KR20150100826A - 활성 성분 방출이 개선된 약학 제제 중의 부형제로서의 수산화탄산마그네슘 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성 성분의 방출이 개선된, 수용액 중의 낮은 용해성을 갖는 활성 성분의 약학 제형, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 이들은 수산화탄산마그네슘이 부형제로서 작용하는 약학 제제이다
.

Description

활성 성분 방출이 개선된 약학 제제 중의 부형제로서의 수산화탄산마그네슘 {MAGNESIUM HYDROXIDE CARBONATE AS EXCIPIENT IN PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, HAVING IMPROVED RELEASE OF ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은, 활성 성분 방출이 개선된, 수용액 중 낮은 용해성을 갖는 활성 성분의 약학 제형, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 이는 수산화탄산마그네슘이 부형제로서 작용하는 약학 제제이다.

약학 제제에 사용하기 위한 활성 약학 성분 (API) 은 환자에게 적합한 투여 형태가 조제될 수 있도록 약학 실무에 유용한 가공 특성을 가져야만 한다. 한편, 활성 성분은 또한 생리 작용을 전개시키기 위해 체내에서 이들 제형으로부터 다시 방출되어야만 한다. 특히, 저용해성 활성 성분은 자체가 불용성이고 또한 제형으로부터 충분히 신속하게 용해되어 나올 수 없기 때문에 문제를 야기하며, 용해되더라도 의약 용도를 제공할 정도로 충분히 체내에서 흡수되지 않는다. 낮은 용해성을 갖는 문제의 의약의 활성 성분 방출은, API 에 대한 화학적 또는 물리적 조작에 의해, 용해율을 향상시키는 첨가제의 사용을 통해, 또는 의약 부형제의 숙련된 선택에 의해 가속화될 수 있다.

본 발명의 목적은 따라서 낮은 용해성을 갖는 활성 성분이 환자에 대한 투여 후 보다 용이하게 생체이용가능하게 될 수 있는 형태로 전환되는 제형 및 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특히, 저용해성 활성 성분의 용해율을 향상시키고 의약 형태로부터의 그 방출을 가속화시켜, 향상된 흡수 및 생체이용가능성에 대한 전제 조건이 제공되도록 하는 형태로, 생리적으로 용인된 다공성 수산화탄산나트륨 간에 안정적인 결합을 형성하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은, 특히, 부형제 물질로서의 높은 표면적의 수산화탄산마그네슘 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 활성 성분 방출이 가속화된 제형에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제형에 존재하는 활성 성분은 바람직하게는 하나 이상의 약학 활성 성분이다. 생체이용가능성이 보다 우수한 본 발명에 따른 상응하는 약학 제형은 BCS 부류 II 및 IV 로부터의 하나 이상의 저용해성 활성 성분을 포함한다.

놀랍게도, 저용해성 활성 성분(들)의 개선된 방출은 이를 용액으로부터의 흡착에 의해 부형제 물질로서의 다공성 수산화탄산마그네슘에 적용함으로써 달성된다. 이와 관련하여, 보다 나은 활성 성분 방출은, 이용된 부형제 물질이 20 m²/g 이상, 바람직하게는 30 m²/g 이상, 특히 바람직하게는 40 m²/g 이상의 BET 표면적을 갖는 수산화탄산마그네슘일 경우 만족스럽게 달성된다. 이와 관련해 특히 양호한 특성은 0.1 cm³/g 이상의 BET 세공 부피를 갖는 다공성의 수산화탄산마그네슘이 부형제 물질로서 존재하는 제형에 의해 발휘된다.

본 발명에 따른 이러한 제형은, 제 1 단계로, 활성 성분(들)을 다공성 수산화탄산마그네슘이 불용성인 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키는 간단한 방법으로 본 발명에 따라 제조될 수 있다. 이하의 방법 단계에서, 수득한 용액을 다공성의 수산화탄산마그네슘과 긴밀하게 혼합하고, 이후 용매 또는 용매 혼합물을 혼합 후 다시 제거한다. 용매 또는 용매 혼합물의 제거는 광범위한 대류 및 접촉 건조 방법에 의해 실시될 수 있다. 수용액 중의 낮은 용해성을 갖는 수산화탄산마그네슘과 활성 성분(들) 간의 특히 양호한 결합은, 방법에서 유동층 건조가 이용되고, 활성 성분을 포함하는 용액을, 유동층에 먼저 도입된 다공성 수산화탄산마그네슘 상에 분무시킴으로써 저온에서 긴밀히 접촉시키고 건조시키는 경우에 얻어진다. 한편, 수용액 중의 낮은 용해성을 갖는 활성 성분(들) 과 부형제 간의 양호한 결합은 또한, 다공성 수산화탄산마그네슘을 활성 성분을 포함하는 용액 중에 현탁시킨 후, 분무- 또는 동결-건조 공정으로 건조시킬 경우에도 얻어진다는 것이 또한 밝혀졌다.

수용액 중의 낮은 용해성을 갖는 활성 약학 성분은 일반적으로 또한 불량한 생체이용가능성도 가진다. (활성 약학 성분은 이하 API 로 칭한다). 이러한 유형의 문제의 의약의 경우 주된 목표는 따라서 체내에서 충분량의 활성 성분을 배출하고 흡수할 수 있도록 하기 위해 용해율을 증가시키는 것이다. 단지 이로써 충분히 높은 활성 성분 농도가 체내 원하는 작용 부위에서 달성될 수 있다.

용해율을 증가시키기 위해 자주 사용되는 API 에 대한 화학적 및 물리적 조작은, 용해보조 첨가제를 사용함에 따라 이러한 유형의 첨가제가 신체 조직과 부정적인 물리적 상호작용을 빈번히 나타내어, 독성학적 및 기술적 문제를 종종 야기하곤 한다.

이러한 문제는 생리학적으로 허용되는 다공성 부형제에 문제의 의약을 흡착시킴으로써 해결될 수 있다. 특히 큰 BET 표면적 및 큰 세공 부피를 갖는 수산화탄산마그네슘은 실질적으로 생리학적으로 안전하다고 여겨지므로 이러한 목적에 특히 적절하다.

사용된 수산화탄산마그네슘의 큰 표면적 및 큰 세공 부피로 인해 문제의 의약은 이 표면 위 및 세공 안에 균일하게 분포될 수 있다. 동시에, 방출 매질 또는 생리 용액과의 상호작용이 가능한 이용가능한 접촉 면적이 이로 인해 증가한다. 이는 결정성 API 와 특정 수산화탄산마그네슘과의 단순 물리적 혼합물을 제조함으로써 실시될 수 있다. 한편, 수산화탄산마그네슘 부형제와 결정성 API 간의 양호한 결합을 위해서는, API 가 바람직하게는 특히 작은 입자 형태로 먼저 도입되어, 상응하는 물리적 상호작용으로 인해 부형제와 API 간의 결합 형성을 가능하게 하는 것이 중요하다.

실험을 통해, 수산화탄산마그네슘 부형제와 저용해성 의약 간의 보다 나은 결합은 저용해성 의약을 적절한 용매에 용해하고 이후 이 용액을 다공성 수산화탄산마그네슘과 긴밀히 접촉시켜, 부형제의 표면 및 세공을 활성 성분 용액으로 덮거나 채울 수 있을 경우 생성될 수 있다는 것이 입증되었다. 이 후, 용매를 제거한다. 이와 같이 하여, 의약/수산화탄산마그네슘 집합체가 용매의 건조에 의해 형성될 수 있다.

그 과정에서 생기는 접촉가능한 의약 표면적의 증가 및, 경우에 따라, 또한 비결정 구조 형성은, 특히 수용액 중에 낮은 용해성을 갖는 경우, API 의 방출 속도를 현저히 증가시킨다. 즉, 해당 의약의 개선된 생체이용가능성을 위한 필수 조건이 또한 제공된다.

본 발명에 따른 제제의 제조를 위해, 특정 입자 형태를 갖는 수산화탄산마그네슘, 특히 WO 2011/095269 A1 에 기재된 수산화탄산마그네슘이 특히 적합하다. 적절한 입자 형태와 함께 특히 큰 BET 표면적 및 큰 세공 부피가 특징적이다.

본원에 기재된 수산화탄산마그네슘은, 그의 다공성 구조로 인해, 위액 등의 산성 및 수성 환경에서 용이하게 용해가능하고, CO₂ 가스를 배출한다. 이와 같은 수산화탄산마그네슘으로부터 제조된 정제 크기에 따라, 수산화탄산마그네슘은 활성 성분을 포함하는 발포성 드링크의 제조를 위해 또는 경구로 섭취 후에 신속하게 붕괴하는 의약 제제 중의 부형제 물질 또는 충전제로서 이용될 수 있다.

WO 2011/095269 A1 에 기재된 수산화탄산마그네슘의 특별한 특성은 의약 산업에서의 제조업자에게 문제의 활성 성분을 활성 성분의 빠른 배출 형태로 할 수 있는 가능성을 제공한다. 특히 흥미로운 점은 용해율 및 용해성 (또한 과포화로서) 에 영향을 미쳐 결과적으로 저용해성 및/또는 불량한 흡수성의 API 에 영향을 미칠 수 있다는 가능성이다. 부형제로서의 수산화탄산마그네슘은 모든 약전에 나열된 물질인 것이 특히 유리하며, 이는 또한 의약의 승인 등록시 문제가 제기되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.

한편, 이러한 원리는 약품 뿐만 아니라 상응하는 활성 성분 방출 문제와 부딪치는 다른 적용에서, 예컨대 분석 시험 시스템, 진단 분야에서, 농업용 활성 성분의 방출의 경우, 수의과 의약에서 또는 신체 이식에서 유리할 수 있다.

본 발명에 따른 제제의 제조의 경우, 저용해성 API, 예컨대 페노피브레이트는 적합한 용매 중에 충분히 용해된다. 이러한 용액의 제제의 경우, 수산화탄산마그네슘이 불용성이거나 단지 매우 적은 용해성을 갖는 용매 또는 용매 혼합물이 이용된다.

이 용액은 특히 큰 BET 표면적 및 큰 세공 부피를 갖는 수산화탄산마그네슘과 긴밀하게 혼합된다. 이후, 용매를, 예컨대 진공 중의 스트리핑에 의해 필요에 따라 온화하게 가온시키면서 제거하거나 또는 동결 건조에 의해 제거한다. 수득한 활성 성분/수산화탄산마그네슘 집합체는, 추가의 조사를 통해 입증된 바와 같이, 특히 또한 정제 형태의 제형을 수득하도록 추가로 가공되는 경우에 있어서도 개선된 시험관내 방출 거동을 나타내었다.

이러한 유형의 저용해성 활성 성분의 제형은 특히 낮은 투여량을 갖는 활성 성분의 제제를 제조할 필요가 있을 경우 특히 유리하다. 활성 성분과 부형제 물질 표면 간의 강한 결합은, 경우에 따라, 일정한 활성 성분 농도가 신뢰할만하게 보장될 수 있는 정제를 제공하도록 압출될 수 있는 자유 유동성 분말을 생성한다. 한편, 저용량 및 분말 형태로 투여되는 활성 성분에도 또한 동일하게 적용된다. 활성 성분이 부형제와 강하게 결합되므로, 가루 부형제 및 활성 성분의 분리가 일어날 수 없다.

놀랍게도, 그러나, 또한 저용해성 활성 성분이 비교적 높은 농도의 용액으로부터 부형제로서의 다공성 수산화탄산마그네슘에 적용되는 경우 다공성 부형제 상의 유리한 흡착 특성이 유지되는 것도 발견되었다. 이와 같은 조건 하에서도, 사용된 용매의 제거시 용액 중의 농도 증가가 저용해성 활성 성분의 본연의 물리 화학 특성이 지배적이고 만연한 것으로 생각되어 왔음을 의미하지만, 활성 성분은 활성 성분의 개선된 방출을 가진다.

특히 활성 성분이 매우 낮은 용량으로 투여되어야 하는 제형의 경우, 부형제와의 강한 결합은, 제형의 중량 변화가 기능성 성분이 개별 입자 형태로 존재하는 경우에 비해 투여량을 적게 변화시킨다는 것을 의미하므로, 균일한 분포의 활성 성분이 유리하다.

투여 형태는 특히 경구 투여용의 의약으로서, 및 식품 보조물로서, 화장품, 농약, 예컨대 제초제 또는 살진균제, 시약, 진단 제품 및 동물 사료로서, 및 또한 염료, 식이 미네랄 또는 촉매로서 사용하기에 적합한 모든 형태를 의미하는 것이다. 이로는, 예를 들어, 임의 형태의 정제, 캡슐, 펠렛 또는 과립 및 분말 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따라 이용되는 수산화탄산마그네슘은 직접 압축가능하지만, 본 발명에 따르면, 활성 성분을 포함하는 고체 제형에 활성 성분 및 부형제로서의 다공성 수산화탄산마그네슘 이외에 보조제가 존재할 수 있다. 이는, 특히, 풍미 향상제, 타정 조제, 예컨대 활제 및 윤활제 등일 수 있다. 가능한 첨가제는, 예를 들어, 열가소성 중합체, 지질, 당 알코올, 당 알코올 유도체, 가용화제, 활제 및 윤활제 및 기타이다.

적합한 열가소성 중합체는, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 폴리히드록시알킬 아크릴레이트, 폴리히드록시알킬 메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트 (Eudragit 제품), 메틸 메타크릴레이트와 아크릴산의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬셀룰로오스, 특히 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 특히 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 셀룰로오스 프탈레이트, 특히 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 이다. 이러한 유형의 열가소성 중합체는 당업자에게 공지되어 있다. 제조할 정제의 원하는 특성에 따라, 이러한 목적으로 시판되는 열가소성 중합체 사이에서 선택 가능하다.

한편, 저분자량 물질은 또한 활성 성분을 포함하는 제형에 첨가 부형제 및 충전제로서 존재할 수 있다. 이들은 당, 예컨대 수크로오스, 글루코오스, 말토오스, 자일로오스, 프럭토오스, 리보오스, 아라비노오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 뿐만 아니라 당 알코올일 수 있다. 적합한 당 알코올은 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 말티톨이고; 적합한 당 알코올 유도체는 또한 이소말티톨이다. 우레아, 니코틴아미드, 아미노산 또는 시클로덱스트린도 또한 적합할 수 있다. 이들 첨가제는 여러 상품명으로 여러 등급으로 시판될 수 있다.

적합한 지질은 지방산, 예컨대 스테아르산; 지방 알코올, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알코올; 지방, 예컨대 동물 또는 식물성 지방; 왁스, 예컨대 카르나우바납; 또는 모노- 및/또는 디글리세리드 또는 포스파티드, 특히 레시틴이다. 지방은 바람직하게는 50 ℃ 이상의 융점을 가진다. C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- 및 C₁₈-지방산의 트리글리세라이드가 바람직하다.

또한, 종래의 약학 제형 보조제가 사용될 수 있으며, 그 총량은 투여 형태를 기준으로 20 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 미만, 특히 5 중량% 미만일 수 있다. 이들로는 하기를 포함한다:

희석제 또는 충전제, 예컨대 락토오스, 셀룰로오스, 실리케이트, 포스페이트 또는 규산;

윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트;

가소제;

염료, 예컨대 아조 염료, 유기 또는 무기 안료 또는 천연 기원의 염료;

안정제, 예컨대 산화방지제, 광 안정제, 히드로퍼옥시드 파괴자, 자유 라디칼 스캐빈저, 보존제 및 세균 감염에 대한 안정제;

아로마 및 향료;

고화방지제;

붕해 촉진 아쥬반트 (붕해제) 및

지연제.

본 발명의 의미에서 활성 성분은 인간 또는 동물 신체 또는 식물에 대해 원하는 생리 작용을 갖는 모든 물질을 의미하는 것이다. 이들은, 특히, 활성 약학 성분이다. 투여량 당 활성 성분의 양은 넓은 범위에서 변동 가능하다. 일반적으로 원하는 작용을 달성하기에 충분하도록 선택된다. 활성 성분의 조합도 또한 이용될 수 있다. 본 발명의 의미에서의 활성 성분은 더욱이 또한 비타민 및 식이 미네랄 뿐만 아니라 펩티드 치료제 및 단백질이다.

본 발명의 의미에서의 저용해성 물질이란 이하의 매질 중 하나 이상 중의 실온 (20 ℃) 에서의 포화 용해도가 1 중량% 미만인 물질을 의미한다: 물, 0.1 몰의 수성 염산, pH 7.2 의 수성 인산염 완충액, 0.9 중량% 식염수 용액.

본 발명에 따라 고려되는 저용해성 물질은 다수의 활성 성분 및 효과 물질, 특히 약학 또는 화장품 활성 성분, 식품 보조물 또는 식이 제품 또는 식품 첨가물의 활성 성분이다.

본 발명의 의미에서의 저용해성 물질은, 예컨대 다음과 같다: 피록시캄, 클로트리마졸, 카르바마제핀, 17-베타-에스트라디올, 술파티아졸, 페노피브레이트, 벤조카인, 리도카인, 디메틴덴, 비페리덴, 비사코딜, 클리오퀴놀, 드로페리돌, 할로페리돌, 니페디핀, 니트렌디핀, 테트라시클린, 페니토인, 갈라페닌, 플록타페닌, 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, 디피리다몰, 메페나민산, 아미오다론, 펠로디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 다나졸, 푸로세미드, 톨부타미드, 리토나비르, 로피나비르, 나프록센, 스피로노락톤, 프로파페논, 프로게스테론, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테오필린, 히드로코르티손, 베타-카로텐, 비타민 A, 토코페롤 아세테이트, 리보플라빈, 비타민 Q 10, 비타민 D, 비타민 K, 디술피람, 니모디핀, 클로로티아지드, 클로르프로파미드, 디쿠마롤, 클로암페니콜, 디곡신, 로니다민, 피조티펜, 아토바쿠온, 암프레나비르, 벡사로텐, 칼시트롤, 클로파지민, 독세르칼시페롤, 드로나비놀, 두라스테리드, 에토포시드, 로라타딘, 리스페리돈, 사퀴나비르, 시롤리무스, 발프로산, 암포테리신, 알프로스타딜, 카르무스틴, 클로르디아제폭시드, 페놀도팜, 멜팔란, 메토카르바몰, 옥시테트라시클린, 도세탁셀, 풀베스트란트, 프로포폴, 보리코나졸, 지프라시돈, 류프롤리드 아세테이트, 비아두르, 발루비신, 트라마돌, 셀레콕시브, 에토돌락, 레포콕시브, 옥사프로진, 레플루노미드, 디클로페낙, 나무메톤, 플루르비프로펜, 테트라히드로칸나비놀, 캡사이신, 케토롤락, 알벤다졸, 이베르멕틴, 아미오다론, 질류톤, 자피르루카스트, 알부테롤, 몬테루카스트, 아지트로마이신, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 리파부틴, 리파펜틴, 트로바플록사신, 바클로펜, 리타노비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 에파비렌즈, 디쿠마롤, 티로피반, 실로스타졸, 티클리도핀, 클로피드로겔, 오프레벨킨, 파록세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 부프로피온, 클로미프라민, 미글리톨, 레파글리니드, 글리메피리드, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 글리부리드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 포스페니티온, 티아가빈, 토피라메이트, 라모트리긴, 비가바트린, 암포테리신 B, 부테나핀, 테르비나핀, 이트라코나졸, 플루카나졸, 미코나졸, 케토코나졸, 메트로니다졸, 그리세오풀빈, 니트로푸란토인, 리시노프릴, 베네제프릴, 니페디핀, 니솔리디핀, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 에포사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 미녹시딜, 테라조신, 할로판트린, 메플로퀸, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 프로바트립탄, 피조티펜, 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 아미노글루테티미드, 부설판, 시클로스포린, 미톡산트론, 이리노테칸, 에토포시드, 테니포시드, 파클리탁셀, 타크롤리무스, 시롤리무스, 타목시펜, 캄토테칸, 토포테칸, 닐루타미드, 비칼루타미드, 토레미펜, 아토바쿠온, 메트로니다졸, 푸라졸리돈, 파리칼시톨, 벤조나테이트, 미다졸람, 졸피뎀, 가바펜틴, 조피클론, 디곡신, 베클로메타손, 부데소니드, 베타메타손, 프레드니솔론, 시사프리드, 시메티딘, 로페라미드, 파모티딘, 란소프라졸, 라베프라졸, 니자티딘, 오메프라졸, 세티리진, 신나리진, 덱스클로르페니라민, 로라타딘, 클레마스틴, 펙소페나딘, 클로르페니라민, 아시트레틴, 타자로텐, 칼시프로테인, 칼시트리올, 타르그레틴, 이소트레티노인, 트레티노인, 칼시페디올, 페노피브레이트, 프로부콜, 겜피브로질, 세리비스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 티자니딘, 단트롤렌, 이소소르비드 디니트레이트, 디히드로타키스테롤, 필수 지방산, 코데인, 펜타닐, 메타돈, 날부핀, 펜타조신, 클로미펜, 다나졸, 디히드로에피안드로스테론, 메드록시프로게스테론, 프로게스테론, 리멕솔론, 메게스테롤 아세테이트, 오에스트라디올, 피나스테리드, 메페프리스톤, L-티록신, 탐술로신, 메톡스살렌, 타크린, 도네페질, 랄록시펜, 베르테포르핀, 시부트라민, 피리도스티그민, 및 이들의 이성체, 유도체, 염 또는 혼합물 또는 상기한 정의를 만족시키는 기타 활성 성분.

캡슐로부터 모델 활성 성분으로서의 페노피브레이트의 방출을, 활성 성분을 아세톤 용액으로부터 본 발명에 따른 수산화탄산마그네슘 상으로 흡착시키는 방출 실험 (시료 A) (실시예 4) 에서 비교해 볼때, 이러한 제형은 활성 성분과 수산화탄산마그네슘의 기계적 혼합물로 이루어진 제형과 비교해 활성 성분의 방출을 현저히 개선시키는 것이 인정된다. 또한, 이러한 제형으로부터의 방출은 또한 수산화탄산마그네슘이 WO 2011/095269 A1 에 기재된 것과 상이하게 제조되고 따라서 낮은 다공성 및 적은 표면적을 갖는 상응하는 제형으로부터의 방출보다 바람직하다 (실시예 5 및 6, 수산화탄산마그네슘 시료 B 및 C 상에 흡착된 페노피브레이트).

요약컨데, 실시된 실험은 부형제로서의 수산화탄산마그네슘 상으로의 용액으로부터의 저용해성 활성 성분의 흡착이 활성 성분의 방출 속도 및 방출량 면에서 성분들의 단순 기계적 혼합물에 비해 우수함을 보여준다.

놀랍게도, 그러나, (용액으로부터) 페노피브레이트가 적재된 수산화탄산마그네슘의 시료는 활성 성분 방출의 속도 및 규모 면에서 현저히 개선된 거동을 발휘한다 (실시예 4 의 시료 A, WO 2011/095269 A1 에 기재된 방법에 의해 제조된 수산화탄산마그네슘). 시료 A 의 이러한 두드러진 방출 거동은 1% 의 SDS 가 첨가된 방출 매질 및 또한 0.5% 의 SDS 가 첨가된 방출 매질 둘 모두에서 발견된다. 시료 A 의 수산화탄산마그네슘은 특히 BET 표면적에서 시험된 다른 수산화탄산마그네슘 등급 (시료 B 및 C) 과 상이하다. 시료 B 의 수산화탄산마그네슘은 단지 약 11.5 m²/g 의 BET 표면적을 나타내고, 시료 C 에서는 적어도 약 31.6 m²/g 의 BET 표면적을 갖지만, 시료 A 의 본 발명에 따른 수산화탄산마그네슘은 44.4 m²/g 의 BET 표면적을 가진다. 시료 C 의 31.6 m²/g BET 표면적은 활성 성분의 방출의 현저한 개선에 있어 아직 명백히 충분하지 않다.

상기 데이터를 통해 이러한 유형의 제형은 비교되는 (comparable) 성분들의 기계적 혼합물보다 더 빠르고 포괄적인 활성 성분 배출을 갖는 것이 확인된다.

본 설명을 통해 당업자는 본 발명을 포괄적으로 적용 가능하다. 추가 설명 없이도, 따라서 당업자는 상기 설명을 가장 넓은 범위로 활용할 수 있을 것으로 추정된다.

명확하지 않은 것이 있다면, 인용된 공개물 및 특허 문헌을 참고해야 함을 두말할 필요도 없다. 따라서, 이러한 문헌은 본 설명의 개시 내용의 일부로서 여겨진다. 이는, 특히, WO 2011/095269 의 개시 내용에 적용되며, 여기에는 사용된 수산화탄산마그네슘이 기재되어 있어, 따라서 이는 본 발명의 개시 내용의 일부가 된다.

본 발명의 보다 나은 이해를 위해 그리고 이를 예시하기 위해, 본 발명의 보호 범위내에 있는 실시예를 이하에 제시한다. 이러한 실시예들은 또한 가능한 변형예를 예시하고자 하는 것이다. 개시된 독창적인 원리의 일반적 타당성으로 인해, 그러나, 실시예는 본 출원의 보호 범위를 이들로만 축소시키기에는 적합하지 않다.

더욱이, 당업자는, 제시된 예시에서 및 또한 상세한 설명 나머지 부분에서도, 조성물에 존재하는 성분 양은 전체로서 조성물을 기준으로 항상 100 중량%, 몰%, 또는 부피% 로 첨가되어야 하고, 더 높은 수치가 지시된 퍼센트 범위로부터 나올 수 있더라도, 이를 넘지 않을 수 있다는 것은 두 말할 필요도 없다. 달리 지시하지 않는 한, % 데이터는 따라서 중량%, 몰% 또는 부피% 로서 간주된다.

실시예 및 상세한 설명 그리고 청구범위에 제시된 온도는 항상 ℃ 이다.

실시예

이하의 실시예를 실시하기 위해, 이하의 물질, 장비 및 측정 방법을 사용하였다:

물질 특성의 특성 평가 장비 및 방법

1. 벌크 밀도: DIN EN ISO 60: 1999 (German version) 에 따름

- 결과는 "g/ml" 로 제시됨

2. 탭 밀도: DIN EN ISO 787-11: 1995 (German version) 에 따름

- 결과는 "g/ml" 로 제시됨

3. BET 에 따라 측정된 표면적: 문헌 "BET Surface Area by Nitrogen Absorption" by S.Brunauer et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983) 에 따른 평가 및 절차, 기기: ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation (USA); 질소; 시료 중량: 약 3.0000 g; 가열: 50 ℃ (5 h); 가열 속도 3 K/min; 3 가지 측정치로부터의 산술 평균으로 제시

4. 건조 분산에 의한 레이저 회절을 통한 입자 크기 측정: Scirocco 2000 분산 유닛을 구비한 Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd. UK), 1 및 2 bar 의 역압으로 측정; Fraunhofer 평가; 분산제 RI: 1.000, 암흑화 한계: 0.0-10.0%, 트레이 유형: 범용, 배경 시간: 7500 msec, 측정 시간: 7500 msec, 절차 ISO 13320-1 및 기기 제조업체로부터의 기술 매뉴얼 내 정보 및 사양에 따름; 결과 부피% 로 제시됨

5. 습식 분산에 의한 레이저 회절을 통한 입자 크기 측정: Hydro 2000S 습식-분산 유닛을 구비한 Mastersizer 2000 (Malvern Instruments Ltd. UK), 분산 매질 탈이온수; 분산제 RI: 1.330, 펌프 속도: 2000 rpm; 교반기 속도: 2000 rpm; 초음파 기간: 1 초; 초음파 수준: 100%; 트레이 유형: 범용; 배경 시간: 7500 msec; 측정 시간: 7500 msec; 암흑화 한계: 10.0-20.0%; 절차 ISO 13320-1 및 기기 제조업체로부터의 기술 매뉴얼 내 정보 및 사양에 따름; 결과 부피% 로 제시됨

6. 다공판탑을 통한 건조 체질에 의한 입자 크기 측정: Retsch AS 200 control, Retsch (Germany); 물질의 양: 약 110.00 g; 체질 시간: 30 분; 진폭 세기: 1 mm; 간격: 5 초; DIN ISO 3310 에 따른 철망 직물을 갖는 분석용 씨브; 메시 폭 (μm): 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 75, 50, 32; 씨브 분획 당 양 분포는 "시료 중량의 중량%" 로서 표에 제시

7. 방출 시험: 경질 캡슐 안에 충전된 시료를 ERWEKA (Heusenstamm, Germany) 로부터의 시험관내 방출 장치에서 USP35 에서 <711> 에 기재된 "Apparatus 2 (Paddle Apparatus)" 를 이용하고 거기에 기재된 "immediate-release dosage forms" 에 관한 조건 하에 측정한다 (USP = 미국 약전). 캡슐이 떠오르지 않도록 하기 위해, 이들을 소위 "싱커" 와 함께 가라 앉힌다 (USP 35 의 <711> Appararus 2 참조). 호스-펌프 시스템을 통해 시료를 자동적으로 끌어당기고, 이후 관류 셀 안에서 Lambda 35 photometer, Perkin Elmer (USA) 에서 측정한다. 6 개의 측정치로부터 평균 값을 수득한다.

측정 장치 및 측정 변수:

- Apparatus 2 가 장착된 ERWEKA DT70 방출 장치 (USP 35 에 따른 패들 장치)

- 온도: 37 ℃ +/- 0.5 ℃

- 패들 회전 속도: 75 rpm

- 측정 용기 당 방출 매질의 부피: 1000 ml

- 캡슐 당 시료 중량: 500 mg 의 물질

- 전체 측정 실행 시간: 120 분 (5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90 및 120 분 후 시료를 드로잉)

- 시료 드로잉용 호스 펌프: Ismatec IPC, model ISM 931; App. No. 12369-00031

- Lambda 35 광도계 (Perkin Elmer)

- 2 mm 관류 측정 셀 안에서 290 nm 에서의 측정

- Dissolution Lab 소프트웨어 버전 1.1., Perkin Elmer Inc. (USA) 를 통한 평가

- 0.5% 의 SDS 를 포함하는 방출 매질의 조성 (중량% 로 제시):

염화나트륨 0.2%

염산 1M 8.1%

SDS (나트륨 도데실술페이드) 0.5%

탈이온수 91.2%

- 1% 의 SDS 를 포함하는 방출 매질의 조성 (중량% 로 제시):

염화나트륨 0.2%

염산 1M 8.1%

SDS (나트륨 도데실술페이드) 1.0%

탈이온수 90.7%

8. LiChrospher 100 RP-18e 125-4 column Art. No. 150828 Merck, Darmstadt (Germany) 를 통한 HPLC 에 의한, 페노피브레이트/수산화탄산마그네슘 집합체 또는 기계적 혼합물 중의 페노피브레이트의 측정; 예비칼럼: LiChrospher 100 RP-18e 4 4 Art..No. 150962; 용리액: 69.93 부피% 의 아세토니트릴 Art. No. 100030 Merck KGaA, Darmstadt, 29.97 부피% 의 물 LiChrosolv Art.No. 115333 Merck KGaA, Darmstadt 및 0.10 부피% 의 트리플루오로아세트산 Art. No. 108262 Merck KGaA, Darmstadt (Germany), pH 약 1.5; 유량: 2 ml/min.; 압력: 약 65 bar; 온도: 50 ℃; 검출: 286 nm.

사용 물질의 특성 평가

사용된 수산화탄산마그네슘:

시료 A: Parteck Mg DC magnesium hydroxide carbonate heavy Ph Eur., BP, USP, E 504, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No. 102440, 배치: K0076840

시료 B: NutriMag MC DC magnesium carbonate heavy, pharm., gran. in purity BP, USP, Ph Eur.; CALMAGS GmbH, Luneburg (Germany); 배치: 308075060

시료 C: Pharmagnesia MC type A granules magnesium carbonate heavy Ph Eur., E 504, Lehmann & Voss & Co, Hamburg (Germany), 배치: 0805-089, 공급 배치: 4500068169

습식 분산 (수중) 을 이용한 레이저 회절을 통한 및 타워 체질을 통한 벌크 밀도, 탭 밀도, BET 표면적, BET 세공 부피, 입자 분포와 관련한 시료 A, B 및 C 의 추가적인 특성 평가:

[표 1]

벌크 밀도, 탭 밀도, BET 표면적, BET 세공 부피 (측정 방법의 상세 내용은 방법 참조)

[표 2]

수중 습식 분산을 이용한 레이저 회절을 통해 측정된 입자 분포

결과는 μm 로 제시 (측정 방법의 상세 내용은 방법 참조)

[표 3]

타워 체질을 통해 측정된 입자 분포

결과는 중량% 로 제시 (측정 방법의 상세 내용은 방법 참조)

사용된 모델 활성 성분 페노피브레이트:

페노피브레이트 >=99% 분말, Sigma Aldrich, Buchs (Switzerland), Pcode 101050968, F6020, LOT BCBG3328V

[표 4]

건조 분산을 이용한 레이터 회절을 통해 측정된 입자 분포 (다양한 압력 조건)

결과는 μm 로 제시 (측정 방법의 상세 내용은 방법 참조)

페노피브레이트 용해에 사용된 용매 아세톤:

부형제로서 사용하기 적합한 아세톤 EMPROVE exp Ph Eur., BP, NF, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No.: 100013, 배치: K42947013

방출 매질의 제조에 사용된 화학물질:

나트륨 도데실술페이트, Ph Eur., Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No.: 817034, batch: K42572034 ("SDS" 는 텍스트 및 표에서 나트륨 도데실술페이트의 약어로서 사용됨)

부형제로서 사용하기 적합한 염화나트륨 EMPROVE exp PH Eur., BP, USP, Merck KGaA, Darmstadt (Germany), Art. No.: 106400, 배치: K93205800

염산 c(HCl)=1 mol/l (1N) TitriPUR, Merck KGaA, Darmstadt (Germany); Art. No.: 109057, 배치: HC247274

탈이온수 (약어: "DI water")

사용된 경질 젤라틴 캡슐:

Capsugel Gr.00, product CD: X01E0009, Capsugel Order No. 2159658-1-1, 배치 No. 33045581

활성 성분의 방출을 위한 수산화탄산마그네슘

목적: 실험의 목적은 각종 유형의 수산화탄산마그네슘에 기초한 제형으로부터, 저용해성 활성 성분, 예컨대 페노피브레이트의 시험관내 방출 거동의 차이를 조사하고자 하는 것이다. 이를 위해, 우선 3 가지 상이한 자유 유동성 및 직접 압축가능한 수산화탄산마그네슘 (특히 상이한 BET 표면적 및 세공 부피를 가짐) 을 부형제 상으로의 활성 성분의 혼입 방법을 다르게 하여 비교한다:

a) 활성 성분과 부형제의 단순 기계적 혼합물

b) 용액으로부터 부형제 상으로 흡착된 활성 성분

실험 결과

A) 실시예 1-3: 페노피브레이트와 수산화탄산마그네슘 시료 A-C 의 기계적 혼합물의 제조 및 이들 혼합물로 충전된 캡슐로부터의 페노피브레이트의 방출의 측정

원리:

각 경우, 5.0 g 의 페노피브레이트를 45.0 g 의 각 수산화탄산마그네슘 시료 A-C 에 첨가하고, 성분들을 혼합하고, 500 mg +/- 2 mg 의 각각의 상기 혼합물을 경질 캡슐 안에 순차적으로 수동으로 충전한다 (각 경우 혼합물 당 12 개의 캡슐). 각 경우 6 개의 이들 캡슐을 두 매질 (1% 의 SDS 또는 0.5% 의 SDS 포함) 중에서 Erweka 패들 장치로 페노피브레이트 방출 속도 및 규모에 관해 시험한다.

상이한 양의 SDS 세제를 포함하는 두 방출 매질 중에서의 측정에 의해, 3 개의 상이한 수산화탄산마그네슘에 기초한 상이한 페노피브레이트 방출 거동의 차별화를 보다 잘할 수 있다.

혼합 조건:

혼합 용기: 250 ml 와이드-넥 투명 유리 병, Order No. 215-1805, VWR, Germany

믹서 유형: TurbulaT2A laboratory 텀블 믹서 (Willy A. Bachofen, Switzerland)

[표 5]

혼합: 5 분의 혼합 시간 후, 물질을 1 mm 핸드 씨브 (직경 20 mm; Retsch, Haan, Germany) 에 통과시키고, 존재하는 덩어리를 플라스틱 스패튤러를 이용해 손으로 씨브를 통과해 부드럽게 누른다; 이후 추가 5 분 동안 혼합을 실시한다.

혼합물의 검정 및 균질성을 측정한다: 상대적 표준 편차가 각각 10% 이하이어야 하는 6 개의 제제 시료로부터의 HPLC 에 의한 페노피브레이트의 측정.

이후, 경질 캡슐 안에의 충전 및 방출 거동 측정.

[표 6]

1% 의 SDS/나트륨 도데실술페이트를 포함하는 방출 매질 중에서의 경질 캡슐로부터의 페노피브레이트 방출의 결과

(결과는 예상 총량 50 mg 의 페노피브레이트/캡슐에 대한, 페노피브레이트 방출량의 중량% 로서 제시됨; 각 실시예 당 6 개의 캡슐 측정)

도 1: 1% 의 SDS 의 존재 하에서 3 개의 상이한 수산화탄산마그네슘에 기초한 기계적 혼합물의 페노피브레이트 방출 프로파일을 제시한다 (실시예 1, 2 및 3); 시간 [분] 에 따른 페노피브레이트의 방출량 [중량%]

[표 7]

0.5% 의 SDS (나트륨 도데실술페이트) 를 포함하는 방출 매질 중에서의 경질 캡슐로부터의 페노피브레이트 방출의 결과

(결과는 예상 총량 50 mg 의 페노피브레이트/캡슐을 기준으로 하는, 페노피브레이트 방출량의 중량% 로서 제시됨; 각 실시예 당 6 개의 캡슐 측정)

도 2: 0.5% 의 SDS 의 존재 하에서 3 개의 상이한 수산화탄산마그네슘에 기초한 기계적 혼합물의 페노피브레이트 방출 프로파일을 제시한다 (실시예 1, 2 및 3); 시간 [분] 에 따른 페노피브레이트의 방출량 [중량%]

상이한 유형의 수산화탄산마그네슘을 포함하는 물리적 혼합물로부터의 페노피브레이트의 방출 실험 결과:

실시예 1-3 의 제형은 1% 의 SDS 의 존재 하에서 및 또한 0.5% 의 SDS 의 존재 하에서 방출 거동이 단지 서로 약간 상이할 뿐이다. 120 분 후 방출 규모는 - 예상대로 - 방출 매질 중의 다량의 SDS (1%) 의 경우가 소량 (0.5%) 과 비교해 다소 높다. 사용된 수산화탄산마그네슘의 차별적인 영향은 눈에 띄지 않는다.

B) 실시예 4-6: 용해된 페노피브레이트가 첨가된 수산화탄산마그네슘 시료 A-C 의 제조, 용매의 제거 및 이들 페노피브레이트/수산화탄산마그네슘 집합체로 충전된 캡슐로부터의 페노피브레이트 방출의 측정

원리:

각 경우, 50.0 g 의 페노피브레이트 (아세톤에 용해) 를 450.0 g 의 각 수산화탄산마그네슘 시료 A-C 에 첨가하고, 성분들을 긴밀하게 혼합하고, 용매를 제거하고, 500 mg +/- 2 mg 의 각각의 이들 집합체를 경질 캡슐 안에 순차적으로 수동으로 충전한다 (각 경우 제제 당 12 개의 캡슐). 각 경우 6 개의 이들 캡슐을 두 매질 (1% 의 SDS 또는 0.5% 의 SDS 포함) 중에서 Erweka 패들 장치로 페노피브레이트 방출 속도 및 규모에 관해 시험한다.

상이한 양의 SDS 세제를 포함하는 두 방출 매질 중에서의 측정에 의해, 3 개의 상이한 수산화탄산마그네슘에 기초한 상이한 페노피브레이트 방출 거동의 차별화를 보다 더 잘할 수 있다.

제조:

각 경우, 450.0 g 의 수산화탄산마그네슘 시료 A-C 를 우선 경금속 플랫 스터러 (Hobart Canada, North York, Ontario, Canada) 를 이용한 Hobart N-50 믹서에 도입하고, 2 분 동안 혼합한다. 투명한 무색 페노피브레이트 용액 (250 g 의 아세톤에 용해된 50.0 g 의 페노피브레이트는 투명 용액을 제공함) 을 이후 가능한 한 빠르게 약 10 초 이내에 첨가한다.

[표 8]

혼합을 추가 2 분 동안 실시하고 - 아세톤 증발 방지를 위해 이 작업시 혼합 용기를 덮고 - 믹서 스위치를 끄고, 혼합 용기를 유리로 덮고, 15 분 동안 정치시킨다. 이후 아세톤을 Heraeus VT 5050 EK 진공 건조 캐비넷 (23 시간 50 ℃; 진공: 약 180 mbar) 에서 제거하고, 생성물을 1 mm 씨브에 통과시키고, 검정 및 균질성 시험을 실시한다: 각 경우 상대적 표준 편차가 10% 이하이어야 하는 5 개의 제제 시료로부터의 HPLC 에 의한 페노피브레이트의 측정.

이후, 경질 캡슐 안에의 충전 및 방출 거동 측정.

[표 9]

1% 의 SDS (나트륨 도데실술페이트) 를 포함하는 방출 매질 중의 경질 캡슐로부터 페노피브레이트 방출의 결과

(결과는 예상 총량 50 mg 의 페노피브레이트/캡슐에 대한, 페노피브레이트 방출량의 중량% 로서 제시됨; 각 실시예 당 6 개의 캡슐 측정)

도 3: 1% 의 SDS 를 포함하는 매질 중에서 각종 수산화탄산마그네슘 상으로의 흡착 후 시간 [분] 에 따른 페노피브레이트의 방출 프로파일 [중량%] 을 제시한다 (실시예 4, 5 및 6)

[표 10]

0.5% 의 SDS (나트륨 도데실술페이트) 를 포함하는 방출 매질 중의 경질 캡슐로부터 페노피브레이트 방출의 결과

(결과는 예상 총량 50 mg 의 페노피브레이트/캡슐에 대한, 페노피브레이트 방출량의 중량% 로서 제시됨; 각 실시예 당 6 개의 캡슐 측정)

도 4: 0.5% 의 SDS 를 포함하는 매질 중의 각종 수산화탄산마그네슘 상의 흡착 후 시간 [분] 에 따른 페노피브레이트 방출 프로파일 [중량%] 을 제시한다 (실시예 4, 5 및 6)

각종 등급의 수산화탄산마그네슘 상에 흡착된 페노피브레이트의 방출 실험의 결과: 1% 의 SDS 및 및 또한 0.5% 의 SDS 를 포함하는 두 방출 매질에서, 3 가지 실시예 4 - 6 간의 방출 거동에는 현저한 차이가 있다. 실시예 4 에 따른 수산화탄산마그네슘 시료 A 상에 흡착된 페노피브레이트는 수산화탄산마그네슘 시료 B 및 C 상에 흡착된 페노피브레이트 (실시예 5 및 6) 보다, 속도 및 또한 규모 (120 분 후) 둘 모두에 있어서 활성 성분 방출이 현저히 빠르고 더 크다.

C) 기계적 혼합물로부터 (실시예 1-3) 및 응집물로부터의 페노피브레이트의 상이한 방출 거동의 비교 대표예

(각종 수산화탄산마그네슘 상에의 용해된 페노피브레이트의 흡착에 의해 얻어짐 (실시예 4-6); 1% 의 SDS 가 첨가된 매질 중에서의 방출)

도 5: 1% 의 SDS 의 존재 하에서 기계적 혼합물의 프로파일과 비교하여 각종 수산화탄산마그네슘 상의 흡착 후의 페노피브레이트 방출 프로파일을 제시한다; 실시예 1-3 과 실시예 4-6 의 비교

결과 : 세제로서의 1% 의 SDS 를 포함하는 방출 매질 중에서, 실시예 4 로부터의 페노피브레이트 제형 (수산화탄산마그네슘 시료 A 상에 흡착된 페노피브레이트) 은 양적인 면에서 활성 성분의 가장 빠르고 또한 가장 포괄적인 방출을 나타낸다. 실시예 5 및 6 (수산화탄산마그네슘 시료 B 및 C 상에 흡착된 페노피브레이트) 은 현저히 느리고 또한 규모 면에서 저감된 페노피브레이트 방출을 나타낸다. 반면, 기계적 혼합물은 페노피브레이트 방출 거동이 현저히 덜 바람직하고 또한 사용된 3 개의 수산화탄산마그네슘 시료들 사이에 차별성을 보이지 않는다.

D) 기계적 혼합물 (실시예 1-3) 로부터 및 집합체로부터 페노피브레이트의 상이한 방출 거동의 비교 대표예

(각종 수산화탄산마그네슘 상에의 용해된 페노피브레이트의 흡착에 의해 얻어짐 (실시예 4-6); 0.5% 의 SDS 가 첨가된 매질 중에서의 방출)

도 6: 0.5% 의 SDS 의 존재 하에서 기계적 혼합물의 프로파일과 비교하여 각종 수산화탄산마그네슘 상의 흡착 후의 페노피브레이트 방출 프로파일을 제시한다; 실시예 1-3 과 실시예 4-6 의 비교

결과 : 세제로서의 0.5% 의 SDS 를 포함하는 방출 매질 중에서, 실시예 4 로부터의 페노피브레이트 제형 (수산화탄산마그네슘 시료 A 상에 흡착된 페노피브레이트) 은 마찬가지로 양적인 면에서 활성 성분의 가장 빠르고 또한 가장 포괄적인 방출을 나타낸다. 실시예 5 및 6 (수산화탄산마그네슘 시료 B 및 C 상에 흡착된 페노피브레이트) 은 현저히 느리고 또한 규모 면에서 저감된 페노피브레이트 방출을 나타낸다. 반면, 기계적 혼합물은 페노피브레이트 방출 거동이 현저히 덜 바람직하고 또한 사용된 3 개의 수산화탄산마그네슘 시료들 사이에 차별성을 보이지 않는다.

E) 실험으로부터의 결론

1. 수산화탄산마그네슘 부형제 상으로의 용액으로부터의 페노피브레이트의 흡착은 활성 성분의 방출 속도 및 방출량과 관련해 성분들의 단순 기계적 혼합물에 비해 우수하다.

2. 기계적 혼합물은 시험된 수산화탄산마그네슘 등급 간에 방출 차이를 나타내지 않는다.

3. 놀랍게도, 그러나, (용액으로부터의) 페노피브레이트가 적재된 수산화탄산마그네슘의 시료는 활성 성분 방출의 속도 및 규모와 관련해 상당히 개선된 거동을 나타낸다 (실시예 4 에서의 시료 A). 이와 같은 시료 A 의 우수한 방출 거동 (실시예 4) 은 1% 의 SDS 및 또한 0.5% 의 SDS 를 포함하는 방출 매질 둘 모두에서 확인된다.

4. 시료 A 는 시료 B 및 C 와, 특히 BET 표면적이 상이하고; 시료 C 는 단지 약 11.5 m²/g 의 BET 표면적을 나타내고, 시료 B 는 약 31.6 m²/g 의 BET 표면적을 나타내고, 시료 A 는 44.4 m²/g 의 BET 표면적으로 나타낸다. 시료 C 의 31.6 m²/g 의 BET 표면적은 방출의 현저한 개선에 있어 아직 명백히 충분하지 않다.

상기 데이터를 통해, 본 발명에 따른 제형은 비교되는 성분들의 기계적 혼합물보다 빠르고 보다 포괄적인 활성 성분 방출을 갖는 것이 확인된다. 게다가, 특히 큰 표면적 및 높은 세공 부피를 갖는 수산화탄산마그네슘을 선택하면, 낮은 수용해성을 갖는 활성 성분의 시험관내 방출 거동 면에서 추가적인 개선이 달성될 수 있는 것으로 확인된다.

Claims (9)

1. 부형제 물질로서 큰 표면적을 갖는 다공성의 수산화탄산마그네슘 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 가속화된 활성 성분 방출을 갖는 제형.
2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 약학 활성 성분을 포함하는 약학 제형인 것을 특징으로 하는 제형.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, BCS 부류 II 및 IV 로부터의 하나 이상의 저용해성 활성 성분을 포함하는 제형.
4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제 물질로서의 다공성 수산화탄산마그네슘 상으로 용액으로부터의 활성 성분 또는 활성 성분들의 흡착에 의해 수득가능한 제형.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 20 m²/g 이상, 바람직하게는 30 m²/g 이상, 특히 바람직하게는 40 m²/g 이상의 BET 표면적을 갖는 수산화탄산마그네슘을 포함하는 제형.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제 물질로서 0.1 cm³/g 이상의 BET 세공 부피를 갖는 다공성 수산화탄산마그네슘을 포함하는 제형.
7. 활성 성분(들)을 다공성 수산화탄산마그네슘이 불용성인 적절한 용매 또는 용매 혼합물에 용해하고, 생성된 용액을 수산화탄산마그네슘과 긴밀하게 혼합하고, 용매 또는 용매 혼합물을 혼합 후 다시 제거하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 제형의 제조 방법.
8. 제 7 항에 있어서, 활성 성분을 포함하는 용액을 먼저 유동층에 도입된 다공성 수산화탄산마그네슘 상에 분무함으로써 저온에서 긴밀 접촉시키고, 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 7 항에 있어서, 다공성 수산화탄산마그네슘을 활성 성분을 포함하는 용액 중에 현탁시키고, 이후 분무- 또는 동결-건조 방법으로 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
   

Images