JP2016503763A

JP2016503763A - 有効成分の放出性が向上した医薬調製物における賦形剤としての炭酸水酸化マグネシウム

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Publication number: JP2016503763A
Application number: JP2015548252A
Authority: JP
Inventors: ギュンターモデルモグ、; ロベルトオグニベン、; トルステンヴェーデル、; ディーターラブダ、
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2012-12-21
Filing date: 2013-11-22
Publication date: 2016-02-08
Anticipated expiration: 2033-11-22
Also published as: CA2895827A1; BR112015014739A2; JP2019023246A; IL239393A0; CN104870018A; AU2013362269A1; EP2934590A1; KR20150100826A; US20150328316A1; WO2014094956A1; JP6498607B2

Abstract

本発明は、有効成分の放出性が向上した、水溶液への溶解度が低い有効成分の医薬製剤、およびその調製方法に関する。特に、医薬製剤は、炭酸水酸化マグネシウムが賦形剤としての役割を果たす医薬調製物である。

Description

医薬調製物に使用される原薬（ＡＰＩ）は、とにかく患者に適した投与形態が策定できるよう、薬務で使いやすい加工特性を有していなければならない。他方、有効成分は更に、それらの生理作用を発現するには、体内でこうした製剤から再び放出されなければならない。特に、難溶性の有効成分は、ここで問題を引き起こす。難溶性の有効成分は、それ自体が不溶であり、また製剤から溶出するとしても、十分迅速に溶出できず、したがって医療上の目的を果たすのに十分に体内に吸収されないためである。問題となる難溶性の薬剤の有効成分の放出は、ＡＰＩに対する化学的もしくは物理的処置、すなわち溶解速度を向上させる添加剤を使用することで、または、薬剤用賦形剤を巧みに選択することによって、促進させることができる。

したがって、本発明の目的は、難溶性の有効成分を、患者への投与後により容易に生物学的に利用可能にできる形態に変換する製剤および方法を提供することである。特に、該目的は、難溶性の有効成分の溶解速度を向上させ、薬剤形態からの有効成分の放出を促進させることにより、吸収および生物学的利用能を改善する前提条件が得られる形態の生理学的に許容される多孔質炭酸水酸化マグネシウムとの安定な結合を形成することにある。

本発明は、特に、賦形剤材料としての表面積の大きい多孔質炭酸水酸化マグネシウムと少なくとも一種の有効成分とを含む、有効成分の放出を促進させた製剤に関する。本発明による製剤中に存在する有効成分は、好ましくは少なくとも一種の医薬有効成分である。本発明によるより良好な生物学的利用能を有する該当する医薬製剤は、ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶの少なくとも一種の難溶性有効成分を含む。

驚いたことに、難溶性の有効成分（複数可）の放出の向上は、賦形剤材料としての多孔質炭酸水酸化マグネシウムに溶液からの吸着によって有効成分を付着させることによって達成される。この点について、採用した賦形剤材料が少なくとも２０ｍ^２／ｇ、好ましくは少なくとも３０ｍ^２／ｇ、特に好ましくは少なくとも４０ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を有する炭酸水酸化マグネシウムであり、これから該当する医薬製剤が調製された場合には、より良好な有効成分の放出が申し分ない形で達成される。この点に関して特に良好な特性は、少なくとも０．１ｃｍ^３／ｇのＢＥＴ細孔容積を有する多孔質炭酸水酸化マグネシウムが賦形剤材料として存在する製剤が示す。

本発明によるこうした製剤は、本発明に従い、簡単な方法で調製することができる。この方法では、第１ステップにおいて、有効成分（複数可）を多孔質炭酸水酸化マグネシウムが不溶の適切な溶媒または溶媒混合物に溶解させる。その後のプロセスステップでは、生じた溶液を多孔質炭酸水酸化マグネシウムと均質に混合し、続いて、混合後に溶媒または溶媒混合物を再び除去する。溶媒または溶媒混合物の除去は、広範囲にわたる対流および接触乾燥法の助けで実施することができる。炭酸水酸化マグネシウムと水溶液に難溶性の有効成分（複数可）との特に良好な結合は、流動床乾燥を用いてこの方法を実施すると得られる。初めに流動床に導入した多孔質炭酸水酸化マグネシウムに、噴霧によって有効成分を含む溶液を低温で密接に接触させ、乾燥させる。ただし、賦形剤と水溶液に難溶性の有効成分（複数可）との良好な結合は、有効成分を含む溶液に多孔質炭酸水酸化マグネシウムを懸濁させ、続いて噴霧乾燥または凍結乾燥プロセスで乾燥させた場合でも同様に得られることも示された。

１％のＳＤＳを含む媒体中における、様々な炭酸水酸化マグネシウムを含む機械的混合物からのフェノフィブラートの放出を示す図である。０．５％のＳＤＳを含む媒体中における、様々な炭酸水酸化マグネシウムと機械的に混合されたフェノフィブラートの放出を示す図である。１％のＳＤＳを含む媒体中における、様々な炭酸水酸化マグネシウムへの吸着後のフェノフィブラートの放出を示す図である。０．５％のＳＤＳを含む媒体中における、様々な炭酸水酸化マグネシウムへの吸着後のフェノフィブラートの放出を示す図である。１％のＳＤＳを含む媒体中における、機械的混合物と比較した様々な炭酸水酸化マグネシウムに吸着後のフェノフィブラートの放出を示す図である。０．５％のＳＤＳを含む媒体中における、機械的混合物と比較した様々な炭酸水酸化マグネシウムに吸着後のフェノフィブラートの放出を示す図である。

水溶液に難溶性の原薬は一般に、生物学的利用能も低い。（以下、原薬をＡＰＩと称する）。したがって、問題となるこの種の薬剤の場合の主要目的は、十分な量の有効成分を体内で放出させて吸収可能とするために、溶解速度を増大させることである。そうすることによってのみ、体内の所望の作用部位において十分に高い有効成分濃度を達成できる。

溶解速度を増大させるためによく使用されるＡＰＩに対する化学的および物理的処置は、毒物学的および技術的問題を引き起こすことが多く、可溶化添加剤の使用も、この種の添加剤が体内組織と負の生理学的相互作用を示すことが多いため、同様に問題を引き起こす。

これらの問題は、問題となる薬剤を生理学的に許容される多孔質賦形剤に吸着させることで解決することができる。実質的に生理学的に安全であると認識されていることから、ＢＥＴ表面積が特に大きく、高細孔容積の炭酸水酸化マグネシウムが、この目的には特に適している。

使用する炭酸水酸化マグネシウムの大きな表面積と高細孔容積は、問題となる薬剤がその表面上および細孔中に均一に分布することを可能にする。同時に、放出媒体または生理液との起こり得る相互作用のための利用可能な接触面積もその結果増加する。これは、結晶質のＡＰＩと特定の炭酸水酸化マグネシウムとの簡単な物理的混合物を調製することによって実施可能である。ただし、炭酸水酸化マグネシウム賦形剤と結晶質のＡＰＩとの良好な結合のためには、後者を特に小さな粒子の形態で好ましくは最初に導入し、それによって、相当する物理的相互作用が賦形剤とＡＰＩとの結合の形成を可能にすることが重要である。

今では、炭酸水酸化マグネシウム賦形剤と難溶性薬剤とのより良好な結合を生じさせるには、後者を適切な溶媒に溶解させ、次いでこの溶液を多孔質炭酸水酸化マグネシウムと密接に接触させて賦形剤の表面および細孔が有効成分溶液で覆われるまたは満たされるようにすればよいことが、実験により示されている。その後、溶媒は除去される。こうして、溶媒の乾燥除去により薬剤／炭酸水酸化マグネシウム集塊を形成することができる。

このプロセスで生じた薬剤の接触可能な表面積の増加に加え、適切な場合には、非晶質構造の形成も、特に、水溶液に難溶性のＡＰＩの場合に、ＡＰＩの放出速度を大幅に増大させる。したがって、問題のある薬剤の生物学的利用能の向上にとって必須の前提条件も提供される。

本発明による調製物の調製には、特定の粒子形態を有する炭酸水酸化マグネシウム、特にWO2011/095269A1に記載の炭酸水酸化マグネシウムが特に適している。これは、特に大きなＢＥＴ表面積と高細孔容積と共に、適切な粒子形態によって識別される。

本明細書に記載の炭酸水酸化マグネシウムは、その多孔質の構造のため、胃液などの酸性および水性環境では易溶性であり、ＣＯ_２ガスを放出する。この炭酸水酸化マグネシウムから製造される錠剤のサイズによっては、この炭酸水酸化マグネシウムは、経口摂取後急速に分解する薬剤調製物の賦形剤材料または充填剤として、あるいは、有効成分を含む炭酸飲料の製造に採用することができる。

WO2011/095269A1に記載されたこの炭酸水酸化マグネシウムの特異性は、製薬産業において、問題のある有効成分を、急速に有効成分を放出する形態とする可能性も持つ調合剤を提供する。特に興味深いのは、溶解速度および溶解度（過飽和度ともいう）に影響を与え、その結果として難溶性および／または低吸収性ＡＰＩの生物学的利用能に影響を与える可能性である。特に有利なのは、賦形剤としての炭酸水酸化マグネシウムが、全ての薬局方に記載されている物質であること、すなわち、薬剤の承認のための登録に際して更に問題を生じることがないという点である。

なお、この原理は、薬学において有利なだけでなく、対応する有効成分の放出の問題に直面する他の用途においても、例えば、分析試験システムや診断、農業用有効成分の放出、獣医学または体内移植でも有利となる可能性がある。

本発明による調製物の調製の場合、難溶性のＡＰＩ、例えばフェノフィブラートなどを適切な溶媒に完全に溶解させる。この溶液の調製には、炭酸水酸化マグネシウムが不溶もしくは極めて難溶性の溶媒または溶媒混合物を採用する。

この溶液を、ＢＥＴ表面積が特に大きく細孔容積が大きい炭酸水酸化マグネシウムと均質に混合する。次いで、溶媒を、例えば、真空中で、必要な場合には穏やかに加温しながら揮散させることで、または凍結乾燥により除去する。生じた有効成分／炭酸水酸化マグネシウム集塊は、詳細な調査が示すように、特に、加工して更に錠剤形態の製剤とした場合には、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出挙動が向上する。

難溶性の有効成分のこの種の製剤は、特に低用量の有効成分の調製物を調製する必要がある場合に特に有利である。有効成分と賦形剤材料の表面との強固な結合は、必要な場合には、圧縮して一定の有効成分濃度を確実に保証できる錠剤とすることができる自由流動性粉末を生じさせる。ただし、低投与量でかつ粉末の形態で投与すべき有効成分の場合にも同様のことがいえる。有効成分は賦形剤に強固に結合するため、粉状賦形剤と有効成分との分離は起こり得ない。

しかし、驚いたことに、難溶性の有効成分を比較的高濃度の溶液から賦形剤としての多孔質炭酸水酸化マグネシウムに付着させても、その多孔質の賦形剤への有利な吸着特性が保持されることも判明した。こうした条件下であっても、有効成分は、有効成分の放出が向上するが、使用した溶媒を除去する際に溶液中の濃度が上昇した場合には、難溶性の有効成分の元々の物理的および化学的特性が優勢であると考えられることになる。

特に、有効成分を極めて低い用量で投与しなければならない製剤においては、有効成分の均一な分布が有利である。それは、賦形剤に強固に結合すれば、製剤の重量がばらついても、機能構成成分が別々の粒子の形態で存在する場合に比べ、用量のばらつきが小さくなることを意味するからである。

剤形は、薬剤、特に経口投与用薬剤として、および食品サプリメントとして、それだけでなく化粧品、除草剤や殺菌剤などの農薬、試薬、診断薬および動物用飼料、更には染料、栄養素のミネラル、または触媒としての使用にも適した全ての形態を意味するものと理解される。これらの中には、例えば、あらゆる形状の錠剤、カプセル、ペレットまたは顆粒、および粉末混合物が含まれる。

本発明に従って採用される炭酸水酸化マグネシウムは直接的に圧縮可能であるが、本発明に従い有効成分を含む固体製剤中に、有効成分および賦形剤としての多孔質炭酸水酸化マグネシウムの他に補助剤が存在してもよい。これらは、とりわけ、風味向上剤、流動促進剤や滑沢剤などの打錠助剤などであってもよい。考えられる添加剤は、例えば、熱可塑性ポリマー、脂質、糖アルコール、糖アルコール誘導体、可溶化剤、流動促進剤および滑沢剤などである。

適切な熱可塑性ポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート、およびポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ製品）、メタクリル酸メチルとアクリル酸のコポリマー、ポリエチレングリコール、アルキルセルロース、特に、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、セルロースエステル、例えば、フタル酸セルロース、特に、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。この種の熱可塑性ポリマーは、当業者には周知である。当業者は、この目的のために市販されている熱可塑性ポリマーの中から、製造する錠剤の所望の特性に応じて選択できる。

なお、低分子量の物質も追加の賦形剤および充填剤として有効成分を含む製剤中に存在してもよい。これらは、糖類、例えばスクロース、グルコース、マルトース、キシロース、フルクトース、リボース、アラビノース、ガラクトース、トレハロース、更には糖アルコールでもよい。適切な糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、マルチトールであり、イソマルチトールも適切な糖アルコール誘導体である。尿素、ニコチンアミド、アミノ酸、またはシクロデキストリンも適する場合がある。こうした添加剤は、様々なグレードのものが様々な商品名で市販されている場合もある。

適切な脂質は、脂肪酸、例えばステアリン酸；脂肪アルコール、例えばセチルアルコールもしくはステアリルアルコール；脂肪、例えば動物性脂肪または植物性脂肪；ワックス、例えばカルナウバロウ；あるいはモノグリセリドおよび／もしくはジグリセリド、またはリン脂質、特に、レシチンである。脂肪は、好ましくは少なくとも５０℃の融点を有する。Ｃ_１２、Ｃ_１４、Ｃ_１６およびＣ_１８脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。

加えて、従来の医薬製剤用補助剤も使用することができ、その総量は、剤形に対して２０重量％まで、好ましくは１０重量％未満、特に５重量％未満とすることができる。これに含まれるのは、以下の通りである：
希釈剤または充填剤、例えばラクトース、セルロース、ケイ酸塩、リン酸塩、またはケイ酸；
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム；
可塑剤；
染料、例えばアゾ染料、有機もしくは無機顔料、または天然由来の染料；
安定剤、例えば酸化防止剤、光安定剤、ヒドロペルオキシド破壊剤、フリーラジカル補足剤、保存剤、および微生物侵入に対する安定剤；
芳香剤および香料；
凝固防止剤；
崩壊促進補助剤（崩壊剤）
ならびに遅延剤。

本発明の意味での有効成分は、人体もしくは動物体、または植物に対して所望の生理作用を有する全ての物質を意味するものと理解される。これらは、特に、原薬である。投与量当たりの有効成分の量は、大まかな制限の範囲内で変化し得る。それは一般に、所望の作用を達成するのに充分となるように選択される。有効成分の組合せを採用することもできる。加えて、ビタミンおよび栄養素のミネラル、更にはペプチド治療薬およびタンパク質も、本発明の意味での有効成分である。

本発明の意味での難溶性物質は、以下の媒体の少なくとも一つにおける室温（２０℃）での飽和溶解度が１重量％未満である物質を意味するものと理解される：水、０．１モル含水塩酸、ｐＨ７．２の水性リン酸緩衝液、０．９重量％食塩水溶液。

本発明に従い考慮される難溶性の物質は、多数の有効成分および作用物質であり、特に、医薬もしくは化粧品用有効成分、食品サプリメントもしくは食物製品用有効成分、または食品添加物である。

本発明の意味での難溶性の物質は、例えば、ピロキシカム、クロトリマゾール、カルバマゼピン、１７−ベータ−エストラジオール、スルファチアゾール、フェノフィブラート、ベンゾカイン、リドカイン、ジメチンデン、ビペリデン、ビサコジル、クリオキノール、ドロペリドール、ハロペリドール、ニフェジピン、ニトレンジピン、テトラサイクリン、フェニトイン、グラフェニン、フロクタフェニン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ジピリダモール、メフェナム酸、アミオダロン、フェロジピン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ダナゾール、フロセミド、トルブタミド、リトナビル、ロピナビル、ナプロキセン、スピロノラクトン、プロパフェノン、プロゲステロン、パクリタキセル、ドセタキセル、テオフィリン、ヒドロコルチゾン、ベータ−カロテン、ビタミンＡ、酢酸トコフェロール、リボフラビン、ビタミンＱ１０、ビタミンＤ、ビタミンＫ、ジスルフィラム、ニモジピン、クロロチアジド、クロルプロパミド、ジクマロール、クロラムフェニコール、ジゴキシン、ロニダミン、ピゾチフェン、アトバコン、アンプレナビル、ベキサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、デュラステリド、エトポシド、ロラタジン、リスペリドン、サキナビル、シロリムス、バルプロ酸、アンフォテリシン、アルプロスタジル、カルムスチン、クロルジアゼポキシド、フェノルドパム、メルファラン、メトカルバモール、オキシテトラサイクリン、ドセタキセル、フルベストラント、プロポフォール、ボリコナゾール、ジプラシドン、酢酸ロイプロリド、ビアデュル、バルルビシン、トラマドール、セレコキシブ、エトドラク、レフォコキシブ（refocoxib）、オキサプロジン、レフルノミド、ジクロフェナク、ナブメトン、フルルビプロフェン、テトラヒドロカンナビノール、カプサイシン、ケトロラク、アルベンダゾール、イベルメクチン、アミオダロン、ジレウトン、ザフィルルカスト、アルブテロール、モンテルカスト、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、リファブチン、リファペンチン、トロバフロキサシン、バクロフェン、リタノビル（ritanovir）、サキナビル、ネルフィナビル、エファビレンツ、ジクマロール、チロフィバン、シロスタゾール、チクリドピン、クロピドロゲル（clopidrogel）、オプレベルキン（oprevelkin）、パロキセチン、セルトラリン、ベンラファキシン、ブプロピオン、クロミプラミン、ミグリトール、レパグリニド、グリメピリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、グリブリド、グリピジド、グリベンクラミド、ホスフェニチオン（fosphenytion）、チアガビン、トピラマート、ラモトリギン、ビガバトリン、アンフォテリシンＢ、ブテナフィン、テルビナフィン、イトラコナゾール、フルカナゾール（flucanazole）、ミコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、グリセオフルビン、ニトロフラントイン、リシノプリル、ベネゼプリル（benezepril）、ニフェジピン、ニソリジピン（nisolidipine）、テルミサルタン、イルベサルタン、エポサルタン（eposartan）、バルサルタン、カンデサルタン、ミノキシジル、テラゾシン、ハロファントリン、メフロキン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フロバトリプタン、ピゾチフェン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、アミノグルテチミド、ブスルファン、シクロスポリン、ミトキサントロン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タクロリムス、シロリムス、タモキシフェン、カンプトテカン、トポテカン、ニルタミド、ビカルタミド、トレミフェン、アトバコン、メトロニダゾール、フラゾリドン、パリカルシトール、ベンゾナタート、ミダゾラム、ゾルピデム、ガバペンチン、ゾピクロン、ジゴキシン、ベクロメタゾン、ブデソニド、ベタメタゾン、プレドニゾロン、シサプリド、シメチジン、ロペラミド、ファモチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、ニザチジン、オメプラゾール、セチリジン、シンナリジン、デクスクロルフェニラミン、ロラタジン、クレマスチン、フェキソフェナジン、クロルフェニラミン、アシトレチン、タザロテン（tazaroten）、カルシプロテイン、カルシトリオール、タルグレチン、イソトレチノイン、トレチノイン、カルシフェジオール、フェノフィブラート、プロブコール、ゲムフィブロジル、セリビスタチン（cerivistatin）、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、チザニジン、ダントロレン、二硝酸イソソルビド、ジヒドロタキステロール、必須脂肪酸、コデイン、フェンタニル、メサドン、ナルブフィン、ペンタゾシン、クロミフェン、ダナゾール、ジヒドロエピアンドロステロン（dihydroepiandrosterone）、メドロキシプロゲステロン、プロゲステロン、リメキソロン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、フィナステリド、メフェプリストン、Ｌ−チロキシン、タムスロシン、メトキサレン、タクリン、ドネペジル、ラロキシフェン、ベルテポルフィン、シブトラミン、ピリドスチグミン、およびこれらの異性体、誘導体、塩もしくは混合物、または上記の定義を満たすその他の有効成分である。

放出実験でカプセルからのモデル有効成分としてのフェノフィブラートの放出を比較すると、有効成分をアセトン溶液から本発明による炭酸水酸化マグネシウム（サンプルＡ）に吸着させた場合（例４）、この製剤は、有効成分と炭酸水酸化マグネシウムとの機械的混合物からなる製剤に比べ、有効成分の放出がかなり向上した結果になることが観察される。加えて、この製剤からの放出は、炭酸水酸化マグネシウムがWO2011/095269A1に記載の方法とは異なる方法で調製されたために炭酸水酸化マグネシウムの空隙率がより低く表面積がより小さい対応する製剤（例５および６、炭酸水酸化マグネシウムサンプルＢおよびＣに吸着させたフェノフィブラート）からの放出より良好でもある。

要約すると、有効成分の放出速度および放出量に関しては、賦形剤としての炭酸水酸化マグネシウムへの溶液からの難溶性の有効成分の吸着の方が、構成成分の簡単な機械的混合よりも優れていることを、実施した実験は示している。

しかし、驚いたことに、（溶液から）フェノフィブラートを担持した炭酸水酸化マグネシウムのサンプルは、有効成分の放出の速度および程度に関しては、大幅に向上した挙動を示す（例４のサンプルＡ、WO2011/095269A1に記載の方法によって調製した炭酸水酸化マグネシウム）。サンプルＡ（例４）のこの傑出した放出挙動は、１％のＳＤＳが添加されている放出媒体と０．５％のＳＤＳが添加されている放出媒体の両方で認められる。サンプルＡの炭酸水酸化マグネシウムは、検討した他の炭酸水酸化マグネシウムのグレード（サンプルＢおよびＣ）とは、特に、ＢＥＴ表面積が異なっている。サンプルＢの炭酸水酸化マグネシウムは約１１．５ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を示すに過ぎず、サンプルＣの炭酸水酸化マグネシウムは約３１．６ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を少なくとも有するが、本発明によるサンプルＡの炭酸水酸化マグネシウムは、４４．４ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。サンプルＣのＢＥＴ表面積３１．６ｍ^２／ｇでもまだ有効成分の放出の大幅な向上には明らかに十分ではない。

データは、この種の製剤が同等の構成成分の機械的混合物よりも急速かつ広範囲に有効成分を放出することを示している。

本記載は、当業者が本発明を包括的に適用することを可能にする。したがって、更なる注釈がなくても、当業者は、上記の記載を最も広い範囲で利用できるものと考えられる。

もし不明な点がある場合には、引用した出版物および特許文献を参照すべきであることは言うまでもない。したがって、これらの文献は、本記載の開示内容の一部であるとみなされる。これは特に、使用する炭酸水酸化マグネシウムの調製法が記載され、したがって本発明の開示内容の一部である出願WO2011/095269の開示内容について適用される。

本発明のより良い理解とその例示のため、以下に本発明の保護範囲内にある例を挙げる。これらの例は、考えられる変形例を例示する役割も果たす。ただし、記載した本発明の原理の一般的妥当性のため、例は、本出願の保護範囲をこれらのみに狭めるには適切でない。

更に、当業者には言うまでもないことであるが、挙げた例および記載の残りの部分のいずれにおいても、組成物中に存在する構成成分量は常に組成物全体に対して合計で１００重量％、１００モル％または１００容量％になるのみであり、示されるパーセント範囲からこれよりも高い値が生じる場合でも、これを超えることはない。したがって、別段の指示がない限り、％データは重量％、モル％または容量％であるとみなされる。

例および説明だけでなく、請求項で示されている温度も常に℃である。

以下の例を実施するため、以下の材料、機器、および測定方法を使用した：
物質特性の決定のための機器および方法
１．かさ密度：DIN EN ISO60:1999（ドイツ語版）に準拠
−結果は「ｇ／ｍｌ」で示す
２．タップ密度：DIN EN ISO787-11:1995（ドイツ語版）に準拠
−結果は「ｇ／ｍｌ」で示す
３．ＢＥＴに準拠して決定した表面積：S.Brunauerらによる文献「BET Surface Area by Nitrogen Absorption」(Journal of American Chemical Society,60,9,1983)に準拠した評価および手順、計器：ＡＳＡＰ２４２０、ＭｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国）；窒素；サンプル重量：約３．００００ｇ；加熱：５０℃（５時間）；加熱速度３Ｋ／分；３回の決定の算術平均を記す
４．乾式分散を用いたレーザー回折による粒子径決定：Ｓｃｉｒｏｃｃｏ２０００分散ユニットを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ．、英国）、対抗圧力１および２ｂａｒでの決定；フラウンホーファー評価；分散剤ＲＩ：１．０００、減衰率限界（obscuration limits）：０．０〜１０．０％、トレータイプ：汎用、バックグラウンド時間：７５００ｍｓｅｃ、測定時間：７５００ｍｓｅｃ、ISO13320-1ならびに計器製造業者からの技術マニュアルおよび仕様書に記載の情報に準拠した手順；結果は容量％で示す。

５．湿式分散を用いたレーザー回折による粒子径決定：Ｈｙｄｒｏ２０００Ｓ湿式分散ユニットを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ．、英国）；分散媒脱イオン水；分散剤ＲＩ：１．３３０；ポンプ速度：２０００ｒｐｍ；撹拌器速度：２０００ｒｐｍ；超音波照射時間：１秒；超音波レベル：１００％；トレータイプ：汎用；バックグラウンド時間：７５００ｍｓｅｃ；測定時間：７５００ｍｓｅｃ；減衰率限界：１０．０〜２０．０％；
ISO13320-1ならびに計器製造業者からの技術マニュアルおよび仕様書に記載の情報に準拠した手順；結果は容量％で示す。

６．篩タワーを用いた乾式ふるい分けによる粒子径決定：ＲｅｔｓｃｈＡＳ２００ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｒｅｔｓｃｈ（ドイツ）；物質量：約１１０．００ｇ；ふるい時間：３０分；振幅強度：１ｍｍ；インターバル：５秒；DIN ISO3310に準拠した金属ワイヤー網を用いた分析用篩；メッシュ幅（μｍ）：７１０、６００、５００、４００、３５５、３００、２５０、２００、１５０、１００、７５、５０、３２；篩画分当たりの量分布を「サンプル重量の重量％」として表に示す：
７．放出試験：硬質カプセルに充填したサンプルをUSP35<711>記載の「装置２（パドル装置）」を用いたＥＲＷＥＫＡ（ドイツ、ホイゼンシュタム）製ｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出装置で、USP35<711>記載の「即放性剤形」用の条件下で測定する（ＵＳＰ＝アメリカ薬局方）。カプセルが浮き上がらないよう、カプセルはいわゆる「シンカー」の重みで押し下げる（USP35<711>装置２参照）。サンプルは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（米国）の貫流セル内におけるＬａｍｂｄａ３５光度計での次の測定へとホースポンプシステムを介して自動的に引き入れられる。６回の測定値から平均値を求める。
測定装置および測定パラメーター：
− 装置２（ＵＳＰ３５に準拠したパドル装置）を装着したＥＲＷＥＫＡＤＴ７０放出装置
− 温度：３７℃＋／−０．５℃
− パドルの回転速度：７５ｒｐｍ
− 測定容器当たりの放出媒体の体積：１０００ｍｌ
− カプセル当たりのサンプル重量：物質５００ｍｇ
− 測定の総実行時間：１２０分（５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、６０、７５、９０および１２０分後にサンプル抜き出し）
− サンプル抜き出し用ホースポンプ：ＩｓｍａｔｅｃＩＰＣ、モデルＩＳＭ９３１；申請番号１２３６９−０００３１
− Ｌａｍｂｄａ３５光度計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）
− ２ｍｍ貫流測定セル内において２９０ｎｍで測定
− ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社（米国）のＤｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎＬａｂソフトウエアバージョン１．１．を用いた評価
− ０．５％のＳＤＳを含む放出媒体の組成（重量％）：
塩化ナトリウム０．２％
塩酸１Ｍ８．１％
ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）０．５％
脱イオン水９１．２％
− １％のＳＤＳを含む放出媒体の組成（重量％）：
塩化ナトリウム０．２％
塩酸１Ｍ８．１％
ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）１．０％
脱イオン水９０．７％
８．ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ１００ＲＰ−１８ｅ１２５−４カラム、製品番号１５０８２８、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット（ドイツ）を用いたＨＰＬＣによる機械的混合物またはフェノフィブラート／炭酸水酸化マグネシウム集塊中のフェノフィブラートの分析；プレカラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ１００ＲＰ−１８ｅ４−４、製品番号１５０９６２；溶離剤：６９．９３容量％のアセトニトリル、製品番号１０００３０、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット、２９．９７容量％の水ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ、製品番号１１５３３３、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット、および０．１０容量％のトリフルオロ酢酸、製品番号１０８２６２、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット（ドイツ）、ｐＨ約１．５；流量：２ｍｌ／分；圧力：約６５ｂａｒ；温度：５０℃；検出：２８６ｎｍ。
使用した材料の特性決定
使用した炭酸水酸化マグネシウム：
サンプルＡ：ＰａｒｔｅｃｋＭｇＤＣ重質炭酸水酸化マグネシウム、Ｐｈ．Ｅｕｒ．，ＢＰ，ＵＳＰ，Ｅ５０４、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット（ドイツ）、製品番号１０２４４０、バッチ：Ｋ００７６８４０
サンプルＢ：ＮｕｔｒｉＭａｇＭＣＤＣ重質炭酸マグネシウム、医薬品グレード、粒状、ＢＰ，ＵＳＰ，Ｐｈ．Ｅｕｒ．に準拠した純度；ＣＡＬＭＡＧＳＧｍｂＨ、リューネブルク（ドイツ）；バッチ：３０８０７５０６０
サンプルＣ：ＰｈａｒｍａｇｎｅｓｉａＭＣタイプＡ顆粒重質炭酸マグネシウム、Ｐｈ．Ｅｕｒ．，Ｅ５０４，Ｌｅｈｍａｎｎ＆Ｖｏｓｓ＆Ｃｏ．、ハンブルク（ドイツ）、バッチ：０８０５−０８９、供給バッチ：４５０００６８１６９
湿式分散（水中）を用いたレーザー回折およびタワー式ふるい分けによるかさ密度、タップ密度、ＢＥＴ表面積、ＢＥＴ細孔容積、粒子分布に関するサンプルＡ、ＢおよびＣの更なる特性決定

使用したモデル有効成分フェノフィブラート：
フェノフィブラート９９％以上の粉末、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ブーフス（スイス）、Ｐｃｏｄｅ１０１０５０９６８、Ｆ６０２０、ＬＯＴＢＣＢＧ３３２８Ｖ

フェノフィブラートを溶解させるために使用した溶媒アセトン：
アセトン（医療品製造用添加剤）ＥＭＰＲＯＶＥｅｘｐ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．，ＢＰ，ＮＦ（Acetone suitable for use as excipient EMPROVE exp. Ph. Eur., BP, NF）、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット（ドイツ）、製品番号：１０００１３、バッチ：Ｋ４２９４７０１３
放出媒体の調製に用いた化学物質：
ドデシル硫酸ナトリウム（医療品製造用）Ｐｈ．Ｅｕｒ．（Sodium dodecylsulfate, Ph. Eur.）、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット（ドイツ）、製品番号：８１７０３４、バッチ：Ｋ４２５７２０３４（文章および表では「ＳＤＳ」をドデシル硫酸ナトリウムの略語として使用）
塩化ナトリウム（医療品製造用添加剤）ＥＭＰＲＯＶＥｅｘｐ．Ｐｈ．Ｅｕｒ．，ＢＰ，ＵＳＰ（Sodium chloride suitable for use as excipient EMPROVE exp. Ph. Eur., BP, USP）、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット（ドイツ）、製品番号：１０６４００、バッチ：Ｋ９３２０５８００
塩酸ｃ（ＨＣｌ）＝１ｍｏｌ／ｌ（１Ｎ）ＴｉｔｒｉＰＵＲ、Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット（ドイツ）；製品番号：１０９０５７、バッチ：ＨＣ２４７２７４
脱イオン水（略語：「ＤＩ水」）
使用した硬質ゼラチンカプセル：
ＣａｐｓｕｇｅｌＧｒ．００、製品ＣＤ：Ｘ０１Ｅ０００９、Ｃａｐｓｕｇｅｌ注文番号２１５９６５８−１−１、バッチ番号３３０４５５８１
有効成分放出用炭酸水酸化マグネシウム
目的：実験の目的は、様々なタイプの炭酸水酸化マグネシウムをベースとする製剤からの難溶性有効成分、例えば、フェノフィブラートなどのｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出挙動の違いを調査することである。このために、第一に、自由流動性であり直接圧縮可能な炭酸水酸化マグネシウム（特に、ＢＥＴ表面積と細孔容積が異なるもの）を３種比較するとともに、有効成分を賦形剤に組み込む方法が異なる場合の比較、すなわち、
ａ）有効成分と賦形剤の簡単な機械的混合物
と
ｂ）溶液から賦形剤に吸着させた有効成分
との比較も行う。
実験結果
Ａ）例１〜３：フェノフィブラートと炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡ〜Ｃの機械的混合物の調製、およびこれらの混合物を充填したカプセルからのフェノフィブラートの放出量の測定
原理：
各ケースにおいて、フェノフィブラート５．０ｇを各炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡ〜Ｃ４５．０ｇに添加して構成成分を混合し、続いてこれらの各混合物５００ｍｇ＋／−２ｍｇを手作業で硬質カプセル（各ケースとも混合物１種当たりカプセル１２個）に充填する。各ケースとも、これらのカプセルのうち６個をＥｒｗｅｋａパドル装置における２種の媒体（１％のＳＤＳまたは０．５％のＳＤＳを含む）中でのフェノフィブラート放出の速度および程度を求める試験に供する。

ＳＤＳ洗浄剤の量が異なる２種の放出媒体における測定値は、３種の異なる炭酸水酸化マグネシウムに基づく異なるフェノフィブラート放出挙動のより良好な識別に役立つ。
混合条件：
混合容器：２５０ｍｌ広口透明ガラスボトル、注文番号２１５−１８０５、ＶＷＲ、ドイツ
ミキサータイプ：ＴｕｒｂｕｌａＴ２Ａ実験室用タンブルミキサー（ＷｉｌｌｙＡ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）

混合：５分間の混合時間の後、材料を１ｍｍの手持ち篩（直径２０ｍｍ；Ｒｅｔｓｃｈ、ドイツ、ハーン）にかけ、存在する塊を全て穏やかにプラスチックへらを用いて手作業で圧迫して篩を通過させる：次いで、混合を更に５分間行った。

混合物の含有量と均質性を決定、すなわち、各ケースの６つの調製サンプルからのフェノフィブラートのＨＰＬＣによる決定を行う。ただし、相対標準偏差は１０％を超えていてはならない。

次いで、硬質カプセルに充填し、放出挙動を測定する。

図１：３種の異なる炭酸水酸化マグネシウムをベースとする機械的混合物の、１％のＳＤＳの存在下でのフェノフィブラート放出プロファイルを示す（例１、２および３）；時間［分］の関数としての放出されたフェノフィブラートの量［重量％］。

図２：３種の異なる炭酸水酸化マグネシウムをベースとする機械的混合物の、０．５％のＳＤＳの存在下でのフェノフィブラート放出プロファイルを示す（例１、２および３）；時間［分］の関数としての放出されたフェノフィブラートの量［重量％］。
炭酸水酸化マグネシウムのタイプが異なる物理的混合物からのフェノフィブラートの放出実験の結果：
例１〜３の製剤の放出挙動は、１％のＳＤＳの存在下と０．５％のＳＤＳの存在下では互いにわずかに異なっているに過ぎない。１２０分後の放出の程度は、予想通り、放出媒体中のＳＤＳの量が多い（１％）方が量の少ない（０．５％）場合と比較してわずかに高くなっている。使用した炭酸水酸化マグネシウムの何が影響して差が生じるのかは不明である。
Ｂ）例４〜６：溶解させたフェノフィブラートを添加した炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡ〜Ｃの調製、溶媒の除去、およびこれらのフェノフィブラート／炭酸水酸化マグネシウム集塊を充填したカプセルからのフェノフィブラートの放出量の測定
原理：
各ケースにおいて、フェノフィブラート（アセトンに溶解）５０．０ｇを各炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡ〜Ｃ４５０．０ｇに添加して構成成分を均質に混合し、溶媒を除去し、続いてこれらの各集塊５００ｍｇ＋／−２ｍｇを手作業で硬質カプセル（各ケースとも製剤１種当たりカプセル１２個）に充填する。各ケースとも、これらのカプセルのうち６個をＥｒｗｅｋａパドル装置における２種の媒体（１％のＳＤＳまたは０．５％のＳＤＳを含む）中でのフェノフィブラート放出の速度および程度を求める試験に供する。

ＳＤＳ洗浄剤の量が異なる２種の放出媒体における測定値は、３種の異なる炭酸水酸化マグネシウムに基づく異なるフェノフィブラート放出挙動のより良好な識別に役立つ。
調製：
各ケースにおいて、４５０．０ｇの炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡ〜Ｃを最初に軽金属扁平かくはん器を備えたＨｏｂａｒｔＮ−５０ミキサー（ＨｏｂａｒｔＣａｎａｄａ、カナダ、オンタリオ州ノースヨーク）に導入し、２分間混合する。次いで、無色透明のフェノフィブラート溶液（５０．０ｇのフェノフィブラートを２５０ｇのアセトンに溶解させた透明な溶液）を約１０秒以内にできるだけ速やかに添加する。

更に２分間混合を行う。この作業の間、アセトンの蒸発を防ぐために混合容器にはカバーをする。ミキサーのスイッチをオフにし、混合容器をガラスでカバーし、１５分間静置する。次いでＨｅｒａｅｕｓＶＴ５０５０ＥＫ真空乾燥キャビネットの中でアセトンを除去し（５０℃にて２３時間；真空：約１８０ｍｂａｒ）、生成物を１ｍｍの篩にかけ、含有量および均質性の試験、すなわち、各ケースの５つの調製サンプルからのフェノフィブラートのＨＰＬＣによる決定を実施する。ただし、相対標準偏差は１０％を超えていてはならない。

次いで、硬質カプセルに充填し、放出挙動を測定する。

図３：様々な炭酸水酸化マグネシウムへの吸着後の、１％のＳＤＳを含む媒体中での時間［分］の関数としてのフェノフィブラートの放出プロファイル［重量％］を示す（例４、５および６）。

図４：様々な炭酸水酸化マグネシウムへの吸着後の、０．５％のＳＤＳを含む媒体中での時間［分］の関数としてのフェノフィブラートの放出プロファイル［重量％］を示す（例４、５および６）。

様々なグレードの炭酸水酸化マグネシウムに吸着させたフェノフィブラートの放出実験の結果：１％のＳＤＳを含む放出媒体と０．５％のＳＤＳしか含まない放出媒体の両方において、３つの例４〜６の間に放出挙動の有意な差異がある。例４による炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡに吸着させたフェノフィブラートは、炭酸水酸化マグネシウムサンプルＢおよびＣに吸着させたフェノフィブラート（例５および６）に比べ、速度と更に程度（１２０分後）の両方において著しく速く、多量の有効成分の放出を示している。
Ｃ）機械的混合物（例１〜３）および集塊からのフェノフィブラートの異なる放出挙動の比較提示
（溶解させたフェノフィブラートを様々な炭酸水酸化マグネシウム（例４〜６）に吸着させて得られたもの；１％のＳＤＳを添加した媒体における放出）
図５：１％のＳＤＳの存在下での、機械的混合物のプロファイルと比較した様々な炭酸水酸化マグネシウムへの吸着後のフェノフィブラートの放出プロファイルを示す；例１〜３と比較した例４〜６。

結果：１％のＳＤＳを洗浄剤として含む放出媒体中では、例４のフェノフィブラート製剤（炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡに吸着させたフェノフィブラート）は、最も速くかつ量に関しても最も広範囲の両方の有効成分の放出を示す。例５および６（炭酸水酸化マグネシウムサンプルＢおよびＣに吸着させたフェノフィブラート）は、かなり遅く、程度も低減したフェノフィブラート放出を示す。これに比べ、機械的混合物は、フェノフィブラート放出挙動が著しく不良であり、使用した３種の炭酸水酸化マグネシウムサンプルの間で差異も全く示していない。
Ｄ）機械的混合物（例１〜３）および集塊からのフェノフィブラートの異なる放出挙動の比較提示
（溶解させたフェノフィブラートを様々な炭酸水酸化マグネシウム（例４〜６）に吸着させて得られたもの；０．５％のＳＤＳを添加した媒体における放出）
図６：０．５％のＳＤＳの存在下での、機械的混合物のプロファイルと比較した様々な炭酸水酸化マグネシウムへの吸着後のフェノフィブラートの放出プロファイルを示す；例１〜３と比較した例４〜６。

結果：０．５％しかＳＤＳを洗浄剤として含まない放出媒体中では、例４のフェノフィブラート製剤（炭酸水酸化マグネシウムサンプルＡに吸着させたフェノフィブラート）は、同様に最も速くかつ量に関しても最も広範囲の両方の有効成分の放出を示す。例５および６（炭酸水酸化マグネシウムサンプルＢおよびＣに吸着させたフェノフィブラート）は、かなり遅く、程度も低減したフェノフィブラート放出を示す。これに比べ、機械的混合物は、フェノフィブラート放出挙動が著しく不良であり、使用した３種の炭酸水酸化マグネシウムサンプルの間で差異も全く示していない。
Ｅ）実験から得られた結論
１．有効成分の放出速度および放出量に関しては、炭酸水酸化マグネシウム賦形剤への溶液からのフェノフィブラートの吸着は、構成成分の簡単な機械的混合物よりも優れている。

２．機械的混合物は、試験を行った炭酸水酸化マグネシウムグレード間では放出に差異を全く示さない。

３．ただし、驚いたことに、フェノフィブラートを（溶液から）担持した炭酸水酸化マグネシウムのサンプルは、有効成分の放出の速度および程度については著しく向上した挙動を示す（例４のサンプルＡ）。サンプルＡ（例４）のこの優れた放出挙動は、１％のＳＤＳを含む放出媒体と更に０．５％のＳＤＳを含む放出媒体の両方においてみられる。

４．サンプルＡは、特に、ＢＥＴ表面積がサンプルＢおよびＣと異なっている；サンプルＢは約１１．５ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を示すに過ぎず、サンプルＣは約３１．６ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を少なくとも示し、サンプルＡは４４．４ｍ^２／ｇのＢＥＴ表面積を示す。サンプルＣのＢＥＴ表面積３１．６ｍ^２／ｇでもまだ放出の大幅な向上には明らかに十分ではない。

本発明による製剤は、同等の構成成分の機械的混合物よりも有効成分を速く、広範囲に放出することをデータは示している。更に、特に表面積が大きく高細孔容積の炭酸水酸化マグネシウムを選択すると、難水溶性の有効成分のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出挙動の更なる向上が達成可能であることが示されている。

Claims

賦形剤材料としての表面積の大きな多孔質炭酸水酸化マグネシウムと、少なくとも一種の有効成分とを含む、有効成分の放出を促進させた製剤。
少なくとも一種の医薬有効成分を含む医薬製剤であることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
ＢＣＳクラスＩＩおよびＩＶの少なくとも一種の難溶性有効成分を含む、請求項１または２に記載の製剤。
１種または複数の有効成分を賦形剤材料としての多孔質炭酸水酸化マグネシウムに溶液から吸着させることによって得ることができる、請求項１、２または３に記載の製剤。
ＢＥＴ表面積が少なくとも２０ｍ^２／ｇ、好ましくは少なくとも３０ｍ^２／ｇ、特に好ましくは少なくとも４０ｍ^２／ｇである炭酸水酸化マグネシウムを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
賦形剤材料としてＢＥＴ細孔容積が少なくとも０．１ｃｍ^３／ｇの多孔質炭酸水酸化マグネシウムを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の製剤。
有効成分を多孔質炭酸水酸化マグネシウムが不溶の適切な溶媒または溶媒混合物に溶解させ、生じた溶液を炭酸水酸化マグネシウムと均質に混合し、混合後に溶媒または溶媒混合物を再び除去することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤を調製する方法。
初めに流動床に導入した多孔質炭酸水酸化マグネシウムに、噴霧によって有効成分を含む溶液を低温で密接に接触させ、乾燥させることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
有効成分を含む溶液に多孔質炭酸水酸化マグネシウムを懸濁させ、続いて噴霧乾燥または凍結乾燥プロセスによって乾燥させることを特徴とする、請求項７に記載の方法。