mg de glucosa, 50 mg de éster del ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa sódica y 110 mg de agua purificada se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual el polvo de cúrcuma se molió finamente. 10 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 345 nm, valor de Dio = 96 nm, valor de D50 = 242 nm y valor de D90 = 648 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 23 Preparación de nanopolvo de ácido mefenámico Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 22, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de ácido mefenámico en polvo. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 224 nm, valor de Di0 = 85 nm, valor de D50 = 193 nm y valor de Dgo = 339 nm .
EJEMPLO 24 Preparación de nanopolvo de ibuprofeno Se sometió a molienda ibuprofeno en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 22, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de ibuprofeno en polvo y el cambio del éster de ácido graso de sacarosa por lecitina de soya hidrogenada. Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 22, excepto por la adición de 10 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ibuprofeno obtenido después 52-1049-14 de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 327 nm, valor de Dio = 156 nm, valor de D50 = 266 nm y valor de D90 = 489 nm.
EJEMPLO 25 Preparación de nanopolvo de diclofenaco sódico Se sometió a molienda diclofenaco sódico en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 22, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de diclofenaco sódico en polvo y el cambio del éster de ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo. Luego, se pesaron 100 mg de la masa obtenida después de la molienda y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 22, excepto por la adición de sólo 5 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de diclofenaco sódico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 244 nm, valor de Dio = 78 nm, valor de D50 = 130 nm y valor de D90 = 266 nm.
La Tabla 5 muestra la distribución de diámetro de partículas de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 22 a 25 en comparación con la distribución de diámetro de partículas de los polvos antes 52-1049-14 de su molienda.
TABLA 5 Como se muestra en la Tabla 5, el nanopolvo del compuesto orgánico que consiste de partículas con diámetro de partícula tan pequeño, se preparó cuando el polvo del compuesto orgánico se molió utilizando glucosa como uno de los compuestos de carbohidrato.
EXPERIMENTO 7: Molienda con fructosa EJEMPLO 26 Preparación de nanopolvo de curcumina 100 mg de polvo de cúrcuma, 325 mg de fructosa, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa sódica y 110 mg de agua purificada se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante 52-1049-14 el amasado, debido a lo cual el polvo de cúrcuma se molió finamente. 10 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 181 nm, valor de Dio = 82 nm, valor de D50 = 144 nm y valor de D90 = 286 nm.
EJEMPLO 27 Preparación de nanopolvo de ácido mefenámico Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 26, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de ácido mefenámico en polvo. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 205 nm, valor de Dio = 84 nm, valor de D50 = 165 nm y valor de D90 = 328 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 28 Preparación de nanopolvo de ace-baminofén Se sometió a molienda acetaminofén en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 26, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de acetaminofén en polvo (igual que el utilizado en el Ejemplo 9, que también se utiliza en los siguientes experimentos) y el cambio del éster graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo. Luego, se pesaron 100 mg de la masa obtenida después de la molienda y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 26, excepto por la adición de sólo 5 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de acetaminofén obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 186 nm, valor de Di0 = 82 nm, valor de D50 = 148 nm y valor de D90 = 296 nm.
EJEMPLO 29 Preparación de nanopolvo de ibuprofeno Se sometió a molienda ibuprofeno en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 26, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de ibuprofeno en polvo. 52-1049-14 Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 26, excepto por la adición de 10 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ibuprofeno obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 434 nm, valor de Dio = 176 nm, valor de D50 = 335 nm y valor de Dg0 = 711 nm.
EJEMPLO 30 Preparación de nanopolvo de anfo-tericina B Se sometió a molienda anfotericina B en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 26, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de anfotericina B en polvo y el cambio del éster del ácido graso de sacarosa por lecitina de soya hidrogenada. Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 26 excepto por la adición de sólo 5 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de anfotericina B obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 376 nm, valor de Dio = 52-1049-14 132 nm, valor de D50 = 298 nm y valor de D90 = 625 nm.
La Tabla 6 muestra la distribución de diámetro de partículas de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 26 a 30 en comparación con la distribución de diámetro de partículas de los polvos antes de su molienda.
TABLA 6 Como se muestra en la Tabla 6, el nanopolvo del compuesto orgánico que consiste de partículas con diámetro de partícula tan pequeño, se preparó cuando el polvo del compuesto orgánico se molió utilizando fructosa como uno de los compuestos de carbohidrato.
EXPERIMENTO 8: Molienda con trehalosa EJEMPLO 31 Preparación de nanopolvo de curcumina 100 mg de polvo de cúrcuma, 325 mg de trehalosa, 52-1049-14 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa sódica y 110 mg de agua purificada, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual el polvo de cúrcuma se molió finamente. 10 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 263 nm, valor de Dio = 86 nm, valor de D5o = 211 nm y valor de D9o = 444 nm.
EJEMPLO 32 Preparación de nanopolvo de ácido mefenamico Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 31, excepto por el cambio de 100 mg 52-1049-14 de polvo de cúrcuma a 100 mg de ácido mefenámico en polvo. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 193 nm, valor de Dio = 105 nm, valor de D50 = 167 nm y valor de D90 = 264 nm.
EJEMPLO 33 Preparación de nanopolvo de acetaminofén Se sometió a molienda acetaminofén en polvo en las mismas condiciones del Ejemplo 31, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de acetaminofén en polvo y el cambio del éster de ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo . Luego, se pesaron 100 mg de la masa obtenida después de la molienda y se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 31 excepto por la adición de sólo 5 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de acetaminofén obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 238 nm, valor de Dio = 87 nm, valor de D50 = 196 nm y valor de D90 = 381 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 34 Preparación de nanopolvo de anfotericina B Se sometió a molienda anfotericina B en polvo, en las mismas condiciones del Ejemplo 31, excepto por el cambio de 100 mg de polvo de cúrcuma a 100 mg de anfotericina B en polvo y el cambio del éster del ácido graso de sacarosa por lecitina de soya hidrogenada. Luego, la masa obtenida después de la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 31 excepto por la adición de sólo 5 mL dodecilsulfato de sodio al 0.1% pero no de 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de anfotericina B obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 152 nm, valor de Dio -83 nm, valor de D50 = 137 nm y valor de Dgo = 229 nm.
La Tabla 7 muestra la distribución de diámetro de partículas de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 31 a 34 en comparación con la distribución de diámetro de partículas de los polvos antes de su molienda. 52-1049-14 TABLA 7 Como se muestra en la Tabla 7, el nanopolvo del compuesto orgánico que consiste de partículas con diámetro de partícula tan pequeño, se preparó cuando el polvo del compuesto orgánico se molió utilizando trehalosa como uno de los compuestos de carbohidrato.
EXPERIMENTO 9 : Molienda con varios compuestos carbohidrato (1) Molienda de polvo de curcumina EJEMPLO 35 Compuesto de carbohidrato : D-manitol El Ejemplo 35 es el mismo del Ejemplo 7. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido en el Ejemplo 35 fue la siguiente: Dav = 384 nm, valor de Di0 = 154 nm, valor de D50 = 280 nm y valor de D90 = 569 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 36 Compuesto de carbohidrato: maltitol Se molió curcumina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 35 excepto porque se utilizó maltitol como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 199 nm, valor de Dio = 95 nm, valor de D50 = 176 nm y valor de D90 = 286 nm.
EJEMPLO 37 Compuesto de carbohidrato : eritritol Se molió curcumina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 35 excepto porque se utilizó eritritol como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 275 nm, valor de Dio = 98 nm, valor de D50 = 201 nm y valor de D90 = 483 nm.
EJEMPLO 38 Compuesto de carbohidrato: xilitol El Ejemplo 38 es igual al el Ejemplo 17. La 52-1049-14 distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido en el Ejemplo 38 fue la siguiente: Dav = 283 nm, valor de Di0 = 138 nm, valor de D50 = 234 nm y valor de D90 = 18 nm.
EJEMPLO 39 Compuesto de carbohidrato : glucosa El Ejemplo 39 es igual al Ejemplo 22. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido en el Ejemplo 39 fue la siguiente: Dav = 345 nm, valor de Dio = 96 nm, valor de D50 = 242 nm y valor de D90 = 648 nm.
EJEMPLO 40 Compuesto de carbohidrato: fructosa El Ejemplo 40 es igual al Ejemplo 26. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido en el Ejemplo 40 fue la siguiente: Dav = 181 nm, valor de Di0 = 82 nm, valor de D50 = 144 nm y valor de Dgo = 286 nm.
EJEMPLO 41 Compuesto de carbohidrato: lactosa monohidratada Se molió curcumina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del 52-1049-14 Ejemplo 35 excepto porque se utilizó lactosa monohidratada como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 320 nm, valor de Dio = 102 nm, valor de D50 = 232 nm y valor de D90 = 574 nm.
EJEMPLO 42 Compuesto de carbohidrato: trehalosa El Ejemplo 42 es igual al del Ejemplo 31. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido en el Ejemplo 42 fue la siguiente: Dav = 263 nm, valor de Dio = 86 nm, valor de D50 = 211 nm y valor de D90 = 444 nm.
EJEMPLO 43 Compuesto de carbohidrato: celobiosa Se molió curcumina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 35 excepto porque se utilizó celobiosa como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 273 nm, valor de Dio = 41 nm, valor de D50 = 241 nm y valor de Dg0 = 435 nm. 52-1049-14 (2) Molienda de ácido mefenamico en polvo EJEMPLO 44 Compuesto de carbohidrato: D-manitol El Ejemplo 44 es igual al del Ejemplo 8. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el Ejemplo 44 fue la siguiente: Dav = 247 nm, valor de Di0 = 99 nm, valor de D50 = 198 nm y valor de D9o = 403 nm.
EJEMPLO 45 Compuesto de carbohidrato: maltitol Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 44 excepto porque se utilizó maltitol como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 209 nm, valor de Dio = 115 nm, valor de D50 = 185 nm y valor de D90 = 284 nm.
EJEMPLO 46 Compuesto de carbohidrato: eritritol Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se 52-1049-14 sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 44 excepto porque se utilizó eritritol como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 185 nm, valor de Dio = 119 nm, valor de D50 = 164 nm y valor de D90 = 230 nm.
EJEMPLO 47 Compuesto de carbohidrato: xilitol El Ejemplo 47 es igual al Ejemplo 18. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico nanopolvo obtenido en el Ejemplo 47 fue la siguiente: Dav = 241 nm, valor de Dio = 98 nm, valor de D50 = 191 nm y valor de D90 = 398 nm.
EJEMPLO 48 Compuesto de carbohidrato: glucosa El Ejemplo 48 es igual al Ejemplo 23. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el Ejemplo 48 fue la siguiente: Dav = 224 nm, valor de D10 = 85 nm, valor de D50 = 193 nm y valor de D90 = 339 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 49 Compuesto de carbohidrato: fructosa El Ejemplo 49 es igual al Ejemplo 27. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el Ejemplo 49 fue la siguiente: Dav = 205 nm, valor de Dio = 84 nm, valor de D5o = 165 nm y valor de D90 = 328 nm.
EJEMPLO 50 Compuesto de carbohidrato: lactosa monohidratada Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 44 excepto porque se utilizó lactosa monohidratada como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 261 nm, valor de Di0 = 114 nm, valor de D50 = 207 nm y valor de D9o = 417 nm.
EJEMPLO 51 Compuesto de carbohidrato: trehalosa El Ejemplo 50 es igual al Ejemplo 32. La distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el Ejemplo 51 fue la 52-1049-14 iguiente: Dav = 193 nm, valor de Dio = 105 nm, valor de D50 167 nm y valor de D90 = 264 nm.
EJEMPLO 52 Compuesto de carbohidrato: celobiosa Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 44 excepto porque se utilizó celobiosa como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 271 nm, valor de Dio = 122 nm, valor de D50 = 217 nm y valor de D90 = 424 nm.
EJEMPLO 53 Compuesto de carbohidrato : inositol Se molió ácido mefenámico en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 44 excepto porque se utilizó inositol como compuesto de carbohidrato. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 223 nm, valor de Dio -101 nm, valor de D50 = 183 nm y valor de D90 = 341 nm.
Las Tablas 8 y 9 muestran la distribución de 52-1049-14 diámetros de partícula de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 35 a 43 y los Ejemplos 44 a 53, respectivamente, en comparación con la distribución de diámetro de partículas de los polvos antes de su molienda. El término "Man" en las tablas significa D-manitol. El término "Mal" en las tablas significa maltitol. El término "Ery" en las tablas significa eritritol. El término "Xyl" en las tablas significa xilitol. El término "Glu" en las tablas significa glucosa. El término "Fru" en las tablas significa fructosa. El término "Lac" en las tablas significa lactosa. El término "Tre" en las tablas significa trehalosa. El término "Cel" en las tablas significa celobiosa. El término "Ino" en las tablas significa inositol. Estas definiciones se aplicarán en las siguientes tablas.
TABLA 8 52-1049-14 TABLA 9 Como se muestra en las Tablas 8 y 9, el nanopolvo del compuesto orgánico que consiste de partículas con diámetro de partícula tan pequeño, se preparó incluso cuando el compuesto orgánico en polvo se molió utilizando alcoholes de azúcar como manitol, maltitol, eritritol o xilitol; monosacáridos como inositol, glucosa o fructosa; o disacáridos como lactosa, trehalosa o celobiosa.
EXPERIMENTO 10: Molienda con una mezcla de compuestos carbohidrato (1) Molienda de curcumina en polvo EJEMPLO 54 Grupo de mezclas : D-manitol y sorbítol 100 mg de polvo de cúrcuma, un compuesto de 52-1049-14 carbohidrato mixto constituido por 162.5 mg de D- (-) -manitol y 162.5 mg de sorbitol (relación de masa = 1:1), 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa sódica y 110 mg de agua purificada, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual el polvo de cúrcuma se molió finamente. 10 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Luego, la solución así obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 421 nm, valor de Dio = 80 nm, valor de D50 = 199 nm y valor de Dg0 = 685 nm.
EJEMPLO 55 Grupo de mezclas : D-manitol y xilitol Se molió curcumina en polvo y luego se sometió a 52-1049-14 un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 54 excepto porque se utilizó un compuesto de carbohidrato mixto constituido por 162.5 mg de D- (-) -manitol y 162.5 mg de xilitol (relación de masa = 1:1) en lugar del compuesto de carbohidrato mixto constituido por 162.5 mg de D- (-) -manitol y 162.5 mg de sorbitol (relación de masa = 1:1). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 237 nm, valor de Dio = 98 nm, valor de D50 = 183 nm y valor de D90 = 394 nm.
EJEMPLO 56 Grupo de mezclas: D-manitol y dextrina Se molió curcumina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 54 excepto porque se utilizó un compuesto de carbohidrato mixto constituido por 162.5 mg de D- (-) -manitol y 162.5 mg de dextrina (relación de masa = 1:1) en lugar del compuesto de carbohidrato mixto constituido por 162.5 mg de D- (-) -manitol y 162.5 mg de sorbitol (relación de masa = 1:1). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de curcumina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 254 nm, valor de Dio = 52-1049-14 83 nm, valor de D50 = 189 nm y valor de Dg0 = 454 nm. (1) Molienda de ácido mefenamico en polvo EJEMPLO 57 Grupo de mezclas : D-manitol y sorbitol Los procesos de molienda y tratamiento de dispersión se realizaron en las mismas condiciones del Ejemplo 54 excepto porque se utilizó ácido mefenámico en polvo en lugar de curcumina en polvo. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 365 nm, valor de Di0 = 127 nm, valor de D50 = 239 nm y valor de D90 = 518 nm.
EJEMPLO 58 Grupo de mezclas : D-manitol y xilitol Los procesos de molienda y tratamiento de dispersión se realizaron en las mismas condiciones del Ejemplo 55 excepto porque se utilizó ácido mefenámico en polvo en lugar de curcumina en polvo. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 226 nm, valor de Di0 = 105 nm, valor de D50 = 182 nm y valor de D90 = 350 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 59 Grupo de mezclas : D-manitol y dextrina Los procesos de molienda y tratamiento de dispersión se realizaron en las mismas condiciones del Ejemplo 56 excepto porque se utilizó ácido mefenámico en polvo en lugar de curcumina en polvo. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 238 nm, valor de Dio = 123 nm, valor de D50 = 193 nm y valor de Dgo = 351 nm.
Las Tablas 10 y 11 muestran la distribución de diámetros de partícula de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 54 a 56 y los Ejemplos 57 a 59, respectivamente, en comparación con la distribución de diámetro de partículas de los polvos antes de su molienda. El término "Sor" en las tablas significa sorbitol. El término "Dext" en las tablas significa dextrina . 52-1049-14 TABLA 10 TABLA 11 Como se muestra en las Tablas 10 y 11, con respecto a la capacidad de molienda del compuesto de carbohidrato, el sistema mixto de manitol y xilitol o el sistema mixto de manitol y dextrina ofrecieron más ventajas que el sistema mixto de manitol y sorbitol.
EXPERIMENTO 11: Molienda con una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal Varios compuestos orgánicos se molieron con una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal. (1) Preparación de nanopolvo de indometacina 52-1049-14 EJEMPLO 60 Se molió indometacina en polvo utilizando una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1 y lecitina de soya hidrogenada, en las siguientes condiciones. 100 mg de indometacina en polvo, 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio (nombre comercial Tomita sal K30, fabricado por Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual el polvo de indometacina se molió finamente. 10 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1%. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 283 nm, valor de Dio = 104 nm, valor de D50 = 204 nm y valor de Dgo = 500 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 61 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 60 excepto porque se utilizó sólo una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1 y sin lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 253 nm, valor de Dio = 98 nm, valor de D5o = 189 nm y valor de D9o = 432 nm.
EJEMPLO 62 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 60 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 340 nm, valor de Di0 = 171 nm, valor de D50 = 296 nm y valor de D90 = 474 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 63 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 61 excepto porque se utilizó sólo una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio), sin lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 255 nm, valor de Dio = 100 nm, valor de D50 = 199 nm y valor de D90 = 419 nm. (2) Preparación de nanopolvo de felbinac EJEMPLO 64 Se molió felbinac en polvo utilizando una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1 y lecitina de soya hidrogenada, en las siguientes condiciones. 100 mg de felbinac en polvo (igual que el utilizado en el Ejemplo 14, que también se utiliza en los siguientes experimentos), 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio (igual que el utilizado en el Ejemplo 52-1049-14 60, que también se utiliza en los siguientes experimentos) , 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual el felbinac en polvo se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1%. Luego, la solución así obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 246 nm, valor de Dio = 137 nm, valor de D50 = 212 nm y valor de D90 = 330 nm.
EJEMPLO 65 Se molió felbinac en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 64 excepto porque se utilizó sólo una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1, sin lecitina de soya 52-1049-14 hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 228 nm, valor de Dio = 105 nm, valor de D50 = 186 nm y valor de D90 = 349 nm.
EJEMPLO 66 Se molió felbinac en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 64 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 211 nm, valor de Dio - 115 nm, valor de D50 = 181 nm y valor de Dg0 = 292 nm.
EJEMPLO 67 Se molió felbinac en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 65 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de 52-1049-14 D- ( - ) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 228 nm, valor de Di0 = 126 nm, valor de D50 = 199 nm y valor de D90 = 305 nm. (3) Preparación de nanopolvo de pranlukast hidratado EJEMPLO 68 Se molió pranlukast hidratado en polvo, utilizando una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1 y lecitina de soya hidrogenada, en las siguientes condiciones. 100 mg de pranlukast hidratado en polvo, 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover uller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual el polvo de pranlukast hidratado se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida después de la molienda, 52-1049-14 en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1%. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 151 nm, valor de Dio = 60 nm, valor de D50 = 116 nm y valor de Dgo = 253 nm.
EJEMPLO 69 Se molió pranlukast hidratado en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 68 excepto porque se utilizó sólo una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1, sin lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 195 nm, valor de Dio = 56 nm, valor de D50 = 152 nm y valor de D90 = 345 nm.
EJEMPLO 70 Se molió pranlukast hidratado en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas 52-1049-14 condiciones del Ejemplo 68 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 192 nm, valor de Dio = 90 nm, valor de D50 = 158 nm y valor de Dgo = 295 nm.
EJEMPLO 71 Se molió pranlukast hidratado en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 69 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 204 nm, valor de Dio = 81 nm, valor de D5o = 166 nm y valor de Dgo = 326 nm. (4) Preparación de nanopolvo de dexametasona 52-1049-14 EJEMPLO 72 Se molió dexametasona en polvo utilizando una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1 y lecitina de soya hidrogenada, en las siguientes condiciones. 100 mg de dexametasona en polvo, 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soya hidrogenada y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual la dexametasona en polvo se molió finamente. Se pesaron 20 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilado 60 (NIKKOL HCO-60, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.). Luego, la solución así obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 217 nm, valor de Dio = 74 nm, valor de D50 = 158 nm y valor de D90 = 389 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 73 Se molió dexametasona en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 72 excepto porque se utilizó sólo una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1, sin lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 168 nm, valor de Di0 = 82 nm, valor de D50 = 149 nm y valor de D90 = 240 nm.
EJEMPLO 74 Se molió dexametasona en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 72 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 205 nm, valor de Dio = 75 nm, valor de D50 = 166 nm y valor de Dg0 = 336 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 75 Se molió dexametasona en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 73 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio) . Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 185 nm, valor de Dio = 108 nm, valor de D50 = 162 nm y valor de D90 = 243 nm. (5) Preparación de nanopolvo de fenofibrato EJEMPLO 76 Se molió fenofibrato en polvo utilizando una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1 y lecitina de soya hidrogenada, en las siguientes condiciones. 100 mg de fenofibrato en polvo (fabricado por Sigma-Aldrich Corporation, Dav: 48170 nm, valor de Di0: 3520 nm, valor de D50: 33720 nm y valor de D90: 115590 nm) , 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soya hidrogenada 52-1049-14 y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual el fenofibrato en polvo se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1%. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de fenofibrato obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 320 nm, valor de Dio = 149 nm, valor de D50 = 265 nm y valor de D90 = 474 nm.
EJEMPLO 77 Se molió fenofibrato en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 76 excepto porque se utilizó sólo una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 6 : 1, sin lecitina de soya hidrogenada. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de fenofibrato obtenido después 52-1049-14 de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 269 nm, valor de Dio = 132 nm, valor de D50 = 223 nm y valor de D90 = 397 nm.
EJEMPLO 78 Se molió fenofibrato en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 76 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de fenofibrato obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 368 nm, valor de Dio = 182 nm, valor de D50 = 298 nm y valor de D90 = 547 nm.
EJEMPLO 79 Se molió fenofibrato en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 77 excepto porque se utilizó una mezcla de compuesto de carbohidrato y sal, en una relación de masa de D-manitol : cloruro de sodio = 1 : 1 (350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del 52-1049-14 nanopolvo de fenofibrato obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 311 nm, valor de Dio = 172 nm, valor de D50 = 264 nm y valor de D90 = 427 nm.
La Tabla 12 muestra la distribución de diámetros de partícula de diversos polvos de compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 60 a 79. El término "Fen" en la tabla significa fenofibrato. 52-1049-14 TABLA 12 52-1049-14 Como se muestra en la Tabla 12, las distribuciones de diámetro de los nanopolvos obtenidos después de la molienda de diversos compuestos orgánicos fueron casi las mismas a pesar del cambio en la relación de masa entre el compuesto de carbohidrato y la sal o la presencia o ausencia de lecitina.
EXPERIMENTO 12 : Molienda sin antiaglomerante Se molieron diversos compuestos orgánicos compuesto de carbohidrato y poliol y opcionalmente con (1) Preparación de nanopolvo de indometacina EJEMPLO 80 100 mg de indometacina en polvo, 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover uller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual la indometacina en polvo se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1%. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el 52-1049-14 dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 335 nm, valor de Dio = 115 nm, valor de D50 = 237 nm y valor de D90 = 609 nm.
EJEMPLO 81 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 80 excepto porque se utilizaron 350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 243 nm, valor de Dio = 132 nm, valor de D50 = 209 nm y valor de D9o = 332 nm.
EJEMPLO 82 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 80 excepto porque se utilizaron 700 mg de D- (-) -manitol y no se utilizó cloruro de sodio. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los 52-1049-14 procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 283 nm, valor de Dio = 128 nm, valor de D50 = 231 nm y valor de D90 = 433 nm. (1) Preparación de nanopolvo de felbinac EJEMPLO 83 100 mg de felbinac en polvo, 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover uller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual el felbinac en polvo se molió finamente. 10 mg de la masa obtenida después de la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1%. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 415 nm, valor de Dio = 236 nm, valor de D50 = 360 nm y valor de D90 = 588 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 84 Se molió felbinac en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 83 excepto porque se utilizaron 350 mg de D- (- ) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 479 nm, valor de Dio = 257 nm, valor de D50 = 414 nm y valor de D90 = 690 nm.
EJEMPLO 85 Se molió felbinac en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 83 excepto porque se utilizaron 700 mg de D- (-) -manitol y no se utilizó cloruro de sodio. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de felbinac obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 488 nm, valor de Di0 = 242 nm, valor de D50 = 410 nm y valor de D90 = 744 nm. (3) Preparación de nanopolvo de pranlukast hidratado 52-1049-14 EJEMPLO 86 100 mg de pranlukast hidratado en polvo, 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual el pranlukast hidratado en polvo se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de 0.1% de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilado 60. Luego, la solución así obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 286 nm, valor de Dio = 95 nm, valor de D50 = 171 nm y valor de D90 = 327 nm.
EJEMPLO 87 Se molió pranlukast hidratado en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 86 excepto porque se utilizaron 350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como 52-1049-14 resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 190 nm, valor de Dio = 93 nm, valor de D50 = 158 nm y valor de D90 = 282 nm.
EJEMPLO 88 Se molió pranlukast hidratado en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 86 excepto porque se utilizaron 700 mg de D- (-) -manitol y no se utilizó cloruro de sodio. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de pranlukast hidratado obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 188 nm, valor de Di0 = 100 nm, valor de D50 = 159 nm y valor de D90 = 265 nm. (4) Preparación de nanopolvo de dexametasona EJEMPLO 89 100 mg de dexametasona en polvo, 600 mg de D- (-) -manitol, 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas 52-1049-14 cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual la dexametasona en polvo se molió finamente. Se pesaron 20 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 5 mL de 0.1% de aceite de ricino hidrogenado y polioxietilado 60. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 221 nm, valor de Dio = 114 nm, valor de D50 = 185 nm y valor de D90 = 318 nm.
EJEMPLO 90 Se molió dexametasona en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 89 excepto porque se utilizaron 350 mg de D- (-) -manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 227 nm, valor de Dio = 133 nm, valor de D50 = 198 nm y valor de Dgo = 295 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 91 Se molió dexametasona en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 89 excepto porque se utilizaron 700 mg de D- (- ) -manitol y no se utilizó cloruro de sodio. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de dexametasona obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 270 nm, valor de Dio = 125 nm, valor de D50 = 225 nm y valor de D90 = 401 nm.
La Tabla 13 muestra la distribución de diámetros de partícula de diversos polvos de los compuestos orgánicos preparados en los Ejemplos 80 a 91. 52-1049-14 TABLA. 13 52-1049-14 Como se observa claramente en la Tabla 13, se logró la molienda del compuesto orgánico a escala nanométrica incluso sin la adición de antiaglomerantes como lecitina y polivinilpirrolidona en el proceso de molienda.
EXPERIMENTO 13 : Molienda con el uso de varios polioles Se molió indometacina en polvo, con adición de compuesto de carbohidrato y polioles distintos de la glicerina . (1) Molienda con etilen glicol como poliol EJEMPLO 92 100 mg de indometacina en polvo, 700 mg de xilitol y 200 mg de etilen glicol (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual la indometacina en polvo se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y luego se adicionaron 10 mL de dodecilsulfato de sodio al 0.1%. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el 52-1049-14 dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 487 nm, valor de Dio = 121 nm, valor de D50 = 204 nm y valor de D90 = 498 nm.
EJEMPLO 93 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 92 excepto porque se utilizó fructosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 261 nm, valor de Dio = 142 nm, valor de D50 = 227 nm y valor de D90 = 353 nm.
EJEMPLO 94 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 92 excepto porque se utilizó trehalosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 420 nm, valor de Dio = 130 nm, valor de D50 = 309 nm y valor de 52-1049-14 D9o = 749 nm. (2) Molienda con propilen glicol como poliol EJEMPLO 95 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 92 excepto porque se utilizó propilen glicol (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd., que también se utiliza en los siguientes experimentos) en lugar de etilen glicol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 217 nm, valor de Dio = 125 nm, valor de D50 = 189 nm y valor de D90 = 284 nm.
EJEMPLO 96 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 95 excepto porque se utilizó fructosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 316 nm, valor de Dio = 118 nm, valor de D50 = 222 nm y valor de D90 = 497 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 97 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 95 excepto porque se utilizó trehalosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 365 nm, valor de Dio = 158 nm, valor de D5o = 283 nm y valor de D90 = 598 nm. (3) Molienda con polietilen glicol como poliol EJEMPLO 98 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 92 excepto porque se utilizó polietilen glicol 400 (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd., que también se utiliza en los siguientes experimentos) en lugar de etilen glicol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 456 nm, valor de Di0 = 136 nm, valor de D50 = 278 nm y valor de D90 = 726 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 99 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 98 excepto porque se utilizó fructosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 368 nm, valor de Dio = 145 nm, valor de D50 = 281 nm y valor de D90 = 616 nm.
EJEMPLO 100 Se molió indometacina en polvo y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 98 excepto porque se utilizó trehalosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de indometacina obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 454 nm, valor de Dio = 151 nm, valor de D50 = 351 nm y valor de D90 = 776 nm.
La Tabla 14 muestra la distribución de diámetros de partícula de polvo de indometacina preparados en los Ejemplos 92 a 100. 52-1049-14 TABLA 14 52-1049-14 Como se observa claramente en la Tabla 14, se logró la molienda del compuesto orgánico a escala nanométrica incluso con el uso de polioles distintos de la glicerina.
EXPERIMENTO 14 : Investigación de la proporción aditiva del compuesto de carbohidrato Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando varias proporciones aditivas de un compuesto de carbohidrato con relación al compuesto orgánico.
EJEMPLO COMPARATIVO 12 Se molió ácido mefenámico en polvo sin adicionar D-manitol, en las siguientes condiciones. 100 mg de ácido mefenámico en polvo utilizado en el Ejemplo 8 del EXPERIMENTO 4, 0 mg de D- (-) -manitol, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa sódica y 110 mg de agua purificada, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado debido a lo cual el ácido mefenámico en polvo se molió finamente. Se pesaron 2 mg de la masa obtenida después de la molienda, en un vial de vidrio de 50 mL y 52-1049-14 luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 926 nm, valor de Dio = 155 nm, valor de D5Q = 276 nm y valor de D90 = 3673 nm.
EJEMPLO COMPARATIVO 13 Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando una proporción de D-manitol de 0.1 veces, en masa, con relación al ácido mefenámico en polvo. Específicamente, el ácido mefenámico en polvo se molió y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo comparativo 12 excepto porque la molienda se hizo adicionando 10 mg de D- (-) -manitol y pesando 4 mg de la masa obtenida después de la molienda en el vial de vidrio ya mencionado. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del polvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 1013 nm, valor de Dio = 212 nm, valor de D50 = 467 nm y valor de D90 = 1722 nm. 52-1049-14 EJEMPLO 101 Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando una proporción de D-manitol de 0.3 veces, en masa, con relación al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el ácido mefenámico en polvo se molió y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo comparativo 12 excepto porque la molienda se hizo adicionando 33 mg de D- (-) -manitol y pesando 5 mg de la masa obtenida después de la molienda en el vial de vidrio ya mencionado. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 326 nm, valor de Dio = 150 nm, valor de D50 = 265 nm y valor de D90 = 495 nm.
EJEMPLO 102 Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando una proporción de D-manitol de 0.5 veces, en masa, con relación al ácido mefenámico en polvo. Específicamente, el ácido mefenámico en polvo se molió y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo comparativo 12 excepto porque la molienda se hizo adicionando 50 mg de D- (-) -manitol y pesando 7 mg de la masa obtenida después de la molienda en el vial de vidrio 52-1049-14 ya mencionado. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 382 nm, valor de Di0 = 169 nm, valor de D50 = 316 nm y valor de D90 = 573 nm.
EJEMPLO 103 Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando una proporción de D-manitol de 1.0 vez, en masa, con relación al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el ácido mefenámico en polvo se molió y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo comparativo 12 excepto porque la molienda se hizo adicionando 100 mg de D- ( - ) -manitol y pesando 10 mg de la masa obtenida después de la molienda en el vial de vidrio ya mencionado. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 267 nm, valor de Di0 = 125 nm, valor de D50 = 217 nm y valor de D90 = 404 nm.
EJEMPLO 104 Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando una proporción de D-manitol de aproximadamente 3.3 veces, en masa, con relación al polvo de ácido mefenámico. 52-1049-14 Específicamente, el ácido mefenámico en polvo se molió y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo comparativo 12 excepto porque la molienda se hizo adicionando 325 mg de D- (-) -manitol y pesando 10 mg de la masa obtenida después de la molienda en el vial de vidrio ya mencionado. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 247 nm, valor de Dio = 99 nm, valor de D50 = 198 nm y valor de D90 = 403 nm.
EJEMPLO 105 Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando una proporción de D-manitol de 30 veces, en masa, con relación al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, 10 mg de ácido mefenámico en polvo, 300 mg de D- (-) -manitol, 5 mg de éster del ácido graso de sacarosa, 1 mg de carboximetilcelulosa sódica y 200 mg de agua purificada, se dispusieron en un disco de vidrio del molino Hoover Muller anteriormente mencionado y se amasaron repitiendo cinco veces la rotación del disco a 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriores formaron una especie de masa durante el amasado, debido a lo cual el ácido mefenámico en polvo se molió finamente. 100 mg de la masa obtenida después de 52-1049-14 la molienda se pesó en un vial de vidrio de 50' mL y luego se adicionaron 5 mL de una solución mixta de 0.1% de dodecilsulfato de sodio y 0.01% de lecitina de soya hidrogenada. Luego, la solución asi obtenida se sometió a un tratamiento de dispersión con el dispersor ultrasónico tipo baño ya mencionado, durante 1 ó 2 minutos. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico nanopolvo obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 271 nm, valor de Dio = 126 nm, valor de D50 = 227 nm y valor de D9o = 403 nm.
EJEMPLO 106 Se molió ácido mefenámico en polvo se molió utilizando una proporción de D-manitol de 50 veces, en masa, con relación al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el ácido mefenámico en polvo se molió y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 105 excepto porque la molienda se hizo adicionando 500 mg de D- (-) -manitol y pesando 150 mg de la masa obtenida después de la molienda en el vial de vidrio ya mencionado. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 245 nm, valor de Dio = 52-1049-14 117 nm, valor de- D50 = 207 nm y valor de Dgo = 358 nm.
EJEMPLO 107 Se molió ácido mefenámico en polvo utilizando una proporción de D-manitol de 100 veces, en masa, con relación al ácido mefenámico en polvo. Específicamente, el ácido mefenámico en polvo se molió y luego se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones del Ejemplo 105 excepto porque la molienda se hizo adicionando 1000 mg de D- ( - ) -manitol y 250 mg de agua purificada y pesando 300 mg de la masa obtenida después de la molienda en el vial de vidrio ya mencionado. Como resultado, la distribución de diámetro de partícula del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido después de los procedimientos anteriores, fue la siguiente: Dav = 264 nm, valor de Dio = 132 nm, valor de D50 = 217 nm y valor de D90 = 386 nm.
La Tabla 15 muestra la distribución de diámetros de partícula de los polvos de ácido mefenámico preparados en los Ejemplos comparativos 12, 13 y los Ejemplos 101 a 107. 52-1049-14 TABLA 15 52-1049-14 Como se observa claramente en la Tabla 15, el nanopolvo de compuesto orgánico con un diámetro de partícula promedio de 500 nm o menos y un diámetro-90% menor de 1500 nm se produjo satisfactoriamente cuando un compuesto orgánico en polvo se molió utilizando una proporción del compuesto de carbohidrato en una proporción aditiva de 0.3 veces o más, en masa, con relación al compuesto orgánico polvo.
APLICACIÓN INDUSTRIAL La presente invención se puede usar en campos tales como los de medicamentos, alimentos saludables y cosméticos . 52-1049-14

Claims (17)

REIVINDICACIONES :
1. Nanopolvo de compuesto orgánico que comprende : un compuesto orgánico granular con un diámetro de partícula promedio de 500 nm o menos y un diámetro 90% menor de 1500 nm; y un compuesto de carbohidrato que comprende al menos un azúcar o un alcohol de azúcar y en una cantidad de 0.3 veces o más, en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico.
2. El nanopolvo de compuesto orgánico según la reivindicación 1, en donde el compuesto de carbohidrato está en una cantidad de 0.5 a 30 veces en masa con relación a la cantidad del compuesto orgánico.
3. El nanopolvo de compuesto orgánico según las reivindicaciones 1 ó 2, que también comprende un poliol fisiológicamente aceptable.
4. El nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto de carbohidrato es de uno o más tipos seleccionados a partir del grupo que consiste de manitol, maltitol, xilitol, eritritol, glucosa, fructosa, inositol, lactosa, trehalosa, celobiosa y dextrina.
5. El nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que también comprende una sal fisiológicamente aceptable.
6. El nanopolvo de compuesto orgánico según la reivindicación 5, en donde la sal fisiológicamente aceptable es cloruro de sodio.
7. El nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto orgánico es de uno o más tipos seleccionados a partir del grupo que consiste de claritromicina, clorhidrato de fexofenadina, fluorometolona, curcuminoide, curcumina, rutina, ácido mefenámico, acetaminofén, ibuprofeno, anfotericina B, diclofenaco sódico, indometacina, felbinac, pranlukast hidratado, dexametasona y fenofibrato.
8. A suspensión que tiene al menos un compuesto orgánico, que está contenido en el nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, disperso en un medio de dispersión liquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble.
9. Un método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico, que comprende: mezclar un compuesto orgánico granular, un compuesto de carbohidrato granular que comprende al menos un azúcar o un alcohol de azúcar y en una cantidad de 0.3 veces o más, en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico; y líquido en el que el compuesto 52-1049-14 orgánico es insoluble o poco soluble; y moler en húmedo el compuesto orgánico después del mezclado de tal manera que su diámetro de partícula promedio llegue a 500 nm o menos y su diámetro-90% sea menor de 1500 nm.
10. El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico según la reivindicación 9, en donde el compuesto de carbohidrato está en una cantidad de 0.5 a 30 veces, en masa, con relación a la cantidad del compuesto orgánico.
11. El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico según las reivindicaciones 9 ó 10, en donde el mezclado se lleva a cabo con la adición de un poliol fisiológicamente aceptable como líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble.
12. El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la molienda en húmedo del compuesto orgánico se lleva a cabo mientras que se amasa la mezcla obtenida después de mezclar en una amasadora.
13. El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde se lleva a cabo un proceso de secado después de la molienda.
14. El método para producir un nanopolvo de 52-1049-14 compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde el compuesto de carbohidrato es de uno o más tipos seleccionados a partir del grupo que consiste de manitol, maltitol, xilitol, eritritol, glucosa, fructosa, inositol, lactosa, trehalosa, celobiosa y dextrina.
15. El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en donde una sal fisiológicamente aceptable se mezcla también en el proceso de mezclado.
16. El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico según la reivindicación 15, en donde la sal fisiológicamente aceptable es cloruro de sodio.
17. El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16, e donde el compuesto orgánico es de uno o más tipos seleccionados a partir del grupo que consiste de claritromicina, clorhidrato de fexofenadina, fluorometolona, curcuminoide, curcumina, rutina, ácido mefenámico, acetaminofén, ibuprofeno, anfotericina B, diclofenaco sódico, indometacina, felbinac, pranlukast hidratado, dexametasona y fenofibrato. 52-1049-14
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