CN102198095A - 一种依前列醇脂肪乳及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依前列醇脂肪乳及其制备方法，该脂肪乳中包含依前列醇、乳化剂、油和注射用水。采用高压均质法制备，所制备的脂肪乳不仅提高了载药量，提高了药物的稳定性，而且降低了静脉给药的刺激性，增加了临床用药的安全性。

Description

一种依前列醇脂肪乳及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种依前列醇脂肪乳及其制备方法，本发明还涉及含有所述脂肪乳的剂型及其制备方法。

背景技术

依前列醇，又名前列环素(PGX)、前列腺素I₂(PGI₂)，为血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，能抑制血小板聚集，对冠脉、全身血管和肺血管有强烈舒张作用。临床上用于不稳定型心绞痛、心肌梗死、顽固性心衰、外周血管痉挛性疾病及肺动脉高压。其抗血小板聚集作用可用于防止血栓形成。用于治疗某些心血管疾病和血液透析时(比肝素更为安全)作为抗凝剂；末梢血管病如雷诺病，用药后明显减少发作次数和发作时间；也用于血小板消耗综合征及减少血小板在体外循环中的损失等。

依前列醇半衰期短，一般使用输注泵通过中心静脉导管持续输注给药。起始剂量为2ng/(kg·min)，若能耐受，继后每次可增加2ng/(kg·min)，逐渐达到所需剂量。推荐在6个月后，其平均剂量可达20至40ng/(kg·min)，而有些病人的最后剂量需要增加到200ng/(kg·min)，甚至更多。不良反应：静注速度超过每分钟10ng/kg时，可出现头痛、腹部不适、高血压等，超过20ng/kg时，可出现血压下降、心率减慢，甚至昏厥。不良反应发生率与剂量有关：静滴时不良反应有面部潮红、头痛、不安、焦虑、呕吐、腹部不适、低血压和心动过缓等。

依前列醇为(5Z，9(α)，11(α)，13E，15S)-6，9-环氧-11，15-二羟基前列腺-5，13-二烯-1-酸。依前列醇具有374.45的分子量和C₂₀H₃₁NaO₅的分子式，并且由U.S.FDA以Flolan在1995年9月20日批准(由GlaxoSmithKline销售)用于治疗具有心脏阻塞性肺疾病的患者。粉针剂Flolan，每支冻干小瓶包含0.5mg或1.5mg依前列醇，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露醇。还可加入氢氧化钠以便调节pH。另外还配有无菌稀释剂，含有94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(调节pH)，适量注射用水至50ml的玻璃瓶中。重新配置Flolan溶液具有10.2至10.8的pH。

依前列醇的化学性质不稳定，尤其是潜在的水解不稳定性使得它难以研发成稳定制剂。PGI₂-Na的乙烯基醚部分通过在碱性(pH＞8.8)条件下缓冲而在溶液中最稳定化。

国际申请PCT/US2007/002984公开了依前列醇在23℃，pH 9.3条件下10小时降解50％，因此，将其开发成稳定的制剂需首先解决依前列醇的稳定性问题。该申请中提供一种pH＞11的碱化试剂的药物组合物，在高pH条件下，依前列醇溶液在15至30℃下24至48小时仍然保持90％的依前列醇不降解。该申请提供的重新配制的溶液主要用于治疗心血管疾病，诸如动脉粥样硬化，动脉硬化，充血性心力衰竭，心绞痛，心脏阻塞性肺疾病和高血压。该溶液的优点包括具有高度的血液相容性和自防腐性，表现为在高pH条件下给药，未发现血细胞溶胞现象并显示出与生理盐水相同的血液相容性，另外该溶液对微生物是高度抗性并且可以通过USP防腐有效性试验。静脉给药的pH范围4至9，pH过高或过低都容易引起刺激性，上述溶液虽然一定程度上解决了依前列醇的稳定性问题及血液相容性问题，但存在静脉给药的安全隐患。

中国专利申请CN200910093402公开了一种依前列醇脂质纳米粒及其制备方法，但所用固体脂质材料缺少注射级别，而且需要加入大量表面活性剂以提高制剂稳定性，这使得制剂毒性增加，存在安全隐患。

脂肪乳，是以植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型乳剂。以大豆油为主要成分的脂肪乳剂既具有溶剂特性，又几乎无毒性，将脂溶性药物引入并溶于乳剂颗粒核心脂质部分，增加了药物的溶解度，改变了药物的聚集状态而降低药物的毒性和刺激性；通过改变乳剂颗粒大小、组成成分等理化性质，使得药物随脂质油滴进行代谢、缓慢释放从而维持有效的血药浓度。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种依前列醇脂肪乳，所述脂肪乳中包含主药依前列醇、乳化剂、油及注射用水。

所述依前列醇、乳化剂和油三者的重量比为1∶20-40∶200-600，优选为1∶24-36∶200-600，更优选为1∶24∶200。

所述油选自大豆油、蓖麻油、亚油酸、玉米油、橄榄油、花生油、棉籽油、油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸的甘油酯或十六醇或其组合；优选大豆油、橄榄油、中链甘油三酯；更优选大豆油、中链甘油三酯。

在本发明的一个实施方案中，所述油为大豆油。

在本发明的另一个实施方案中，所述油为橄榄油。

在本发明的另一个实施方案中，所述油为中链甘油三酯。

在本发明的另一个实施方案中，所述油为大豆油和中链甘油三酯的混合物。

所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合；优选蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化卵磷脂；更优选蛋黄卵磷脂。

在本发明的一个实施方案中，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂。

在本发明的另一个实施方案中，所述乳化剂为大豆磷脂。

在本发明的另一个实施方案中，所述乳化剂为氢化卵磷脂。

在本发明的另一个实施方案中，所述乳化剂为氢化甘油磷脂。

所述依前列醇脂肪乳，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合；优选氢氧化钠、盐酸；更优选氢氧化钠。

所述依前列醇脂肪乳，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合；优选甘油。

在本发明的一个实施方案中，所述等渗调节剂为甘油。

在本发明的另一个实施方案中，所述等渗调节剂为葡萄糖。

所述依前列醇脂肪乳，还包含冻干保护剂，所述冻干保护剂选自海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或其组合；优选为甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖；更优选为乳糖、甘露醇。

在本发明的一个实施方案中，所述冻干保护剂为乳糖。

在本发明的另一个实施方案中，所述冻干保护剂为甘露醇。

本发明的另一个目的在于提供所述依前列醇脂肪乳的制备方法，包括如下步骤：

1)取注射用水，加热至40-80℃，作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇、乳化剂溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，即得。

其中，

所述步骤3)中高速剪切速度为5000-20000rpm，时间为3-30min；

所述步骤5)中高压均质压力为400-2000bar，循环次数为2-15次。

本发明的另一个目的在于提供一种依前列醇脂肪乳的制备方法，包括如下步骤：

1)取注射用水，加入乳化剂，加热至40-80℃，分散均匀作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，即得。

其中，

所述步骤3)中高速剪切速度为5000-20000rpm，时间为3-30min；

所述步骤5)中高压均质压力为400-2000bar，循环次数为2-15次。

本发明的另一个目的在于提供依前列醇脂肪乳水针剂的制备方法，包括如下步骤：

1)取注射用水，加入等渗调节剂，加热至40-80℃，作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇、乳化剂溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，得精乳；

6)精乳经无菌处理，得依前列醇脂肪乳水针剂。

其中，

所述步骤3)中高速剪切速度为5000-20000rpm，时间为3-30min；

所述步骤5)中高压均质压力为400-2000bar，循环次数为2-15次。

本发明的另一个目的在于提供依前列醇冻干乳的制备方法，包括如下步骤：

1)取注射用水，加入冻干保护剂，加热至40-80℃，作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇、乳化剂溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，得精乳；

6)将精乳进行无菌处理；

7)采用冷冻干燥工艺，制成依前列醇冻干乳。

其中，

所述步骤3)中高速剪切速度为5000-20000rpm，时间为3-30min；

所述步骤5)中高压均质压力为400-2000bar，循环次数为2-15次。

本发明所制备的依前列醇脂肪乳具有如下优点：(1)提高了载药量。利用药物在油相中的溶解度，通过水包油乳滴的形成使系统载药量显著提高，克服了依前列醇因溶解度低而不利于制成液体制剂的缺点。(2)提高了药物的稳定性。依前列醇存在于乳滴的内油相及油水界面，避免与水及空气接触，提高了稳定性。(3)减少刺激性，提高用药安全性。以大豆油为主要成分的脂肪乳剂既具有溶剂特性，又几乎无毒性，将脂溶性药物引入并溶于乳剂颗粒核心脂质部分，避免了与体液的直接接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。

具体实施例

下面结合实施例进一步详细描述本发明，以便本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。然而，应当理解的是，本发明并不限于这些实施例。对本发明所作的任何不背离本发明精神和范围的变更、修改和等同替换，均落在本发明的范围之内。

实施例1

处方：

制备工艺：

1)取注射用水，加热至40℃，作为水相；

2)取大豆油，加热至40℃，加入依前列醇、蛋黄卵磷脂，搅拌溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度5000rpm，剪切时间30min，使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值到4.2，加注射用水至100ml；

5)将初乳转移至高压均质机中，压力2000bar，循环4次，得依前列醇脂肪乳。

实施例2

处方：

制备工艺：

1)取注射用水，加入大豆磷脂，加热至60℃，分散均匀作为水相；

2)取橄榄油，加热至60℃，加入依前列醇，搅拌溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入60℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度8000rpm，剪切时间20min，使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值到5.0，加注射用水至100ml；

5)将初乳转移至高压均质机中，压力1600bar，循环6次，得依前列醇脂肪乳。

实施例3

处方：

制备工艺：

1)取注射用水，加热至80℃，作为水相；

2)取中链甘油三酯，加热至80℃，加入依前列醇、氢化卵磷脂，搅拌溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入80℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度10000rpm，

剪切时间15min，使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值到6.5，加注射用水至100ml；

5)将初乳转移至高压均质机中，压力1200bar，循环8次，得依前列醇脂肪乳。

实施例4

处方：

制备工艺：

1)取注射用水，加入甘油，加热至60℃，作为水相；

2)取大豆油、中链甘油三酯，加热至60℃，加入依前列醇、氢化甘油磷脂，搅拌溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入60℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度12000rpm，剪切时间10min，使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值到7.0，加注射用水至100ml；

5)将初乳转移至高压均质机中，压力1000bar，循环10次，得精乳；

6)精乳过滤除菌，得依前列醇脂肪乳水针剂。

实施例5

处方：

制备工艺：

1)取注射用水，加入乳糖，加热至60℃，作为水相；

2)取大豆油，加热至60℃，加入依前列醇、蛋黄卵磷脂，搅拌溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入60℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度15000rpm，

剪切时间12min，使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值到8.0，加注射用水至100ml；

5)将初乳转移至高压均质机中，压力800bar，循环12次，得精乳；

6)精乳经高压灭菌；

7)采用冷冻干燥工艺，制得依前列醇冻干乳。

实施例6

处方：

制备工艺：

1)取注射用水，加入甘露醇，加热至60℃，作为水相；

2)取大豆油，加热至60℃，加入依前列醇、蛋黄卵磷脂，搅拌溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入60℃保温的水相中，高速剪切，剪切速度20000rpm，剪切时间3min，使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值到9.0，加注射用水至100ml；

5)将初乳转移至高压均质机中，压力400bar，循环14次，得精乳；

6)精乳经高压灭菌；

7)采用冷冻干燥工艺，制得依前列醇冻干乳。

比较实施例1药物稳定性试验

参考专利申请200780011395.3的方法测定依前列醇缓冲盐溶液、脂肪乳稳定性，结果见表1。结果表明，将依前列醇制成脂肪乳后，药物的稳定性大大改善。

表1

比较实施例2局部刺激性实验

家兔6只，雌性，2.0～2.4kg，分为两组，每组3只，每只左耳分别给依前列醇溶液和实施例3依前列醇脂肪乳，右耳给等容量0.9％氯化钠注射液。各耳于注射前用医用酒精消毒后，在耳缘静脉尖端约1cm处进针，缓慢注射受试物，每天给药一次，连续3天。每次给药后和下一次给药前观察注射部分静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，作详细记录。按“血管刺激试验评分标准一肉眼检查分级”进行评分。于末次给药后24小时处死动物，剪取注射部位耳壳约5cm长，以10％福尔马林固定后，送检病理。最后综合肉眼和组织学评分值评价试验结果。

每次给药后和下一次给药前观察注射部位静脉(血管)和周围皮下组织及耳表皮的刺激反应，均未见明显变化。病理检查结果亦未见血管及周围组织有明显变化，按血管刺激评分标准累计得分为，依前列醇脂肪乳组得分＜0.5，由此判断依前列醇脂肪乳无血管刺激性；依前列醇溶液组得分为2，轻度刺激性。结果表明，制成脂肪乳后，局部刺激性降低。

Claims (10)

1.一种依前列醇脂肪乳，其特征在于，包含依前列醇、乳化剂、油和注射用水。

2.根据权利要求1所述的依前列醇脂肪乳，其特征在于，所述依前列醇、乳化剂和油三者的重量比为1∶20-40∶200-600。

3.根据权利要求1所述的依前列醇脂肪乳，其特征在于，所述油选自大豆油、蓖麻油、亚油酸、玉米油、橄榄油、花生油、棉籽油、油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯或十六醇或其组合；所述乳化剂选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合。

4.根据权利要求1所述的依前列醇脂肪乳，其特征在于，还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、醋酸、醋酸盐或其组合。

5.根据权利要求4所述的依前列醇脂肪乳，其特征在于，还包含等渗调节剂，所述等渗调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇或其组合。

6.根据权利要求4所述的依前列醇脂肪乳，其特征在于，还包含冻干保护剂，所述冻干保护剂选自海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或其组合。

7.一种权利要求1至4中任一项所述依前列醇脂肪乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取注射用水，加热至40-80℃，作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇、乳化剂溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，即得。

8.一种权利要求1至4中任一项所述依前列醇脂肪乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取注射用水，加入乳化剂，加热至40-80℃，分散均匀作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，即得。

9.一种权利要求1至5中任一项所述依前列醇脂肪乳水针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取注射用水，加入等渗调节剂，加热至40-80℃，作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇、乳化剂溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，得精乳；

6)精乳经无菌处理，得依前列醇脂肪乳水针剂。

10.权利要求1至4、6中任一项所述依前列醇冻干乳的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取注射用水，加入冻干保护剂，加热至40-80℃，作为水相；

2)取油，加热至40-80℃，加入依前列醇、乳化剂溶解，作为油相；

3)在高速搅拌条件下将油相缓缓注入40-80℃保温的水相中，高速剪切使形成均匀初乳；

4)调节初乳pH值4-9，加注射用水至处方量；

5)将初乳转移至高压均质机中乳化，粒径控制在400nm以下，收集全部乳液，得精乳；

6)将精乳进行无菌处理；

7)采用冷冻干燥工艺，制成依前列醇冻干乳。