CN104870018A - 具有改善的活性物质的释放作为药物制剂中载体的碱式碳酸镁 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有改善的活性物质释放的、在水溶液中难溶的活性物质的药物制剂，及其制备的方法。在此特别涉及其中碱式碳酸镁作为载体的药物制剂。

Description

具有改善的活性物质的释放作为药物制剂中载体的碱式碳酸镁
本发明涉及具有改善的活性物质释放的、在水溶液中难溶的活性物质的药物制剂，及其制备的方法。特别地，在此涉及其中碱式碳酸镁作为载体的药物制剂。
现有技术
用于药物制剂中的活性成分(APIs)必须对于制药实践具有可用的加工性质，以便根本上可以配制适于患者的给药形式。另一方面，活性物质还必须在体内从这些配制剂中再释放以便产生它们的生理作用。特别地，难溶的活性物质在此产生问题，因为它们本身不溶并且也不能从它们的配制剂中溶出或仅不足够快地溶出，并因此不能在体内足够吸收以实现它们的医学目的。通过对API的化学或物理操作、通过使用改善溶出速率的添加剂或通过药物载体的巧妙选择可加速这种难溶的问题药物的活性物质的释放。
本发明的目的
因此本发明的目的是提供制剂和方法，通过所述制剂和方法将难溶的活性物质转变为它们可在施用于患者后更易生物利用的形式。特别地，该目的在于，以一种形式在生理学允许的、多孔碱式碳酸镁之间建立稳定连接，通过该形式难溶活性物质的溶解速度得到改善且其从药物形式中的释放被加速，从而提供改善的吸收和生物利用度的必要条件。
发明概述
本发明尤其涉及具有加速的活性物质释放的配制剂，其包含作为载体材料的具有大表面积的多孔碱式碳酸镁和至少一种活性内容物。作为活性内容物在本发明配制剂中优选包含至少一种药物活性物质。在具有较好生物利用度的相应的本发明药物配制剂中包含BCS II类和IV类的至少一种难溶活性物质。
令人惊奇的是，难溶活性物质的改善释放是通过自溶液中将它或它们吸附到作为载体材料的多孔碱式碳酸镁来实现的。在这方面，如果所用的载体材料是具有至少20m2/g、优选至少30m2/g和特别优选至少40m2/g的BET表面积的碱式碳酸镁，则较好的活性物质释放以令人满意的方式实现，相应的药物配制剂由此制备。在这方面其中包含具有至少0.1cm3/g的BET孔隙体积的多孔碱式碳酸镁作为载体材料的配制剂表现出特别良好的性质。
根据本发明的这些配制剂可根据本发明以简易的方法制备，其中在第一步中，活性物质溶解在适宜的溶剂或溶剂混合物中，其中多孔碱式碳酸镁在所述溶剂或溶剂混合物中不溶。在下面的加工步骤中，所得溶液与多孔碱式碳酸镁密切混合，并在混合后随即再除去溶剂或溶剂混合物。溶剂或溶剂混合物的除去可借助各种各样的对流和接触干燥方法进行。如果该方法采用流化床干燥进行、且在低温下将包含活性物质的溶液通过喷雾到预置于流化床中的多孔碱式碳酸镁上而密切接触并干燥，则获得在碱式碳酸镁与在含水溶液中难溶的活性物质之间特别良好的连接。然而，还已经证明，如果将多孔碱式碳酸镁悬浮于含活性物质的溶液中并随即以喷雾法或冷冻干燥法干燥，则同样获得在载体与在水溶液中难溶的活性物质之间的良好的连接。
详细说明
在水溶液中难溶的活性药物成分通常还具有差的生物利用度。(活性药物成分在下文称APIs)。因此在这种问题药物的情况下的主要目的是提高溶出速率以释放和使足量的活性物质在体内获得吸收。只有这样足够高的活性物质浓度才能达到在体内期望的作用部位。
通常用于提高溶出速率的对API的化学和物理操作往往产生毒理学和技术的问题，使用增溶添加剂也会如此，因为这种添加剂通常显示与机体组织的负面生理相互作用。
这些问题可通过将问题药物吸附于生理学上可接受的多孔载体上来解决。具有特别大的BET表面积和高孔隙体积的碱式碳酸镁特别适合于此目的，因为它们被认为是基本上生理学安全的。
所用的大表面积和高孔隙体积的碱式碳酸镁使问题药物能够均一地分布在孔隙内的这种表面上。同时，与释放介质或生理液体可能相互作用的有效接触面积由此增加。这可通过制备晶体API与特定的碱式碳酸镁简单物理混合物来进行。然而，为了在碱式碳酸镁载体和晶体APIs之间形成良好的连接，将后者优选地首先以特别小的颗粒形式引入是重要的，以便通过相应的物理相互作用能够在载体和API之间形成连接。
通过实验现在已经表明，如果将难溶药物溶解在适宜的溶剂中然后使该溶液与多孔碱式碳酸镁密切接触，使得载体的表面和孔可用活性物质溶液覆盖或填充，则可在碱式碳酸镁载体和难溶药物之间产生更好的连接。随后除去溶剂。以这种方式，可通过弄干溶剂形成药物/碱式碳酸镁聚集物。
通过就此发生的可接触的药物表面积的增加以及视情况形成的无定形结构特别是在水溶液中难溶的那些药物的情况下，显著提高APIs的释放速度。由此还提供了问题药物的改善的生物利用度的必要条件。
对于根据本发明的制剂的制备，具有特定微粒形态的碱式碳酸镁是特别适宜的，特别是描述于WO 2011/095269 A1中的碱式碳酸镁。它以适宜的颗粒形态以及特别大的BET表面积和高孔隙体积为特征。
本申请中描述的碱式碳酸镁由于其多孔结构易溶于酸性和含水环境诸如胃液中、并释放CO2气体。分别根据由这种碱式碳酸镁制备的片剂的尺寸，这种碱式碳酸镁可用作在口服之后迅速崩解的药物制剂中的载体材料或填充剂或者用于生产含活性物质的起泡饮料。
通过描述于WO 2011/095269 A1中的碱式碳酸镁的特别性质，制药工业的配方设计师获得了这样的可能性，即还能使问题活性物质成为活性物质迅速释放的形式。特别感兴趣的可能性是影响溶出速率和溶解度(还以过度饱和的形式)并由此进一步影响难溶和/或吸收差的APIs的生物利用度。特别有利的是作为载体的碱式碳酸镁涉及所有药典中列出的物质，从而就药物的批准注册方面不会产生问题。
然而，该原理不仅在药学中可能是有利的，而且在面临相应的活性物质释放问题的其它应用中也是有利的，例如用于农业用活性物质释放的分析检验系统、诊断中，在兽药中或在机体植入体中。
为了制备根据本发明的制剂，将难溶API例如非诺贝特完全溶解在适宜的溶剂中。为了制备此溶液，使用碱式碳酸镁在其中不溶或仅非常微溶的溶剂或溶剂混合物。
将此溶液与具有特别大的BET表面积和大孔隙体积的碱式碳酸镁密切混合。然后除去溶剂，例如通过在真空中除去，如果必要在温和的加温下、或通过冷冻干燥进行。所得活性物质/碱式碳酸镁聚集物作为进一步的研究已经显示改善的体外释放行为，特别是如果将它进一步处理得到片剂形式的制剂。
如果必需制备特别低剂量的活性物质的制剂，则此类型难溶活性物质的配制剂是特别有利的。通过活性物质在载体材料表面上的强结合获得自由流动的粉末，如果期望可将其压制得到片剂，能可靠地确保其中恒定的活性物质浓度。然而，同样适用于欲以低剂量和以粉末形式施用的活性物质。因为活性物质与载体强烈地连接，粉状载体和活性物质的分离不可能发生。
然而，令人惊奇的是，还发现如果将难溶活性物质以相对高浓度自溶液中涂覆到作为载体的多孔碱式碳酸镁上，则获得在多孔载体上吸附的有利性质。甚至在这些条件下，活性物质也具有改善的活性物质的释放，尽管在除去所用溶剂的过程中由于在溶液中升高的浓度认为难溶活性物质的原始物理和化学性质占优并成为负担。
尤其在其中活性物质必须以非常低的剂量给药的配制剂中，活性物质的均匀分布是有利的，因为通过载体上的强结合，相比将功能组分以独立的颗粒形式存在，配制剂重量的波动导致在给药时较小的波动。
剂型被理解为用作药物、特别是用于口服给药的药物、以及用作食品增补剂、还有化妆品、种植处理剂诸如除草剂或杀真菌剂、试剂、诊断性制品和动物饲料，还有用作染料、饮食矿物质或催化剂的所有形式。其包括例如任意形状的片剂、胶囊、丸剂或颗粒和粉末混合物。
尽管根据本发明所用的碱式碳酸镁可直接压制，含活性物质的固体配制剂中可以除活性物质和作为载体的碱式碳酸镁之外根据本发明还包含助剂。在此尤其可以是味道改善剂、压片助剂，诸如助流剂和润滑剂等。可能的添加剂例如为热塑性聚合物、脂质、糖醇、糖醇衍生物、增溶剂、助流剂和润滑剂等。
适宜的热塑性聚合物例如为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物，乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚羟基烷基丙烯酸酯，聚羟基烷基甲基丙烯酸酯，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，聚乙二醇，烷基纤维素特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素特别是羟丙基纤维素(HPC)，羟烷基烷基纤维素特别是羟丙基甲基纤维素(HPMC)，纤维素酯如纤维素邻苯二甲酸酯，特别是醋酞纤维素，酞酸羟丙基甲基纤维素和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。此种热塑性聚合物是本领域技术人员已知的。他能分别根据待制备的片剂的所期望的性质，在用于此目的的商购可得的热塑性聚合物中作出选择。
然而，低分子量物质也可作为其它载体和填充剂存在于含活性物质的配制剂中。这些可以是糖，诸如蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、木糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、半乳糖、海藻糖以及糖醇。适宜的糖醇是山梨醇、木糖醇、甘露醇、麦芽糖醇；适宜的糖醇衍生物也可以是异麦芽糖醇。脲、烟酰胺、氨基酸或环糊精也可能是适宜的。这些添加剂可以在各种商标名称下以各种级别商购获得。
适宜的脂质为脂肪酸，诸如硬脂酸；脂肪醇，诸如鲸蜡醇或硬脂醇；脂肪，诸如动物脂肪或植物油脂；蜡，诸如巴西棕榈蜡；或单-和/或二脂酰甘油酯或磷脂，特别是卵磷脂。脂肪优选具有至少50℃的熔点。优选C12-、C14-、C16-和C18-脂肪酸的甘油三酯。
另外，还可以使用常规的药物制剂助剂，其总量基于剂型可达到20重量％，优选低于10重量％，特别是低于5重量％。这些包括：
稀释剂或填充剂，诸如乳糖、纤维素、硅酸盐、磷酸盐或硅酸；
润滑剂，诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠；
增塑剂；
染料，诸如偶氮染料、有机或无机颜料或天然来源的染料；
稳定剂，诸如抗氧化剂、光稳定剂、氢过氧化物破坏剂、自由基清除剂、防腐剂和对抗微生物侵染的稳定剂；
芳香剂和香料；
抗结块剂；
崩解-促进助剂(崩解剂)
和阻滞剂。
本发明意义中的活性物质指对人或动物体或植物具有期望的生理作用的所有物质。它们尤其为药物活性物质。每个剂量活性物质的量可在宽的限度内变化。通常对其进行选择使得它是足够的以获得期望的作用。还可以使用活性物质的组合。另外本发明意义中的活性物质还可以是维生素和饮食矿物质以及肽治疗剂和蛋白。
本发明意义上的难溶物质指在室温(20℃)下在至少一种的以下介质中其饱和溶解度低于1重量％：水、0.1摩尔的盐酸水溶液、含水磷酸盐缓冲液pH 7.2、0.9重量％盐水溶液。
进入根据本发明的考虑事项的难溶物质为多种活性物质和效果物质，特别是药物或化妆品活性物质、用于食品增补剂或饮食产品或食品添加剂的活性物质。
本发明意义上的难溶物质为例如：
吡罗昔康、克霉唑、卡马西平、17-β-雌二醇、磺胺噻唑、非诺贝特、苯佐卡因、利多卡因、二甲茚定、比哌立登、比沙可啶、氯碘羟喹、氟哌利多、氟哌啶醇、硝苯地平、尼群地平、四环素、苯妥英、格拉非宁、夫洛非宁、吲哚美辛、酮洛芬、布洛芬、双嘧达莫、甲芬那酸、胺碘酮、非洛地平、伊曲康唑、酮康唑、达那唑、呋塞米、甲苯磺丁脲、利托那韦、洛匹那韦、萘普生、螺内酯、普罗帕酮、黄体酮、紫杉醇、多西他赛、茶碱、氢化可的松、β-胡萝卜素、维生素A、醋酸生育酚、维生素B2、维生素Q 10、维生素D、维生素K、双硫仑、尼莫地平、氯噻嗪、氯磺丙脲、双香豆素、氯霉素、地高辛、氯尼达明、苯噻啶、阿托伐醌、氨普那韦、贝沙罗汀、骨化三醇、氯法齐明、度骨化醇、屈大麻酚、Durasteride、依托泊苷、氯雷他定、利培酮、沙奎那韦、西罗莫司、丙戊酸、两性霉素、前列地尔、卡莫司汀、氯氮卓、非诺多泮、美法仑、美索巴莫、土霉素、多西他赛、氟维司群、丙泊酚、伏立康唑、齐拉西酮、醋酸亮丙立德、Viadur、戊柔比星、曲马朵、塞来考昔、依托度酸、Refocoxib、奥沙普秦、来氟米特、双氯芬酸、萘丁美酮、氟比洛芬、四氢大麻酚、Capsaicin、酮咯酸、阿苯达唑、伊维菌素、胺碘酮、齐留通、扎鲁司特、沙丁胺醇、孟鲁司特、阿奇霉素、环丙沙星、克拉霉素、地红霉素、利福布汀、利福喷汀、曲伐沙星、巴氯芬、Ritanovir、沙奎那韦、奈非那韦、依法韦仑、双香豆素、替罗非班、西洛他唑、Ticlidopin、Clopidrogel、Oprevelkin、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、安非他酮、氯米帕明、米格列醇、瑞格列奈、格列美脲、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、磷苯妥英、噻加宾、托吡酯、拉莫三嗪、氨己烯酸、两性霉素B、布替萘芬、特比萘芬、伊曲康唑、Flucanazol、咪康唑、酮康唑、甲硝唑、灰黄霉素、呋喃妥因、赖诺普利、Benezepril、硝苯地平、Nisolidipin、替米沙坦、厄贝沙坦、Eposartan、缬沙坦、坎地沙坦、米诺地尔、特拉唑嗪、卤泛群、甲氟喹、双氢麦角胺、麦角胺、夫罗曲坦、苯噻啶、舒马普坦、佐米曲、那拉曲坦、利扎曲普坦、氨鲁米特、白消安、环孢菌素、米托蒽醌、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、他克莫司、西罗莫司、他莫昔芬、Camptothecan、托泊替康、尼鲁米特、比卡鲁胺、托瑞米芬、阿托伐醌、甲硝唑、呋喃唑酮、帕立骨化醇、苯佐那酯、咪达唑仑、唑吡坦、加巴喷丁、佐匹克隆、地高辛、倍氯米松、布地奈德、倍他米松、泼尼松龙、西沙必利、西咪替丁、洛哌丁胺、法莫替丁、兰索拉唑、雷贝拉唑、尼扎替丁、奥美拉唑、西替利嗪、桂利嗪、右氯苯那敏、氯雷他定、氯马斯汀、非索非那定、氯苯那敏、阿维A、他扎罗汀、Calciprotein、骨化三醇、Targretin、异维A酸、维A酸、骨化二醇、非诺贝特、普罗布考、吉非贝齐、Cerivistatin、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、替扎尼定、丹曲林、硝酸异山梨酯、双氢速甾醇、必需氨基酸、可待因、芬太尼、美沙酮、纳布啡、喷他佐辛、氯米芬、达那唑、双氢表雄甾酮、甲羟孕酮、黄体酮、利美索龙、醋酸甲地孕酮、雌二醇、非那雄胺、Mefepriston、L-甲状腺素、坦洛新、甲氧沙林、他克林、多奈哌齐、雷洛昔芬、维替泊芬、西布曲明、溴吡斯的明、和它们的异构体、衍生物、盐或混合物或满足上述定义的其它活性物质。
如果在释放实验中对作为模型活性物质的非诺贝特从胶囊中的释放进行比较，其中活性物质自丙酮溶液吸附到根据本发明的碱式碳酸镁上(样品A)(实施例4)，则可以看出与由活性物质和碱式碳酸镁的机械混合物组成的配制剂相比，该配制剂导致活性物质相当改善的释放。另外，自该配制剂的释放比自相应的配制剂的释放也更有利，在所述相应的配制剂中碱式碳酸镁用描述于WO 2011/095269 A1中的另外方式制备并相应地具有较低的多孔性和较小的表面积(实施例5和6，非诺贝特吸附于碱式碳酸镁样品B和C上)。
总之，所进行的实验表明就活性物质的释放速度和释放量而言难溶活性物质自溶液中吸附到作为载体的碱式碳酸镁上优于组分的简单机械的混合物。
然而，令人惊奇的是，就活性物质释放的速率和程度而言负载非诺贝特(自溶液中)的碱式碳酸镁样品表现出显著改善的行为(实施例4中的样品A、通过WO 2011/095269 A1中描述的方法制备的碱式碳酸镁)。在向其中已加入1％SDS的释放介质中和向其中已加入0.5％SDS的释放介质中均发现样品A(实施例4)这种显著的释放行为。
样品A的碱式碳酸镁与所研究的其它碱式碳酸镁级别(样品B和C)不同，特别是在BET表面积上。样品B的碱式碳酸镁显示仅约11.5m2/g的BET表面积，样品C的碱式碳酸镁至少具有约31.6m2/g的BET表面积，而样品A的根据本发明的碱式碳酸镁具有44.4m2/g的BET表面积。样品C的31.6m2/g BET表面积似乎对活性物质释放的显著改善尚不足够。
数据表明此种制剂比同等的组分机械混合物具有更快的和更完全的活性物质释放。
本发明的说明书使得本领域技术人员能够全面地运用本发明。因此即使没有进一步的说明，也可以设想本领域技术人员将能在最宽的范围内利用以上的说明。
如果有什么不清楚的地方，不言而喻的是应当参考所引用的出版物和专利文献。因此，这些文献被认为是本发明说明书的公开内容的一部分。这特别适用于申请WO 2011/095269的公开内容，其中描述了所使用的碱式碳酸镁的制备因此它是本发明公开内容的一部分。
为了更好地理解本发明和为了举例说明本发明，在下文中给出实施例，它们在本发明的保护范围内。这些实施例还用来举例说明可能的变化形式。然而，由于所描述的本发明原理的普遍有效性，实施例不适合于将本申请的保护范围缩小至仅仅这些实施例。
此外，对本领域技术人员不言而喻的是，在所提供的实施例中以及在说明书的其它部分中，存在于组合物中的组分的量，基于作为整体的组合物，总是加起来只等于100重量％、mol-％或体积％，而不能超过此总量，即使由所述的百分比范围可能产生更高的值。除非另有所指，％数据因此被认为重量％，mol-％或体积％。
在实施例和说明书以及在权利要求书中给出的温度总是以℃为单位。
实施例
为了实施以下实施例，使用以下的材料、设备和测量方法：
表征物质性质的装置和方法
1.堆密度：根据DIN EN ISO 60：1999(德语版)
-结果以“g/ml”给出
2.振实密度：根据DIN EN ISO 787-11：1995(德语版)
-结果以“g/ml”给出
3.根据BET测定的表面积：根据文献S.Brunauer等的“BETSurface Area by Nitrogen Absorption”(Journal of AmericanChemical Society，60，9，1983)的计算和程序，仪器：ASAP 2420，Micromeritics Instrument Corporation(USA)；氮气；样品重量：约3.0000g；加热：50℃(5h)；加热速率3K/min；由三次测定的算术平均值提供
4.通过以干法分散的激光衍射进行粒度测定：具有Scirocco2000分散单元的Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.，UK)，在1和2巴的反压力下测定；Fraunhofer评价；分散剂RI：1.000，模糊边界值(obscuration limits)：0.0-10.0％，盘子类型：一般用途，背景时间：7500毫秒，测量时间：7500毫秒，根据ISO 13320-1的程序和技术手册和仪器制造商的说明书中的信息；结果以体积％给出。
5.通过以湿法分散的激光衍射进行粒度测定：具有Hydro2000S湿分散单元的Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.，UK)；分散介质去离子水；分散剂RI：1.330；泵速：2000Upm；搅拌器速度：2000Upm；超声波持续时间：1秒；超声波水平：100％；盘子类型：一般用途；背景时间：7500毫秒；测量时间：7500毫秒；模糊边界值：10.0-20.0％；
根据ISO 13320-1的程序和技术手册和仪器制造商的说明书中的信息；结果以体积％给出。
6.通过经筛塔的干筛进行粒度测定：Retsch AS 200控制，Retsch(德国)；物质的量：约110.00g；过筛时间：30分钟；振幅强度：1mm；间隔：5秒；根据DIN ISO 3310用金属丝围栅进行分析过筛；网格宽度(以μm为单位)：710，600，500，400，355，300，250，200，150，100，75，50，32；以“样品的重量％”计的表中所述的每个筛分粒级的量分布：
7.释放试验：采用USP35中在<711>项下描述的″Apparatus 2(Paddle Apparatus)″在得自ERWEKA(Heusenstamm，德国)的体外释放仪器中和在其中关于“即释剂型(immediate-release dosageforms)”(USP＝美国药典)描述的条件下，对装入硬胶囊中的样品进行测量。为了使胶囊不漂浮，用所谓的“沉锤(sinker)”使它们负重(参见USP 35在<711>项下Apparatus 2)通过软管-泵系统自动地抽取样品，随后在穿流比色杯(Durchflussküvette)内在λ35光度计，Perkin Elmer(USA)中进行测量。由6次测量得到平均值。
测量仪器和测量参数：
-装有仪器2(Apparatus 2)的ERWEKA DT70释放仪器(根据USP35的桨叶仪器)
-温度：37℃+/-0.5℃
-桨叶的旋转数：75Upm
-每个测量容器释放介质的体积：1000ml
-每个胶囊样品重：500mg的物质
-测量的总运行时间：120min。(在5、10、15、20、25、30、45、60、75、90和120min之后抽样)
-抽样用的软管泵：Ismatec IPC，型号ISM 931；App.No.12369-00031
-λ35光度计(Perkin Elmer)
-在2mm穿流测量室中在290nm下测量
-通过Dissolution Lab软件版本1.1.，Perkin Elmer Inc.(USA)进行评价
-包含0.5％的SDS的释放介质的组成(以％重量为单位)：
-包含1％的SDS的释放介质的组成(以％重量为单位)：
8.通过HPLC对机械混合物中的或非诺贝特/碱式碳酸镁聚集物中的非诺贝特进行分析，经LiChrospher 100RP-18e 125-4柱，Art.No.150828，Merck，Darmstadt(德国)；预置柱：LiChrospher 100RP-18e 4-4，Art..No.150962；洗脱剂：69.93体积％的乙腈，Art.No.100030，Merck KGaA，Darmstadt，29.97体积％的水LiChrosolv，Art.No.115333，Merck KGaA，Darmstadt和0.10体积％的三氟乙酸，Art.No.108262，Merck KGaA，Darmstadt(德国)，pH约1.5；流速：2ml/min.；压力：约65巴；温度：50℃；检测：286nm。
使用物料的表征
使用的碱式碳酸镁：
样品A：Parteck MgDC重碱式碳酸镁，Ph.Eur.，BP，USP，E504，Merck KGaA，Darmstadt(德国)，Art.No.102440，批号：K0076840
样品B：NutriMag MC DC重碳酸镁，药物，颗粒，以BP，USP，Ph.Eur.的纯度；CALMAGS GmbH，Lüneburg(德国)；批号：308075060
样品C：Pharmagnesia MC A型颗粒重碳酸镁，Ph.Eur.，E 504，Lehmann&Voss&Co.，Hamburg(德国)，批号：0805-089，提供的批号：4500068169
根据堆密度、振实密度、BET表面积、BET孔隙体积、通过湿法分散(在水中)的激光衍射和通过塔筛测定的粒子分布，样品A、B和C的其它表征：
表1：堆密度，振实密度，BET表面积，BET孔隙体积(测量方法的细节参见方法项下)
样品 堆密度(g/ml) 振实密度(g/ml) BET表面积(m2/g) BET孔隙体积(cm3/g)
样品A 0.53 0.75 44.4 0.20
样品B 0.63 0.77 11.5 0.08
样品C 0.59 0.74 31.6 0.20
表2：通过在水中湿法分散的激光衍射测定的粒子分布
结果以μm给出(测量方法的细节参见方法项下)
样品 D(5) D(10) D(20) D(25) D(30) D(50)
样品A 2.26 5.62 11.87 14.10 16.11 23.76
样品B 1.24 2.02 4.37 6.01 7.84 15.96
样品C 1.28 1.77 2.75 3.33 4.03 9.85
样品 D(75) D(90) D(95) D(99) D(100)
样品A 36.09 50.07 59.41 75.81 93.54
样品B 31.37 67.61 197.37 455.59 684.57
样品C 49.38 111.07 161.95 271.95 387.98
表3：通过塔筛测定的粒子分布
结果以重量％给出(测量方法的细节参见方法项下)
样品 ＜32μm 32-50μm 50-75μm 75-100μm 100-150μm 150-200μm 200-250μm
样品A 12.2 53.4 27.2 6.1 0.2 0.2 0.1
样品B 0.1 0.3 0.4 1.1 5.2 10.9 12.4
样品C 0.0 0.0 0.2 0.9 3.7 12.8 16.5
样品 250-300μm 300-355μm 355-400μm 400-500μm 500-600μm 600-710μm ＞710μm
样品A 0.1 0.1 0.1 0.0 0.1 0.2 0.0
样品B 11.8 12.5 7.5 21.1 15.3 1.4 0.0
样品C 17.8 14.9 13.0 17.8 2.4 0.0 0.0
使用的模型活性物质非诺贝特：
非诺贝特＞＝99％粉末，Sigma Aldrich，Buchs(瑞士)，Pcode101050968，F6020，LOT BCBG3328V
表4：通过干法分散激光衍射测定的粒子分布(多个压力条件)
结果以μm给出(测量方法的细节参见方法项下)
用于溶解非诺贝特的溶剂丙酮：
适于用作载体的丙酮EMPROVE exp.Ph.Eur.，BP，NF，MerckKGaA，Darmstadt(德国)，Art.No.：100013，批号：K42947013
用于制备释放介质所用的化学品：
十二烷基硫酸钠，Ph.Eur.，Merck KGaA，Darmstadt(德国)，Art.No.：817034，批号：K42572034(“SDS”用作表中文本中的十二烷基硫酸钠的缩写)
适于用作载体的氯化钠EMPROVE exp.Ph.Eur.，BP，USP，Merck KGaA，Darmstadt(德国)，Art.No.：106400，批号：K93205800
盐酸c(HCl)＝1mol/l(1N)TitriPUR，Merck KGaA，Darmstadt(德国)；Art.No.：109057，批号：HC247274
去离子水(缩写：“DI水”)
使用的硬胶囊：
Capsugel Gr.00，产品CD：X01E0009，Capsugel Order No.2159658-1-1，批号33045581
用于活性物质释放的碱式碳酸镁
目的：实验的目的是研究难溶活性物质例如非诺贝特从基于多种类型碱式碳酸镁的配制剂中的体外释放的差别。为此针对活性物质在载体上不同的引入方法将三种不同的自由流动的且可直接压制的碱式碳酸镁(特别是具有不同BET表面积和孔隙体积)比较：
a)与以下相比较的活性物质和载体的简单机械混合物
b)从溶液中吸附到载体上的活性物质。
实验结果
A)实施例1-3：非诺贝特和碱式碳酸镁样品A-C的机械混合物的制备和非诺贝特从填充这些混合物的胶囊中的释放
原理：
各将5.0g的非诺贝特加入到45.0g的各个碱式碳酸镁样品A-C中，将组分混合，随后将这些混合物各500mg+/-2mg人工地填充到硬胶囊中(每种混合物各12个胶囊)。这些胶囊各6个在Erweka公司的桨叶仪器中就非诺贝特释放速率和程度在两种介质(用1％的SDS或0.5％的SDS)中进行试验。
在两种含不同量SDS洗涤剂的释放介质中测量用于更好地区别基于三种不同碱式碳酸镁的不同的非诺贝特释放行为。
混合条件：
混合容器：250ml宽颈透明玻璃瓶，Best.Nr.215-1805，VWR，德国
混合器类型：TurbulaT2A实验室滚筒式混合器(Willy A.Bachofen，瑞士)
表5：
样品A-C的重量 非诺贝特的重量
实施例1 样品A：45.0g 5.0g
实施例2 样品B：45.0g 5.0g
实施例3 样品C：45.0g 5.0g
混合：在5min的混合时间之后，让物料通过1mm手筛(直径20mm；Retsch，Haan，德国)，并将存在的任意团块用塑料刮勺人工轻轻地挤压通过筛：然后将混合再进行5min。
对混合物的试验和均一性进行测定：对在各种情况下6份制备样品通过HPLC测定非诺贝特，其中相对标准差不得高于10％。
然后装入硬胶囊中并测量释放行为。
表6：在含1％的SDS(十二烷基硫酸钠)的释放介质中非诺贝特从硬胶囊中的释放结果
(基于预计的50mg的非诺贝特/胶囊的总量，以释放的非诺贝特量的重量％给出的结果；每个实施例6个胶囊的测量)
附图1：显示在1％的SDS的存在下基于三种不同的碱式碳酸镁的机械混合物的非诺贝特释放特性(实施例1、2和3)；作为时间[min.]函数的非诺贝特释放的量[重量％]。
表7：在含0.5％的SDS(十二烷基硫酸钠)的释放介质中非诺贝特从硬胶囊中的释放结果
(基于预计的50mg的非诺贝特/胶囊的总量，以释放的非诺贝特量的重量％给出的结果；每个实施例6个胶囊的测量)
附图2：显示在0.5％的SDS的存在下基于三种不同的碱式碳酸镁的机械混合物的非诺贝特释放特性(实施例1、2和3)；作为时间[min.]函数的非诺贝特释放的量[重量％]。
非诺贝特从含不同类型碱式碳酸镁的物理混合物中的释放实验的结果：
在1％的SDS的存在下以及在0.5％的SDS的存在下实施例1-3的制剂在它们的释放行为方面互相之间略有差别。在120分钟之后释放的程度-正如所料-在释放介质中较大量的SDS(1％)情况下与较低量(0.5％)相比较略微高。所用的碱式碳酸镁的有差别的影响不明显。
B)实施例4-6：向其中已加入了溶解的非诺贝特的碱式碳酸镁样品A-C的制备，溶剂的除去和非诺贝特从填充这些非诺贝特/碱式碳酸镁聚集物的胶囊中释放的测量
原理：
各将50.0g的非诺贝特(溶解于丙酮中)加入到450.0g的各个碱式碳酸镁样品A-C中，将组分密切混合，除去溶剂，随后将这些聚集物各500mg+/-2mg人工填充到硬胶囊中(每种制备物各12个胶囊)。这些胶囊各6个Erweka公司的桨叶仪器中就非诺贝特释放速率和程度在两种介质(用1％的SDS或有0.5％的SDS)中的进行试验。
在两种含不同量SDS洗涤剂的释放介质中测量用于更好地区别基于三种不同碱式碳酸镁的不同的非诺贝特释放行为。
制备：
在各种情况下，首先将450.0g的碱式碳酸镁样品A-C引入装有轻金属平台搅拌器(Flachrührer)的Hobart N-50混合器(HobartCanada，North York，Ontario，Canada)中并混合2min。然后在约10秒内尽快地加入透明、无色的非诺贝特溶液(50.0g的溶解于250g的丙酮中的非诺贝特得到透明溶液)。
表8：
样品A-C的重量 非诺贝特的重量
实施例4 样品A：450.0g 50.0g
实施例5 样品B：450.0g 50.0g
实施例6 样品C：450.0g 50.0g
混合再进行2min(在此操作过程中盖上混合容器以防止丙酮蒸发)随后关掉混合器，用玻璃盖上混合容器并让其静置15分钟。然后在Heraeus VT 5050EK真空干燥箱中除去丙酮(于50℃23小时；真空：约180毫巴)，使产物通过1mm筛，并进行分析和均一性试验：在各种情况下对5份制备样品通过HPLC测定非诺贝特，其中相对标准差不得高于10％。
然后装入硬胶囊中并测量释放行为。
表9：在含1％的SDS(十二烷基硫酸钠)的释放介质中非诺贝特从硬胶囊中的释放结果
(基于预计的50mg的非诺贝特/胶囊的总量，以释放的非诺贝特量的重量％给出的结果；每个实施例6个胶囊的测量)
附图3：显示在含1％的SDS的介质中在吸附到各种碱式碳酸镁上之后作为时间[min.]函数的非诺贝特的释放曲线[重量％](实施例4、5和6)。
表10：在含0.5％的SDS(十二烷基硫酸钠)的释放介质中非诺贝特从硬胶囊中的释放结果
(基于预计的50mg的非诺贝特/胶囊的总量，以释放的非诺贝特量的重量％给出的结果；每个实施例6个胶囊的测量)
附图4：显示在含0.5％的SDS的介质中在吸附到各种碱式碳酸镁上之后作为时间[min.]函数的非诺贝特的释放曲线[重量％](实施例4、5和6)。
吸附到各种级别的碱式碳酸镁上的非诺贝特的释放实验的结果：在含1％的SDS以及含仅0.5％的SDS的释放介质中，在3个实施例4-6之间的释放行为方面均有显著的差异。吸附到根据实施例4的碱式碳酸镁样品A上的非诺贝特显示，在速率以及程度(120分钟之后)上，均比吸附到碱式碳酸镁样品B和C(实施例5和6)上的非诺贝特，显著更快和更高的活性物质释放。
C)非诺贝特自机械混合物(实施例1-3)中和自聚集物中的不同释放行为的比较表现
(通过将溶解的非诺贝特吸附到各种碱式碳酸镁(实施例4-6)上获得；在添加1％的SDS的介质中的释放)
附图5：显示与在1％的SDS的存在下机械混合物的曲线相比较在吸附到各种碱式碳酸镁上之后非诺贝特的释放曲线；与实施例1-3相比较的实施例4-6。
结果：在含1％的作为洗涤剂的SDS的释放介质中，就量而言实施例4的非诺贝特制剂(吸附到碱式碳酸镁样品A上的非诺贝特)显示最快最完全的活性物质释放。实施例5和6(吸附到碱式碳酸镁样品B和C上的非诺贝特)显示显著变慢以及程度降低的非诺贝特释放。相反，机械混合物在它们的非诺贝特释放行为方面是显著较少有利的而且显示在使用的3份碱式碳酸镁样品之间没有差别。
D)非诺贝特自机械混合物(实施例1-3)中和自聚集物中的不同释放行为的比较表现
(通过将溶解的非诺贝特吸附到各种碱式碳酸镁(实施例4-6)上获得；在添加0.5％的SDS的介质中的释放)
附图6：显示与在0.5％的SDS的存在下机械混合物的曲线相比较在吸附到各种碱式碳酸镁上之后非诺贝特的释放曲线；与实施例1-3相比较的实施例4-6。
结果：在含仅0.5％的作为洗涤剂的SDS的释放介质中，就量而言实施例4的非诺贝特制剂(吸附到碱式碳酸镁样品A上的非诺贝特)同样显示最快以及最完全的活性物质释放。实施例5和6(吸附到碱式碳酸镁样品B和C上的非诺贝特)显示显著变慢以及程度降低的非诺贝特释放。相反，机械混合物在它们的非诺贝特释放行为方面是显著较少有利的而且显示在使用的3份碱式碳酸镁样品之间没有差别。
E)实验的结论
1.就活性物质的释放速度和释放量而言自溶液到碱式碳酸镁载体上非诺贝特的吸附优于组分的简单机械的混合物。
2.在测试的碱式碳酸镁级别之间机械混合物显示没有释放差别。
3.然而，令人惊奇的是，就活性物质释放的速率和程度而言负载非诺贝特(自溶液中)的碱式碳酸镁样品表现出显著改善的行为(实施例4中的样品A)。在含1％的SDS以及含0.5％的SDS的释放介质中均发现样品A(实施例4)这种优良的释放行为。
4.样品A与样品B和C特别是在BET表面积上不同；样品C显示仅约11.5m2/g的BET表面积，样品B至少显示约31.6m2/g的BET表面积且样品A显示44.4m2/g的BET表面积。31.6m2/g的样品C的BET表面积似乎尚不足以显著改善释放。
数据表明根据本发明的制剂比同等的组分的机械混合物具有更快和更完全的活性物质释放。进一步表明具有特别大的表面积和高孔隙体积的碱式碳酸镁的选择使得具有低水可溶性的活性物质的体外释放行为的额外改善能够实现。

Claims (9)

1.具有加速的活性物质释放的制剂，其包含作为载体材料的具有大表面积的多孔碱式碳酸镁和至少一种活性内容物。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于，是包含至少一种药物活性物质的药物制剂。
3.根据权利要求1或2的制剂，其包含至少一种BCS II类和IV类的难溶性活性物质。
4.根据权利要求1、2或3之一的制剂，其可通过使一种或多种活性物质自溶液中吸附到作为载体材料的多孔碱式碳酸镁上获得。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的制剂，其包含具有至少20m2/g、优选至少30m2/g和特别优选至少40m2/g的BET表面积的碱式碳酸镁。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的制剂，其包含作为载体材料的具有至少0.1cm3/g的BET孔隙体积的多孔碱式碳酸镁。
7.制备根据权利要求1至6中一项或多项的制剂的方法，其特征在于，将一种或多种活性物质溶解在适宜的溶剂或溶剂混合物中，其中多孔碱式碳酸镁是不溶性的，将所得溶液与碱式碳酸镁密切混合，混合之后再除去所述溶剂或溶剂混合物。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，在低温下将包含活性物质的溶液通过喷雾到预置于流化床中的多孔碱式碳酸镁上而密切接触并干燥。
9.根据权利要求7的方法，其特征在于，将多孔碱式碳酸镁悬浮于包含活性物质的溶液中并随后以喷雾法或冷冻干燥法干燥。
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